KR100457755B1

KR100457755B1 - 신규5-o-데소사미닐6-o-메틸에리트로놀리드a유도체,그의제조방법및생물학적활성물질의제조를위한그의용도

Info

Publication number: KR100457755B1
Application number: KR10-1998-0701791A
Authority: KR
Inventors: 알랭 본네; 미쉘 델틸르; 알랭 마주리
Original assignee: 아벤티스 파마 소시에떼아노님
Priority date: 1995-09-11
Filing date: 1996-09-10
Publication date: 2005-02-28
Also published as: BG102312A; CA2228670A1; CN1319602A; CN1237069C; JPH11512416A; FR2738571A1; EE03774B1; BR9610503A; SK285995B6; WO1997010251A1; ZA966837B; NO20021111L; US5969161A; NO20021111D0; SI0854880T1; HUP9802930A1; IL123550A0; PL183652B1; GEP20022838B; BG63822B1

Abstract

본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물이다:

<화학식 I>

상기 식에서, OR₁, OR₂및 OR₃은 용이하게 분리될 수 있는 라디칼 형태로 차단된 히드록실 라디칼이다.

화학식 I의 화합물은 항생물질을 제조하는 데 사용할 수 있다.

Description

신규 5-Ｏ-데소사미닐 6-Ｏ-메틸 에리트로놀리드 Ａ 유도체, 그의 제조 방법 및 생물학적 활성 물질의 제조를 위한 그의 용도 {Novel 5-O-Desosaminyl 6-O-Methyl Erythronolide A Derivatives, Method for Preparing Same and Application Thereof for Preparing Biologically Active Products}

하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 설명한다.

<실시예 1> 3-O-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보-헥소피라노실)-2', 3-O-비스(트리메틸실릴) 6-O-메틸 에리트로마이신의 9-O-(1-메톡시-1-메틸에틸)옥심

단계 A : 3-O-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보-헥소피라노실) 에리트로마이신의 9-O-(1-메톡시-1-메틸에틸)옥심

3-O-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보-헥소피라노실) 에리트로마이신의 9-옥심 8.14 g, 염화 메틸렌 81.5 ml, 2-메톡시 프로펜 9.65 ml 및 98 % 피리디늄 염화수소 2.44 g을 1 시간 30 분간 상온에서 교반하였다. NaHCO₃포화 용액 80 ml을 가하고, 3 분간 교반하였다. 유기상을 기울여 따라내고 염수 50 ml로 세척하였다. 수상을 CH₂Cl₂ 50 ml로 재추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 9 g의 바람직한 생성물을 회수하였다.

수율 : 98.5 %

분석 결과:

NMR (CDCl₃, 300 MHz)

0.84 (t): CH ₃-CH₂; 1.07 (d)-1.09 (d)-1.23 (d)-1.26 (d)x2: CH ₃-CH; 2.25 (s): N(Me)₂; 2.48(m): H'₃; 2.64 (dq): H₂; 2.72 (bq): H₁₀; 3.22 (s): OMe; ∼3.25: H'₂; 3.51 (d): H₅; 3.58 (bd): H₃; 3.68 (bs): H₁₁; ∼3.50 (m): H'₅: ∼3.62 (m): H₈ ---> E; 4.41 (d): H'₁; 5.23 (dd): H₁₃; 2.36-4.48-3.58: 유동성 H.

단계 B : 3-O-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보-헥소피라노실)-2',3- O-비스(트리메틸실릴) 에리트로마이신의 9-O-(1-메톡시-1-메틸에틸)옥심

공정 단계에서 제조된 생성물 6.62 g, CH₂Cl₂ 66 ml, N-트리메틸실릴 이미다졸 2.95 ml 및 트리메틸실릴 클로라이드 1.7 ml의 혼합물을 45 분간 상온에서 교반하였다. NaHCO₃포화 용액 50 ml을 가하였다. 유기상을 기울여 따라내고 염수 30 ml로 세척하였다. 수상을 CH₂Cl₂ 40 ml로 재추출하였다. 유기상을 Na₂SO ₄상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 7.5 g의 바람직한 생성물을 회수하였다.

수율 : 92.9 %

분석 결과:

NMR (CDCl₃, 300 MHz)

0.12-0.16 OTMS; 0.84 (t): CH ₃-CH₂; 1.16 (x2)-1.38-1.45-1.47-1.00-1.25: CH ₃-CH; 2.23 (s): N(Me)₂; 2.47 (m): H'₃; 2.71 (m): H₂ 및 H₁₀; 3.16 (dd): H'₂; 3.22 (s): OMe; 3.45 (m): H'₅; 3.58 (d): H₅; 3.66: H₈----> E: 3.66 (s): H ₁₁; 3.98 (bd): H₃; 4.2 (dd): H'₁; 5.14 (dd): H₁₃; 1.90 (s)-3.10-4.44: OH.

단계 C : 3-O-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보-헥소피라노실)-2',3- O-비스(트리메틸실릴) 6-O-메틸 에리트로마이신의 9-O-(1-메톡시-1-메틸에틸)옥심

공정 단계에서 제조된 생성물 1.24 g, 디메틸 술폭시드/테트라히드로푸란 1/1 혼합물 8.7 ml, 메틸 요오다이드 190 ㎕ 및 90 % 가성 칼륨 분말 161 mg을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. AcOEt 10 ml 및 0.5 M 모노소듐 포스페이트 용액 10 ml을 가하였다. 유기상을 기울여 따라내고 AcOEt로 재추출한 후, 유기상을 물 5 ml로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 여액을 감압하에서 농축하였다. 1.2 g의 바람직한 생성물을 얻었다.

수율 : 95 %

분석 결과:

NMR (CDCl₃, 300 MHz)

가능한 구조, SiMe₃는 0.11과 0.20에 위치함; 0.84 (t): CH ₃-CH₂; 0.95 (d)-0.97 (d)-1.14 (d)-1.17 (d) x 2: CH ₃-CH; 1.18-1.35-1.40-148 CH₃-CH; 2.22 (s): N(Me)₂; 2.46(m): H'₃; 2.61 (bq): H₁₀; 2.72 (dq): H₂; 3.01 (s): OMe; 3.13 (dd): H'₅; 3.22 (s): OMe 쇄; 3.45 (m): H'₅; ∼3.70: H₈ ---> E; ∼3.68 (m): 2H (H₃, H₅); 3.79 (bs) 1H ---> H₁₁; 4.24 (d): H'₁; 5.15 (dd): H₁₃: 3.29 (s) 및 4.52 OH.

<용도 1> 2'-O-아세틸 3-O-데(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α-L-리보-헥소피라노실) 6-O-메틸 에리트로마이신

단계 A : 3-O-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸 α-L-리보-헥소피라노실) 6- O-메틸 에리트로마이신

실시예 1의 생성물 513 mg, EtOH/물 (1/1) 혼합물 5 ml, 소듐 비술파이트 425 mg 및 포름산 115 ㎕의 혼합물을 1 시간 30 분 동안 환류하에서 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, NaHCO₃포화 용액 5 ml을 가하였다. 이 혼합물을 5 분간 교반시킨 후, AcOEt로 2 회 추출하였다. 추출상을 NaCl 포화 용액 5 ml로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 용출액으로서 AcOEt 95/ MeOH 3/ TEA 2를 사용한 실리카 상 크로마토그래피를 수행하여 180 mg의 원하는 생성물을 얻었다.

수율 : 48 %

분석 결과:

NMR (CDCl₃, 250 MHz)

문헌 중의 테이터와 동일한 스펙트럼

5.17 (d): H₁₃; 4.38 (d): H'₁; 3.93 (bs): 유동성 H; 3.85 (s): H₁₁; 3.68 (s): H₅; 3.54 내지 3.62 (m): H₃' H'₅: 3.24 (m): H'₂; 2.98 (s): OMe; 2.25 (s): N(Me)₂; 1.37-1.31-1.27-1.25-1.21-1.18-1.14-1.11: CH ₃-CH's; 0.83 (t): CH ₃-CH ₂.

단계 B : 2'-O-아세틸 3-O-데(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α-L-리보헥소피라노실) 6-O-메틸 에리트로마이신

전단계의 생성물에 아세트산 무수물을 작용시켜 원하는 생성물을 얻었다.

<용도 2> 2'-O-아세틸 3-O-데(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α-L-리보-헥소피라노실) 6-O-메틸 에리트로마이신

단계 A : 3-O-데(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α-L-리보-헥소피라노실) 6-O -메틸 에리트로마이신의 9-O-(2-메톡시 2-메틸에틸)옥심

테트라히드로푸란 중의 1 M 테트라부틸 암모늄 플로라이드 8.25 ml을 상온에서 실시예 1의 생성물 2.75 g과 테트라히드로푸란 5.5 ml의 혼합물에 재빨리 가하고 나서, 45 분간 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 15 ml와 빙냉수 15 ml의 혼합물을 가하였다. 유기상을 기울여 따라낸 후 물 3 ml로 재추출하였다. 농축된 수산화암모늄 0.82 ml을 수상에 가하였다. 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨으로 포화된 수용액 3 ml로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 2.17 g의 바람직한 생성물을 얻었다.

수율 : 95.7 %

분석 결과:

NMR (CDCl₃, 300 MHz)

0.84 (t): CH ₃-CH₂; 0.97 (d)-1.10 (d)-1.18 (d)-1.24 (d)-1.26 (d) CH ₃-CH; 1.20-1.40 (x 2)-1.48 CH₃-C; 2.26(s): N(Me)₂; 2.13 (bq): H₄; 2.48 (m): H' ₃; ∼2.66: H₁₀ 및 H₂; 2.98(s): 6 위치의 OMe; 3.22 (s): OMe 쇄; ∼3.26: H'₂; ∼3.54: H₃ 및 H'₅; 3.68 (s)-3.83 (d): H₅ 및 H₁₁; ∼3.73 (m) H₈---> E; 4.38 (d): H'₁; 5.23 (dd): H₁₃.

단계 B : 2'-O-아세틸 3-O-데(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α-리보-L-헥소피라노실) 6-O-메틸 에리트로마이신의 9-O-(2-메톡시 2-메틸에틸)옥심

전단계에서 제조된 생성물 2.17 g, CH₂Cl₂ 22 ml 및 아세트산 무수물 390 ㎕의 혼합물을 상온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨의 포화 용액 20 ml을 가하였다. 유기상을 염수 10 ml로 세척하였다. 수상을 CH₂Cl₂로 재추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔사를 이소프로필 에테르 4.25 ml 중에 용해시킨 후, 헵탄 14.9 ml 중에 용해시켰다. 5 분간 교반시킨 후, 침전물을 분리하고 나서, 헵탄으로 세척하였다. 건조 후, 1.72 g의 바람직한 생성물 (무색 결정)을 회수하였다. 융점 200 ℃, 수율 : 74.7 %.

분석 결과:

NMR (CDCl₃, 300 MHz)

0.83 (t): CH ₃-CH₂; 0.92 (d)-0.97 (d)-1.17 (d)-1.28 (d)-1.30 (d) CH ₃-CH; 1.18-1.29-1.40-1.47 CH ₃-C'; 2.06 (s): OAc; 2.26 (s): N(Me)₂; 2.59 (bq): H₁₀; 2.69 (m): H'₃ 및 H₂; 2.95 (s): 6 위치의 OMe; 3.22 (s): OMe 쇄; ∼3.47: H₃; H₈ 및 H'₅; 3.73 (d): H₅ 및 3.79 (bs); H₁₁;4.60 (d): H'₁; 4.77 (dd): H'₂; 5.23 (dd): H₁₃; 1.72 (d)-3.32-4.63: 유동성 H.

단계 C : 2'-O-아세틸 3-O-데(2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α-L-리보-헥소피라노실) 6-O-메틸 에리트로마이신

전단계에서 제조된 생성물 180 mg, 에탄올/물 (1/1) 혼합물 1.8 ml, 98 % 포름산 23 ㎕ 및 소듐 비술파이트 180 mg의 혼합물을 환류하에서 3 시간 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 중탄산 나트륨의 포화 용액 1.8 ml을 가하였다. 3 분간 교반한 후, CH₂Cl₂로 2 회 추출하였다. 유기상을 NaCl 포화 수용액 2 ml로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트에 이어서 2% 테트라히드로푸란으로 용출하는 실리카 상 크로마토그래피로 잔사를 정제한 후, 43 mg의 원하는 생성물을 회수하였다. 수율 : 27 %.

분석 결과:

IR :

-OH 3626 cm^-1 (최대)

3500 cm^-1

>=O 1735 cm^-1

1689 cm^-1

본 발명은 신규 5-O-데소사미닐 6-O-메틸 에리트로놀리드 A 유도체, 그의 제조 방법 및 생물학적 활성 물질의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물이다:

상기 식에서,

R₁은 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 하나 이상의 알킬 라디칼 또는 탄소 원자 14 개 이하를 함유하는 하나 이상의 아릴 라디칼로 치환된, 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 알킬 라디칼이거나,

탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 하나 이상의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼, 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 알콕시 또는 알킬티오 라디칼, 니트로, CF₃라디칼, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환되는, 탄소 원자 14 개 이하를 함유하는 아릴 라디칼이거나, 또는

하기 라디칼이고;

(식 중, Ra는 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 알킬 또는 알콕시 라디칼이고,

Rb는 임의로 헤테로 원자로 치환되는, 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 알킬 라디칼이고,

Rc는 수소 원자 또는 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 알킬 라디칼임)

R₂ 및 R₃는 동일하거나 상이하며, 알킬 라디칼이 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 트리알킬실릴 라디칼,

(식 중, R'a, R'b, R'c 및 Rd는 임의로 상기 R₁에 대하여 정의된 하나 이상의 치환체로 치환된, 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 알킬 라디칼 또는 탄소원자 8 개 이하를 함유하는 아랄킬 라디칼임)이다.

본 발명의 화합물의 정의에서:

- 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼은 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 데실 또는 도데실, 비닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 중의 하나이고,

- 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이며,

- 아릴 라디칼은 바람직하게는 페닐 라디칼 또는 나프틸 라디칼이며,

- 아랄킬 라디칼은 바람직하게는 (C₆H₅)-(CH₂)_a 라디칼 (여기서, a는 1 내지 6의 정수, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4임)이고, 예를 들어, 임의로 치환된 벤질 라디칼 또는 트리틸 라디칼이고,

- 알킬옥시 라디칼은 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, sec-펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, sec-헥실옥시, tert-헥실옥시이고,

- 상응하는 알킬티오 라디칼은 알킬옥시와 동일하되 산소 원자가 황원자로 치환된 것으로서, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오가 있다. 또한, 황 원자는 산화될 수 있으며, 예를 들어, 메틸술피닐, 메틸술포닐이 있다:

본 발명의 화합물은 화학식 VI의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.

<화학식 VI>

상기 식에서,

Z는 수소 원자, 또는 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 카르복실산의 잔기와 같은 보호기, 트리알킬실릴 또는 tert-부틸 라디칼이다. 화학식 VI의 화합물은 항생 물질 제조에 특히 유용한 중간체로서, 유럽 특허 출원 제0487411호에 기재 및 청구되어 있다.

본 발명의 보다 특별한 대상은, R₁이 하기 라디칼 (여기서, Ra, Rb 및 Rc는 상기와 동일한 의미임)인 화학식 I의 화합물이며, 특히 Ra, Rb 및 Rc가 메틸 라디칼인 라디칼인 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, R₂ 및 R₃가 둘다 트리알킬실릴 라디칼, 특히, R₂ 및 R₃ 모두가 트리메틸실릴 라디칼인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 보다 특별한 대상은 그의 제조 방법이 실시예 부분에 제시되어 있는 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명의 대상은 화학식 II의 화합물의 9 위치에서 옥심을 차단하는 차단제를 작용시켜 하기 화학식 III의 화합물을 얻고, 화학식 III의 화합물의 3 위치 및(또는) 2' 위치에서 히드록실을 차단하는 차단제를 작용시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻은 다음, 화학식 IV의 화합물의 6 위치에 히드록실의 메틸화제를 작용시켜 상응하는 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.

식 중, R₁, R₂및 R₃은 상기 정의된 의미를 갖는다.

출발 물질로서 사용되는 화학식 II의 화합물은 문헌[Le Mahieu et al. J. Med. Chem. 17 (9) 953-956, 1974]에 공지된 물질이다.

본 발명 제조 방법의 바람직한 실시 양태에서:

- 9 위치의 옥심은 케탈 또는 티오케탈 형태로 보호되고,

- 3-OH 및 2'-OH기는 트리메틸실릴기에 의해서 차단되며,

- 메틸화는 염기, 예를 들어, 가성 칼륨, 소다, 수소화나트륨과 같은 수소화물, 포타슘 tert-부틸레이트와 같은 알칼리 금속 tert-부틸레이트의 존재하에, 또는 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-운데크-7-엔의 존재하에 메틸 요오다이드를 사용하여 수행된다.

또한, 본 발명의 대상은 본 발명의 방법을 수행하는 동안 얻어지는 화학식 III 및 화학식 IV의 신규 화합물이다. 본 발명의 보다 구체적인 대상은 그의 제조 방법이 실시예 부분에서 제시되는 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물이다.

또한, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물의

- 9 위치에서 옥심을 유리 상태로 만드는 단계

- 3 및 2' 위치에서 히드록실을 유리 상태로 만드는 단계

- 2' 위치에서 히드록실을 보호하는 단계

를 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 화합물의 용도이다:

본 발명의 특별한 대상은 화학식 I의 화합물을 소듐 비술파이트 또는 소듐 메타비술파이트의 존재하에 포름산과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 직접 얻고, 화학식 V의 화합물의 2' 위치에히드록실 보호제를 작용시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 용도이다.

상기 식에서,

Z는 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 카르복실산의 잔기와 같은 보호기, 트리알킬실릴, tert-부틸 또는 트리페닐메틸 라디칼이다.

추가로, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물의 3 위치 및 2' 위치에서 히드록실을 유리 상태로 만드는 유리화제를 작용시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 얻고, 화학식 VII의 화합물의 2'위치에 OH기 보호제를 작용시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻고, 화학식 VIII의 화합물의 9-옥소기를 유리 상태로 만드는 유리화제를 작용시켜 상응하는 화학식 VI의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 용도이다.

<화학식 VIII>

<화학식 VI>

식 중, R₁ 및 Z는 상기 정의된 의미를 갖는다.

Claims

화학식 I의 화합물.

<화학식 I>

상기 식에서,

R₁은 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 하나 이상의 알킬 라디칼 또는 탄소 원자 14 개 이하를 함유하는 하나 이상의 아릴 라디칼로 치환된, 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 알킬 라디칼이거나,

탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 하나 이상의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼, 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 알콕시 또는 알킬티오 라디칼, 니트로, CF₃라디칼, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환되는, 탄소 원자 14 개 이하를 함유하는 아릴 라디칼이거나, 또는

하기 라디칼이고;

(식 중, Ra는 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 알킬 또는 알콕시 라디칼이고,

Rb는 헤테로 원자로 임의 치환되는, 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 알킬 라디칼이고,

Rc는 수소 원자, 또는 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 알킬 라디칼임)

R₂ 및 R₃가 모두 알킬 라디칼이 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 트리알킬실릴 라디칼이다.
제1항에 있어서, R₁이 하기 라디칼

(식 중, Ra, Rb 및 Rc는 제1항에서 정의된 의미와 동일함)

인 화학식 I의 화합물.
제2항에 있어서, Ra, Rb 및 Rc가 메틸 라디칼인 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, R₂ 및 R₃가 트리메틸실릴 라디칼인 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, 3-O-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보-헥소피라노실)-2'-O,3-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-메틸 에리트로마이신의 9-O-(2-메톡시-2-메틸에틸)옥심인 화학식 I의 화합물.
화학식 II의 화합물의 9 위치에서 옥심을 차단하는 차단제를 작용시켜 하기 화학식 III의 화합물을 얻고, 화학식 III의 화합물의 3 위치 및 2' 위치에서 히드록실을 차단하는 차단제를 작용시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻은 다음, 화학식 IV의 화합물의 6 위치에 히드록실의 메틸화제를 작용시켜 상응하는 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

상기 식에서, R₁, R₂및 R₃은 제1항에서 정의된 바와 같다.
제6항에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 메틸화가 염기 존재하에 메틸 요오다이드를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제6항에 정의된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물.
제8항에서 있어서, 상기 화학식 III의 화합물은 3-O-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보-헥소피라노실) 에리트로마이신의 9-O-(2-메톡시-2-메틸에틸)옥심이고, 상기 화학식 IV의 화합물은 3-O-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보-헥소피라노실)-2'-O,3-O-비스(트리메틸실릴) 에리트로마이신의 9-O-(2-메톡시-2-메틸에틸)옥심인 화합물.
화학식 I의 화합물의

- 9 위치에서 옥심을 유리 상태로 만드는 단계 단계;

- 3 및 2' 위치에서 히드록실을 유리 상태로 만드는 단계; 및

- 2' 위치에서 히드록실을 보호하는 단계

를 수행하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 I을 사용한 하기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.

<화학식 I>

상기 식에서,

R₁,R₂ 및 R₃는 제1항에서 정의한 바와 같다.

<화학식 VI>

상기 식에서,

Z는 탄소 원자 8 개 이하를 함유하는 카르복실산의 잔기와 같은 보호기, 트리알킬실릴, tert-부틸 또는 트리페닐메틸 라디칼이다.
제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 소듐 비술파이트 또는 소듐 메타비술파이트의 존재하에 포름산과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 직접 얻고, 화학식 V의 화합물의 2' 위치에 히드록실 보호제를 작용시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 방법.

<화학식 V>

<화학식 VI>

상기 식에서,

Z는 제10항에서 정의된 바와 같다.
제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 3 위치 및 2' 위치에서 히드록실을 유리 상태로 만드는 유리화제를 작용시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 얻고, 화학식 VII의 화합물의 2' 위치에 OH기 보호제를 작용시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻고, 화학식 VIII의 화합물의 9-옥소기를 유리 상태로 만드는 유리화제를 작용시켜 하기 화학식 VI의 상응하는 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 방법.

<화학식 VII>

<화학식 VIII>

<화학식 VI>

식 중, R₁은 제1항에서 정의된 바와 같고, Z는 제10항에서 정의된 바와 같다.