CZ289945B6 - Deriváty erythromycinu a způsob jejich přípravy - Google Patents

Deriváty erythromycinu a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ289945B6
CZ289945B6 CZ1998717A CZ71798A CZ289945B6 CZ 289945 B6 CZ289945 B6 CZ 289945B6 CZ 1998717 A CZ1998717 A CZ 1998717A CZ 71798 A CZ71798 A CZ 71798A CZ 289945 B6 CZ289945 B6 CZ 289945B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
formula
methyl
group containing
Prior art date
Application number
CZ1998717A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ71798A3 (cs
Inventor
Alain Bonnet
Michel Delthil
Alain Mazurie
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Société Anonyme A Directoir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9482423&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ289945(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst Marion Roussel Société Anonyme A Directoir filed Critical Hoechst Marion Roussel Société Anonyme A Directoir
Publication of CZ71798A3 publication Critical patent/CZ71798A3/cs
Publication of CZ289945B6 publication Critical patent/CZ289945B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Deriv ty erythromycinu obecn ho vzorce I, kde OR.sub.1.n., OR.sub.2.n. a OR.sub.3.n. p°edstavuj hydroxylov skupiny blokovan ve form snadno t piteln²ch skupin a zp sob jejich p° pravy. Tyto slou eniny jsou u ite n pro v²robu antibiotik.\

Description

Vynález se týká derivátů erythromycinu, konkrétněji derivátů 5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolidu A a způsobu jejich přípravy.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty erythromycinu obecného vzorce I
ve kterém buďR] představuje alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku substituovanou alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku nebo alespoň jednou arylovou skupinou obsahující až 14 atomů uhlíku, nebo R| představuje arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jednou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku substituovanou, alkoxy nebo alkylthioskupinou obsahující až 8 atomů uhlíku, nitro, CF3 skupinou nebo alespoň jedním atomem halogenu, nebo R, představuje skupinu
Ra
Rb — O----- C ----I
Rc ve které Ra představuje alkylovou nebo alkoxyskupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, Rb představuje alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, Rc představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,
R2 a R3 identické nebo rozdílné, představují trialkylsilylovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje až 8 atomů uhlíku,
-1 CZ 289945 B6
C ------ R'b skupinu,
I
R'c
Rd skupinu, kde R'a, R'b, R'c a Rd představují alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo aralkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jedním substituentem uvedeným výše pro Rj.
Při vymezení sloučenin vynálezu:
- alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina je výhodně jedna z následujících skupin: methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.butyl, decyl nebo dodecyl, vinyl, allyl, ethinyl, propinyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl,
- halogen je výhodně fluor, chlor nebo brom,
- arylová skupina je výhodně fenylová skupina nebo naftylová skupina,
-aralkylová skupina je výhodně (C6H5)--(CH2)askupina, přičemž a je celé číslo mezi 1 a 6, například číslo 1, 2, 3 nebo 4, aralkylová skupina může být například případně substituovaná benzylová skupina nebo tritylová skupina,
- alkyloxyskupina je výhodně jedna z následujících skupin:
methoxy, ethoxy, propyloxy, izopropyloxy, n-butyloxy, izobutyloxy, terc.butyloxy, n-pentyloxy, izopentyloxy, sek.pentyloxy, terc.pentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, sek.hexyloxy, terc.hexyloxy,
- odpovídající alkylthioskupina může být použita při stejných hodnotách a nahrazením atomu kyslíku atomem síry, například: methylthio, ethylthio.
Dále atom síry může být oxidován například: methylsulfinyl, methylsulfonyl.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být použity pro přípravu sloučenin vzorce VI
ve kterém Z představuje atom vodíku nebo chránící skupinu jako je zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 8 atomů uhlíku, trialkylsilylovou nebo terc.butylovou skupinu.
Sloučeniny vzorce VI jsou popsány a nárokovány v Evropské přihlášce vynálezu 0 487 411 jako meziprodukty výhodné zejména pro přípravu antibiotických produktů.
Zejména jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] představuje skupinu
Ra
Rb---- O----C
Rc kde
Ra, Rb a Rc mají stejný význam jako dříve a zejména ty, ve kterých Ra, Rb a Rc představují methylovou skupinu, stejně jako sloučeniny vzorce I, ve kterých R2 a R3 představují trialkylsilylovou skupinu a zejména ty, ve kterých R2 a R3 představují trimethylsilylovou skupinu.
Předmětem tohoto vynálezu jsou zejména sloučeniny vzorce I, jejichž příprava je dále uvedena v experimentální části popisu.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I vymezeného dříve, vyznačený tím, že sloučenina vzorce II
(II) se podrobí působení prostředku blokujícímu oxim v poloze 9, čímž se získá sloučenina vzorce III
-3CZ 289945 B6
ve kterém Rj má svůj dříve uvedený význam, která se podrobí působení prostředku blokujícímu hydroxyl v poloze 3 a/nebo v poloze 2', čímž se získá sloučenina vzorce IV
(IV) ve kterém Rb R2 a R3 mají svůj dříve uvedený význam, která se podrobí působení methylačního prostředku hydroxylu v poloze 6, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I.
Sloučenina vzorce II použitá jako výchozí produkt je známým produktem popsaným Le Mahieu a kol. v J. Med. Chem. Γ7 (9) 953-956 (1974).
Ve výhodném provedení způsobu tohoto vynálezu:
- oxim v poloze 9 je chráněn v ketalové nebo thioketalové formě,
- 3-OH a 2'-OH skupiny jsou blokovány trimethylsilylovými skupinami,
- methylace se provádí pomocí methyljodidu v přítomnosti zásady, například potaše, sody, hydridu jako je hydrid sodný a terc.butylatu alkalického kovu jako je například terc.butylat draselný. Nebo také v přítomnosti diazabicyklo/4,3,0^ion-5-enu nebo 1,8-diazabicyklo/5,4,0/mdec-7-enu.
-4CZ 289945 B6
Předmětem tohoto vynálezu jsou také jako nové chemické produkty produkty vzorce III a vzorce IV získané během provádění způsobu tohoto vynálezu. Zejména jsou předmětem vynálezu produkty vzorců III a IV, jejichž příprava je uvedena dále v experimentální čisti popisu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou zpracovat na sloučeniny vzorce VI tak, že sloučenina vzorce I se podrobí působení kyseliny mravenčí v přítomnosti hydrogensiřičitanu sodného nebo disiřičitanu sodného, čímž se přímo získá sloučenina vzorce V
ίο která se podrobí působení chránícího prostředku hydroxylu v poloze 2', čímž se získá sloučenina vzorce VI
(VI) ve kterém Z představuje chránící skupinu jako je zbytek karboxylové kyseliny obsahující až atomů uhlíku nebo trialkylsilylová, terc.butyl nebo trifenylmethylová skupina.
-5CZ 289945 B6
Při jiném způsobu výroby sloučenin vzorce VI se postupuje tak, že sloučenina vzorce I se podrobí působením prostředku uvolňujícímu hydroxyl v poloze 3 a v poloze 2', čímž se získá sloučenina vzorce VII
(VII) ve kterém R] má svůj dříve uvedený význam, která se podrobí působením chránícího prostředku OH skupiny v poloze 2', čímž se získá sloučenina vzorce VIII
(VIII) ve kterém Rj má svůj předešlý význam a Z představuje chránící skupinu definovanou dříve, která se podrobí působení prostředku uvolňujícímu 9-oxoskupinu, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce VI
-6CZ 289945 B6
(VI) ve kterém Z má drive uvedený význam.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález bez jeho omezení.
Příklad 1
9-0-( l-methoxy-l-methylethyl)oxim 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)-2',3-O-bis(trimethylsilyl)-6-O-methylerythromycin
Stupeň A
9-O-( 1 -methoxy-1 -methylethyl)oxim 3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)erythromycin
8,14 g 9-oximu 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)erythromycinu, 81,5 ml methylenchloridu, 9,65 ml 2-methoxypropenu a 2,44 g 98%ního pyridinům hydrochloridu se míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 80 ml nasyceného roztoku NaHCO3, načež následuje míchání po dobu 3 minut. Organická fáze se dekantuje a promyje 50 ml solanky. Vodné fáze se reextrahují 50 ml CH2CI2. Organická fáze se vysuší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 9g požadovaného produktu.
Výtěžek: 98,5 %.
Analytické výsledky:
NMR (CDC13,300 MHz)
0,84 (t): CHv-CH,. 1,07 (d)-1,09 (d)-1,23 (d)-1,26 (d)x2: CH3-CH. 2,25 (s): N(Me)2, 2,48 (m): H'3, 2,64 (dg): H2, 2,72 (bq): H]0, 3,22 (s): OMe,~3,25: H'2, 3,51 (d): H5, 3,58 (bd): Hj, 3,68 (bs): Hn -3,50 (m): H'5,~3,62 (m): H8-->E, 4,41 (d): H'b 5,23 (dd): H13, 2,36-4,48-3,58:
mobilní H.
Stupeň B
9-0-( 1 -methoxy-1 -methylethyl)oxim 3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)-2',3-O-bis(trimethyIsilyl)erythromycin
Směs 6,62 g produktu připraveného v předcházejícím stupni, 66 ml CH2CI2, 2,95 N-trimethylsilylimidazolu a 1,7 ml trimethylsilylchloridu se míchá po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Přidá se 50 ml nasyceného roztoku NaHCO3. Organická fáze se dekantuje a promyje 30 ml solanky. Vodné fáze se reextrahují 40 ml CH2CI2. Organická fáze se vysuší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 7,5 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 92,9 %.
Analytické výsledky:
NMR (CDC13, 300 MHz)
0,12-0,16 OTMS, 0,84 (t): CH4-CH?. 1,16(x2)-l,38-1,45-1,47-1,00-1,25: CH,CH. 2,23 (s): N(Me)j, 2,47 (m): H'3, 2,71 (m): H2 a H,o, 3,16 (dd): H'2, 3,22 (s): OMe, 3,45 (m): H'5, 3,58 (d): H5,3,66: Hg--->E, 3,66 (s): Hu, 3,98 (bd): H3,4,2 (dd): H'b 5,14 (dd): H)3,1,90 (s)-3,10-4,44:
OH.
Stupeň C
9-0-( 1 -methoxy-1 -methylethyl)oxim 3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)-2',3-0-bis(trimethylsilyl-6-0-methyleiythromycin
1.24 g produktu připraveného v předcházejícím stupni, 8,7 ml směsi 1:1 dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu, 190 mikrolitrů methyljodidu a 161 mg 90%ní práškové potaše se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 10 ml AcOEt a 10 ml 0,5 M roztoku fosforečnanu monosodného. Po dekantaci a reextrakci pomocí AcOEt se organická fáze promyje 5 ml vody, vysuší nad Na2SO4 a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,2 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 95 %.
Analytické výsledky:
NMR (CDC13, 300 MHz)
Možná struktura, SiMe3 skupiny jsou vyhledány v 0,11 a 0,20, 0,84 (t): CH3-CH>, 0,95 (d)—0,97 (d)—1,14 (d)-l,17 (d)x2: CH^-CH. 1,18-1,35-1,40-1,48 CH.-CH, 2,22 (s): N(Me)2, 2,46 (m): H'3, 2,61 (bq): Hw, 2,72 (dq): H2, 3,01 (s): OMe, 3,13 (dd): H's, 3,22 (s): OMe řetězec, 3,45 (m): H'5,~3,70: Hg--->E, ~3,68 (m): 2H (H3,H5), 3,79(bs)lH--->Hn,
4.24 (d): H'i, 5,15 (dd): H13,3,29 (s) a 4,52 OH skupiny.
2'-O-acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6O-methylerythromycin
Stupeň A
3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-ribohexopyranosyl)-6-O-methylerythro mycin
Směs 513 mg produktu z příkladu 1, 5 ml EtOH/voda 1:1, 425 mg hydrogensiřičitanu sodného a
115 mikrolitrů kyseliny mravenčí se míchá pod refluxem po dobu 0,5 hodiny. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se přidá 5 ml nasyceného roztoku NaHCO3. Směs se míchá po dobu 5 minut, pak se provede extrakce 2 x AcOEt. Extrakční fáze se promyjí 5 ml nasyceného roztoku NaCl.
-8CZ 289945 B6
Organická fáze se vysuší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří za vakua. Získá se 180 mg požadovaného produktu po chromatografii na silice pomocí AcOEt 95/MeOH3/TEA 2 jako eluentu.
Výtěžek: 48 %.
Analytické výsledky:
NMR (CDC13,250 MHz)
Spektrum odpovídá údajům v literatuře.
5,17 (d): Hi3, 4,38 (d): H'b 3,93 (bs): mobilní H, 3,85 (s): Ηπ, 3,68 (s): H5, 3,54-3,62 (m): H3, H's, 3,24 (m): H'2, 2,98 (s): OMe, 2,25 (s): N(Me)2, 1,37-1,31-1,27-1,25-1,21-1,8-1,14-1,11: skupiny CH3-CH, 0,83 (t): CH3-CH,.
Stupeň B
2'-O-acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6O-methylerythromycin
Produkt z předcházejícího stupně se podrobí působení acetanhydridu a získá se požadovaný produkt.
2'-O-acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6O-methylerythromycin
Stupeň A
9-O-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)-6-O-methylerythromycin
8,25 ml 1M tetrabutylaminoiumfluoridu v tetrahydrofúranu se přidá rychle při teplotě místnosti do směsi 2,75 g produktu z příkladu 1 a 5,5 ml tetrahydrofúranu, pak se míchá po dobu 45 minut. Pak se přidá směs 15 ml ethylacetátu a 15 ml ledem ochlazené vody. Po dekantaci se organická fáze reextrahuje 3 ml vody. Do vodné fáze se přidá 0,82 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje 3 ml roztoku vody nasycené chloridem sodný, pak se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,17 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 95,7 %.
Analytické výsledky:
NMR(CDC13, 300 MHz)
0.84 ffi: CHy-CH,. 0,97 (d)-l,10 (d)-l,18 (d)-l,24 (d)-l,26 (d) skupiny CH3CH. 1,20-1,40 (x2)-l,48 skupiny CH3-C. 2,26 (s): N(Me)2, 2,13 (bq): H4, 2,48 (m): H'3,-2,66: H10 a H2, 2,98 (s): OMe v poloze 6, 3,22 (s): OMe řetězec~3,26: H'2,~3,54 H3 a H'5, 3,68 (s) až 3,83 (d): H5 a Hn,-3,73 (m) H8--->E, 4,38 (d): H'b 5,23 (dd) Hn.
Stupeň B
9-O-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 2'-O-acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alfa-ribo-L-hexopyranosyl)-6-O-methylerythromycin
Směs 2,17 g produktu připraveného v předcházejícím stupni, 22 ml CH2C12 a 390 mikrolitrů acetanhydridu se míchá po dobu 1 hodiny a 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 22 ml
-9CZ 289945 B6 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje 10 ml solanky. Vodné fáze se reextrahují pomocí CH2C12. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se vyzvedne ve 4,25 ml izopropyletheru a pak 14,9 heptanu. Po míchání po dobu 5 minut se oddělí sraženina a oddělená sraženina se pak 5 promyje heptanem. Po vysušení se získá 1,72 g požadovaného produktu (bezbarvé krystaly).
Teplota tání = 200 °C, výtěžek: 74,7 %.
Analytické výsledky:
NMR(CDC13, 300 MHz)
0.83 (t): CH3-CH% 0,92 (d)-0,97 (d)-l,17 (d)-l,28 (d)-l,30-(d) skupiny CH3-CH.
1,18-1,29-1,40-1,47 skupiny CH,C. 2,06 (s): OAc, 2,26 (s): N(Me)2, 2,59 (bq): H10,
2,69(m):H'3 a H2, 2,95 (s): OMe v poloze VI, 3,22 (s): OMe-řetězec,-3,47: H3, Hg a H'5, 3,73 (d): H5 a 3,79 (bs): Hn, 4,60 (d): H',, 4,77 (dd): H'2, 5,23 (dd): H13, 1,72 (d)-3,32-4,63: mobilní H.
Stupeň C
2'-O-acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-620 O-methylerythromycin
Směs 180 mg produktu připraveného v předcházejícím stupni, 1,8 ml směsi ethanolu a vody v poměru 1:1, 23 mikrolitrů 98%ní kyseliny mravenčí a 180 mg hydrogensiřičitanu sodného se míchá pod refluxem po dobu 3 hodina 30 minut. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 25 1,8 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po míchání po dobu 3 minut se provede extrakce 2 x pomocí CH2C12. Organická fáze se promyje 2 ml nasyceného vodného roztoku NaCl. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Po vyčištění zbytku chromatografií na silice, eluování pomocí ethylacetátu s 2 % tetrahydrofuranu, se získá 43 mg požadovaného produktu.

Claims (8)

1. Deriváty erythromycinu obecného vzorce I (I), ve kterém buď Ri představuje alkylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku substituovanou alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku nebo alespoň jednou arylovou skupinou obsahující až 14 atomů uhlíku, nebo Rj představuje arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jednou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku, alkoxy nebo alkylthio skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku, nitro, CF3 skupinou nebo alespoň jedním atomem halogenu, nebo R] představuje skupinu
Ra
I
Rb — O ----- C ·
I Rc ve které Ra představuje alkylovou nebo alkoxyskupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,
Rb představuje alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,
Rc představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,
R2 a R3 stejné nebo rozdílné, představují trialkylsilylovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje až 8 atomů uhlíku,
-11CZ 289945 B6
R'a 1 ----- c --- — R*b skupinu 1 R*c ve kterých
---C ----Rd skupinu t II O
R'a, R'b, R'c a Rd představují alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku nebo aralkylovou
5 skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, případně substituované alespoň jedním substituentem uvedeným výše pro Rp
2. Deriváty erythromycinu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje skupinu
Ra
I
Rb — O----- C ----kde Ra, Rb a Rc mají stejný význam jako v nároku 1.
3. Deriváty erythromycinu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ra, Rb a Rc představují methylovou skupinu.
4. Deriváty erythromycinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde R2 a R3 oba představují trialkylsilylovou skupinu.
5. Deriváty erythromycinu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R2 a R3 představují 20 trimethylsilylovou skupinu.
6. Derivát erythromycinu podle nároku 1, kterým je 9-O-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-2O,3-Obis(trimethylsilyl)-6-O-methylerythromycin.
7. Způsob přípravy derivátů erythromycinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 obecného vzorce I, vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce II (II)
-12CZ 289945 B6 se podrobí působení prostředku blokujícího oxim v poloze 9, čímž se získá sloučenina obecného vzorce III ve kterém Rj má uvedený význam, která se podrobí působení prostředku blokujícího hydroxyl v poloze 3 a v poloze 2', čímž se získá sloučenina obecného vzorce IV (IV) ve kterém Rj, R2 a R3 mají uvedený význam, která se podrobí působení methylačního prostředku hydroxylu v poloze 6, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I.
8. Způsob přípravy podle nároku 7, vyznačený tím, že methylace sloučeniny
15 obecného vzorce IV se provádí pomocí methyljodidu v přítomnosti zásady.
CZ1998717A 1995-09-11 1996-09-10 Deriváty erythromycinu a způsob jejich přípravy CZ289945B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9510601A FR2738571B1 (fr) 1995-09-11 1995-09-11 Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ71798A3 CZ71798A3 (cs) 1998-07-15
CZ289945B6 true CZ289945B6 (cs) 2002-04-17

Family

ID=9482423

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012390A CZ294866B6 (cs) 1995-09-11 1996-09-10 Deriváty erythromycinu
CZ20012389A CZ294865B6 (cs) 1995-09-11 1996-09-10 Způsob přípravy derivátů erythromycinu
CZ1998717A CZ289945B6 (cs) 1995-09-11 1996-09-10 Deriváty erythromycinu a způsob jejich přípravy

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012390A CZ294866B6 (cs) 1995-09-11 1996-09-10 Deriváty erythromycinu
CZ20012389A CZ294865B6 (cs) 1995-09-11 1996-09-10 Způsob přípravy derivátů erythromycinu

Country Status (34)

Country Link
US (1) US5969161A (cs)
EP (1) EP0854880B1 (cs)
JP (1) JP4332218B2 (cs)
KR (1) KR100457755B1 (cs)
CN (2) CN1070498C (cs)
AP (1) AP887A (cs)
AR (1) AR004195A1 (cs)
AT (1) ATE266035T1 (cs)
AU (1) AU708811B2 (cs)
BG (1) BG63822B1 (cs)
BR (1) BR9610503A (cs)
CA (1) CA2228670C (cs)
CZ (3) CZ294866B6 (cs)
DE (1) DE69632405T2 (cs)
DK (1) DK0854880T3 (cs)
EA (1) EA000575B1 (cs)
EE (1) EE03774B1 (cs)
ES (1) ES2219698T3 (cs)
FR (1) FR2738571B1 (cs)
GE (1) GEP20022838B (cs)
HK (2) HK1016187A1 (cs)
HU (1) HU227565B1 (cs)
IL (1) IL123550A (cs)
MX (1) MX9801859A (cs)
NO (2) NO312678B1 (cs)
PL (1) PL183652B1 (cs)
PT (1) PT854880E (cs)
RO (1) RO120137B1 (cs)
SI (1) SI0854880T1 (cs)
SK (3) SK285995B6 (cs)
TR (1) TR199800438T1 (cs)
UA (1) UA53628C2 (cs)
WO (1) WO1997010251A1 (cs)
ZA (1) ZA966837B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE296831T1 (de) * 1996-09-04 2005-06-15 Abbott Lab 6-0-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
US6034069A (en) * 1997-09-30 2000-03-07 Abbott Laboratories 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity
US6124269A (en) * 1997-10-29 2000-09-26 Abbott Laboratories 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives
US6046171A (en) * 1997-10-29 2000-04-04 Abbott Laboratories 6,11-bridged erythromycin derivatives
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
US6420535B1 (en) 1999-06-07 2002-07-16 Abbott Laboratories 6-O-carbamate ketolide derivatives
CA2476423A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US7064110B2 (en) * 2002-05-13 2006-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicycle ketolide derivatives
US6878691B2 (en) * 2002-05-13 2005-04-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US7910558B2 (en) * 2002-05-13 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof
US7135573B2 (en) * 2002-05-13 2006-11-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine
KR100661973B1 (ko) * 2002-05-13 2006-12-28 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 6,11 바이사이클릭 에리스로마이신 유도체
US7273853B2 (en) * 2002-05-13 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US6841664B2 (en) * 2002-07-25 2005-01-11 Enanra Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged ketolides
US7022679B2 (en) * 2002-05-13 2006-04-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
US6764998B1 (en) 2003-06-18 2004-07-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives
US6753318B1 (en) 2002-07-25 2004-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives
ITMI20021726A1 (it) * 2002-08-01 2004-02-02 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
US6645941B1 (en) 2003-03-26 2003-11-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
WO2005030227A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES
US7414030B2 (en) 2004-01-07 2008-08-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives
WO2005070113A2 (en) * 2004-01-09 2005-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
KR100924610B1 (ko) 2004-12-07 2009-11-02 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 3,6-비시클롤리드
US7229972B2 (en) 2004-12-07 2007-06-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 3,6-Bicyclolides
TW200635600A (en) 2004-12-13 2006-10-16 Enanta Pharm Inc Tetracyclic bicyclolides
WO2006065721A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11, 12-lactone bicyclolides
US7384922B2 (en) * 2005-05-04 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives
CA2615581A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Merckle Gmbh Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase
US8354383B2 (en) * 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
US8273720B2 (en) * 2007-09-17 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives
MX2010002932A (es) * 2007-09-17 2010-05-27 Enanta Pharm Inc Macrolidos de biarilo con puente en 6, 11.
CN103232501A (zh) * 2013-04-11 2013-08-07 宜昌东阳光药业股份有限公司 阿奇霉素或阿奇霉素的中间体脱去克拉定糖化合物的制备工艺

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
US5523399A (en) * 1991-12-27 1996-06-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-O-desosaminylerythronolide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK285995B6 (sk) 2008-01-07
IL123550A0 (en) 1998-10-30
CN1237069C (zh) 2006-01-18
PL183652B1 (pl) 2002-06-28
WO1997010251A1 (fr) 1997-03-20
AU708811B2 (en) 1999-08-12
AP9801210A0 (en) 1998-03-31
RO120137B1 (ro) 2005-09-30
EA000575B1 (ru) 1999-12-29
CA2228670A1 (fr) 1997-03-20
NO981053D0 (no) 1998-03-10
EA199800288A1 (ru) 1998-08-27
NO315048B1 (no) 2003-06-30
KR100457755B1 (ko) 2005-02-28
BG102312A (en) 1998-09-30
NO981053L (no) 1998-03-10
CA2228670C (fr) 2005-04-12
HK1041489A1 (en) 2002-07-12
ATE266035T1 (de) 2004-05-15
MX9801859A (es) 1998-11-30
BG63822B1 (bg) 2003-02-28
PL326274A1 (en) 1998-08-31
HUP9802930A1 (hu) 1999-04-28
CN1319602A (zh) 2001-10-31
EP0854880B1 (fr) 2004-05-06
DE69632405T2 (de) 2005-05-19
HU227565B1 (en) 2011-08-29
SI0854880T1 (en) 2004-12-31
FR2738571B1 (fr) 1997-10-17
US5969161A (en) 1999-10-19
AU6991096A (en) 1997-04-01
DE69632405D1 (de) 2004-06-09
NO20021111D0 (no) 2002-03-06
NO20021111L (no) 1998-03-10
ZA966837B (en) 1997-08-13
CZ294865B6 (cs) 2005-04-13
CZ71798A3 (cs) 1998-07-15
BR9610503A (pt) 1999-07-06
SK285853B6 (sk) 2007-09-06
SK29498A3 (en) 1998-12-02
HUP9802930A3 (en) 1999-12-28
IL123550A (en) 2002-09-12
HK1016187A1 (en) 1999-10-29
HK1041489B (zh) 2006-09-08
CN1070498C (zh) 2001-09-05
AP887A (en) 2000-11-10
EP0854880A1 (fr) 1998-07-29
DK0854880T3 (da) 2004-08-16
EE03774B1 (et) 2002-06-17
FR2738571A1 (fr) 1997-03-14
KR19990044543A (ko) 1999-06-25
SK283690B6 (sk) 2003-12-02
TR199800438T1 (xx) 1998-05-21
ES2219698T3 (es) 2004-12-01
GEP20022838B (en) 2002-11-25
CZ294866B6 (cs) 2005-04-13
NO312678B1 (no) 2002-06-17
PT854880E (pt) 2004-09-30
UA53628C2 (uk) 2003-02-17
CN1201462A (zh) 1998-12-09
AR004195A1 (es) 1998-11-04
JP4332218B2 (ja) 2009-09-16
EE9800065A (et) 1998-08-17
JPH11512416A (ja) 1999-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289945B6 (cs) Deriváty erythromycinu a způsob jejich přípravy
US7858774B2 (en) Synthesis of 5-azacytidine
Ogilvie et al. Synthesis of oligoribonucleotides
CN111511725B (zh) 1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯、L-脯氨酸和水的1:1:1共晶体的合成
CZ545290A3 (en) Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-2'-fluoronucleosides
CS264295B2 (en) Process for preparing derivatives of 2-brom-alpha-ergo-cryptine
EP3838894A1 (en) Method for producing intermediate useful for synethesis of sglt inhibitor
Crich et al. Free radical chemistry of nucleosides and nucleotides. Ring opening of C4′-radicals
CZ296272B6 (cs) Zpusob prípravy 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu
CZ281708B6 (cs) Způsob přípravy derivátů ergolinu
Dondoni et al. A concise thiazole mediated synthesis of L-(-)-rhodinose from (S)-e thyl lactate. The thiazole route to deoxysugars
Cosford et al. A short synthesis of 2′, 3′-didehydro-3′-deoxythymidine
GB2205315A (en) Derivatives of tetrahydrofuran and tetrahydrothiophen
SK278598B6 (en) Method for preparation of deoxynucleosides
FR2475552A1 (fr) Derives de la rifamycine s ou sv, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les utilisent
EP1196427B1 (de) C-19-halogensubstituierte, 5-substituierte oder 6,10-carbozyklisch-kondensierte steroide der androst-9(11)-en-reihe, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
SU502604A3 (ru) Способ получени производных 1,3,4,5-тетрагидро-1,5-этено2н-3-бензазепинона-2
EA044433B1 (ru) СИНТЕЗ СОКРИСТАЛЛА 1:1:1 1-ЦИАНО-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛБЕНЗИЛ)-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)БЕНЗОЛА, L-ПРОЛИНА И ВОДЫ
Sarma et al. Nucleophilic substitution reactions of 5-bromo-6-methyluridines
CZ9902150A3 (cs) Způsob přípravy 8ß-methylthiomethyl derivátů ergolinu
CZ323791A3 (en) Process for preparing isonitrile ethers
JPH08245666A (ja) リン糖ｎ−ヌクレオシド誘導体および製造方法
JPH02223583A (ja) オキセタノシン関連化合物、その製造法およびその用途
JPH07109288A (ja) 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160910