RO120137B1 - Derivaţi de 5-o-dezosaminil 6-o-metil eritronolidă a, procedeu de obţinere a acestora şi procedeu de obţinere a produşilor biologic activi - Google Patents
Derivaţi de 5-o-dezosaminil 6-o-metil eritronolidă a, procedeu de obţinere a acestora şi procedeu de obţinere a produşilor biologic activi Download PDFInfo
- Publication number
- RO120137B1 RO120137B1 RO98-00685A RO9800685A RO120137B1 RO 120137 B1 RO120137 B1 RO 120137B1 RO 9800685 A RO9800685 A RO 9800685A RO 120137 B1 RO120137 B1 RO 120137B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- carbon atoms
- radical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la derivaţi de 5-O-dezosaminil 6-O-metil eritronolidă A, cu formula (I), un procedeu de obţinere a acestora şi un procedeu de obţinere a produşilor biologic activi, pornind de la derivaţii revendicaţi.
Description
Invenția se referă la derivați de 5-O-dezosaminil 6-O-metil eritronolidă A, la procedeul lor de obținere și la un procedeu pentru obținerea produșilor bilogic activi.
Eritromicina este un antibiotic utilizat clinic, pe scară largă, ca un agent pentru tratarea bolilor infecțioase, produse de bacteriile Gram-pozitive, unele bacterii Gramnegative, micoplasme etc. Mulți derivați ai eritromicinei au fost produși pentru îmbunătățirea caracteristicilor biologice și/sau farmacodinamice ale eritromicinei.
Derivații 3-0-acetil-5-0-dezosaminil-6-0-metil eritronolidei A au fost descriși în brevetele EP 0619320 și EP 0619319 fiind recomandați ca antibiotice cu acțiune antibacteriană. Aceleași documente prezintă procedee de obținere a derivaților 5-Odezosaminil eritronolidei A.
Brevetul EP 0272110 descrie, de asemenea, derivați ai eritromicinei utilizați ca agenți antibacterieni sau ca intermediari în obținerea acestora, dar și un procedeu de obținere a acestora, care constă în reacția 9-oximei eritromicinei A cu un compus eteric și un agent de sililare.
Procedeele cunoscute prezintă dezavantaje datorate numărului mare de compuși secundari rezultați, fiind necesară o purificare avansată a produsului brut, ceea ce are ca rezultat un randament scăzut în produs util.
Problema pe care o rezolvă invenția constă în furnizarea unor derivați ai 5-Odezosaminil-6-O-metileritronolidei A de puritate înaltă, utilizați ca intermediari, în obținerea unor compuși biologic activi.
Derivați de 5-O-dezosaminil 6-O-metil eritronolidă A, conform invenției, au formula generală (I):
în care:
R3 reprezintă un radical alchil conținând până la 8 atomi de carbon substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil, conținând până la 8 atomi de carbon sau cu unul sau mai mulți radicali arii, conținând până la 14 atomi de carbon sau
R, reprezintă un radical arii conținând până la 14 atomi de carbon, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil, alchenil sau alchinil conținând până la 8 atomi de carbon, alcoxi sau alchiltio conținând până la 8 atomi de carbon, nitro, CF3 sau cu unul sau mai mulți atomi de halogen, sau
R3 reprezintă un radical:
Ra
Rb—o—e—
I
Rc
RO 120137 Β1 în care: 1
Ra reprezintă un radical alchil sau alcoxi conținând până la 8 atomi de carbon, Rb reprezintă un radical alchil conținând până la 8 atomi de carbon, eventual substituit printr-un 3 heteroatom, Rc reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil conținând până la 8 atomi de carbon, 5
R2 și R3, identici sau diferiți, reprezintă un radical trialchilsilil în care radicalul alchil conține până la 8 atomi de carbon. 7
Procedeul de obținere a compușilor cu formula generală (I) înlătură dezavantajele menționate, prin aceea că se supune compusul cu formula (II): 9
acțiunii unui agent de blocare a oximei în poziția 9, pentru obținerea unui compus cu formula (Iii): ’ 23
în care R-, are semnificațiile anterioare, care se supune acțiunii unui agent de blocare a hidroxilului din poziția 3 și/sau în poziția 2' pentru obținerea unui compus cu formula (IV):
RO 120137 Β1 în care Rv R2 și R3 au semnificațiile anterioare, care se supune acțiunii unui agent de metilare a hidroxilului în poziția 6, pentru obținerea compusului cu formula (I) corespunzător.
Un alt obiect al invenției este procedeul de obținere a compușilor biologic activi cu formula generală (VI), prin care compusul cu formula (I) se supune următoarelor etape:
- eliberarea oximei din poziția 9;
- eliberarea hidroxilului din pozițiile 3 și 2';
- protejarea hidroxilului din poziția 2'.
Prin aplicarea invenției, se obțin avantaje prin faptul că derivații conform invenției sunt intermediari de puritate înaltă pentru prepararea produșilor biologic activi printr-un procedeu care decurge cu randamente mari.
în definirea compușilor invenției, grupările substituente au următoarele semnificații:
- radicalul alchil, alchenil sau alchinil este de preferință un radical metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil,fe/ț-butil, decil sau dodecil, vinii, alil, etinil, propinil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil,
- halogenul este, de preferință, fluorul, clorul, sau bromul,
- radicalul arii este, de preferință, radicalul fenil sau un radical naftil,
- radicalul aralchil este, de preferință, un radical (C6H5) - (CH2)a, “a” fiind un număr întreg cuprins între 1 și 6, de exemplu, numărul 1, 2, 3 sau 4; radicalul aralchil poate fi, de exemplu, un radical benzii eventual substituit sau un radical tritil,
- radicalul alchiloxi este, de preferință, un radical metoxi, etoxi, propiloxi, izopropiloxi, n-butiloxi, izobutiloxi, ferț-butiloxi, rr-pentiloxi, izopentiloxi, sec-pentiloxi, te/ț-pentiioxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, sec-hexiloxi, terț-hexiloxi,
- radicalul alchiltio corespunzător poate fi utilizat, reluând aceleași valori și înlocuind atomul de oxigen cu un atom de sulf, exemplu: metiltio, etiltio. în plus, atomul de sulf poate fi oxidat, exemplu: metilsulfinil, metilsulfonil.
Derivații conform invenției pot fi utilizați pentru prepararea compușilor cu formula (VI):
în care Z reprezintă atomul de hidrogen și o grupare protectoare cum ar fi un rest de acid carboxilic, conținând până la 8 atomi de carbon, un radical trialchilsiIii sau tert-butil. Compușii cu formula (VI) sunt descriși și revendicați în cererea de brevet european EP 0 487 411, ca intermediari utili în special pentru prepararea antibioticelor.
în particular, invenția are ca obiect compușii cu formula (I) în care R, reprezintă un radical
Ri
Rc
RO 120137 Β1 în care Ra, Rb, Rc păstrează aceeași semnificație ca mai înainte și, în special, acelea în 1 care Ra, Rb și Rc reprezintă un radical metil, astfel încât compușii cu formula (I) în care R2 și R3 reprezintă amândoi radicalul trialchilsilil și, în special, aceia în care R2 și R3 reprezintă 3 un radical trimetilsilil.
Procedeul de obținere a derivaților cu formula generală (I) constituie un alt obiect al 5 invenției și constă în reacția compusului cu formula (II):
cu un agent de blocare a oximei în 9, pentru obținerea unui compus cu formula (III): 19
(III) în care R, păstrează semnificația sa anterioară, urmată de protejarea, cu un agent de blocare, a hidroxilului în 3 și/sau în 2 pentru obținerea unui compus cu formula (IV):
(rvj în care R, R2 și R3 păstrează semnificația lor precedentă, supunându-l acțiunii unui agent de metilare a hidroxilului în 6, pentru obținerea compusului cu formula (I) corespunzător. 47
RO 120137 Β1
Compusul cu formula (II) este utilizat ca produs de plecare cunoscut descris de Le Mathieu și colab. în J. Med. Chem. 17 (9) 953-956 (1974).
într-un mod preferat, procedeul conform invenției cuprinde următoarele etape:
- oxima în 9 este protejată sub formă de cetal, de tiocetal,
- grupările 3-OH și 2'-OH sunt blocate de grupări metilsilil,
- metilarea este realizată cu iodură de metil, în prezența unei baze, de exemplu, de potasiu sau de sodiu, o hidrură ca hidrura de sodiu, untert-butilat de metal alcalin ca, de exemplu terț-butilatul de potasiu sau în prezența 1,5-diazabiciclo (4,3,0) non-5-ena sau a 1,8-diazabiciclo (5,4,0) undec-7-ena.
Un alt obiect al invenției sunt compușii chimici reprezentați prin formula (III) și formula (IV), obținuți ca intermediari în procedeul conform invenției. în particular, invenția are ca obiect produșii cu formulele (III) și (IV) a căror preparare este dată în cele ce urmează, în partea experimentală.
Un obiect principal al invenției este procedeul de obținere a unor compuși biologic activi, pornind de la derivații cu formula generală (I), care cuprinde următoarele etape:
- eliberarea oximei în 9,
- eliberarea hidroxilului în 3 și 2',
- protejarea hidroxilului în 2'.
în particular, procedeul definit anterior, cuprinde reacția compusului cu formula (I) acțiunii acidului formic, în prezența bisulfitului de sodiu sau a metabisulfitului de sodiu, pentru obținerea directă a compusului cu formula:
o
OH care reacționează cu un agent de protecție a grupei hidroxil din poziția 2' pentru obținerea compusului cu formula (VI):
o
HO
oz (VI)
RO 120137 Β1 în care Z reprezintă o grupare protectoare, cum ar fi un rest de acid carboxilic, conținând 1 până la 8 atomi de carbon, un radical trialchilsilil, tert-butil sau trifenilmetil.
O variantă preferată a procedeului de obținere a produșilor biologic activi, cuprinde 3 reacția unui compus cu formula (I), cu un agent de eliberare a hidroxilului în 3 și în 2' pentru obținerea unui compus cu formula (VII): 5
(VU) în care R, păstrează semnificațiile anterioare, care reacționează cu un agent de protecție a grupării OH în 2' pentru obținerea compusului cu formula (VIII):
în care R, are semnificațiile anterioare și Z reprezintă o grupare protectoare ca cea definită 33 anterior, care reacționează cu un agent de eliberare a grupării 9-oxo pentru obținerea compusului cu formula (VI) corespunzătoare: 35
în care Z are semnificațiile anterioare.
RO 120137 Β1
Exemplele următoare ilustrează invenția fără să o limiteze.
Exemplul 1.9-0-(1 -metoxi-1-metiletil)oxima 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-aL-ribo-hexopiranosil)-2' -3-O-bis(trimetilsilil) 6-O-metil eritromicină
Stadiul A
9-0-(1-metoxi-1-metiletil)oximaa 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil) eritromicină
Se agită timp de o jumătate de oră, la temperatura ambiantă, 8,14 g de 9-oxima a 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranosil) eritromicină, 81,5 ml de clorură de metilen, 9,65 ml de 2-metoxi propenă și 2,44 g de clorhidrat de piridiniu 98%. Se adaugă 80 ml de soluție saturată de NaHCO3, se agită 3 min. Se decantează faza organică, ce se spală cu 50 ml de apă sărată. Fazele apoase se extrag cu 50 ml de CH2CI2. Faza organică se usucă pe Na2SO4 și solventul se evaporă la presiune scăzută. Se obțin 9 g de produs util. Randamentul este de 98,5%.
Rezultate analitice: RMN (CDCI3,300 Mhz)
0,84 (t): CH?-CH?; 1,07 (d)-1,09 (d)-1,23 (d)-1,26 (d)x2: Ies CH?-CH; 2,25 (s): N(Me)2; 2,48 (m): H'3; 2,64 (dq): H2; 2,27 (ql): H10; 3,22 (s): OMe; -3,25: H 2; 3,51 (d): H5; 3,58 (dl): H3; 3,68 (sl): H,,; -3,50 (m): H’5; -3,62 (m): H8 -> E; 4,41 (d): H’,; 5,23 (dd): H13; 2,26-4,48-3,58: H mobil.
Stadiul B
9-0-( 1-metoxi-1-metiletil)oxima a 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)-2'-3-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metil eritromicină
Se agită un amestec de 6,62 g de compus preparat în stadiul anterior, 66 ml de CH2CI2, 2,95 ml de N-trimetilsilil imidazol, 1,7 ml de clorură de trimetilsilil, timp de 45 min, la temperatura ambiantă. Se adaugă 50 ml dintr-o soluție saturată de NaHCO3. Faza organică se decantează și se spală cu 30 ml de apă sărată. Fazele apoase se extrag cu 40 ml de CH2CI2. Se usucă faza organică pe Na2SO4.și solventul se evaporă la presiune scăzută. Se obțin 7,5 g de produs util. Randamentul: 92,9%.
Rezultate analitice: RMN (CDCI3,300 Mhz)
0,12-0,16 TMSO; 0,84 (t): CH,-CH3: 1,16 (x2)-1,38-1,45-1,47-1,00-1,25: CH,-CH: 2m23 (s): N(Me)2; 2,47 (m): H’3; 2,71 (m): H2 et H10; 3,16 (dd): H’2; 3,22 (s): Ome; 3,45 (m): H’5; 3,58 (d): H5; 3,66: H8 E; 3,66 (s): H11: 3,98 (dl): H3; 4,2 (dd): H’,; 5,14 (dd): H13; 1,90 (s) -3,104,44: OH.
Stadiul C
9-0-( 1 -metoxi-1 -metiletil)oxima 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil)-2'-3-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metil eritromicină
Se agită 1,24 g de produs preparat în stadiul anterior, 8,7 g de amestec de dimetil sulfoxil/tetrahidrofuran 1/1,190 μΙ de iodură de metil, 161 mg pulbere de potasiu 90%, timp de două ore la temperatura ambiantă. Se adaugă 10 ml de AcOEt și 10 ml dintr-o soluție de fosfat monosodic de 0,5 M.După decantare și extracție cu AcOEt, faza organică se spală cu 5 ml de apă, se usucă pe Na2SO4 și filtratul se concentrează sub presiune redusă. Se obțin 1,2 g de produs. Randament: 95%.
Rezultate analitice: RMN (CDCI3, 300 Mhz)
Structura posibilă se localizează la 0,11 și 0,20 SiMe3
0,84 (t): CH?-CH,; 0,95 (d) - 0,97(d) -1,14(d) -1,17(d) x 2: CH3-CH; 1,18-1,35-1,40-1,48 Ies CH3-CH; 2,22 (s): N(Me)2; 2,46 (m): H'3; 2,61 (ql): H10; 2,72 (dq): H2; 3,01 (s): OMe; 3,13 (dd): H's; 3,22 (s): legătură OMe; 3,45 (m): H'5; -3,70: H8 —> E; -3,68 (m): 2H <H3,H5); 3,79 (sl) 1H —> Hn; 4,24 (d): H^; 5,15 (dd): H13; 3,29 (s) și 4,52 OH.
RO 120137 Β1
Aplicația 11
2'-O-acetil 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranosil)-6-O-metil eritromicină3
Stadiul A: 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranosil)-6-O-metil eritromicină5
Se agită un amestec de 513 mg de produs de la exemplul 1,5 ml de EtOH/apă 1/1,
425 mg de bisulfit de sodiu, 115 pi de acid formic, o jumătate de oră la reflux. După răcire 7 la temperatura ambiantă, se adaugă 5 ml dintr-o soluție saturata de NaHCO3. Amestecul se agită 5 min, apoi se extrage de două ori cu AcOEt. Se spală fazele de extracție cu 5 ml 9 dintr-o soluție de NaCI. Faza organică se usucă pe Na2SO4 și solventul se evaporă la vid.
Se obțin 180 mg de produs, după cromatografie pe silice cu eluant; AcOEt 95/MeOH 3/TEA 11
2. Randament -48%.
Rezultate analitice: RMN (CDCI3, 250 Mhz)13
Spectrul identic cu datele din literatură
5,17 (d): H13; 4,38 (d): H\; 3,93 (sl): H mobil; 3,85 (s): Hn; 3,68 (s): H5; 3,54 â 3,62 (m): H3,15
H’5:3,24 (m): H’2; 2,98 (s): OMe; 2,25 (s): N(Me)2; 1,37-1,31-1,27-1,25-1,21-1,18-1,14-1,11: CH,-CH: 0,83 (t): Cth - CH2.17
Stadiul B: 2'-O-acetil 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranosil)-6O-metil eritromicină19
Produsul din stadiul anterior se supune acțiunii anhidridei acetice și se obține produsul căutat.21
Aplicația 2:2'-O-acetil 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranosil)-
6-O-metil eritromicină23
Stadiul A: 9-0-( 1-metoxi-l-metiletil)oxima 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-Lribo-hexopiranosil)-2‘ -3-O-bis(trimetilsilil) 6-O-metil eritromicină.25
Se adaugă rapid la un amestec de 2,75 g de produs de la exemplul 1, 5,5 ml de tetrahidrofuran, la temperatura ambiantă, 8,25 ml fluorură de tetrabutilamoniu 1M în 27 tetrahidrofuran, apoi se agită 45 de min. Atunci se adaugă un amestec de 15 ml de acetat de etil și 15 ml de gheață. După decantare, faza organică se extrage cu 3 ml de apă. La faza 29 apoasă, se adaugă 0,82 ml de amoniac concentrat. Faza apoasă se extrage cu acetat de etil. Se spală faza organică cu 3 ml dintr-o soluție saturată de clorură de sodiu apoi se usucă 31 pe sulfat de sodiu și se evaporă solventul la presiune scăzuta. Se obțin 2,17 g de produs dorit. Randament 95,7%. 33
Rezultate analitice: RMN (CDCI3, 300 Mhz)
RMN(CDC13, 300 Mhz)35
0,84 (t): CH?-CH,: 0,97 (d) -1,10 (d) -1,18 (d) -1,24 (d) -1,26 (d) CH,-CH; 1,20 -1,40 (x 2)
- 1,48 Ies CH?-C: 2,26 (s): N(Me)2; 2,13 (q1): H4; 2,48 (m): H'3; - 2,66: H10 et H2; 2,98 (s):37
OMe en 6; 3,22 (s): OMe chaîne; -3,26: H’2; -3,54: H3 et H'5; 3,68 (s) - 3,83 (d): H5 et Hn; 3,73 (m) H8 —> E; 4,38 (d): H’,; 5,23 (dd): H13.39
Stadiul B
90-(1 -metoxi-1 -metiletil)oxima 2'O-acetil-3-O-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L- 41 ribo-hexopiranosil) 6-O-metil eritromicină
Un amestec de 2,17 g de produs preparat în stadiul anterior, 22 mldeCH2CI2, 390 μΙ43 de anhidridă acetică se agită o oră și jumătate la temperatura ambiantă. Se adaugă 22 ml dintr-o soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Faza organică se spală cu 10 ml de apă 45 sărată. Fazele organice se extrag cu CH2CI2. Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu, apoi solventul se evaporă la presiune redusă. Reziduul obținut este trecut în 4,25 ml eter 47 izopropilic apoi în 14,9 ml de heptan. După 5 min de agitare, precipitatul se esorează și apoi se spală cu heptan. După uscare, se recuperează 1,72 g de produs (cristale incolore) 49 PF=200°C. Randament 74,7%.
RO 120137 Β1
Rezultate analitice:
RMN (CDCIj, 300 Mhz)
0,83 (t): CH?-CH,: 0,92 (d)-0,97(d)-1,17(d)-1,28(d)-1,30(d) CH,-CH: 1,18-1,29-1,40-1,47 CH?-C: 2,06 (s): OAc; 2,26 (s): N(Me)2; 2,59 (q 1): H10; 2,69 (m): H'3 et H2; 2,95 (s): OMe în 6; 3,22 (s): legătura OMe; -3,47: H3; H8 et H’s; 3,73 (d): H5 et 3,79 (sl): ΗΉ; 4,60 (d): H',; 4,77 (dd): H'2; 5,23 (dd): H13; 1,72 (d)-3,32-4,63: H mobil.
Stadiul C
2'-O-acetil 3-0-(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-cr-L-ribo-hexopiranosil) 6-O-metil eritromicină
Un amestec de 180 mg de produs preparat în stadiul anterior, 1,8 ml de etanol/apă 1/1,23 μΙ de acid formic 98%, 180 mg de bisulfit de sodiu, se agită 3 h și jumătate la reflux. Se răcește la temperatura ambiantă și se adaugă 1,8 ml dintr-o soluție saturată de bicarbonat de sodiu. După 3 min de agitare, se face extracția de 2 ori cu CH2CI2.Faza organică se spală cu 2 ml dintr-o soluție apoasa saturată de NaCI. Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu și solventul se evaporă sub presiune redusă. După purificarea reziduului prin cromatografie pe silice prin eluare cu acetat de etil 2% tetrahidrofuran, se recuperează 43 mg de produs. Randament de 27%.
Rezultate analitice:
IR:
-OH 3 626 cm·1 (Max)
500 cm’1 >=O 1735 cm'1
1689 cm1.
Claims (13)
1. Derivați de 5-O-dezosaminil 6-O-metil eritronolidă A, cu formula generală (I):
în care:
R, reprezintă un radical alchil conținând până la 8 atomi de carbon substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil conținând până la 8 atomi de carbon sau cu unul sau mai mulți radicali arii conținând până la 14 atomi de carbon sau
R, reprezintă un radical arii conținând până la 14 atomi de carbon, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil, alchenil sau alchinil conținând până la 8 atomi de carbon, alcoxi sau alchiltio conținând până la 8 atomi de carbon, nitro, CF3 sau cu unul sau mai mulți atomi de halogen, sau
RO 120137 Β1
Rd reprezintă un radical:1
Ra
Rb—O—C-Rc5 în care:7
Ra reprezintă un radical alchil sau alcoxi conținând până la 8 atomi de carbon, Rb reprezintă un radical alchil conținând până la 8 atomi de carbon, eventual substituit printr-un 9 heteroatom, Rc reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil conținând până la 8 atomi de carbon, 11
R2 și R3, identici sau diferiți, reprezintă un radical trialchilsilil în care radicalul alchil conține până la 8 atomi de carbon.13
2. Derivați cu formula generală (I), conform revendicării 1, în care R, reprezintă un radical15
Rb—OI r Rc în care Ra, Rb și Rc păstrează aceeași semnificație ca în revendicarea 1.21
3. Derivați cu formula generală (I), conform revendicării 2, în care Ra, Rb și Rc reprezintă fiecare un radical metil.23
4. Derivați cu formula generală (I), conform revendicărilor 1... 3, în care R2 și R3 reprezintă fiecare un radical trialchilsilil.25
5. Derivați cu formula generală (I), conform revendicării 4, în care R2și R3 reprezintă un radical trimetilsilil.27
6. Derivat cu formula generală (I), conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acesta este:29
9-O-(1-metoxi-1-metiletil)oxima 3-O-de(2,6 dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)-2 O, 3-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metil eritromicinei.31
7. Procedeu de obținere a compușilor cu formula generală (I) definiți într-una din revendicările de la 1 la 6, caracterizat prin aceea că se supune compusul cu formula (II):33 acțiunii unui agent de blocare a oximei în poziția 9, pentru obținerea unui compus cu formula (III): ’ 47
RO 120137 Β1 în care R, are semnificațiile anterioare, care se supune acțiunii unui agent de blocare a hidroxilului din poziția 3 și/sau în poziția 2' pentru obținerea unui compus cu formula (IV):
în care: R1: R2 și R3 au semnificațiile anterioare, care se supune acțiunii unui agent de metilare a hidroxilului în poziția 6, pentru obținerea compusului cu formula (I) corespunzător.
8. Procedeu de obținere conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că metilarea compusului cu formula (IV) este realizată cu iodură de metil în prezența unei baze.
9. Compuși intermediari pentru obținerea derivaților cu formula generală I, definiți în revendicarea 7, cu formulele generale (III) și (IV).
10. Derivați conform revendicării 9, caracterizați prin aceea că sunt selectați dintre:
9-0-(1 -metoxi-1 -metiletil)oxima 3-O-de(2,6 dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)eritromicinei,
9-0-(1 -metoxi-1 -metiletil)oxima 3-O-de(2,6 dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)-2' O, 3-O-bis(trimetilsilil)eritromicinei.
11. Procedeu de obținere a compușilor biologic activi cu formula generală (VI), caracterizat prin aceea că, compusul cu formula (I) se supune următoarelor etape:
- eliberarea oximei din poziția 9;
- eliberarea hidroxilului din pozițiile 3 și 2';
- protejarea hidroxilului din poziția 2'.
12. Procedeu de obținere conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde reacția compusului cu formula (I) cu acidul formic în prezența bisulfitului de sodiu sau a metabisulfitului de sodiu, pentru obținerea directă a compusului cu formula (V):
RO 120137 Β1 (V)
Ί care reacționează cu un agent de protecție a grupei hidroxil din poziția 2' pentru obținerea 13 compusului cu formula (VI):
(VI) în care Z reprezintă o grupare protectoare, cum ar fi un rest de acid carboxilic conținând 27 până la 8 atomi de carbon, un radical trialchilsilil, tert-butil sau trifenilmetil.
13. Procedeu de obținere conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că acesta 29 cuprinde reacția unui compus cu formula (I) cu un agent de eliberare a hidroxilului în poziția 3 și în poziția 2' pentru obținerea unui compus cu formula (VII): 31
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9510601A FR2738571B1 (fr) | 1995-09-11 | 1995-09-11 | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
| PCT/FR1996/001384 WO1997010251A1 (fr) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO120137B1 true RO120137B1 (ro) | 2005-09-30 |
Family
ID=9482423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO98-00685A RO120137B1 (ro) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Derivaţi de 5-o-dezosaminil 6-o-metil eritronolidă a, procedeu de obţinere a acestora şi procedeu de obţinere a produşilor biologic activi |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5969161A (ro) |
| EP (1) | EP0854880B1 (ro) |
| JP (1) | JP4332218B2 (ro) |
| KR (1) | KR100457755B1 (ro) |
| CN (2) | CN1070498C (ro) |
| AP (1) | AP887A (ro) |
| AR (1) | AR004195A1 (ro) |
| AT (1) | ATE266035T1 (ro) |
| AU (1) | AU708811B2 (ro) |
| BG (1) | BG63822B1 (ro) |
| BR (1) | BR9610503A (ro) |
| CA (1) | CA2228670C (ro) |
| CZ (3) | CZ294866B6 (ro) |
| DE (1) | DE69632405T2 (ro) |
| DK (1) | DK0854880T3 (ro) |
| EA (1) | EA000575B1 (ro) |
| EE (1) | EE03774B1 (ro) |
| ES (1) | ES2219698T3 (ro) |
| FR (1) | FR2738571B1 (ro) |
| GE (1) | GEP20022838B (ro) |
| HK (2) | HK1016187A1 (ro) |
| HU (1) | HU227565B1 (ro) |
| IL (1) | IL123550A (ro) |
| MX (1) | MX9801859A (ro) |
| NO (2) | NO312678B1 (ro) |
| PL (1) | PL183652B1 (ro) |
| PT (1) | PT854880E (ro) |
| RO (1) | RO120137B1 (ro) |
| SI (1) | SI0854880T1 (ro) |
| SK (3) | SK285995B6 (ro) |
| TR (1) | TR199800438T1 (ro) |
| UA (1) | UA53628C2 (ro) |
| WO (1) | WO1997010251A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA966837B (ro) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE296831T1 (de) * | 1996-09-04 | 2005-06-15 | Abbott Lab | 6-0-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung |
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| US6034069A (en) * | 1997-09-30 | 2000-03-07 | Abbott Laboratories | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity |
| US6124269A (en) * | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
| US6046171A (en) * | 1997-10-29 | 2000-04-04 | Abbott Laboratories | 6,11-bridged erythromycin derivatives |
| US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
| US6420535B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
| CA2476423A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| US7064110B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicycle ketolide derivatives |
| US6878691B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US7135573B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
| KR100661973B1 (ko) * | 2002-05-13 | 2006-12-28 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 6,11 바이사이클릭 에리스로마이신 유도체 |
| US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US6841664B2 (en) * | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
| US7022679B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-04-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US6753318B1 (en) | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
| ITMI20021726A1 (it) * | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| WO2005030227A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES |
| US7414030B2 (en) | 2004-01-07 | 2008-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives |
| WO2005070113A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| KR100924610B1 (ko) | 2004-12-07 | 2009-11-02 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 3,6-비시클롤리드 |
| US7229972B2 (en) | 2004-12-07 | 2007-06-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 3,6-Bicyclolides |
| TW200635600A (en) | 2004-12-13 | 2006-10-16 | Enanta Pharm Inc | Tetracyclic bicyclolides |
| WO2006065721A2 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11, 12-lactone bicyclolides |
| US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
| CA2615581A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Merckle Gmbh | Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase |
| US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
| US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| MX2010002932A (es) * | 2007-09-17 | 2010-05-27 | Enanta Pharm Inc | Macrolidos de biarilo con puente en 6, 11. |
| CN103232501A (zh) * | 2013-04-11 | 2013-08-07 | 宜昌东阳光药业股份有限公司 | 阿奇霉素或阿奇霉素的中间体脱去克拉定糖化合物的制备工艺 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
-
1995
- 1995-09-11 FR FR9510601A patent/FR2738571B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-13 ZA ZA9606837A patent/ZA966837B/xx unknown
- 1996-09-05 AR ARP960104239A patent/AR004195A1/es unknown
- 1996-09-10 JP JP51169697A patent/JP4332218B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 CZ CZ20012390A patent/CZ294866B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 GE GEAP19964228A patent/GEP20022838B/en unknown
- 1996-09-10 TR TR1998/00438T patent/TR199800438T1/xx unknown
- 1996-09-10 PT PT96931098T patent/PT854880E/pt unknown
- 1996-09-10 CN CN96198171A patent/CN1070498C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 CN CNB001309064A patent/CN1237069C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 IL IL12355096A patent/IL123550A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 HU HU9802930A patent/HU227565B1/hu unknown
- 1996-09-10 CA CA002228670A patent/CA2228670C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 SK SK892-2003A patent/SK285995B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 AP APAP/P/1998/001210A patent/AP887A/en active
- 1996-09-10 EE EE9800065A patent/EE03774B1/xx unknown
- 1996-09-10 DE DE69632405T patent/DE69632405T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 BR BR9610503A patent/BR9610503A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 EA EA199800288A patent/EA000575B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 US US09/043,044 patent/US5969161A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 AT AT96931098T patent/ATE266035T1/de active
- 1996-09-10 AU AU69910/96A patent/AU708811B2/en not_active Expired
- 1996-09-10 EP EP96931098A patent/EP0854880B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 CZ CZ20012389A patent/CZ294865B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 ES ES96931098T patent/ES2219698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 SI SI9630684T patent/SI0854880T1/xx unknown
- 1996-09-10 KR KR10-1998-0701791A patent/KR100457755B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 DK DK96931098T patent/DK0854880T3/da active
- 1996-09-10 SK SK294-98A patent/SK283690B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 WO PCT/FR1996/001384 patent/WO1997010251A1/fr active IP Right Grant
- 1996-09-10 PL PL96326274A patent/PL183652B1/pl unknown
- 1996-09-10 RO RO98-00685A patent/RO120137B1/ro unknown
- 1996-09-10 CZ CZ1998717A patent/CZ289945B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 SK SK893-2003A patent/SK285853B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 UA UA98041835A patent/UA53628C2/uk unknown
-
1998
- 1998-03-09 MX MX9801859A patent/MX9801859A/es unknown
- 1998-03-10 BG BG102312A patent/BG63822B1/bg unknown
- 1998-03-10 NO NO19981053A patent/NO312678B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-12 HK HK99101038A patent/HK1016187A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-06 NO NO20021111A patent/NO315048B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 HK HK02103101.8A patent/HK1041489B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO120137B1 (ro) | Derivaţi de 5-o-dezosaminil 6-o-metil eritronolidă a, procedeu de obţinere a acestora şi procedeu de obţinere a produşilor biologic activi | |
| EP0226202B1 (en) | Synthesis of podophylotoxin type compounds | |
| EP0496160B1 (en) | Synthetic conversion of bryostatin 2 into bryostatin 1 | |
| EP0421081A1 (en) | Process for the preparation of 23-(C1-C6 alkyloxime)LL-F28249 compounds | |
| EP1706414A2 (en) | Process for fluorocytidine derivatives | |
| US4613666A (en) | Neplanocin A derivatives | |
| EP2625183B1 (en) | Process for the preparation of disaccharides applied to heparin pentasaccharides | |
| US5516922A (en) | Process for the preparation of 10(2-propynyl)estr-4-ene-3,17-dione | |
| KR0171410B1 (ko) | 10-(2-프로피닐)에스트르-4-엔-3,17-디온의 제조방법 | |
| Boeckel et al. | Synthesis of nucleoside phosphotriesters containing amidate or thioate functions | |
| JPH07109288A (ja) | 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法 |