CZ71798A3 - Deriváty 5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolidu A, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu biologicky aktivních produktů - Google Patents

Deriváty 5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolidu A, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu biologicky aktivních produktů Download PDF

Info

Publication number
CZ71798A3
CZ71798A3 CZ98717A CZ71798A CZ71798A3 CZ 71798 A3 CZ71798 A3 CZ 71798A3 CZ 98717 A CZ98717 A CZ 98717A CZ 71798 A CZ71798 A CZ 71798A CZ 71798 A3 CZ71798 A3 CZ 71798A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
compound
carbon atoms
methyl
Prior art date
Application number
CZ98717A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289945B6 (cs
Inventor
Alain Bonnet
Michel Delthil
Alain Mazurie
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Société Anonyme A Directoire Et Conseil De Surveillance
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9482423&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ71798(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst Marion Roussel Société Anonyme A Directoire Et Conseil De Surveillance filed Critical Hoechst Marion Roussel Société Anonyme A Directoire Et Conseil De Surveillance
Publication of CZ71798A3 publication Critical patent/CZ71798A3/cs
Publication of CZ289945B6 publication Critical patent/CZ289945B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(57) Anotace:
Sloučeniny obecného vzorce I, kde ORi, OR2 a OR3 představují hydroxylové skupiny blokované ve formě snadno štěpltelných skupin a kde Ri, R2 a R3 jsou objasněny v popisu. Způsob přípravy sloučenin /1/ vychází ze známé látky a zahrnuje tři postupné kroky: působení prostředku blokující oxim v poloze 9, potom působení prostředku blokující hydroxyl v poloze 3 a 2 a následné působení methylačního prostředku na hydroxyl v poloze 6, čímž se získá sloučenina. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity k přípravě antibiotických produktů.
* 99 99 9999 9··« • · * 9 * · 9 9 9 9 | • * 999 9 99 999« « ··· 9999 99« ··♦ ♦· 9* 99 99 99
Deriváty 5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolidu A, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu biologicky aktivních produktů
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů 5-0-desosaminyl-6-0-raethylerythronolidu A, způsobu jejich přípravy a jejich použiti pro přípravu biologicky aktivních produktů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
R
·· ► « ♦ ·
- 2 *· »«·· ve kterém bud představuje alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku substituovanou alespoň jednou alkylovou skupí nou obsahující až 8 atomů uhlíku nebo alespoň jednou arylovou skupinou obsahující až 14 atomů uhlíku* nebo představuje arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku* případně substituovanou alespoň jednou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku substituovanou* alkoxy nebo alkylthioskupínou obsahující až 8 atomů uhlíku* nitro* CF3 skupinou nebo alespoň jedním atomem halogenu* nebo R| představuje skupinu
Rb —0
Ra
I cI
Rc ve které Ra představuje alkylovou nebo alkoxyskupinu obsahující až 8 atomů uhlíku*
Rb představuje alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroatorném*
Rc představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku*
R? a R^ identické nebo rozdílné* představují trialkylsilylovou skupinu* ve které alkylová skupina obsahuje až 8 atomů uhlíku,
C --Rd skupinu*
II o
R'a
R'b skupinu*
R'c
Ri
• ·· • a • · a • ·· a a « a a a a« a
• a a a a a • · a · · a
• a • · aa a • a a * • a • · a a a a • a
kde R'a, R'b, R'c a Rd představují alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo aralkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jedním substituentem uvedeným výše pro R^.
Při vymezení sloučenin vynálezu:
- alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina je výhodně jedna z následujících skupin: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč.butyl, decyl nebo dodecyl, vinyl, allyl, ethinyl, propinyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl,
- halogen je výhodně fluor, chlor nebo brom,
- arylová skupina je výhodně fenylová skupina nebo naftylová skupina,
- aralkylová skupina je výhodně (CgHg)-(CH2)askupina, přičemž a je celé číslo mezi 1 a 6, například číslo 1, 2, 3 nebo 4, aralkylová skupina může být například případně substituovaná benzylová skupina nebo tritylová skupina,
- alkyloxyskupina je výhodně jedna z následujících skupin: methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, terc.butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, sek.pentyloxy, terc.pentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, sek.hexyloxy, terc.hexyloxy.
- odpovídající alkylthioskupina může být použita při stejných hodnotách a nahrazením atomu kyslíku atomem síry, například: methylthio, ethylthio.
·· ·· ► · · 1 ► * ·· • · · · I • · á v* ·· • * ··· ·
Dále atom siry může být oxidován například: methylsulfinyl, methylsulfonyl.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být použity pro přípravu sloučenin vzorce VI
ve kterém Z představuje atom vodíku nebo chránící skupinu jako je zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 8 atomů uhlíkut trialkylsilylovou nebo terč.butylovou skupinu.
Sloučeniny vzorce VI jsou popsány a nárokovány v Evropské přihlášce vynálezu 0,487,411 jako meziprodukty výhodné zejména pro přípravu antibiotických produktů.
Zejména jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj představuje skupinu • 000 ·· ·· • · 0 0 • · 0 ·
0 0 0 0 ·· ·0
Ra
Rb —— O-- CRc kde
Ra, Rb a Rc mají stejný význam jako dříve a zejména ty, ve kterých Ra, Rb a Rc představují methylovou skupinu, stejně jako sloučeniny vzorce I, ve kterých Rj a Rj představují trialkylsilylovou skupinu a zejména ty, ve kterých R2 a R^ představují trimethylsilylovou skupinu.
Předmětem tohoto vynálezu jsou zejména eloučeniny vzorce I, jejichž příprava je dále uvedena v experimentální části popisu.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I vymezeného dříve, vyznačený tím, že sloučenina vzorce II
H 0
• · a· · · 99 • · · · ·
se podrobí působení prostředku blokujícímu oxim v poloze 9, čímž se získá sloučenina vzorce III
ve kterém má svůj dříve uvedený význam, která se podrobí působení prostředku blokujícímu hydroxyl v poloze 3 a/nebo v poloze 2* t čímž se ziská sloučenina vzorce IV
·· ···· • · 9 • * 1 ** ·· ve kterém Rp R^ a R^ mají svůj dříve uvedený význam, která se podrobí působeni methylačního prostředku hydroxylu v poloze 6, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I.
Sloučenina vzorce II použitá jako výchozí produkt je známým produktem popsaným Le Mahieu a kol· v J. Med. Chem. 17 (9) 953-956 (1974).
Ve výhodném provedení způsobu tohoto vynálezu:
- oxira v poloze 9 je chráněn v ketalové nebo thioketalové formě,
- 3-GH a 2*-OH skupiny jsou blokovány trimethylsilylovými skupinami ,
- methylace se provádí pomocí methyljodidu v přítomnosti zásady, například potaše, sody, hydridu jako je hydrid sodný a terč.butylatu alkalického kovu jako je například tec.butylat draselný. Nebo také v přítomnosti diazabicyklo/*4,3,Q/non-5-enu nebo 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-enu.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také jako nové chemické produkty produkty vzorce III a vzorce IV získané během provádění způsobu tohoto vynálezu. Zejména jsou předmětem vynálezu produkty vzorců III a IV, jejichž příprava je uvedena dále v experimentální části popisu vynálezu.
Předmětem vynálezu je také použiti sloučenin vzorce I vyznačené tím, že sloučenina vzorce I se podrobí následujícím stupňům:
- uvolněni oximu v poloze 9,
- uvolnění hydroxylu v poloze 3 a 2’
- ochrana hydroxylu v poloze 2 *.
•í f
• ·· ·· · * • š »4 » 4 4 44 4 4 4 4 4 4
4
• * · 4 » 4 4 • 44 4 4
• a e • · * « « S • 4 4 4 4« • 4« 4 4 4 4
Zvláštním předmětem vynálezu je použití vyznačené tím, že sloučenina vzorce I se podrobí působení kyseliny mravenčí v přítomnosti hydrogensiřičitanu sodného nebo disiřiČitanu sodného, čímž se přímo získá sloučenina vzorce V
která se podrobí působení chránícího prostředku hydroxylu v poloze 2', čímž se získá sloučenina vzorce VI
*4 4« 4 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4 6
4 4 4 · • *· 44 44
4 »4
4 4 • · 44 • 44 4 4 « ·· 44 ve kterém Z představuje chránící skupinu jako je zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 6 atomů uhlíku nebo trialkylailylová, terc.butyl nebo trifenylmethylová skupina.
Navíc je předmětem vynálezu použití vyznačené tím, že sloučenina vzorce I se podrobí působení prostředku uvolňujícímu hydroxyl v poloze 3 a v poloze 2', čímž se získá sloučenina vzorce VII
(VII) ve kterém R^ má svůj dříve uvedený význam, která ee podrobí působeni chránícího prostředku OH skupiny V poloze 2 *, čímž se získá sloučenina vzorce VIII iU
·-· »4 *· · 4 4a a a ···· a 44 v a 4
• · · * 4 4 a a « a a 4
* · a a a a a a a
« »a « « a a • a a a 4 4
ve kterém R^ má svůj předešlý význam a Z představuje chránící skupinu definovanou dříve, která se podrobí působení prostředku uvolňujícímu 9-oxoskupinu, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce VI
ve kterém Z má dříve uvedený význam.
9* • 9 9 e » * ···· • 99 9 9 9 99 9
• · • * 9 9 9 9 9 9 9
• 9 • 9 9 9 9
»·· 99 4 9 • · 99 99
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález bez jeho omezení.
Příklad 1
9-0-(1-methoxy-l-methylethyl)oxim 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-2 *,3-0-bie(trimethylsilyl)-6-0-methylerythromycinu
Stupeň A
9-0-(1-methoxy-l-methylethyl)oxim 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)erythromycinu
8,14 g 9-oximu 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)erythromycinu, 81,5 ml methylenchloridu, 9,65 ml 2-methoxypropenu a 2,44 g 98%ního pyridinům hydrochloridu se míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 80 ml nasyceného roztoku NaHCO^, načež následuje míchání po dobu 3 minut. Organická fáze se dekantuje a promyje 50 ml solanky. Vodné fáze se reextrahují 50 ml CH2Cl2.~ Organická fáze se vysuší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 9 g požadovaného produktu.
Výtěžeki 98,5 %.
Analytické výsledkyi
NHR (CDC13, 300 MHz)
0,84 (t): CH3-CH2, 1,07 (d)-l,09 (d)-l,23 (d)-l,26 (d)x2í CH3-CH, 2,25 (s): N(Me)2, 2,48 <mh H'3, 2,64 (dg)t Hj,
2,72 (bq): Ηχο, 3,22 (s)í OMe,-3,25: H*2, 3,51 (d)í H5, 3,58 (bd)s H3, 3,68 (bs): H^^,^3,50 (m)i H* 3,62 (m): Ηθ--->
v ee e frt e e ee • ·· ee e e · » e • e
• e • · ě • · ee· e
e · • · • e e
··· ee ·· ee • e • ·
Ε, 4,41 (d) χ Η'χ, 5,23 (dd)! Ηχ3, 2,36-4,48-3,58* mobilní Η.
Stupeň Β
9-0- (1-methoxy-l-methylethyl)oxim 3-0-de( 2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl) -2 *, 3-0-bis{trimethylsilyl)erythromyclnu
Směs 6,62 g produktu připraveného v předcházejícím stupni, 66 ml CHjClj» 2,95 N-trimethylsilylimidazolu a 1,7 ml trimethylsílylchloridu se míchá po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Přidá se 50 ml nasyceného roztoku NaHCO^. Organická fáze se dekantuje a promyje 30 ml solanky. Vodné fáze se reextrahují 40 ml CHjC^. Organická fáze se vysuší nad a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 7,5 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 92,9 %.
Analytické výsledky:
NMR (CDC13, 300 MHz)
0,12-0,16 OTMS, 0,84 (t)í CH-j-CHj, l,16(x2)-l,38-1,45-1,47-1,00-1,25: CH3ČH, 2,23 (s): N(Me)2< 2,47 (m)* H'3# 2,71 (m):
H2 a H10' 3,16 ídd){ H*2' 3,22 (s)x 0Me' 3,45 (u): H'5, 3,58 (d)a H5, 3,66: Hg---> E, 3,66 (s): Hu, 3,98 (bd): H3, 4,2 (dd)* Η'χ, 5,14 (dd): Ηχ3, 1,90 (s)-3,10-4,44t OH.
Stupeň C
9-0- (1-methoxy-l-methylethyl) oxim 3-0-de (2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-rlbohexopyranosyl )-2', 3-O-bis(trimethylsilyl-6-0-methylerythromycinu i
f
• ·« e »4 * 04 0004 0 0« 0 0 »0 0 0
0 0
• · 0 · 0 4 0 0 00 0 0 0
• · 0 0 0 0 0 0 0 0
»»♦ • 0 0 > 40 04 00
1,24 g produktu připraveného v předcházejícím stupni,
8,7 ml směsi 1:1 dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu,
190 mikrolitrů methyljodidu a 161 mg 90%ní práškové potaše se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 10 ml AcO£t a 10 ml 0,5 M roztoku fosforečnanu monosodného. Po dekantaci a re extrakci pomocí AcOEit se organická fáze promyje 5 ml vody, vysuší nad Na2S04 a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,2 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 95 %.
Analytické výsledky:
NMR (CDC13, 300 MHz)
Možná struktura, SiMe3 skupiny jsou vyhledány v 0,11 a 0,20, 0,84 (t): CH3-CH2, 0,95 (d)-0,97 <d> -1,14 (άϊ-1,17 (d)x2: CH3-CH, 1,18-1,35-1,40-1,48 Cg3-CH, 2,22 (s): N(Me)2, 2,46 (m): H'3, 2,61 (bq): Ηχ(), 2,72 (dq): H2, 3,01 (e): OMe, 3,13 (dd):
H*5, 3,22 (s): OMe řetězec, 3,45 (m): H'^,^3,70: Ηθ---> E, ^3,68 (m): 2H (H3,H5), 3,79 (bs) 1H —> Hu, 4,24 (d):
5,15 (dd): H^3, 3,29 (s) a 4,52 OH skupiny.
Použití 1
2'-0-acetyl-3-0-de( 2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycin «
Stupeň A
3-Ó-de( 2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycin
« »9 • 999 9 9- 99
• 99 9 9 9 • · 9
•99 9 9 9 999 9
• 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 99 • 99 9 99
Směs 513 mg produktu z příkladu 1, 5 ml EtOH/vóda 1:1,
425 mg hydrogensiřičitanu sodného a 115 mikrolitrů kyseliny mravenčí se míchá pod refluxem po dobu 0,5 hodiny.
Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se přidá 5 ml nasy-. ceného roztoku NaHCOj. Směs se míchá po dobu 5 minut, pak se provede extrakce 2 x AcOEt. Extrakční fáze se promyjí 5 ml nasyceného roztoku NaCl. Organická fáze se vysuší nad ŇajSO^ a rozpouštědlo se odpaří za vakua. Získá se 180 mg požadovaného produktu po chromatografii na silice pomocí AcOEt 95/MeOH3/TEA 2 jako eluentu.
Výtěžek: 48 %.
Analytické výsledky:
NMR (COC13, 250 MHz)
Spektrum odpovídá údajům v literatuře.
5,17 (d): H13, 4,38 (d): H^, 3, Hn, 3,68 (s): Hg, 3,54-3,62 (m)
2,98 (s): OMe, 2,25 (s): NÍMe)2, 1,14-1,11: skupiny CHg-CH, 0,83 (bs): mobilní H, 3,85 (s):
: H3, H's, 3,24 (m): H 2,
1,37-1,31-1,27-1,25-1,21-1,8(t): CH3-CH2.
Stupeň B
2'-O-acetyl-3-O-de{2,6-dideoxy)-3-C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexopyranosy1Ϊ-6-O-methylerythroraycin
Produkt z předcházejícího stupně se podrobí působení acetanhydridu a získá se požadovaný produkt.
Použití 2 *-0-acetyl-3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosl)-6-0-methylerythromycin
·· e «0 «4 «»•0 0 0 0 0 · • 0 0 0
0 0
• · 0 • · a 0 00« 0
• e 0 0 0 0 · 0 0 »
• 0 00 • 0 «0
Stupeň A
9-0-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 3-0-de(2,6-dideoxy-3-Cme thy1 - 3 -0-methy1-a1 f a -L-r ibohexopyr anosy 1) - 6 -0-methy ler y thromycinu
8,25 ml 1M tetrabutylaminoiumfluoridu v tetrahydrofuranu se přidá rychle při teplotě místnosti do směsi 2,75 g produktu z příkladu 1 a 5,5 ml tetrahydrofuranu, pak se míchá po dobu 45 minut. Pak se přidá směs 15 ml ethylacetátu a 15 ml ledem ochlazené vody. Po dekantaci se organická fáze reextrahuje 3 ml vody. Do vodné fáze se přidá 0,82 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetatem. Organická fáze se promyje 3 ml roztoku vody nasycené chloridem sodným, pak se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,17 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 95,7 %.
Analytické výsledky:
NMR (CDC13, 300 MHz)
0,84 (t): CH3-CH2, 0,97 (d)-l,10 (d)-l,18 (d)-l,24 (d)-l,26 (d) skupiny CH3CH, 1,20-1,40 (x2)-l,48 skupiny CHg-C, 2,26 (s): N(Me)2, 2,13 (bq): H4, 2,48 (m): H'3,^2,66: Ηχθ a H2, 2,98 (s): OMe v poloze 6, 3,22 (s): OMe řetězec->3,26: Η'2,<-*>3,54
H3 a H's, 3,68 (s) až 3,83 (d): H5 a Hn,^3,73 (m) Ηθ---?
E, 4,38 (d): Η*χ, 5,23 (dd) Ηχ3.
9-0-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 2 *-0-acetyl-3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-ribo-L-hexopyranosyl)-6-0methylerythromycinu
• 0 00 0 • 0 • 0 0000 « O 0 0 0 0 0 •
• 0 0 0 0 0 a v 0 0« 0
a · 0 0 « 0 0 0 0
• « 0 S V 0 00 • 0
Směs 2,17 g produktu připraveného v předcházejícím stupni, 22 ml CI^C^ a 390 mikrolitrů acetanhydridu se míchá po dobu 1 hodiny a 30 minut při teplotě místnosti.
Pak se přidá 22 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje 10 ml solanky. Vodné fá2e se reextrahují pomocí CH2C12. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek ee vyzvedne ve 4,25 ml isopropyletheru a pak 14,9 heptanu. Po míchání po dobu 5 minut se oddělí sraženina a oddělená sraženina se pak promyje heptanem.
Po vysušení se získá 1,72 g požadovaného produktu (bezbarvé krystaly).
Teplota tání « 200 °C, výtěžek: 74,7 %.
Analytické výsledky:
NMR (CDC13, 300 MHz)
0,83 (t): CH3-CH2, 0,92 (d) - 0,97 (d) - 1,17 (d) - 1,28 (d)1,30 - (d) skupiny CHj-CH, 1,18-1,29-1,40-1,47 skupiny CH3C, 2,06 (s): OAc, 2,26 (s): N (Me)?, 2,59 (bq): H1Q, 2,69 (m):
H 3 a H2, 2,95 (s): OMe v poloze VI, 3,22 (s): OMe-řetězec, ~3,47:H3, Ηθ a H*5, 3,73 (d): H5 a 3,79 (bsi: Hn, 4,60 (d): H*1, 4,77 (dd): H'2, 5,23 (dd): Ηχ3, 1,72 (d)-3,32-4,63: mobilní H.
Stupen C
2'-O-acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-Lribóhexópýránošýl)-6-Ó-methyÍerythromycin
Směs 180 mg produktu připraveného v předcházejícím stupni, 1,8 ml směsi ethanolu a vody v poměru 1:1, 23 mikrolitrů '1
- 17 * ·· ♦··· ·> ·· ·· * · « * I · 9 9 >
» · · · · « 9 999 » 9
9 Λ 9 9 9 9 9 9
98%ní kyseliny mravenči a 180 mg hydrogensiřičitanu sodného se míchá pod refluxem po dobu 3 hodin a 30 minut.
Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 1,8 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po míchání po dobu 3 minut se provede extrakce 2 x pomocí Organická fáze se promyje 2 ml nasyceného vodného roztoku NaCl. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Po vyčištění zbytku chromatografií na silice, eluováním pomocí ethylacetátu b 2 % tetrahydrofuranu, se získá 43 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 27 %.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY bud R^ představuje alkylovou skupinu až s 8 atom uhlíku substituovanou alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku nebo alespoň jednou arylovou skupinou obsahující až 14 atomů uhlíku, nebo R^ představuje arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jednou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku, alkoxy nebo alkylthio skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku, nitro, CF^ skupinou nebo alespoň jedním atomem halogenu , . - nebo. R^. . představu je skupinu - ------- ---------------------RbRa
    I •CRc • 0
    0 ·
    - 19 ve které Ra představuje alkylovou nebo alkoxyskupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,
    Rb představuje alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroatomem,
    Rc představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,
    R? a stejné nebo rozdílné, představují trialkylsilylovou skupinu, ve které alkylové skupina obsahuje až 8 atomů uhlíku, λ
    C - R b skupinu, l
    R*c
    -C -Rd skupinu,
    II ve kterých R,a, R*b, R’c a Rd představuji alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku nebo aralkylovou skupinu obsahující až 8* atomů uhlíku, případně substituované alespoň jedním substituentem uvedeným výěe pro R^.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1, ve kterém R^ představuje skupinu j Ra . ~ Rb_—.0 -C _______-_______- -
    I
    Rc kde Ra, Rb a Rc mají stejný význam jako v nároku 1.
    - 20 ·« *· • · · «
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, kde Ra, Rb a Rc představují methylovou skupinu.
  4. 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 az 3, kde R? a R^ oba představují trialkylsilylovou skupinu.
  5. 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, kde R2 a R-j představují trimethylailylovou skupinu.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podlé nároku 1 o názvu 9-0-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 3-0-de(2,6-dideoxy-3-Cmethyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-2'0,3-0-bis(trimethylsilyl)-6-0-methylerythromycinu.
  7. 7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce II o II
    OH se podrobí působení prostředku blokujícímu oxim v poloze 9, čímž se získá sloučenina obecného vzorce III • · * · · « • · ·« • · ♦
    ...........
    ve kterém R^ má svůj předešlý význam, která se podrobí působení prostředku blokujícímu hydroxy!
    i,.
    se získá sloučenina obecného v poloze 3 a v poloze 2', čímž vzorce IV ve kterém R^» Rj a R^ mají svůj předešlý význam, která se podrobí působení methylačního prostředku hydroxylu v poloze 6, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I.
    L· ····
    - 22
  8. 8. Způsob přípravy podle nároku 7 vyznačený tím, že methylace sloučeniny obecného vzorce IV se provádí pomocí methyl jodidu v přítomnosti zásady.
  9. 9. Sloučeniny obecných vzorců III a IV podle nároku 7 jako nové chemické produkty.
  10. 10. Nové chemické produkty podle nároku 9 o názvech 9-0-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)erythromycinu a 9-0-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 3-0-de(2, 6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-2'0,3-O-bis(trimethylsilyl )erythromycinu.
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli nároku 1 až 5 vyznačené tím, že sloučenina obecného vzorce I se podrobí uvolnění oximu v poloze 9, uvolnění hydroxylu v polohách 3 a 2', ochraně hydroxylu v poloze 2 *.
  12. 12. Použití podle nároku 11 vyznačené tím, že sloučenina obecného vzorce I se podrobí působení kyseliny mravenčí v přítomnosti hydrogensiřičitanu sodného nebo disiřičitanu sodného, čímž se přímo získá sloučenina obecného vzorce V
    0 H e · · která se podrobí působení chránícího prostředku hydroxylu v poloze 2', čímž se získá sloučenina obecného vzorce VI ve kterém Z představuje chránící skupinu jako je zbytek karboxylové kyseliny obsahující a£ 8 atomů uhlíku nebo trialkyleilylová, terc.butylová nebo trifenylmethylová skupina,
  13. 13. Použití podle nároku 11 vyznačené tím, že sloučenina j obecného vzorce I se podrobí působení prostředku uvolňujícímu ' hydroxyl v poloze 3 a v poloze 2’, Čímž se získá sloučenina obecného vzorce VII
CZ1998717A 1995-09-11 1996-09-10 Deriváty erythromycinu a způsob jejich přípravy CZ289945B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9510601A FR2738571B1 (fr) 1995-09-11 1995-09-11 Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ71798A3 true CZ71798A3 (cs) 1998-07-15
CZ289945B6 CZ289945B6 (cs) 2002-04-17

Family

ID=9482423

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1998717A CZ289945B6 (cs) 1995-09-11 1996-09-10 Deriváty erythromycinu a způsob jejich přípravy
CZ20012389A CZ294865B6 (cs) 1995-09-11 1996-09-10 Způsob přípravy derivátů erythromycinu
CZ20012390A CZ294866B6 (cs) 1995-09-11 1996-09-10 Deriváty erythromycinu

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012389A CZ294865B6 (cs) 1995-09-11 1996-09-10 Způsob přípravy derivátů erythromycinu
CZ20012390A CZ294866B6 (cs) 1995-09-11 1996-09-10 Deriváty erythromycinu

Country Status (34)

Country Link
US (1) US5969161A (cs)
EP (1) EP0854880B1 (cs)
JP (1) JP4332218B2 (cs)
KR (1) KR100457755B1 (cs)
CN (2) CN1237069C (cs)
AP (1) AP887A (cs)
AR (1) AR004195A1 (cs)
AT (1) ATE266035T1 (cs)
AU (1) AU708811B2 (cs)
BG (1) BG63822B1 (cs)
BR (1) BR9610503A (cs)
CA (1) CA2228670C (cs)
CZ (3) CZ289945B6 (cs)
DE (1) DE69632405T2 (cs)
DK (1) DK0854880T3 (cs)
EA (1) EA000575B1 (cs)
EE (1) EE03774B1 (cs)
ES (1) ES2219698T3 (cs)
FR (1) FR2738571B1 (cs)
GE (1) GEP20022838B (cs)
HK (2) HK1016187A1 (cs)
HU (1) HU227565B1 (cs)
IL (1) IL123550A (cs)
MX (1) MX9801859A (cs)
NO (2) NO312678B1 (cs)
PL (1) PL183652B1 (cs)
PT (1) PT854880E (cs)
RO (1) RO120137B1 (cs)
SI (1) SI0854880T1 (cs)
SK (3) SK285853B6 (cs)
TR (1) TR199800438T1 (cs)
UA (1) UA53628C2 (cs)
WO (1) WO1997010251A1 (cs)
ZA (1) ZA966837B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100576988B1 (ko) * 1996-09-04 2006-05-10 아보트 러보러터리즈 항균 활성을 지닌 6-o-치환된 케톨라이드
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
US6034069A (en) * 1997-09-30 2000-03-07 Abbott Laboratories 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity
US6124269A (en) * 1997-10-29 2000-09-26 Abbott Laboratories 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives
US6046171A (en) * 1997-10-29 2000-04-04 Abbott Laboratories 6,11-bridged erythromycin derivatives
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
US6420535B1 (en) 1999-06-07 2002-07-16 Abbott Laboratories 6-O-carbamate ketolide derivatives
EP1483277A4 (en) * 2002-02-15 2007-10-03 Merckle Gmbh CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS OF PREPARATION AND USE, AND FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
US6753318B1 (en) * 2002-07-25 2004-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives
US7135573B2 (en) * 2002-05-13 2006-11-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine
US7273853B2 (en) * 2002-05-13 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US6764998B1 (en) 2003-06-18 2004-07-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives
WO2005070918A1 (en) * 2002-05-13 2005-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives
US7064110B2 (en) * 2002-05-13 2006-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicycle ketolide derivatives
US7910558B2 (en) * 2002-05-13 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof
US6878691B2 (en) * 2002-05-13 2005-04-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US6841664B2 (en) 2002-07-25 2005-01-11 Enanra Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged ketolides
JP2005536465A (ja) * 2002-05-13 2005-12-02 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 6,11二環式エリスロマイシン誘導体
ITMI20021726A1 (it) * 2002-08-01 2004-02-02 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
US6645941B1 (en) 2003-03-26 2003-11-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
WO2005030227A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES
WO2005067564A2 (en) 2004-01-07 2005-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
US7265094B2 (en) * 2004-01-09 2007-09-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9N-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
KR100924610B1 (ko) 2004-12-07 2009-11-02 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 3,6-비시클롤리드
US7229972B2 (en) 2004-12-07 2007-06-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 3,6-Bicyclolides
TW200635600A (en) 2004-12-13 2006-10-16 Enanta Pharm Inc Tetracyclic bicyclolides
US7291602B2 (en) 2004-12-13 2007-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11,12-lactone bicyclolides
US7384922B2 (en) * 2005-05-04 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives
RU2008106915A (ru) * 2005-07-26 2009-09-10 Меркле Гмбх (De) Макролидные конъюгаты пирролиновых и индолизиновых соединений
US8273720B2 (en) * 2007-09-17 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives
MX2010002932A (es) * 2007-09-17 2010-05-27 Enanta Pharm Inc Macrolidos de biarilo con puente en 6, 11.
US8354383B2 (en) * 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
CN103232501A (zh) * 2013-04-11 2013-08-07 宜昌东阳光药业股份有限公司 阿奇霉素或阿奇霉素的中间体脱去克拉定糖化合物的制备工艺

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
US5523399A (en) * 1991-12-27 1996-06-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-O-desosaminylerythronolide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CZ294865B6 (cs) 2005-04-13
PL183652B1 (pl) 2002-06-28
TR199800438T1 (xx) 1998-05-21
EP0854880A1 (fr) 1998-07-29
CN1237069C (zh) 2006-01-18
BR9610503A (pt) 1999-07-06
DE69632405T2 (de) 2005-05-19
NO20021111D0 (no) 2002-03-06
PL326274A1 (en) 1998-08-31
HK1041489B (zh) 2006-09-08
NO981053L (no) 1998-03-10
AU6991096A (en) 1997-04-01
CN1201462A (zh) 1998-12-09
SK283690B6 (sk) 2003-12-02
AR004195A1 (es) 1998-11-04
CA2228670C (fr) 2005-04-12
HK1041489A1 (en) 2002-07-12
UA53628C2 (uk) 2003-02-17
DK0854880T3 (da) 2004-08-16
DE69632405D1 (de) 2004-06-09
KR19990044543A (ko) 1999-06-25
HUP9802930A3 (en) 1999-12-28
SK29498A3 (en) 1998-12-02
US5969161A (en) 1999-10-19
SK285853B6 (sk) 2007-09-06
CN1070498C (zh) 2001-09-05
GEP20022838B (en) 2002-11-25
NO20021111L (no) 1998-03-10
ES2219698T3 (es) 2004-12-01
CZ289945B6 (cs) 2002-04-17
KR100457755B1 (ko) 2005-02-28
EP0854880B1 (fr) 2004-05-06
SI0854880T1 (en) 2004-12-31
CZ294866B6 (cs) 2005-04-13
JPH11512416A (ja) 1999-10-26
JP4332218B2 (ja) 2009-09-16
NO315048B1 (no) 2003-06-30
SK285995B6 (sk) 2008-01-07
EA199800288A1 (ru) 1998-08-27
AP9801210A0 (en) 1998-03-31
CA2228670A1 (fr) 1997-03-20
HK1016187A1 (en) 1999-10-29
BG63822B1 (bg) 2003-02-28
NO981053D0 (no) 1998-03-10
MX9801859A (es) 1998-11-30
BG102312A (en) 1998-09-30
CN1319602A (zh) 2001-10-31
AU708811B2 (en) 1999-08-12
HU227565B1 (en) 2011-08-29
EE9800065A (et) 1998-08-17
IL123550A0 (en) 1998-10-30
AP887A (en) 2000-11-10
FR2738571A1 (fr) 1997-03-14
FR2738571B1 (fr) 1997-10-17
IL123550A (en) 2002-09-12
HUP9802930A1 (hu) 1999-04-28
PT854880E (pt) 2004-09-30
EA000575B1 (ru) 1999-12-29
ATE266035T1 (de) 2004-05-15
NO312678B1 (no) 2002-06-17
RO120137B1 (ro) 2005-09-30
WO1997010251A1 (fr) 1997-03-20
EE03774B1 (et) 2002-06-17
ZA966837B (en) 1997-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ71798A3 (cs) Deriváty 5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolidu A, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu biologicky aktivních produktů
ES2624667T3 (es) Procedimiento para la preparación de estetrol
Ogilvie et al. Synthesis of oligoribonucleotides
KR20210125483A (ko) 항체 약물 결합체의 약물 독소 pnu-159682의 제조 방법 및 이의 중간체
HU177333B (en) Process for producing gona-4,9-bracket-10-bracket closeddienes
EP2596007B1 (en) Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids
EP3063166B1 (fr) Procede de preparation de derives steroidiens 6-alkylés et les 5,6,7,8-tetrahydronaphthalène-2(4alpha.h)-ones alkylés correspondants
FR2489335A1 (cs)
US3780070A (en) 4-azido-17alpha-alkinyl-4-gonen-17beta-ol-3-ones and method for their preparation
Annen et al. A Simple Method for 6-Methylenation of 3-Oxo-Δ4-steroids
Yamashita et al. The use of 1, 3-dithiane in a regioselective synthesis of a novel 2-alkyl-2-deoxy-D-arabinofuranose branched-chain sugar
US2773868A (en) Steroid ketal
US4166849A (en) Peruvoside derivatives and processes for their preparation
Ravn et al. Bicyclic nucleosides; stereoselective dihydroxylation and 2′-deoxygenation
NAMBARA et al. Studies on steroid conjugates. XIII. Synthesis of 2, 4, 17α-d3-estriol 3-glucuronoside
NAMBARA et al. Synthesis of 16-Substituted 14, 17-cis-5α-Cardenolides
Liu et al. Enantioselective synthesis of senecivernine, a 12-membered dilactonic pyrrolizidine alkaloid
JP2989935B2 (ja) 10−(2−プロピニル)エストル−4−エン−3,17−ジオン
EP0535083A1 (en) Process for 2-deoxyglucosides
南原利夫 et al. Synthesis of 16-Substituted 14, 17-cis-5α-Cardenolides
KR20000027347A (ko) 파크리탁셀의 분리방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160910