CZ71798A3 - Deriváty 5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolidu A, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu biologicky aktivních produktů - Google Patents
Deriváty 5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolidu A, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu biologicky aktivních produktů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ71798A3 CZ71798A3 CZ98717A CZ71798A CZ71798A3 CZ 71798 A3 CZ71798 A3 CZ 71798A3 CZ 98717 A CZ98717 A CZ 98717A CZ 71798 A CZ71798 A CZ 71798A CZ 71798 A3 CZ71798 A3 CZ 71798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- carbon atoms
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 12
- -1 2-methoxy-2-methylethyl Chemical group 0.000 claims description 8
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 claims 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(57) Anotace:
Sloučeniny obecného vzorce I, kde ORi, OR2 a OR3 představují hydroxylové skupiny blokované ve formě snadno štěpltelných skupin a kde Ri, R2 a R3 jsou objasněny v popisu. Způsob přípravy sloučenin /1/ vychází ze známé látky a zahrnuje tři postupné kroky: působení prostředku blokující oxim v poloze 9, potom působení prostředku blokující hydroxyl v poloze 3 a 2 a následné působení methylačního prostředku na hydroxyl v poloze 6, čímž se získá sloučenina. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity k přípravě antibiotických produktů.
* 99 99 9999 9··« • · * 9 * · 9 9 9 9 | • * 999 9 99 999« « ··· 9999 99« ··♦ ♦· 9* 99 99 99
Deriváty 5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolidu A, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu biologicky aktivních produktů
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů 5-0-desosaminyl-6-0-raethylerythronolidu A, způsobu jejich přípravy a jejich použiti pro přípravu biologicky aktivních produktů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
R
·· ► « ♦ ·
- 2 *· »«·· ve kterém bud představuje alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku substituovanou alespoň jednou alkylovou skupí nou obsahující až 8 atomů uhlíku nebo alespoň jednou arylovou skupinou obsahující až 14 atomů uhlíku* nebo představuje arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku* případně substituovanou alespoň jednou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku substituovanou* alkoxy nebo alkylthioskupínou obsahující až 8 atomů uhlíku* nitro* CF3 skupinou nebo alespoň jedním atomem halogenu* nebo R| představuje skupinu
Rb —0
Ra
I cI
Rc ve které Ra představuje alkylovou nebo alkoxyskupinu obsahující až 8 atomů uhlíku*
Rb představuje alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroatorném*
Rc představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku*
R? a R^ identické nebo rozdílné* představují trialkylsilylovou skupinu* ve které alkylová skupina obsahuje až 8 atomů uhlíku,
C --Rd skupinu*
II o
R'a
R'b skupinu*
R'c
Ri
| • ·· • a | • | • · a | • | • ·· a a | « a a a | a« a |
| • a | a a | a | a | • · | a · · | a |
| • a • · aa | a | • a a | * | • a • · | a a a | a • a |
kde R'a, R'b, R'c a Rd představují alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo aralkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jedním substituentem uvedeným výše pro R^.
Při vymezení sloučenin vynálezu:
- alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina je výhodně jedna z následujících skupin: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč.butyl, decyl nebo dodecyl, vinyl, allyl, ethinyl, propinyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl,
- halogen je výhodně fluor, chlor nebo brom,
- arylová skupina je výhodně fenylová skupina nebo naftylová skupina,
- aralkylová skupina je výhodně (CgHg)-(CH2)askupina, přičemž a je celé číslo mezi 1 a 6, například číslo 1, 2, 3 nebo 4, aralkylová skupina může být například případně substituovaná benzylová skupina nebo tritylová skupina,
- alkyloxyskupina je výhodně jedna z následujících skupin: methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, terc.butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, sek.pentyloxy, terc.pentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, sek.hexyloxy, terc.hexyloxy.
- odpovídající alkylthioskupina může být použita při stejných hodnotách a nahrazením atomu kyslíku atomem síry, například: methylthio, ethylthio.
·· ·· ► · · 1 ► * ·· • · · · I • · á v* ·· • * ··· ·
Dále atom siry může být oxidován například: methylsulfinyl, methylsulfonyl.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být použity pro přípravu sloučenin vzorce VI
ve kterém Z představuje atom vodíku nebo chránící skupinu jako je zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 8 atomů uhlíkut trialkylsilylovou nebo terč.butylovou skupinu.
Sloučeniny vzorce VI jsou popsány a nárokovány v Evropské přihlášce vynálezu 0,487,411 jako meziprodukty výhodné zejména pro přípravu antibiotických produktů.
Zejména jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj představuje skupinu • 000 ·· ·· • · 0 0 • · 0 ·
0 0 0 0 ·· ·0
Ra
Rb —— O-- CRc kde
Ra, Rb a Rc mají stejný význam jako dříve a zejména ty, ve kterých Ra, Rb a Rc představují methylovou skupinu, stejně jako sloučeniny vzorce I, ve kterých Rj a Rj představují trialkylsilylovou skupinu a zejména ty, ve kterých R2 a R^ představují trimethylsilylovou skupinu.
Předmětem tohoto vynálezu jsou zejména eloučeniny vzorce I, jejichž příprava je dále uvedena v experimentální části popisu.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I vymezeného dříve, vyznačený tím, že sloučenina vzorce II
H 0
• · a· · · 99 • · · · ·
se podrobí působení prostředku blokujícímu oxim v poloze 9, čímž se získá sloučenina vzorce III
ve kterém má svůj dříve uvedený význam, která se podrobí působení prostředku blokujícímu hydroxyl v poloze 3 a/nebo v poloze 2* t čímž se ziská sloučenina vzorce IV
·· ···· • · 9 • * 1 ** ·· ve kterém Rp R^ a R^ mají svůj dříve uvedený význam, která se podrobí působeni methylačního prostředku hydroxylu v poloze 6, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I.
Sloučenina vzorce II použitá jako výchozí produkt je známým produktem popsaným Le Mahieu a kol· v J. Med. Chem. 17 (9) 953-956 (1974).
Ve výhodném provedení způsobu tohoto vynálezu:
- oxira v poloze 9 je chráněn v ketalové nebo thioketalové formě,
- 3-GH a 2*-OH skupiny jsou blokovány trimethylsilylovými skupinami ,
- methylace se provádí pomocí methyljodidu v přítomnosti zásady, například potaše, sody, hydridu jako je hydrid sodný a terč.butylatu alkalického kovu jako je například tec.butylat draselný. Nebo také v přítomnosti diazabicyklo/*4,3,Q/non-5-enu nebo 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-enu.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také jako nové chemické produkty produkty vzorce III a vzorce IV získané během provádění způsobu tohoto vynálezu. Zejména jsou předmětem vynálezu produkty vzorců III a IV, jejichž příprava je uvedena dále v experimentální části popisu vynálezu.
Předmětem vynálezu je také použiti sloučenin vzorce I vyznačené tím, že sloučenina vzorce I se podrobí následujícím stupňům:
- uvolněni oximu v poloze 9,
- uvolnění hydroxylu v poloze 3 a 2’
- ochrana hydroxylu v poloze 2 *.
•í f
| • ·· ·· · * | • š | »4 » 4 4 | 44 4 4 | 4 4 4 4 | |
| • | 4 | ||||
| • * · | 4 | » | 4 4 | • 44 | 4 4 |
| • a e • · * « « | S • 4 | • | 4 4 4« | • 4« | 4 4 4 4 |
Zvláštním předmětem vynálezu je použití vyznačené tím, že sloučenina vzorce I se podrobí působení kyseliny mravenčí v přítomnosti hydrogensiřičitanu sodného nebo disiřiČitanu sodného, čímž se přímo získá sloučenina vzorce V
která se podrobí působení chránícího prostředku hydroxylu v poloze 2', čímž se získá sloučenina vzorce VI
*4 4« 4 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4 6
4 4 4 · • *· 44 44
4 »4
4 4 • · 44 • 44 4 4 « ·· 44 ve kterém Z představuje chránící skupinu jako je zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 6 atomů uhlíku nebo trialkylailylová, terc.butyl nebo trifenylmethylová skupina.
Navíc je předmětem vynálezu použití vyznačené tím, že sloučenina vzorce I se podrobí působení prostředku uvolňujícímu hydroxyl v poloze 3 a v poloze 2', čímž se získá sloučenina vzorce VII
(VII) ve kterém R^ má svůj dříve uvedený význam, která ee podrobí působeni chránícího prostředku OH skupiny V poloze 2 *, čímž se získá sloučenina vzorce VIII iU
| ·-· | »4 *· · 4 | 4a a a | ···· a | 44 v a | 4 |
| • · · * | 4 4 | a a | « a a | 4 | |
| * · a | a a | a a | a | a | |
| « »a « « | a a | • a | a a | 4 4 |
ve kterém R^ má svůj předešlý význam a Z představuje chránící skupinu definovanou dříve, která se podrobí působení prostředku uvolňujícímu 9-oxoskupinu, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce VI
ve kterém Z má dříve uvedený význam.
| 9* • 9 9 | • | e » * | • | ···· • | 99 9 9 | 9 | 99 | 9 |
| • · | • * | • | • | 9 9 | 9 9 9 | 9 | 9 | |
| • 9 | • | • | • | • 9 | 9 | 9 | 9 | |
| »·· 99 | 4 9 | • · | 99 | 99 |
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález bez jeho omezení.
Příklad 1
9-0-(1-methoxy-l-methylethyl)oxim 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-2 *,3-0-bie(trimethylsilyl)-6-0-methylerythromycinu
Stupeň A
9-0-(1-methoxy-l-methylethyl)oxim 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)erythromycinu
8,14 g 9-oximu 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)erythromycinu, 81,5 ml methylenchloridu, 9,65 ml 2-methoxypropenu a 2,44 g 98%ního pyridinům hydrochloridu se míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 80 ml nasyceného roztoku NaHCO^, načež následuje míchání po dobu 3 minut. Organická fáze se dekantuje a promyje 50 ml solanky. Vodné fáze se reextrahují 50 ml CH2Cl2.~ Organická fáze se vysuší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 9 g požadovaného produktu.
Výtěžeki 98,5 %.
Analytické výsledkyi
NHR (CDC13, 300 MHz)
0,84 (t): CH3-CH2, 1,07 (d)-l,09 (d)-l,23 (d)-l,26 (d)x2í CH3-CH, 2,25 (s): N(Me)2, 2,48 <mh H'3, 2,64 (dg)t Hj,
2,72 (bq): Ηχο, 3,22 (s)í OMe,-3,25: H*2, 3,51 (d)í H5, 3,58 (bd)s H3, 3,68 (bs): H^^,^3,50 (m)i H* 3,62 (m): Ηθ--->
| v ee e | frt e e | ee • | ·· ee e | e · » e | • e | |
| • | • | |||||
| • e | • · ě | • | • · | ee· | • | e |
| e · | • · | • | • e | e | • | • |
| ··· | ee | ·· | ee | • e | • · |
Ε, 4,41 (d) χ Η'χ, 5,23 (dd)! Ηχ3, 2,36-4,48-3,58* mobilní Η.
Stupeň Β
9-0- (1-methoxy-l-methylethyl)oxim 3-0-de( 2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl) -2 *, 3-0-bis{trimethylsilyl)erythromyclnu
Směs 6,62 g produktu připraveného v předcházejícím stupni, 66 ml CHjClj» 2,95 N-trimethylsilylimidazolu a 1,7 ml trimethylsílylchloridu se míchá po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Přidá se 50 ml nasyceného roztoku NaHCO^. Organická fáze se dekantuje a promyje 30 ml solanky. Vodné fáze se reextrahují 40 ml CHjC^. Organická fáze se vysuší nad a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 7,5 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 92,9 %.
Analytické výsledky:
NMR (CDC13, 300 MHz)
0,12-0,16 OTMS, 0,84 (t)í CH-j-CHj, l,16(x2)-l,38-1,45-1,47-1,00-1,25: CH3ČH, 2,23 (s): N(Me)2< 2,47 (m)* H'3# 2,71 (m):
H2 a H10' 3,16 ídd){ H*2' 3,22 (s)x 0Me' 3,45 (u): H'5, 3,58 (d)a H5, 3,66: Hg---> E, 3,66 (s): Hu, 3,98 (bd): H3, 4,2 (dd)* Η'χ, 5,14 (dd): Ηχ3, 1,90 (s)-3,10-4,44t OH.
Stupeň C
9-0- (1-methoxy-l-methylethyl) oxim 3-0-de (2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-rlbohexopyranosyl )-2', 3-O-bis(trimethylsilyl-6-0-methylerythromycinu i
f
| • ·« e | »4 | * | 04 | 0004 0 | 0« 0 0 | »0 0 0 | |
| 0 | 0 | ||||||
| • · | 0 · | 0 | 4 | 0 0 | 00 0 | 0 0 | |
| • · | 0 | 0 | 0 | 0 0 | 0 | 0 0 | |
| »»♦ | • 0 | 0 > | 40 | 04 | 00 |
1,24 g produktu připraveného v předcházejícím stupni,
8,7 ml směsi 1:1 dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu,
190 mikrolitrů methyljodidu a 161 mg 90%ní práškové potaše se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 10 ml AcO£t a 10 ml 0,5 M roztoku fosforečnanu monosodného. Po dekantaci a re extrakci pomocí AcOEit se organická fáze promyje 5 ml vody, vysuší nad Na2S04 a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,2 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 95 %.
Analytické výsledky:
NMR (CDC13, 300 MHz)
Možná struktura, SiMe3 skupiny jsou vyhledány v 0,11 a 0,20, 0,84 (t): CH3-CH2, 0,95 (d)-0,97 <d> -1,14 (άϊ-1,17 (d)x2: CH3-CH, 1,18-1,35-1,40-1,48 Cg3-CH, 2,22 (s): N(Me)2, 2,46 (m): H'3, 2,61 (bq): Ηχ(), 2,72 (dq): H2, 3,01 (e): OMe, 3,13 (dd):
H*5, 3,22 (s): OMe řetězec, 3,45 (m): H'^,^3,70: Ηθ---> E, ^3,68 (m): 2H (H3,H5), 3,79 (bs) 1H —> Hu, 4,24 (d):
5,15 (dd): H^3, 3,29 (s) a 4,52 OH skupiny.
Použití 1
2'-0-acetyl-3-0-de( 2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycin «
Stupeň A
3-Ó-de( 2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycin
| « »9 | 9· | • 999 | 9 9- | 99 | ||
| • 99 | 9 | 9 | 9 | • · | 9 | |
| •99 | 9 | • | 9 9 | 999 | 9 | |
| • 9 9 9 9 9 9 | • | 9 9 9 | • 9 99 | • 99 | 9 | 99 |
Směs 513 mg produktu z příkladu 1, 5 ml EtOH/vóda 1:1,
425 mg hydrogensiřičitanu sodného a 115 mikrolitrů kyseliny mravenčí se míchá pod refluxem po dobu 0,5 hodiny.
Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se přidá 5 ml nasy-. ceného roztoku NaHCOj. Směs se míchá po dobu 5 minut, pak se provede extrakce 2 x AcOEt. Extrakční fáze se promyjí 5 ml nasyceného roztoku NaCl. Organická fáze se vysuší nad ŇajSO^ a rozpouštědlo se odpaří za vakua. Získá se 180 mg požadovaného produktu po chromatografii na silice pomocí AcOEt 95/MeOH3/TEA 2 jako eluentu.
Výtěžek: 48 %.
Analytické výsledky:
NMR (COC13, 250 MHz)
Spektrum odpovídá údajům v literatuře.
5,17 (d): H13, 4,38 (d): H^, 3, Hn, 3,68 (s): Hg, 3,54-3,62 (m)
2,98 (s): OMe, 2,25 (s): NÍMe)2, 1,14-1,11: skupiny CHg-CH, 0,83 (bs): mobilní H, 3,85 (s):
: H3, H's, 3,24 (m): H 2,
1,37-1,31-1,27-1,25-1,21-1,8(t): CH3-CH2.
Stupeň B
2'-O-acetyl-3-O-de{2,6-dideoxy)-3-C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexopyranosy1Ϊ-6-O-methylerythroraycin
Produkt z předcházejícího stupně se podrobí působení acetanhydridu a získá se požadovaný produkt.
Použití 2 *-0-acetyl-3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosl)-6-0-methylerythromycin
| ·· e | «0 | • | «4 | «»•0 0 | 0 0 0 · | • 0 0 | 0 | |
| 0 | 0 | |||||||
| • · | 0 | • · | • | a 0 | 00« | 0 | • | |
| • e | 0 | 0 | 0 | 0 · | 0 | 0 | » | |
| M· | • 0 | 00 | • 0 | 0· | «0 |
Stupeň A
9-0-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 3-0-de(2,6-dideoxy-3-Cme thy1 - 3 -0-methy1-a1 f a -L-r ibohexopyr anosy 1) - 6 -0-methy ler y thromycinu
8,25 ml 1M tetrabutylaminoiumfluoridu v tetrahydrofuranu se přidá rychle při teplotě místnosti do směsi 2,75 g produktu z příkladu 1 a 5,5 ml tetrahydrofuranu, pak se míchá po dobu 45 minut. Pak se přidá směs 15 ml ethylacetátu a 15 ml ledem ochlazené vody. Po dekantaci se organická fáze reextrahuje 3 ml vody. Do vodné fáze se přidá 0,82 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetatem. Organická fáze se promyje 3 ml roztoku vody nasycené chloridem sodným, pak se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,17 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 95,7 %.
Analytické výsledky:
NMR (CDC13, 300 MHz)
0,84 (t): CH3-CH2, 0,97 (d)-l,10 (d)-l,18 (d)-l,24 (d)-l,26 (d) skupiny CH3CH, 1,20-1,40 (x2)-l,48 skupiny CHg-C, 2,26 (s): N(Me)2, 2,13 (bq): H4, 2,48 (m): H'3,^2,66: Ηχθ a H2, 2,98 (s): OMe v poloze 6, 3,22 (s): OMe řetězec->3,26: Η'2,<-*>3,54
H3 a H's, 3,68 (s) až 3,83 (d): H5 a Hn,^3,73 (m) Ηθ---?
E, 4,38 (d): Η*χ, 5,23 (dd) Ηχ3.
9-0-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 2 *-0-acetyl-3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-ribo-L-hexopyranosyl)-6-0methylerythromycinu
| • 0 | 00 | 0 | • 0 • | 0 | 0000 « | O 0 0 0 | 0 0 • |
| • 0 | 0 0 | 0 | 0 | a v | 0 0« | 0 | |
| a · | 0 | 0 | « | 0 0 | 0 | 0 | |
| • « | 0 S | V 0 | 00 | • 0 | 0« |
Směs 2,17 g produktu připraveného v předcházejícím stupni, 22 ml CI^C^ a 390 mikrolitrů acetanhydridu se míchá po dobu 1 hodiny a 30 minut při teplotě místnosti.
Pak se přidá 22 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje 10 ml solanky. Vodné fá2e se reextrahují pomocí CH2C12. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek ee vyzvedne ve 4,25 ml isopropyletheru a pak 14,9 heptanu. Po míchání po dobu 5 minut se oddělí sraženina a oddělená sraženina se pak promyje heptanem.
Po vysušení se získá 1,72 g požadovaného produktu (bezbarvé krystaly).
Teplota tání « 200 °C, výtěžek: 74,7 %.
Analytické výsledky:
NMR (CDC13, 300 MHz)
0,83 (t): CH3-CH2, 0,92 (d) - 0,97 (d) - 1,17 (d) - 1,28 (d)1,30 - (d) skupiny CHj-CH, 1,18-1,29-1,40-1,47 skupiny CH3C, 2,06 (s): OAc, 2,26 (s): N (Me)?, 2,59 (bq): H1Q, 2,69 (m):
H 3 a H2, 2,95 (s): OMe v poloze VI, 3,22 (s): OMe-řetězec, ~3,47:H3, Ηθ a H*5, 3,73 (d): H5 a 3,79 (bsi: Hn, 4,60 (d): H*1, 4,77 (dd): H'2, 5,23 (dd): Ηχ3, 1,72 (d)-3,32-4,63: mobilní H.
Stupen C
2'-O-acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-Lribóhexópýránošýl)-6-Ó-methyÍerythromycin
Směs 180 mg produktu připraveného v předcházejícím stupni, 1,8 ml směsi ethanolu a vody v poměru 1:1, 23 mikrolitrů '1
- 17 * ·· ♦··· ·> ·· ·· * · « * I · 9 9 >
» · · · · « 9 999 » 9
9 Λ 9 9 9 9 9 9
98%ní kyseliny mravenči a 180 mg hydrogensiřičitanu sodného se míchá pod refluxem po dobu 3 hodin a 30 minut.
Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 1,8 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po míchání po dobu 3 minut se provede extrakce 2 x pomocí Organická fáze se promyje 2 ml nasyceného vodného roztoku NaCl. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Po vyčištění zbytku chromatografií na silice, eluováním pomocí ethylacetátu b 2 % tetrahydrofuranu, se získá 43 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 27 %.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY bud R^ představuje alkylovou skupinu až s 8 atom uhlíku substituovanou alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku nebo alespoň jednou arylovou skupinou obsahující až 14 atomů uhlíku, nebo R^ představuje arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jednou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku, alkoxy nebo alkylthio skupinou obsahující až 8 atomů uhlíku, nitro, CF^ skupinou nebo alespoň jedním atomem halogenu , . - nebo. R^. . představu je skupinu - ------- ---------------------RbRaI •CRc • 00 ·- 19 ve které Ra představuje alkylovou nebo alkoxyskupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,Rb představuje alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroatomem,Rc představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku,R? a stejné nebo rozdílné, představují trialkylsilylovou skupinu, ve které alkylové skupina obsahuje až 8 atomů uhlíku, λC - R b skupinu, lR*c-C -Rd skupinu,II ve kterých R,a, R*b, R’c a Rd představuji alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku nebo aralkylovou skupinu obsahující až 8* atomů uhlíku, případně substituované alespoň jedním substituentem uvedeným výěe pro R^.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1, ve kterém R^ představuje skupinu j Ra . ~ Rb_—.0 -C _______-_______- -IRc kde Ra, Rb a Rc mají stejný význam jako v nároku 1.- 20 ·« *· • · · «
- 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, kde Ra, Rb a Rc představují methylovou skupinu.
- 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 az 3, kde R? a R^ oba představují trialkylsilylovou skupinu.
- 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, kde R2 a R-j představují trimethylailylovou skupinu.
- 6. Sloučenina obecného vzorce I podlé nároku 1 o názvu 9-0-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 3-0-de(2,6-dideoxy-3-Cmethyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-2'0,3-0-bis(trimethylsilyl)-6-0-methylerythromycinu.
- 7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce II o IIOH se podrobí působení prostředku blokujícímu oxim v poloze 9, čímž se získá sloučenina obecného vzorce III • · * · · « • · ·« • · ♦...........ve kterém R^ má svůj předešlý význam, která se podrobí působení prostředku blokujícímu hydroxy!i,.se získá sloučenina obecného v poloze 3 a v poloze 2', čímž vzorce IV ve kterém R^» Rj a R^ mají svůj předešlý význam, která se podrobí působení methylačního prostředku hydroxylu v poloze 6, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I.L· ····- 22
- 8. Způsob přípravy podle nároku 7 vyznačený tím, že methylace sloučeniny obecného vzorce IV se provádí pomocí methyl jodidu v přítomnosti zásady.
- 9. Sloučeniny obecných vzorců III a IV podle nároku 7 jako nové chemické produkty.
- 10. Nové chemické produkty podle nároku 9 o názvech 9-0-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)erythromycinu a 9-0-(2-methoxy-2-methylethyl)oxim 3-0-de(2, 6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-2'0,3-O-bis(trimethylsilyl )erythromycinu.
- 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli nároku 1 až 5 vyznačené tím, že sloučenina obecného vzorce I se podrobí uvolnění oximu v poloze 9, uvolnění hydroxylu v polohách 3 a 2', ochraně hydroxylu v poloze 2 *.
- 12. Použití podle nároku 11 vyznačené tím, že sloučenina obecného vzorce I se podrobí působení kyseliny mravenčí v přítomnosti hydrogensiřičitanu sodného nebo disiřičitanu sodného, čímž se přímo získá sloučenina obecného vzorce V0 H e · · která se podrobí působení chránícího prostředku hydroxylu v poloze 2', čímž se získá sloučenina obecného vzorce VI ve kterém Z představuje chránící skupinu jako je zbytek karboxylové kyseliny obsahující a£ 8 atomů uhlíku nebo trialkyleilylová, terc.butylová nebo trifenylmethylová skupina,
- 13. Použití podle nároku 11 vyznačené tím, že sloučenina j obecného vzorce I se podrobí působení prostředku uvolňujícímu ' hydroxyl v poloze 3 a v poloze 2’, Čímž se získá sloučenina obecného vzorce VII
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9510601A FR2738571B1 (fr) | 1995-09-11 | 1995-09-11 | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ71798A3 true CZ71798A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ289945B6 CZ289945B6 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=9482423
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998717A CZ289945B6 (cs) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Deriváty erythromycinu a způsob jejich přípravy |
| CZ20012389A CZ294865B6 (cs) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Způsob přípravy derivátů erythromycinu |
| CZ20012390A CZ294866B6 (cs) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Deriváty erythromycinu |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012389A CZ294865B6 (cs) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Způsob přípravy derivátů erythromycinu |
| CZ20012390A CZ294866B6 (cs) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Deriváty erythromycinu |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5969161A (cs) |
| EP (1) | EP0854880B1 (cs) |
| JP (1) | JP4332218B2 (cs) |
| KR (1) | KR100457755B1 (cs) |
| CN (2) | CN1237069C (cs) |
| AP (1) | AP887A (cs) |
| AR (1) | AR004195A1 (cs) |
| AT (1) | ATE266035T1 (cs) |
| AU (1) | AU708811B2 (cs) |
| BG (1) | BG63822B1 (cs) |
| BR (1) | BR9610503A (cs) |
| CA (1) | CA2228670C (cs) |
| CZ (3) | CZ289945B6 (cs) |
| DE (1) | DE69632405T2 (cs) |
| DK (1) | DK0854880T3 (cs) |
| EA (1) | EA000575B1 (cs) |
| EE (1) | EE03774B1 (cs) |
| ES (1) | ES2219698T3 (cs) |
| FR (1) | FR2738571B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20022838B (cs) |
| HK (2) | HK1016187A1 (cs) |
| HU (1) | HU227565B1 (cs) |
| IL (1) | IL123550A (cs) |
| MX (1) | MX9801859A (cs) |
| NO (2) | NO312678B1 (cs) |
| PL (1) | PL183652B1 (cs) |
| PT (1) | PT854880E (cs) |
| RO (1) | RO120137B1 (cs) |
| SI (1) | SI0854880T1 (cs) |
| SK (3) | SK285853B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800438T1 (cs) |
| UA (1) | UA53628C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997010251A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966837B (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100576988B1 (ko) * | 1996-09-04 | 2006-05-10 | 아보트 러보러터리즈 | 항균 활성을 지닌 6-ｏ-치환된 케톨라이드 |
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| US6034069A (en) * | 1997-09-30 | 2000-03-07 | Abbott Laboratories | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity |
| US6124269A (en) * | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
| US6046171A (en) * | 1997-10-29 | 2000-04-04 | Abbott Laboratories | 6,11-bridged erythromycin derivatives |
| US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
| US6420535B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
| EP1483277A4 (en) * | 2002-02-15 | 2007-10-03 | Merckle Gmbh | CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS OF PREPARATION AND USE, AND FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
| US6753318B1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
| US7135573B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
| US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| WO2005070918A1 (en) * | 2002-05-13 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US7064110B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicycle ketolide derivatives |
| US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US6878691B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US6841664B2 (en) | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
| JP2005536465A (ja) * | 2002-05-13 | 2005-12-02 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ６，１１二環式エリスロマイシン誘導体 |
| ITMI20021726A1 (it) * | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| WO2005030227A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES |
| WO2005067564A2 (en) | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US7265094B2 (en) * | 2004-01-09 | 2007-09-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9N-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| KR100924610B1 (ko) | 2004-12-07 | 2009-11-02 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 3,6-비시클롤리드 |
| US7229972B2 (en) | 2004-12-07 | 2007-06-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 3,6-Bicyclolides |
| TW200635600A (en) | 2004-12-13 | 2006-10-16 | Enanta Pharm Inc | Tetracyclic bicyclolides |
| US7291602B2 (en) | 2004-12-13 | 2007-11-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11,12-lactone bicyclolides |
| US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
| RU2008106915A (ru) * | 2005-07-26 | 2009-09-10 | Меркле Гмбх (De) | Макролидные конъюгаты пирролиновых и индолизиновых соединений |
| US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| MX2010002932A (es) * | 2007-09-17 | 2010-05-27 | Enanta Pharm Inc | Macrolidos de biarilo con puente en 6, 11. |
| US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
| CN103232501A (zh) * | 2013-04-11 | 2013-08-07 | 宜昌东阳光药业股份有限公司 | 阿奇霉素或阿奇霉素的中间体脱去克拉定糖化合物的制备工艺 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
-
1995
- 1995-09-11 FR FR9510601A patent/FR2738571B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-13 ZA ZA9606837A patent/ZA966837B/xx unknown
- 1996-09-05 AR ARP960104239A patent/AR004195A1/es unknown
- 1996-09-10 IL IL12355096A patent/IL123550A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 SK SK893-2003A patent/SK285853B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 ES ES96931098T patent/ES2219698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 SK SK892-2003A patent/SK285995B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 AT AT96931098T patent/ATE266035T1/de active
- 1996-09-10 PL PL96326274A patent/PL183652B1/pl unknown
- 1996-09-10 DK DK96931098T patent/DK0854880T3/da active
- 1996-09-10 BR BR9610503A patent/BR9610503A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 CZ CZ1998717A patent/CZ289945B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 SI SI9630684T patent/SI0854880T1/xx unknown
- 1996-09-10 CN CNB001309064A patent/CN1237069C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 TR TR1998/00438T patent/TR199800438T1/xx unknown
- 1996-09-10 CN CN96198171A patent/CN1070498C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 AP APAP/P/1998/001210A patent/AP887A/en active
- 1996-09-10 EE EE9800065A patent/EE03774B1/xx unknown
- 1996-09-10 EP EP96931098A patent/EP0854880B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 EA EA199800288A patent/EA000575B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 CZ CZ20012389A patent/CZ294865B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 DE DE69632405T patent/DE69632405T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 PT PT96931098T patent/PT854880E/pt unknown
- 1996-09-10 HU HU9802930A patent/HU227565B1/hu unknown
- 1996-09-10 CZ CZ20012390A patent/CZ294866B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 AU AU69910/96A patent/AU708811B2/en not_active Expired
- 1996-09-10 US US09/043,044 patent/US5969161A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 GE GEAP19964228A patent/GEP20022838B/en unknown
- 1996-09-10 JP JP51169697A patent/JP4332218B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 CA CA002228670A patent/CA2228670C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 SK SK294-98A patent/SK283690B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 RO RO98-00685A patent/RO120137B1/ro unknown
- 1996-09-10 KR KR10-1998-0701791A patent/KR100457755B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 WO PCT/FR1996/001384 patent/WO1997010251A1/fr active IP Right Grant
- 1996-10-09 UA UA98041835A patent/UA53628C2/uk unknown
-
1998
- 1998-03-09 MX MX9801859A patent/MX9801859A/es unknown
- 1998-03-10 BG BG102312A patent/BG63822B1/bg unknown
- 1998-03-10 NO NO19981053A patent/NO312678B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-12 HK HK99101038A patent/HK1016187A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-06 NO NO20021111A patent/NO315048B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 HK HK02103101.8A patent/HK1041489B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ71798A3 (cs) | Deriváty 5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolidu A, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu biologicky aktivních produktů | |
| ES2624667T3 (es) | Procedimiento para la preparación de estetrol | |
| Ogilvie et al. | Synthesis of oligoribonucleotides | |
| KR20210125483A (ko) | 항체 약물 결합체의 약물 독소 pnu-159682의 제조 방법 및 이의 중간체 | |
| HU177333B (en) | Process for producing gona-4,9-bracket-10-bracket closeddienes | |
| EP2596007B1 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
| EP3063166B1 (fr) | Procede de preparation de derives steroidiens 6-alkylés et les 5,6,7,8-tetrahydronaphthalène-2(4alpha.h)-ones alkylés correspondants | |
| FR2489335A1 (cs) | ||
| US3780070A (en) | 4-azido-17alpha-alkinyl-4-gonen-17beta-ol-3-ones and method for their preparation | |
| Annen et al. | A Simple Method for 6-Methylenation of 3-Oxo-Δ4-steroids | |
| Yamashita et al. | The use of 1, 3-dithiane in a regioselective synthesis of a novel 2-alkyl-2-deoxy-D-arabinofuranose branched-chain sugar | |
| US2773868A (en) | Steroid ketal | |
| US4166849A (en) | Peruvoside derivatives and processes for their preparation | |
| Ravn et al. | Bicyclic nucleosides; stereoselective dihydroxylation and 2′-deoxygenation | |
| NAMBARA et al. | Studies on steroid conjugates. XIII. Synthesis of 2, 4, 17α-d3-estriol 3-glucuronoside | |
| NAMBARA et al. | Synthesis of 16-Substituted 14, 17-cis-5α-Cardenolides | |
| Liu et al. | Enantioselective synthesis of senecivernine, a 12-membered dilactonic pyrrolizidine alkaloid | |
| JP2989935B2 (ja) | １０−（２−プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオン | |
| EP0535083A1 (en) | Process for 2-deoxyglucosides | |
| 南原利夫 et al. | Synthesis of 16-Substituted 14, 17-cis-5α-Cardenolides | |
| KR20000027347A (ko) | 파크리탁셀의 분리방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160910 |