CN1319602A - 新型5－0－德糖胺基－6－0－甲基－红诺霉素a衍生物在制备生物活性产品方法的应用 - Google Patents

新型5－0－德糖胺基－6－0－甲基－红诺霉素a衍生物在制备生物活性产品方法的应用 Download PDF

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Abstract

本发明的目标是式(Ⅰ)的化合物,其中的OR1、OR2和OR3表示用易裂解基团保护的羟基。式(Ⅰ)的化合物可以用来制备抗菌素化合物。

Description

新型5-O-德糖胺基-6-O-甲基-红诺霉素A衍生物 在制备生物活性产品方法的应用
本申请是申请号为96198171.7的分案申请。
本发明涉及新型5-O-德糖胺基-6-O-甲基-红诺霉素A衍生物，其制备方法及其在制备生物活性产品方面的应用。
本发明的目标是如式(Ⅰ)的化合物：
Figure A0013090600071
式中：
R1表示一个含有不多于8个碳原子的取代烷基，该烷基被一个或几个含有不多于8个碳原子的烷基，或被一个或几个含有不多于14个碳原子的芳基取代，或者
R1表示一个含有不多于14个碳原子的芳基，该芳基可任意被一个或几个含有不多于8个碳原子的烷基、烯基或炔基、含有不多于8个碳原子的烷氧基或烷硫基、硝基、CF3或一个或几个卤原子取代，或者
R1表示如下基团：
Figure A0013090600081
式中，Ra表示一个含有不多于8个碳原子的烷基或烷氧基，Rb表示一个可任意被一个杂原子取代的、含有不多于8个碳原子的烷基，Rc表示氢原子或一个含有不多于8个碳原子的烷基，
R2和R3相同或不同，表示一个其中的烷基含有不多于8个碳原子的三烷基甲硅烷基、基团
Figure A0013090600082
在式中，R’a、R’b、R’c和Rd表示含有不多于8个碳原子的烷基或含有不多于8个碳原子的芳烷基，可任意含有一个或几个与前面R1中相同的取代基。
在本发明的化合物的定义中：
-烷基、烯基或炔基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基和十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基或环己基，
-卤素优选为氟或氯，或者溴，
-芳基优选为苯基或萘基，
-芳烷基优选为(C6H5)-(CH2)a,a是一个1~6的整数，例如数值1、2、3、或4，该芳烷基可以比如是一个任意取代的苄基或三苯甲基，
-烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基、仲己氧基、叔己氧基，
-相应的烷硫基可以采用同样的内容，只是用硫原子代替氧原子，比如甲硫基、乙硫基，另外，该硫原子可以是与氧结合的，比如：甲基亚磺酰基、甲基磺酰基。
本发明的化合物可以用来制备式(Ⅳ)的化合物：
Figure A0013090600091
在式中，Z表示氢原子或保护基团，比如含有不多于8个碳原子的羧基残基、三烷基甲硅烷基或叔丁基。在欧洲专利申请0 487 411中叙述和提出权利要求了式(Ⅳ)的化合物，作为具体用于制备抗菌素的中间体。
本发明的特定的目标是式中R1表示如下基团的式(Ⅰ)化合物：
在式中Ra、Rb和Rc具有如前的意义，具体地说，在式中Ra、Rb和Rc表示甲基的化合物，以及在式中R2和R3两个都表示三烷基甲硅烷基，以及特别是在式中R2和R3表示三甲基甲硅基的化合物。
本发明的一个更具体的目标是在后面实验部分给出其制备方法的式(Ⅰ)的化合物。
本发明的再一个目标是如前所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，让式(Ⅱ)的化合物与可保护9位上肟基的试剂作用，得到式(Ⅲ)的化合物，式中的R1具有如前的意义：
Figure A0013090600101
将它与可保护3位和/或2’位羟基的试剂反应，得到式(Ⅳ)的化合物，式中R1、R2和R3具有如前的意义：
将它与可把6位羟基甲基化的试剂反应，得到相应的式(Ⅰ)的化合物。
用作原料的式(Ⅱ)的化合物是勒马修(Le Mahieu)等人在《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)17(9)953-956(1974)中叙述过的已知化合物。
在本发明的一个优选实施方案中：
      -9位的肟被保护呈醇缩醛、硫醇缩醛的形式，
      -3-羟基和2’-羟基被三甲基甲硅烷基保护，
-甲基化是在比如碳酸钾、碳酸钠、氢化物(如氢化钠)、碱金属叔丁醇盐(如叔丁醇钾)等碱存在下，或者在1,5-二氮杂二环-[4,3,0]-壬-5-烯或1,8-二氮杂二环-[5,4,0]-十一碳-7-烯存在下，借助于碘甲烷实现的。
本发明还有一个目标是，作为当使用本发明的方法时得到的式(Ⅲ)和式(Ⅳ)的新型化学产物。本发明的更特定的目标是其制备方法将在后面实验部分给出的式(3)和式(Ⅳ)的化合物。
本发明的又一个目标是式(Ⅰ)化合物的应用，其特征在于，让式(Ⅰ)的化合物在随后的步骤中：
-释放9位的肟基，
-释放3位和2’位的羟基，
-保护2’位的羟基。
本发明的特定目标是具有如下特征的应用，即让式(Ⅰ)的化合物在亚硫酸氢钠或偏亚硫酸钠存在下，与甲酸反应，直接得到式(Ⅴ)的化合物：将它的2’位与羟基保护剂作用得到式(Ⅵ)的化合物：
Figure A0013090600121
在式中Z表示保护基团，比如含有不多于8个碳原子的羧基残基或三烷基甲硅烷基、叔丁基或三苯甲基。
本发明的其他目标是特征如下的应用，让式(Ⅰ)的化合物与可释放3位和2’位的羟基的试剂反应得到如式(Ⅶ)的化合物：式中R1具有如前的意义，将它，与2’位的羟基保护剂反应，得到式(Ⅷ)的化合物：
式中R1具有如前的意义，Z表示如前所定义的保护基团，将它与9-氧代基团释放剂反应得到相应的式(Ⅵ)的化合物：
Figure A0013090600132
式中Z保持前面的意义。
下面的实施例说明本发明，而不对其构成限制。
实施例1：3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’,3-O-双(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
步骤A：3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
在室温下，将8.14g 3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基-)红霉素的9-肟、81.5mL二氯甲烷、9.65mL2-甲氧基丙烯和2.44g的98％的吡啶盐酸盐搅拌半小时。加入80mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌3分钟。倾析出有机相，用50mL盐水洗涤。用50mL二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂。回收9g所需产物。收率98.5％。
分析结果
核磁共振(CDCl3,300MHz)
0.84(t):CH3-CH2；1.07(d)-1.09(d)-1.23(d)-1.26(d)×2:CH3-CH；2.25(s):N(Me)2；2.48(m):H’3；2.64(dq):H2；2.72(ql):H10；3.22(s):OMe；~3.25:H’2；3.51(d):H5；3.58(dl):H3；3.68(sl):H11；~3.50(m):H’5；~3.62(m):H8--->E；4.41(d):H’1；5.23(dd):H13；2.36-4.48-3.58：移动氢。
步骤B：3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基-)-2’,3-O-双(三甲基甲硅烷基)-红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
在室温下，搅拌6.62g在前一步制备的产物、66mL二氯甲烷、2.95gN-三甲基甲硅烷基咪唑、1.7mL三甲基氯甲硅烷的混合物45分钟。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液。倾析有机相，用30mL盐水洗涤。用40mL二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸出溶剂。回收7.5g所需产物。收率：92.9％。
分析结果：
核磁共振(CDCl3,300MHz)
0.12-0.16OTMS；0.84(t):CH3-CH2；1.16(×2)-1.38-1.45-1.47-1.00-1.25:CH3-CH；2.23(s):N(Me)2；2.47(m):H’3；2.71(m):H2和H10；3.16(dd):H’2；3.22(s):OMe；3.45(m):H’5；3.58(d):H5；3.66:H8--->E；3.66(s):H11；3.98(dl):H3；4.2(dd):H’1:5.14(dd):H13；1.90(s)-3.10-4.44:OH。
步骤C：3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’,3-O-双(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
在室温下，将1.24g在前面步骤中制备的产物、8.7mL二甲基亚砜/四氢呋喃(1/1)的混合物、190μL碘甲烷、161mg90％的粉末碳酸钾搅拌2小时。加入10mL乙酸乙酯和10mL的0.5M磷酸二氢钠溶液。在倾析和用乙酸乙酯再次萃取后，用5mL水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩过滤液。得到1.2g所需产物。收率：95％。
分析结果：
核磁共振(CDCl3,300MHz)
可能的结构，SiMe3的讯号位於0.11和0.20
0.84(t):CH3-CH2；0.95(d)-0.97(d)-1.14(d)×2:CH3-CH；1.18-1.35-1.40-1.48:CH3-CH；2.22(s):N(Me)2；2.46(m):H’3；2.61(q1):H10；2.72(dq):H2；3.01(s):OMe；3.13(dd):H’5；3.22(s):OMe链；3.45(m):H’5；~3.70:H8--->E；~3.68(m):2H(H3,H5)；3.79(sl):1H--->H11；4.24(d):H’1:5.15(dd):H13；3.29和4.52:OH。
应用1：2’-O-乙酰基-3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素
步骤A：3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素
回流搅拌513mg实施例1的产物、5mL的1/1乙醇-水混合物、425mg亚硫酸氢钠、115μL甲酸的混合物半小时。冷却到室温后，加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌混合物5分钟，然后用乙酸乙酯萃取两次。用5mL饱和氯化钠溶液洗涤萃取相。用硫酸钠干燥有机相，在真空下蒸发溶剂。在硅胶色谱上用乙酸乙酯95/甲醇3/三乙胺2洗脱后，得到180mg所需产物，收率：48％。
分析结果：
核磁共振(CDCl3,250MHz)
与文献数据相同的谱线
5.17(d):H13；4.38(d):H’1；3.93(sl):移动H；3.85(s)H11；3.68(s):H5；3.54~3.62(m):H3,H’5；3.24(m):H’2；2.98(s):OMe；2.25(s):N(Me)2；1.37-1.31-1.27-1.25-1.21-1.18-1.14-1.11:CH3-CH；0.83(t):CH3-CH2。
步骤B：2’-O-乙酰基-3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素
将前一步中的产物与醋酸酐反应，得到所需化合物。
应用2：2’-O-乙酰基-3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素
步骤A：3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
在室温下，向2.75g实施例1的产物、5.5mL四氢呋喃的混合物中，快速加入8.25mL四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1M溶液，然后搅拌45分钟。这时加入15mL乙酸乙酯和15mL冰水的混合物。倾析以后，用3mL水再次萃取有机相。在水相中加入0.82mL浓氨水。用乙酸乙酯萃取水相。用3mL饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥并减压蒸出溶剂。回收2.17g所需化合物。收率：95.7％。
分析结果：
核磁共振(CDCl3,300MHz)
0.84(t):CH3-CH2；0.97(d)-1.10(d)-1.18(d)-1.24(d)-1.26(d):CH3-CH；1.20-1.40(×2)-1.48:CH3-C；2.26(s):N(Me)2；2.13(ql):H4；2.48(m):H’3；~2.66(ql):H10和H2；2.98(s):OMe(6位)；3.22(s):OMe链；~3.26:H’2；~3.54:H3和H’5；3.68(s)-3.83(d):H5和H11；~3.73(m):H8--->E；4.38(d):H’1:5.23(dd):H13。
步骤B：2’-O-乙酰基-3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
在室温下将2.17g在前面步骤中制备的化合物、22mL二氯甲烷、390μL醋酸酐的混合物搅拌一个半小时。加入22mL饱和碳酸氢钠溶液。用10mL盐水洗涤有机相。用二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸钠干燥有机相，然后减压蒸出溶剂。将得到的残渣于4.25mL异丙醚中，然后在14.9mL庚烷中处理。搅拌5分钟后，分离出沉淀，再用庚烷洗涤。干燥后回收1.72g所需产物，为无色晶体，熔点200℃。收率74.7％。
分析结果：
核磁共振(CDCl3,300MHz)
0.83(t):CH3-CH2；0.92(d)-0.97(d)-1.17(d)-1.28(d)-1.30(d):CH3-CH；1.18-1.29-1.40-1.47:CH3-C；2.06(s):OAc；2.26(s):N(Me)2；2.59(q1):H10；2.69(m):H’3和H2；2.95(s):OMe(6位)；3.22(s):OMe链；~3.47:H3；H8和H’5；3.73(d):H5和3.79(sl):H11；4.60(d):H’1；；4.77(dd):H’2；5.23(dd):H13；1.72(d)-3.32-4.63:移动H。
步骤C：2’-O-乙酰基-3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素
回流搅拌180mg在前面步骤中得到的化合物、1.8mL的1/1乙醇水溶液、23uL98％的甲酸和180mg的亚硫酸氢钠的混合物三个半小时。冷却到室温再加入1.8mL饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌3分钟后，用二氯甲烷萃取两次。用2mL饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸出溶剂。在硅胶上用含2％四氢呋喃的乙酸乙酯溶液洗脱进行残渣的色谱提纯，回收43mg所需产物。收率：27％。
分析结果：
IR:
-OH    ~3626cm-1(max)
         3500cm-1
＞=0    1735cm-1
         1589cm-1。

Claims (8)

1．式(Ⅰ)的化合物的应用，其特征在于，让式(Ⅰ)的化合物经历如下的步骤：
-释放9位的肟；
-释放3位和2’位的羟基，
-保护2’位的羟基，
式中：
R1表示一个含有不多于8个碳原子的取代烷基，该烷基被一个或几个含有不多于8个碳原子的烷基，或被一个或几个含有不多于14个碳原子的芳基取代，或者
R1表示一个含有不多于14个碳原子的芳基，该芳基可任意被一个或几个含有不多于8个碳原子的烷基、烯基或炔基、含有不多于8个碳原子的烷氧基或烷硫基、硝基、CF3或一个或几个卤原子取代，或者
R1表示如下基团：
式中，Ra表示一个含有不多于8个碳原子的烷基或烷氧基，Rb表示一个可任意被一个杂原子取代的、含有不多于8个碳原子的烷基，Rc表示氢原子或一个含有不多于8个碳原子的烷基，
R2和R3相同或不同，表示一个其中的烷基含有不多于8个碳原子的三烷基甲硅烷基、基团
在式中，R’a、R’b、R’c和Rd表示含有不多于8个碳原子的烷基或含有不多于8个碳原子的芳烷基，可任意含有一个或几个与前面R1中相同的取代基。
2．如权利要求1的应用，其中式(Ⅰ)中R1表示如下基团：
Figure A0013090600033
式中中Ra、Rb和Rc保持与权利要求1相同的意义。
3．如权利要求2的应用，其中式(Ⅰ)化合物中Ra、Rb和Rc都表示甲基。
4．如权利要求1-3的应用，其中式(Ⅰ)化合物中R2和R3二者均表示三烷基甲硅烷基。
5．如权利要求4的应用，其中R2和R3表示三甲基甲硅烷基。
6．如权利要求1的应用，其中式(Ⅰ)化合物为3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2′0,3-O-双(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟。
7．如权利要求1-6之中任一项的应用，其特征在于，在亚硫酸氢钠或偏亚硫酸钠存在下，让式(Ⅰ)的化合物与甲酸反应，直接得到式(Ⅴ)的化合物：
Figure A0013090600041
将它的2’位与羟基保护剂反应得到式(Ⅵ)的化合物：
Figure A0013090600051
式中Z表示一个保护基团，如含有不多于8个碳原子的羧基残基、三烷基甲硅烷基、叔丁基或三苯甲基。
8．按照权利要求1-6之任一项的应用，其特征在于，让式(Ⅰ)的化合物与可释放3位或2’位羟基的试剂反应，得到式中R1保持前面意义的式(Ⅶ)的化合物：
将它与2’位的羟基保护剂反应，得到式中R1保持前面的意义，Z表示保护基团的式(Ⅷ)的化合物：
将它与9-氧代基释放剂反应，得到式中Z保持前面的意义的相应的式(Ⅵ)化合物。
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