ES2219698T3 - Derivados de la 5-0-desosaminil-6-0-metil-eritronolida a, su procedimiento de preparacion y su aplicacion a la preparacion de productos biologicamente activos. - Google Patents
Derivados de la 5-0-desosaminil-6-0-metil-eritronolida a, su procedimiento de preparacion y su aplicacion a la preparacion de productos biologicamente activos.Info
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Abstract
LA INVENCION ESTA RELACIONADA CON COMPUESTOS QUE RESPONDEN A LA FORMULA (I), DONDE OR 1 , OR 2 Y OR 3 REPRESENTAN RADICALES HIDROXILO BLOQUEADOS EN FORMA DE RADICALES FACILMENTE SEPARABLES. LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) PUEDEN UTILIZARSE PARA PREPARAR PRODUCTOS ANTIBIOTICOS.
Description
Derivados de la
5-O-desosaminil-6-O-metil-eritronolida
A, su procedimiento de preparación y su aplicación a la preparación
de productos biológicamente activos.
Nuevos derivados de la
5-O-desosaminil-6-O-metil-eritronolida
A, su procedimiento de preparación y su aplicación a la preparación
de productos biológicamente activos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de la
5-O-desosaminil-6-O-metil-eritronolida
A, su procedimiento de preparación y su aplicación a la preparación
de productos biológicamente activos.
Se conocían derivados
3-O-acetilo de la
5-O-desosaminil-6-O-metil-eritronolida
A dotados de propiedades antibióticas.
La invención tiene por objeto los compuestos de
fórmula (I):
en los
cuales:
o bien R_{1} representa un radical
alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono sustituido con uno o
varios radicales alquilo que contienen hasta 8 átomos de carbono, o
con uno o varios radicales arilo que contienen hasta 14 átomos de
carbono,
o bien R_{1} representa un radical arilo
que contiene hasta 14 átomos de carbono, sustituido eventualmente
con uno o varios radicales alquilo, alquenilo o alquinilo que
contienen hasta 8 átomos de carbono, alcoxi o alquiltio que
contienen hasta 8 átomos de carbono, nitro, CF_{3} o con uno o
varios átomos de halógeno,
o bien R_{1} representa un radical:
Rb---O---
\melm{\delm{\para}{Rc}}{C}{\uelm{\para}{Ra}}---
en el cual Ra representa un radical alquilo o
alcoxi que contiene hasta 8 átomos de
carbono,
Rb representa un radical alquilo que contiene
hasta 8 átomos de carbono, sustituido eventualmente con un
heteroátomo,
Rc representa un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono,
R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes,
representan un radical trialquilsililo en el cual el radical
alquilo contiene hasta 8 átomos de carbono.
En la definición de los compuestos de la
invención:
- el radical alquilo, alquenilo o alquinilo es
con preferencia un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
decilo o dodecilo, vinilo, alilo, etinilo, propinilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo,
- el halógeno es con preferencia el flúor o el
cloro, o el bromo,
- el radical arilo es con preferencia el radical
fenilo, o un radical naftilo,
- el radical aralquilo es con preferencia un
radical
(C_{6}H_{5})-(CH_{2})_{a}, siendo
a un número entero comprendido entre 1 y 6, por ejemplo el número
1, 2, 3 ó 4; el radical aralquilo puede ser, por ejemplo, un
radical bencilo eventualmente sustituido o un radical tritilo,
- el radical alquiloxi es con preferencia un
radical metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi,
n-butiloxi, isobutiloxi,
terc-butiloxi, n-pentiloxi,
isopentiloxi, sec-pentiloxi,
terc-pentiloxi, neopentiloxi,
n-hexiloxi, sec-hexiloxi,
terc-hexiloxi,
- el radical alquiltio correspondiente puede
utilizarse tomando los mismos valores y reemplazando el átomo de
oxígeno por un átomo de azufre, por ejemplo: metiltio, etiltio.
Además, el átomo de azufre puede estar oxidado, ejemplo:
metilsulfinilo, metilsulfonilo.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
para la preparación de los compuestos de fórmula (VI):
en los cuales Z representa un átomo de hidrógeno
o un grupo protector como el resto de un ácido carboxílico que
contiene hasta 8 átomos de carbono, un radical trialquilsililo o
terc-butilo. Los compuestos de fórmula (VI) se
describen y reivindican en la solicitud de patente europea 0 487
411, como compuestos intermedios útiles particularmente para la
preparación de productos
antibióticos.
La invención tiene más particularmente por
objeto, los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{1}
representa un radical
Rb---O---
\melm{\delm{\para}{Rc}}{C}{\uelm{\para}{Ra}}---
en el cual Ra, Rb y Rc conservan el mismo
significado que anteriormente y particularmente aquéllos en los
cuales Ra, Rb y Rc representan un radical metilo así como los
compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{2} y R_{3}
representan ambos un radical
trimetilsililo.
La invención tiene más particularmente por objeto
el compuesto de fórmula (I) cuya preparación se da más adelante en
la parte experimental.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) tales
como se han definido anteriormente, caracterizado porque se somete
el compuesto de fórmula (II):
a la acción de un agente de bloqueo de la oxima
en 9, para obtener un compuesto de fórmula
(III):
en el cual R_{1} conserva su significado
anterior, que se somete a la acción de un agente de bloqueo del
hidroxilo en 3 y/o en 2' para obtener el compuesto de fórmula
(IV):
en el cual R_{1}, R_{2} y R_{3} conservan
su significado anterior, que se somete a la acción de un agente de
metilación del hidroxilo en 6, para obtener el compuesto de fórmula
(I)
correspondiente.
El compuesto de fórmula (II) utilizado como
producto de partida es un producto conocido descrito por Le Mahieu
y cols. en J. Med. Chem. 17 (9), 953-956
(1974).
En un modo de realización preferido del
procedimiento de la invención:
- la oxima en 9 se protege en forma de cetal, o
de tiocetal,
- los grupos 3-OH y
2'-OH se bloquean por grupos trimetilsililo,
- la metilación se realiza por medio del yoduro
de metilo en presencia de una base, por ejemplo la potasa, la sosa,
un hidruro tal como el hidruro de sodio, un
terc-butilato de metal alcalino como por ejemplo el
terc-butilato de potasio o incluso en presencia de
1,5-diazabiciclo-[4,3,0]-non-5-eno
o de
1,8-diazabiciclo-[5,4,0]-undec-7-eno.
La invención tiene igualmente por objeto como
productos químicos nuevos los productos de fórmula (III) y de
fórmula (IV) obtenidos durante la realización del procedimiento de
la invención. La invención tiene más particularmente por objeto los
productos de fórmulas (III) y (IV) cuya preparación se da más
adelante en la parte experimental.
La invención tiene igualmente por objeto la
aplicación de los compuestos de fórmula (I), caracterizada porque
se somete el compuesto de fórmula (I) a las etapas siguientes:
- liberación de la oxima en 9,
- liberación del hidroxilo en 3 y 2',
- protección del hidroxilo en 2'.
La invención tiene particularmente por objeto la
aplicación caracterizada porque se somete un compuesto de fórmula
(I) a la acción del ácido fórmico en presencia de bisulfito de
sodio o metabisulfito de sodio para obtener directamente el
compuesto de fórmula (V):
que se somete a la acción de un agente de
protección del hidroxilo en 2' para obtener el compuesto de fórmula
(VI):
en la cual Z representa un grupo protector como
el resto de un ácido carboxílico que contiene hasta 8 átomos de
carbono, o un radical trialquilsililo, terc-butilo
o
trifenilmetilo.
La invención tiene además por objeto la
aplicación caracterizada porque se somete un compuesto de fórmula
(I) a la acción de un agente de liberación del hidroxilo en 3 y en
2' para obtener el compuesto de fórmula (VII):
en la cual R_{1} conserva su significado
anterior, que se somete a la acción de un agente de protección del
grupo OH en 2' para obtener el compuesto de fórmula
(VIII):
en la cual R_{1} conserva su significado
anterior y Z representa un grupo protector como se define
anteriormente, que se somete a la acción de un agente de liberación
del grupo 9-oxo para obtener el compuesto de fórmula
(VI)
correspondiente:
en la cual Z conserva su significado
anterior.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin
limitarla, no obstante.
Etapa
A
Se agitan durante media hora a la temperatura
ambiente 8,14 g de 9-oxima de
3-O-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)
-eritromicina, 81,5 ml de cloruro de metileno, 9,65 ml de
2-metoxi-propeno y 2,44 g de
hidrocloruro de piridinio al 98%. Se añaden 80 ml de una solución
saturada de NaHCO_{3} y se agita durante 3 minutos. Se decanta la
fase orgánica, que se lava con 50 ml de salmuera. Se reextraen las
fases acuosas con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se seca la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a
presión reducida. Se recuperan 9 g del producto buscado.
Rendimiento 98,5%.
RMN (CDCl_{3}, 300 Mhz)
0,84 (t):
CH_{3}-CH_{2}; 1,07
(d)-1,09 (d)-1,23
(d)-1,26 (d)x2: los
CH_{3}-CH; 2,25 (s):
N(Me)_{2}; 2,48 (m): H'_{3}; 2,64 (dq): H_{2};
2,72 (ql): H_{10}; 3,22 (s): OMe; \sim 3,25: H'_{2}; 3,51 (d):
H_{5}; 3,58 (dl): H_{3}; 3,68 (sl): H_{11}; \sim 3,50 (m):
H'_{5}; \sim 3,62 (m): H_{8} \rightarrow E; 4,41 (d):
H'_{1}; 5,23 (dd): H_{13};
2,36-4,48-3,58: H móviles.
Etapa
B
Se agita una mezcla de 6,62 g del producto
preparado en la etapa anterior, 66 ml de CH_{2}Cl_{2}, 2,95 ml
de N-trimetilsilil-imidazol y 1,7 ml
de cloruro de trimetilsililo, durante 45 minutos a la temperatura
ambiente. Se añaden 50 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}.
Se decanta la fase orgánica, que se lava con 30 ml de salmuera. Se
reextraen las fases acuosas con 40 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se seca
la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente
a presión reducida. Se recuperan 7,5 g del producto buscado.
Rendimiento: 92,9%.
RMN (CDCl_{3}, 300 Mhz)
0,12 -0,16, los OTMS; 0,84 (t):
CH_{3}-CH_{2}; 1,16
(x2)-1,38-1,45-1,47-1,00-1,25:
los CH_{3}-CH; 2,23 (s):
N(Me)_{2}; 2,47 (m): H'_{3}; 2,71 (m): H_{2} y
H_{10}; 3,16 (dd): H'_{2}; 3,22 (s): OMe; 3,45 (m): H'_{5};
3,58 (d): H_{5}; 3,66: H_{8} \rightarrow E; 3,66 (s):
H_{11}; 3,98 (dl): H_{3}; 4,2 (dd): H'_{1}; 5,14 (dd):
H_{13}; 1,90 (s)-3,10-4,44:
OH.
Etapa
C
Se agitan 1,24 g del producto preparado en la
etapa anterior, 8,7 ml de una mezcla
dimetil-sulfóxido/tetrahidrofura-
no 1/1, 190 \mul de yoduro de metilo y 161 mg de potasa en polvo al 90%, durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se añaden 10 ml de AcOEt y 10 ml de una solución de fosfato monosódico 0,5 M. Después de decantación y reextracción con AcOEt, se lava la fase orgánica con 5 ml de agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra el filtrado a presión reducida. Se obtienen 1,2 g del producto buscado. Rendimiento: 95%.
no 1/1, 190 \mul de yoduro de metilo y 161 mg de potasa en polvo al 90%, durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se añaden 10 ml de AcOEt y 10 ml de una solución de fosfato monosódico 0,5 M. Después de decantación y reextracción con AcOEt, se lava la fase orgánica con 5 ml de agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra el filtrado a presión reducida. Se obtienen 1,2 g del producto buscado. Rendimiento: 95%.
RMN (CDCl_{3}, 300 Mhz)
Estructura posible, se localizan a 0,11 y 0,20
los SiMe_{3} 0,84 (t): CH_{3}-CH_{2};
0,95
(d)-0,97(d)-1,14(d)-1,17(d)
x 2: los
CH_{3}-CH;
1,18-1,35-1,40-1,48
los CH_{3}-CH; 2,22 (s):
N(Me)_{2}; 2,46 (m): H'_{3}; 2,61 (ql): H_{10};
2,72 (dq): H_{2}; 3,01 (s): OMe; 3,13 (dd): H'_{5}; 3,22 (s):
cadena OMe; 3,45 (m): H'_{5}; \sim 3,70: H_{8} \rightarrow
E; \sim 3,68 (m): 2H (H_{3}, H_{5}); 3,79 (sl) 1H
\rightarrow H_{11}; 4,24 (d): H'_{1}; 5,15 (dd): H_{13};
3,29 (s) y 4,52, los OH.
Aplicación
1
Etapa
A
Se agita una mezcla de 513 mg del producto del
Ejemplo 1, 5 ml de EtOH/agua 1/1, 425 mg de bisulfito de sodio y
115 \mul de ácido fórmico durante media hora a reflujo. Después
de enfriamiento a la temperatura ambiente, se añaden 5 ml de una
solución saturada de NaHCO_{3}. Se agita la mezcla durante 5
minutos y se extrae luego dos veces con AcOEt. Se lavan las fases de
extracción con 5 ml de una solución saturada de NaCl. Se seca la
fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a
vacío. Se obtienen 180 mg del producto buscado, después de
cromatografía sobre sílice con eluyente: AcOEt 95/MeOH 3/TEA 2.
Rendimiento 48%.
RMN (CDCl_{3}, 250 Mhz)
Espectro idéntico a los datos de la
bibliografía
5,17 (d): H_{13}; 4,38 (d): H'_{1}; 3,93
(sl): H móvil; 3,85 (s): H_{11}; 3,68 (s): H_{5}; 3,54 a 3,62
(m): H_{3}, H'_{5}: 3,24 (m): H'_{2}; 2,98 (s): OMe; 2,25
(s): N(Me)_{2};
1,37-1,31-1,27-1,25-1,21-1,18-1,14-1,11:
los CH_{3}-CH; 0,83 (t):
CH_{3}-CH_{2}.
Etapa
B
Se somete el producto de la etapa anterior a la
acción del anhídrido acético y se obtiene el producto buscado.
Aplicación
2
Etapa
A
Se añaden a una mezcla de 2,75 g del producto del
Ejemplo 1, 5,5 ml de tetrahidrofurano rápidamente a la temperatura
ambiente, 8,25 ml de fluoruro de tetrabutil-amonio
1 M en tetrahidrofurano, y se agita luego durante 45 minutos. Se
añade entonces una mezcla de 15 ml de acetato de etilo y 15 ml de
agua helada. Después de decantación, se extrae de nuevo la fase
orgánica con 3 ml de agua. Se añaden a la fase acuosa 0,82 ml de
amoníaco concentrado. Se extrae la fase acuosa con acetato de
etilo. Se lava la fase orgánica con 3 ml de una solución de agua
saturada con cloruro de sodio, se seca luego sobre sulfato de sodio
y se evapora el disolvente a presión reducida. Se recuperan 2,17 g
del producto buscado. Rendimiento 95,7%.
RMN (CDCl_{3}, 300 Mhz)
0,84 (t):
CH_{3}-CH_{2}; 0,97
(d)-1,10(d)-1,18(d)-1,24(d)-1,26(d)
los CH_{3}-CH; 1,20-1,40
(x 2)-1,48 los CH_{3}-C;
2,26 (s): N(Me)_{2}; 2,13 (ql): H_{4}; 2,48 (m):
H'_{3}; \sim 2,66: H_{10} y H_{2}; 2,98 (s): OMe en 6; 3,22
(s): cadena OMe; \sim 3,26: H'_{2}; \sim 3,54: H_{3} y
H'_{5}; 3,68 (s)-3,83 (d): H_{5} y H_{11};
\sim 3,73 (m) H_{8} \rightarrow E; 4,38 (d): H'_{1}; 5,23
(dd): H_{13}.
Etapa
B
Una mezcla de 2,17 g del producto preparado en la
etapa anterior, 22 ml de CH_{2}Cl_{2} y 390 \mul de anhídrido
acético se agita durante una hora y media a la temperatura
ambiente. Se añaden 22 ml de una solución saturada de bicarbonato
de sodio. Se lava la fase orgánica con 10 ml de salmuera. Se extraen
de nuevo las fases acuosas con CH_{2}Cl_{2}. Se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio, y se evapora luego el disolvente a
presión reducida. El residuo obtenido se recoge en 4,25 ml de éter
isopropílico seguido por 14,9 ml de heptano. Después de 5 minutos
de agitación, se filtra con succión el precipitado y se lava luego
con heptano. Después del secado, se recuperan 1,72 g del producto
buscado (cristales incoloros), p.f. = 200ºC. Rendimiento 74,7%.
RMN (CDCl_{3}, 300 Mhz)
0,83 (t):
CH_{3}-CH_{2}; 0,92
(d)-0,97(d)-1,17(d)-1,28(d)-1,30(d)
los CH_{3}-CH;
1,18-1,29-1,40-1,47
los CH_{3}-C; 2,06 (s): OAc; 2,26 (s):
N(Me)_{2}; 2,59 (ql): H_{10}; 2,69 (m): H'_{3} y
H_{2}; 2,95 (s): OMe en 6; 3,22 (s): cadena OMe; \sim 3,47:
H_{3}; H_{8} y H'_{5}; 3,73 (d): H_{5} y 3,79 (sl):
H_{11}; 4,60 (d): H'_{1}; 4,77 (dd): H'_{2}; 5,23 (dd):
H_{13}; 1,72 (d)-3,32-4,63: H
móviles.
Etapa
C
Una mezcla de 180 mg del producto preparado en la
etapa anterior, 1,8 ml de etanol/agua 1/1, 23 \mul de ácido
fórmico de 98%, y 180 mg de bisulfito de sodio, se agita durante 3
horas y media a reflujo. Se enfría a la temperatura ambiente y se
añaden 1,8 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio.
Después de 3 minutos de agitación, se extrae dos veces con
CH_{2}Cl_{2}. Se lava la fase orgánica con 2 ml de una solución
acuosa saturada de NaCl. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
sodio y se evapora el disolvente a presión reducida. Después de
purificación del residuo por cromatografía sobre sílice, eluyendo
con acetato de etilo con 2% de tetrahidrofurano, se recuperan 43 mg
del producto buscado. Rendimiento 27%.
| IR: | ||
| -OH | \sim | 3626 cm^{-1} (max) |
| 3500 cm^{-1} | ||
| >=O | 1735 cm^{-1} | |
| 1689 cm^{-1}. |
Claims (12)
1. Los compuestos de fórmula (I):
en los
cuales:
o bien R_{1} representa un radical
alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono sustituido con uno o
varios radicales alquilo que contienen hasta 8 átomos de carbono, o
con uno o varios radicales arilo que contienen hasta 14 átomos de
carbono,
o bien R_{1} representa un radical arilo
que contiene hasta 14 átomos de carbono, sustituido eventualmente
con uno o varios radicales alquilo, alquenilo o alquinilo que
contienen hasta 8 átomos de carbono, alcoxi o alquiltio que
contienen hasta 8 átomos de carbono, nitro, CF_{3} o con uno o
varios átomos de
halógeno,
o bien R_{1} representa un radical:
Rb---O---
\melm{\delm{\para}{Rc}}{C}{\uelm{\para}{Ra}}---en el cual Ra representa un radical alquilo o
alcoxi que contiene hasta 8 átomos de
carbono,
Rb representa un radical alquilo que contiene
hasta 8 átomos de carbono, sustituido eventualmente con un
heteroátomo,
Rc representa un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono,
R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes,
representan un radical trialquilsililo en el cual el radical
alquilo contiene hasta 8 átomos de carbono.
2. Los compuestos de fórmula (I) tales como se
definen en la reivindicación 1, en los cuales R_{1} representa un
radical
Rb---O---
\melm{\delm{\para}{Rc}}{C}{\uelm{\para}{Ra}}---en el cual Ra, Rb y Rc conservan el mismo
significado que en la reivindicación
1.
3. Los compuestos de fórmula (I) tales como se
definen en la reivindicación 2, en los cuales Ra, Rb y Rc
representan un radical metilo.
4. Los compuestos de fórmula (I) tales como se
definen en la reivindicación 1, en los cuales R_{2} y R_{3}
representan ambos un radical trimetilsililo.
5. El compuesto de fórmula (I) definida en la
reivindicación 1, cuyo nombre sigue:
9-O-(1-metoxi-1-metiletil)-oxima
de
3-O-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)
-2'O,
3-O-bis-(trimetilsilil)-6-O-metil-eritromicina.
3-O-bis-(trimetilsilil)-6-O-metil-eritromicina.
6. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula (I) tales como se definen en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se somete el
compuesto de fórmula (II):
a la acción de un agente de bloqueo de la oxima
en 9, para obtener un compuesto de fórmula
(III):
en el cual R_{1} conserva su significado
anterior, que se somete a la acción de un agente de bloqueo del
hidroxilo en 3 y en 2' para obtener el compuesto de fórmula
(IV):
en el cual R_{1}, R_{2} y R_{3} conservan
su significado anterior, que se somete a la acción de un agente de
metilación del hidroxilo en 6, para obtener el compuesto de fórmula
(I)
correspondiente.
7. Un procedimiento de preparación según la
reivindicación 6, caracterizado porque la metilación del
compuesto de fórmula (IV) se realiza por medio de yoduro de metilo
en presencia de una base.
8. Como productos químicos, los compuestos de
fórmulas (III) y (IV) tales como se definen en la reivindicación
6.
9. Como productos químicos definidos en la
reivindicación 8, los productos siguientes:
la
9-O-(2-metoxi-2-metiletil)-oxima
de 3-O-des
(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)-eritromicina,
la
9-O-(2-metoxi-2-metiletil)-oxima
de
3-O-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)
-2'O,3-O-bis(trimetilsilil)-eritromicina.
10. Aplicación de los compuestos de fórmula (I)
tales como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
4, caracterizada porque se somete el compuesto de fórmula
(I) a las etapas siguientes:
- liberación de la oxima en 9,
- liberación del hidroxilo en 3 y 2',
- protección del hidroxilo en 2'.
11. Aplicación según la reivindicación 11,
caracterizada porque se somete un compuesto de fórmula (I) a
la acción del ácido fórmico en presencia de bisulfito de sodio o de
metabisulfito de sodio, para obtener directamente el compuesto de
fórmula (V):
que se somete a la acción de un agente de
protección del hidroxilo en 2' para obtener el compuesto de fórmula
(VI):
en la cual Z representa un grupo protector como
el resto de un ácido carboxílico que contiene hasta 8 átomos de
carbono, un radical trialquilsililo, terc-butilo o
trifenilmetilo.
12. Aplicación según la reivindicación 11,
caracterizada porque se somete un compuesto de fórmula (I) a
la acción de un agente de liberación del hidroxilo en 3 y en 2'
para obtener el compuesto de fórmula (VII):
en la cual R_{1} conserva su significado
anterior, que se somete a la acción de un agente de protección del
grupo OH en 2' para obtener el compuesto de fórmula
(VIII):
en la cual R_{1} conserva su significado
anterior y Z representa un grupo protector, que se somete a la
acción de un agente de liberación del grupo 9-oxo
para obtener el compuesto de fórmula (VI)
correspondiente:
en la cual Z conserva su significado
anterior.
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