CN1070498C - 新型5-o-德糖胺基-6-o-甲基-红诺霉素a衍生物,其制备方法 - Google Patents

新型5-o-德糖胺基-6-o-甲基-红诺霉素a衍生物,其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目标是式(Ⅰ)的化合物,其中的OR1、OR2和OR3表示用易裂解基团保护的羟基。式(Ⅰ)的化合物可以用来制备抗菌素化合物。

Description

新型5-O-德糖胺基-6-O-甲基-红诺霉素A衍生物,及其制备方法
本发明涉及新型5-O-德糖胺基-6-O-甲基-红诺霉素A衍生物,其制备方法及其在制备生物活性产品方面的应用。
本发明的目标是如式(Ⅰ)的化合物:
Figure C9619817100061
式中:
R1表示一个含有不多于8个碳原子的取代烷基,该烷基被一个或几个含有不多于8个碳原子的烷基,或被一个或几个含有不多于14个碳原子的芳基取代,或者
R1表示一个含有不多于14个碳原子的芳基,该芳基可任意被一个或几个含有不多于8个碳原子的烷基、烯基或炔基、含有不多于8个碳原子的烷氧基或烷硫基、硝基、CF3或一个或几个卤原子取代,或者
R1表示如下基团:
Figure C9619817100071
式中,Ra表示一个含有不多于8个碳原子的烷基或烷氧基,Rb表示一个可任意被一个杂原子取代的、含有不多于8个碳原子的烷基,Rc表示氢原子或一个含有不多于8个碳原子的烷基,
R2和R3相同或不同,表示一个其中的烷基含有不多于8个碳原子的三烷基甲硅烷基、基团
Figure C9619817100072
在式中,R’a、R’b、R’c和Rd表示含有不多于8个碳原子的烷基或含有不多于8个碳原子的芳烷基,可任意含有一个或几个与前面R1中相同的取代基。
在本发明的化合物的定义中:
-烷基、烯基或炔基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基和十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基或环己基,
-卤素优选为氟或氯,或者溴,
-芳基优选为苯基或萘基,
-芳烷基优选为(C6H5)-(CH2)a,a是一个1~6的整数,例如数值1、2、3、或4,该芳烷基可以比如是一个任意取代的苄基或三苯甲基,
-烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基、仲己氧基、叔己氧基,
-相应的烷硫基可以采用同样的内容,只是用硫原子代替氧原子,比如甲硫基、乙硫基,另外,该硫原子可以是与氧结合的,比如:甲基亚磺酰基、甲基磺酰基。
本发明的化合物可以用来制备式(Ⅵ)的化合物:
在式中,Z表示氢原子或保护基团,比如含有不多于8个碳原子的羧基残基、三烷基甲硅烷基或叔丁基。在欧洲专利申请0487411中叙述和提出权利要求了式(Ⅳ)的化合物,作为具体用于制备抗菌素的中间体。
本发明的特定的目标是式中R1表示如下基团的式(Ⅰ)化合物:
Figure C9619817100082
在式中Ra、Rb和Rc具有如前的意义,具体地说,在式中Ra、Rb和Rc表示甲基的化合物,以及在式中R2和R3两个都表示三烷基甲硅烷基,以及特别是在式中R2和R3表示三甲基甲硅基的化合物。
本发明的一个更具体的目标是在后面实验部分给出其制备方法的式(Ⅰ)的化合物。
本发明的再一个目标是如前所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法,其特征在于,让式(Ⅱ)的化合物与可保护9位上肟基的试剂作用,得到式(Ⅲ)的化合物,式中的R1具有如前的意义:
Figure C9619817100091
将它与可保护3位和/或2’位羟基的试剂反应,得到式(Ⅳ)的化合物,式中R1、R2和R3具有如前的意义:
Figure C9619817100092
将它与可把6位羟基甲基化的试剂反应,得到相应的式(Ⅰ)的化合物。
用作原料的式(Ⅱ)的化合物是勒马修(Le Mahieu)等人在《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)17(9)953-956(1974)中叙述过的已知化合物。
在本发明的一个优选实施方案中:
-9位的肟被保护呈醇缩醛、硫醇缩醛的形式,
-3-羟基和2’-羟基被三甲基甲硅烷基保护,
-甲基化是在比如碳酸钾、碳酸钠、氢化物(如氢化钠)、碱金属叔丁醇盐(如叔丁醇钾)等碱存在下,或者在1,5-二氮杂二环-[4,3,0]-壬-5-烯或1,8-二氮杂二环-[5,4,0]-十一碳-7-烯存在下,借助于碘甲烷实现的。
本发明还有一个目标是,作为当使用本发明的方法时得到的式(Ⅲ)和式(Ⅳ)的新型化学产物。本发明的更特定的目标是其制备方法将在后面实验部分给出的式(3)和式(Ⅳ)的化合物。
本发明的又一个目标是式(Ⅰ)化合物的应用,其特征在于,让式(Ⅰ)的化合物在随后的步骤中:
-释放9位的肟基,
-释放3位和2’位的羟基,
-保护2’位的羟基。
本发明的特定目标是具有如下特征的应用,即让式(Ⅰ)的化合物在亚硫酸氢钠或偏亚硫酸钠存在下,与甲酸反应,直接得到式(Ⅴ)的化合物:
Figure C9619817100101
将它的2’位与羟基保护剂作用得到式(Ⅵ)的化合物:
Figure C9619817100111
在式中Z表示保护基团,比如含有不多于8个碳原子的羧基残基或三烷基甲硅烷基、叔丁基或三苯甲基。
本发明的其他目标是特征如下的应用,让式(Ⅰ)的化合物与可释放3位和2’位的羟基的试剂反应得到如式(Ⅶ)的化合物:
Figure C9619817100112
式中R1具有如前的意义,将它,与2’位的羟基保护剂反应,得到式(Ⅷ)的化合物:
式中R1具有如前的意义,Z表示如前所定义的保护基闭,将它与9-氧代基团释放剂反应得到相应的式(Ⅵ)的化合物:
Figure C9619817100122
式中Z保持前面的意义。
下面的实施例说明本发明,而不对其构成限制。
实施例1:3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’,3-O-双(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
步骤A:3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
在室温下,将8.14g 3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基-)红霉素的9-肟、81.5mL二氯甲烷、9.65mL2-甲氧基丙烯和2.44g的98%的吡啶盐酸盐搅拌半小时。加入80mL饱和碳酸氢钠溶液,搅拌3分钟。倾析出有机相,用50mL盐水洗涤。用50mL二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸钠干燥有机相,减压蒸发溶剂。回收9g所需产物。收率98.5%。
分析结果
核磁共振(CDCl2,300MHz)
0.84(t):CH3-CH2;1.07(d)-1.09(d)-1.23(d)-1.26(d)x2:CH3-CH;2.25(s):N(Me)2;2.48(m):H’3;2.64(dq):H2;2.72(ql):H10;3.22(s):OMe;~3.25:H’2;3.51(d):H5;3.58(dl):H3;3.68(sl):H11;~3.50(m):H’5;~3.62(m):H8--->E;4.41(d):H’1;5.23(dd):H13;2.36-4.48-3.58:移动氢。
步骤B:3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基-)-2’,3-O-双(三甲基甲硅烷基)-红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
在室温下,搅拌6.62g在前-步制备的产物、66mL二氯甲烷、2.95gN-三甲基甲硅烷基咪唑、1.7mL三甲基氯甲硅烷的混合物45分钟。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液。倾析有机相,用30mL盐水洗涤。用40mL二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸钠干燥有机相,减压蒸出溶剂。回收7.5g所需产物。收率:92.9%。
分析结果:
核磁共振(CDCl3,300MHz)
0.12-0.160TMS;0.84(t):CH3-CH2;1.16(x2)-1.38-1.45-1.47-1.00-1.25:CH3-CH;2.23(s):N(Me)2;2.47(m):H’3;2.71(m):H2和H10;3.16(dd):H’2;3.22(s):OMe;3.45(m):H’5;3.58(d):H5;3.66:H8--->E;3.66(s):H11;3.98(dl):H3;4.2(dd):H’1:5.14(dd):H13;1.90(s)-3.10-4.44:OH.
步骤C:3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’,3-O-双(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
在室温下,将1.24g在前面步骤中制备的产物、8.7mL二甲基亚砜/四氢呋喃(1/1)的混合物、190μL碘甲烷、161mg90%的粉末碳酸钾搅拌2小时。加入10mL乙酸乙酯和10mL的0.5M磷酸二氢钠溶液。在倾析和用乙酸乙酯再次萃取后,用5mL水洗涤有机相,用硫酸钠干燥,减压浓缩过滤液。得到1.2g所需产物。收率:95%。
分析结果:
核磁共振(CDCl3,300MHz)
可能的结构,SiMe3的讯号位於0.11和0.20
0.84(t):CH3-CH2;0.95(d)-0.97(d)-1.14(d)x2:CH3-CH;1.18-1.35-1.40-1.48:CH3-CH;2.22(s):N(Me)2;2.46(m):H’3;2.61(ql):H10;2.72(dq):H2;3.01(s):OMe;3.13(dd):H’5;3.22(s):OMe链;3.45(m):H’5;~3.70:H8--->E;~3.68(m):2H(H3,H5);3.79(sl):1H…>H11;4.24(d):H’1:5.15(dd):H13;3.29和4.52:OH。
应用1:2’-O-乙酰基-3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素
步骤A:3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素
回流搅拌513mg实施例1的产物、5mL的1/1乙醇-水混合物、425mg亚硫酸氢钠、115μL甲酸的混合物半小时。冷却到室温后,加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌混合物5分钟,然后用乙酸乙酯萃取两次。用5mL饱和氯化钠溶液洗涤萃取相。用硫酸钠干燥有机相,在真空下蒸发溶剂。在硅胶色谱上用乙酸乙酯95/甲醇3/三乙胺2洗脱后,得到180mg所需产物,收率:48%。
分析结果:
核磁共振(CDCl3,250MHz)
与文献数据相同的谱线
5.17(d):H13;4.38(d):H’1;3.93(sl):移动H;3.85(s)H11;3.68(s):H5;3.54~3.62(m):H3,H’5;3.24(m):H’2;2.98(s):OMe;2.25(s):N(Me)2;1.37-1.31-1.27-1.25-1.21-1.18-1.14-1.11:CH3-CH;0.83(t):CH3-CH2
步骤B:2’-O-乙酰基-3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素
将前-步中的产物与醋酸酐反应,得到所需化合物。
应用2:2’-O-乙酰基-3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素
步骤A:3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
在室温下,向2.75g实施例1的产物、5.5mL四氢呋喃的混合物中,快速加入8.25mL四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1M溶液,然后搅拌45分钟。这时加入15mL乙酸乙酯和15mL冰水的混合物。倾析以后,用3mL水再次萃取有机相。在水相中加入0.82mL浓氨水。用乙酸乙酯萃取水相。用3mL饱和氯化钠水溶液洗涤有机相,然后用硫酸钠干燥并减压蒸出溶剂。回收2.17g所需化合物。收率:95.7%.
分析结果:
核磁共振(CDCl3,300MHz)
0.84(t):CH3-CH2;0.97(d)-1.10(d)-1.18(d)-1.24(d)-1.26(d):CH3-CH;1.20-1.40(x2)-1.48:CH3-C;2.26(s):N(Me)2;2.13(ql):H4;2.48(m):H’3;~2.66(ql):H10和H2;2.98(s):OMe(6位);3.22(s):OMe链;~3.26:H’2;~3.54:H3和H’5;3.68(s)-3.83(d):H3和H11;~3.73(m):H8--->E;4.38(d):H’1:5.23(dd):H13.
步骤B:2’-O-乙酰基-3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
在室温下将2.17g在前面步骤中制备的化合物、22mL二氯甲烷、390μL醋酸酐的混合物搅拌一个半小时。加入22mL饱和碳酸氢钠溶液。用10mL盐水洗涤有机相。用二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸钠干燥有机相,然后减压蒸出溶剂。将得到的残渣于4.25mL异丙醚中,然后在14.9mL庚烷中处理。搅拌5分钟后,分离出沉淀,再用庚烷洗涤。干燥后回收1.72g所需产物,为无色晶体,熔点200℃。收率74.7%。
分析结果:
核磁共振(CDCl3,300MHz)
0.83(t):CH3-CH2;0.92(d)-0.97(d)-1.17(d)-1.28(d)-1.30(d):CH3-CH;1.18-1.29-1.40-1.47:CH3-C;2.06(s):OAc;2.26(s):N(Me)2;2.59(ql):H10;2.69(m):H’3和H2;2.95(s):OMe(6位);3.22(s):OMe链;~3.47:H3;H8和H’5,3.73(d):H5和3.79(sl):H11;4.60(d):H’1;4.77(dd):H’2;5.23(dd):H13;1.72(d)-3.32-4.63:移动H。
步骤C:2’-O-乙酰基-3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基红霉素
回流搅拌180mg在前面步骤中得到的化合物、1.8mL的1/l乙醇水溶液、23uL98%的甲酸和180mg的亚硫酸氢钠的混合物三个半小时。冷却到室温再加入1.8mL饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌3分钟后,用二氯甲烷萃取两次。用2mL饱和氧化钠水溶液洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相,减压蒸出溶剂。在硅胶上用含2%四氢呋喃的乙酸乙酯溶液洗脱进行残渣的色谱提纯,回收43mg所需产物。收率:27%。
分析结果:IR:-OH     ~3626cm-1(max)
    3500 cm-1>=O    1735 cm-1
    1589 cm-1

Claims (10)

1.式(Ⅰ)的化合物:
Figure C9619817100021
式中:
R1表示一个含有不多于8个碳原子的取代烷基,该烷基被一个或几个含有不多于8个碳原子的烷基,或被一个或几个含有不多于14个碳原子的芳基取代,或者
R1表示一个含有不多于14个碳原子的芳基,该芳基可任意被一个或几个含有不多于8个碳原子的烷基、烯基或炔基、含有不多于8个碳原子的烷氧基或烷硫基、硝基、CF3或一个或几个卤原子取代,或者
R1表示如下基团:
式中,Ra表示一个含有不多于8个碳原子的烷基或烷氧基,Rb表示一个可任意被一个杂原子取代的、含有不多于8个碳原子的烷基,Rc表示氢原子或一个含有不多于8个碳原子的烷基,
R2和R3相同或不同,表示一个其中的烷基含有不多于8个碳原子的三烷基甲硅烷基、基团
在式中,R’a、R’b、R’c和Rd表示含有不多于8个碳原子的烷基或含有不多于8个碳原子的芳烷基,可任意含有一个或几个与前面R1中相同的取代基。
2.如权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物,其中的R1表示如下基团:
式中Ra、Rb和Rc保持与权利要求1相同的意义。
3.如权利要求2所定义的式(Ⅰ)化合物,其中Ra、Rb和Rc都表示甲基。
4.如权利要求1~3中之一所定义的式(Ⅰ)化合物,其中R2和R3二者均表示三烷基甲硅烷基。
5.如权利要求4所定义的式(Ⅰ)化合物,其中R2和R3表示三甲基甲硅烷基。
6.如权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物,其名称为3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’O,3-O-双(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟。
7.制备如权利要求1~6中任意一项所定义的式(Ⅰ)化合物的方法,其特征在于,让式(Ⅱ)的化合物与可保护9位肟基的试剂反应,得到式(Ⅲ)的化合物:
Figure C9619817100041
其中的R1保持前面的意义,将它与可保护3位和2’位羟基的试剂反应,得到式(Ⅳ)的化合物:
其中的R1、R2和R3保持前面的意义,
将它与可把6位羟基甲基化的试剂反应,得到相应的式(Ⅰ)化合物。
8.如权利要求7的制备方法,其特征在于,式(Ⅳ)化合物的甲基化是在碱存在下借助于碘甲烷实现的。
9.作为新化学产品的如权利要求7所定义的式(Ⅲ)和式(Ⅳ)的化合物。
10.作为如权利要求9所定义的化学产品,它们是:
3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
3-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’O,3-O-双(三甲基甲硅烷基)-红霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟。
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