SK285995B6 - Deriváty erytromycínu - Google Patents

Deriváty erytromycínu Download PDF

Info

Publication number
SK285995B6
SK285995B6 SK892-2003A SK8922003A SK285995B6 SK 285995 B6 SK285995 B6 SK 285995B6 SK 8922003 A SK8922003 A SK 8922003A SK 285995 B6 SK285995 B6 SK 285995B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
methyl
group
formula
erythromycin
Prior art date
Application number
SK892-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Bonnet
Michel Delthil
Alain Mazurie
Original Assignee
Aventis Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9482423&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285995(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharma S. A. filed Critical Aventis Pharma S. A.
Publication of SK285995B6 publication Critical patent/SK285995B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (IV), kde R1 je Rb-O-C(Ra, Rc)-, kde Ra je alkyl alebo alkoxy až s 8 C, Rb je alkyl až s 8 C a Rc je H aleboalkyl až s 8 C; alebo R1 je alkyl až s 8 C substituovaný aspoň jedným alkylom až s 8 C alebo jednýmarylom až so 14 C; R2 a R3 je vždy H alebo nezávisle jeden od druhého trialkylsilyl s alkylom s dĺžkou až 8 C alebo R'b-C(R'a,R'c)-, kde R'a, R'b a R'c predstavuje vždy alkyl až s 8 C alebo aralkyl až s 8 C, z ktorých každý je prípadne substituovanýaspoň jedným substituentom uvedeným pre R1.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka definovaných určitých derivátov erytromycínu.
Doterajší stav techniky
EP 0 619 320 A opisuje deriváty erytromycínu, najmä 3-O-acetylderiváty 5-O-deoaminyl-6-O-metylerytronolidu (príklady 1 - 7, 14, 17 a 18). Zlúčeniny nárokované v predloženej prihláške sa však odlišujú od zlúčenín opísaných v tomto dokumente v skupinách R1 a R2, a sú teda proti tomuto dokumentu nové. V citovanom dokumente sa nikde neuvádza ani nenavrhuje, že by sa tieto zlúčeniny mali používať ako medziprodukty na prípravu zlúčenín prejavujúcich antibiotické vlastnosti. Preto EP 0 619 320 A nemôže byť prekážkou patentovateľnosti nárokovaných zlúčenín.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (IV)
kde R1 predstavuje skupinu
Ra
I
Rb — O — C —
I
Rc v ktorej Ra predstavuje alkyl- alebo alkoxyskupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka,
Rb predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka,
Rc predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, alebo R1 predstavuje alkylovú skupinu až s 8 atómami uhlíka substituovanú aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou až 8 atómov uhlíka alebo aspoň jednou arylovou skupinou obsahujúcou až 14 atómov uhlíka a
R2 a R3 predstavuje každý vždy atóm vodíka alebo nezávisle jeden od druhého predstavuje trialkylsilylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje až 8 atómov uhlíka, skupinu vzorca
R' a
I — C — R'b
R'C v ktorej
R'a, R'b a R'c predstavuje vždy alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, z ktorých každá je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom uvedeným pre R1.
V prednostnom uskutočnení sú derivátmi erytromycínu všeobecného vzorca (IV) nasledujúce dve zlúčeniny: 9-O-(2-metoxy-2-metyletyl)oxím 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-oc-L-ribohexopyranozyl)erytromycínu a 9-O-(2-metoxy-2-metyletyl)oxím 3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-2'0,3-0-bis(trimetylsilyl)erytromycínu.
V definícii zlúčenín podľa vynálezu
- alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina je výhodne jedna z nasledujúcich skupín: metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl, decyl alebo dode-cyl, vinyl, alyl, etinyl, propinyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl,
- halogén je výhodne fluór, chlór alebo bróm,
- arylová skupina je výhodne fenylová skupina alebo naftylová skupina,
- aralkylová skupina je výhodne skupina (C6H5)-(CH2)a-, pričom a, je celé číslo medzi 1 a 6, napríklad číslo 1, 2, 3 alebo 4, aralkylová skupina môže byť napríklad prípadne substituovaná benzylová skupina alebo tritylová skupina,
- alkyloxyskupina je výhodne jedna z nasledujúcich skupín: metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobu-toxy, terc-butoxy, n-pentyloxy, izopentyloxy, sek-pentyloxy, terc-pentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, sek-hexyloxy, terc-hexyloxy,
- príslušná alkyltioskupina má obdobný uhlíkový reťazec, pričom jej atóm kyslíka je nahradený atómom síry, napríklad: metyltio, etyltio.
Ďalej atóm síry môže byť oxidovaný a napríklad môže ísť o metylsulfinyl alebo metylsulfonyl.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť na prípravu zlúčenín vzorca (I)
(I) kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam, pričom však R2 a R3 nepredstavujú atómy vodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa potom môžu použiť na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (VI)
(VI) , v ktorom Z predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu, ako je zvyšok karboxylovej kyseliny obsahujúci až 8 atómov uhlíka, trialkylsilylovú alebo terc-butylovú skupinu.
Zlúčeniny vzorca (VI) sa opisujú a nárokujú v patentovej prihláške EP 0,487,411 ako medziprodukty vhodné najmä na prípravu antibiotických produktov.
Predmetom vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom R1 predstavuje skupinu
Ra
I
Rb — O — C —Rc kde
Ra, Rb a Rc majú uvedený význam, a najmä tie, v ktorých Ra, Rb a Rc predstavujú metylovú skupinu, ako aj zlúčeniny vzorca (IV), v ktorých R2 a R3 predstavujú trialkylsilylovú skupinu a najmä tie, v ktorých R2 a R3 predstavujú trimetylsilylovú skupinu, a napokon tie, v ktorých R2 a R3 predstavujú atómy vodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa uplatňujú ako medziprodukty pri výrobe zlúčenín vzorca (I). Pri spôsobe prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa postupuje tak, že zlúčenina vzorca (II)
sa podrobí pôsobeniu prostriedku blokujúceho oxím v polohe 9, čím sa získa zlúčenina vzorca (IV), v ktorom R1 má svoj predtým uvedený význam a R2 a R3 predstavujú atómy vodíka, ktorá sa podrobí pôsobeniu prostriedku blokujúceho hydroxyl v polohe 3 a/alebo v polohe 2', čím sa získa zlúčenina vzorca (IV), v ktorom R1, R2 a R3 majú svoj predtým uvedený význam, pričom však R2 a R3 nepredstavujú atómy vodíka, ktorá sa podrobí pôsobeniu metylačného prostriedku hydroxylu v polohe 6, čím sa získa príslušná zlúčenina vzorca (D·
Zlúčenina vzorca (II), použitá ako východiskový produkt, je známym produktom opísaným Le Mathieu a kol. v J. Med. Chem. 17 (9) 953 - 956 (1974).
Vo výhodnom uskutočnení tohto spôsobu:
- oxím v polohe 9 je chránený v ketálovej alebo tioketálovej forme,
- 3-OH a 2'-OH skupiny sú blokované trimetylsilylovými skupinami,
- metylácia sa uskutočňuje pomocou metyljodidu za prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydridu, ako je hydrid sodný, a terc-butylátu alkalického kovu, ako je napríklad terc-butylát draselný, alebo aj za prítomnosti diazabicyklo[4,3,0]non-5-énu alebo l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu použiť na prípravu zlúčenín vzorca (VI) tak, že zlúčenina vzorca (I) sa podrobí pôsobeniu kyseliny mravčej za prítomnosti hydrogensiričitanu sodného alebo disiričitanu sodného, čím sa priamo získa zlúčenina vzorca (V) (V)
ktorá sa podrobí pôsobeniu chrániaceho prostriedku hydroxylu v polohe 2', čím sa získa zlúčenina vzorca (VI)
v ktorom Z predstavuje chrániacu skupinu, ako je zvyšok karboxylovej kyseliny obsahujúci až 8 atómov uhlíka alebo tri-alkylsilylová, terc-butylová alebo trifenylmetylová skupina.
Pri výrobe zlúčenín vzorca (VI) sa môže postupovať aj tak, že zlúčenina vzorca (I) sa podrobí pôsobeniu prostriedku uvoľňujúceho hydroxyl v polohe 3 a v polohe 2', čím sa získa zlúčenina vzorca (VII)
v ktorom R1 má svoj predtým uvedený význam, ktorá sa podrobí pôsobeniu chrániaceho prostriedku OH-skupiny v polohe 2', čím sa získa zlúčenina vzorca (VIII)
(VIII) ; v ktorom R1 má svoj predchádzajúci význam a Z predstavuje chrániacu skupinu definovanú predtým, ktorá sa podrobí pôsobeniu prostriedku uvoľňujúceho 9-oxoskupinu, čím sa získa príslušná zlúčenina vzorca (VI)
(VI) , v ktorom Z má uvedený význam.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález bez jeho obmedzenia.
Príklad 1
9-0-(l-metoxy-l-metyletyl)oxím 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-2',3-0-bis(trimetylsilyl)-6-O-metylerytromycínu
Stupeň A
9-0-(1 -metoxy-1 -metyletyljoxím 3 -O-de(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)erytromycínu
8,14 g 9-oxímu 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-oc-L-ribohexopyranozyl)erytromycínu, 81,5 ml metylénchloridu, 9,65 ml 2-metoxypropénu a 2,44 g 98 %-ného pyridíniumhydro-chloridu sa mieša 0,5-hodiny pri izbovej teplote. Pridá sa 80 ml nasýteného roztoku NaHCOj, potom nasleduje miešanie počas 3 minút. Organická fáza sa dekantuje a premyje 50 ml soľanky. Vodné fázy sa reextrahujú 50 ml CH2C12. Organická fáza sa vysuší Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 9 g žiadaného produktu. Výťažok: 98,5 %.
Analytické výsledky: NMR (CDC13, 300 MHz)
0,84 (t): CH-,-CH„ 1,07 (d)-l,09 (d)-l,23 (d)-l,26 (d)x2: CH3-CH. 2,25 (e): N(Me)2, 2,48 (m): H'3, 2,64 (dg): H2, 2,72 (bq): Hl0, 3,22 (s): OMe, ~ 3,25: H'2, 3,51 (d): H5, 3,58 (bd): H3, 3,68 (bs): Hn, ~ 3,50 (m): H’5, - 3,62 (m): H8 -> E, 4,41 (d): H’,, 5,23 (dd): Hl3, 2,36 - 4,48 - 3,58: mobilné H.
Stupeň B
9-0-( 1 -metoxy-1 -metyletyl)oxím 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-2',3-0-bis(trimetylsilyl)-erytromycínu
Zmes 6,62 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 66 ml CH2C12, 2,95 ml N-trimetylsilylimidazolu a 1,7 ml trimetylsilychloridu sa mieša 45 minút pri izbovej teplote. Pridá sa 50 ml nasýteného roztoku NaHCO3. Organická fáza sa dekantuje a premyje 30 ml soľanky. Vodné fázy sa reextrahujú 40 ml CH2C12. Organická fáza sa vysuší Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 7,5 g žiadaného produktu. Výťažok: 92,9 %.
Analytické výsledky: NMR (CDC13> 300 MHz)
0,12 - 0,16 OTMS, 0,84 (t): CHrCH,- 1,16 (x2)- 1,38 - 1,45 - 1,47-1,00 - 1,25: CH3CH. 2,23 (s), H(Me)2,
2,47 (m): H'3, 2,71 (m), H2 a H10’ 3,16 (dd): H'2, 3,22 (s): OMe, 3,45 (m): H’5, 3,58 (d): H5, 3,66: H8 E,
3,66 (s): Hlb 3,98 (bd): H3,4,2 (dd): H'b 5,14 (dd): H13,1,90 (s)-3,10-4,44: OH.
Stupeň C:
9-0-(1 -metoxy-l-metyletyl)oxím 3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-2',3-O-bis(trimetylsilyl)-6-O-metylerytromycínu
1.24 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 8,7 ml zmesi dimetylsulfoxidu a tetrahydrofuránu (1 ;1), 190 μΐ metyljodidu a 161 mg 90 % - ného práškového uhličitanu draselného sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. Pridá sa 10 ml AcOEt a 10 ml 0,5M roztoku fosforečnanu monosodného. Po dekantácii a reextrakcii pomocou AcOEt sa organická fáza premyje 5 ml vody, vysuší Na2SO4 a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 1,2 g žiadaného produktu.
Výťažok: 95 %.
Analytické výsledky: NMR (CDC13, 300 MHz)
Možná štruktúra, skupiny SiMe3 sú lokalizovanej 0,11 a 0,20, 0,84 (t): CH3-CH7, 0,95 (d)-0,97 (d)-l,14 (d)-l,17 (d)x2: CH,-CH. 1,18-1,35-1,40-1,48 CHrCH. 2,22 (s): N(Me)2, 2,46 (m): H'3, 2,61 (bq): H10' 2,72 (dg): H2, 3,01 (s): OMe, 3,13 (dd): H's, 3,22 (s): OMe reťazec, 3,45 (m): H'5, ~ 3,70: H8 E, ~ 3,68 (m): 2H (H3, Hs), 3,79 (bs) 1H -> (d):Hlb 4,24 (d): H'b 5,15 (dd): H13, 3,29 (s) a 4,52 OH skupiny.
2'-0-acetyl-3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metylerytromycín
Stupeň A 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metylerytromycín
Zmes 513 mg produktu z príkladu 1, 5 ml zmesi EtOH-voda (1 : 1), 425 mg hydrogesiričitanu sodného a 115 μΐ kyseliny mravčej sa mieša pod refluxom 0,5 hodiny. Po ochladení zmesi na izbovú teplom sa pridá 5 ml nasýteného roztoku NaHCO3. Zmes sa mieša 5 minút, potom sa uskutoční extrakcia 2 x AcOEt. Extrakčné fázy sa premyjú 5 ml nasýteného roztoku NaCl. Organická fáza sa vysuší Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí za vákua. Získa sa 180 mg žiadaného produktu po chromatografii na silikagéli pomocou zmesi AcOEt-MeOH-TEA (95 : 3 : 2) ako eluentu.
Výťažok: 48 %.
Analytické výsledky: NMR (CDC13, 250 MHz) Spektrum zodpovedá údajom v literatúre.
5,17 (d): H,3, 4,38 (d): H'b 3,93 (bs): mobilné H: 3,85 (s): Hlb 3,68 (s): Hs, 3,54 - 3,62 (m): H3, H'5, 3,24 (m): H 2; 2,98 (s): OMe, 2,25 (s): N(Me)2, 1,37 - 1,31 - 1,27 - 1,25 - 1,21 -1,8 - 1,14 - 1,11: skupiny CH3-CH, 0,83 (t): CH,-CH,.
Stupeň B 2'-0-acetyl-3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metylerytromycín
Produkt z predchádzajúceho stupňa sa podrobí pôsobeniu acetanhydridu a získa sa žiadaný produkt.
2'-O-acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycm
Stupeň A
9-O-(2-metoxy-2-metyletyl)oxím 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metylerytromycínu
8.25 ml IM tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne sa pridá rýchlo pri izbovej teplote do zmesi
2,75 g produktu z príkladu 1 a 5,5 ml tetrahydrofuránu, potom sa mieša 45 minút. Potom sa pridá zmes 15 ml etylacetátu a 15 ml vody chladenej ľadom. Po dekantácii sa organická fáza reextrahuje 3 ml vody. Do vodnej fázy sa pridá 0,82 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje 3 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom sa vysuší Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 2,17 g žiadaného produktu. Výťažok: 95,7 %.
Analytické výsledky: NMR (CDC13, 300 MHz)
0,84 (t): CH3-CH2, 0,97(d)-l 10 (d)-l,l8 (d)-l,24 (d)-l,26 (d) skupiny CILCH. 1,20 - 1,40 (x2)-l,48 skupiny CHrC. 2,26 (s): N(Me)2, 2,13 (bq): H4, 248 (m): H'3, ~ 2,66: Hlo aH2, 2,98 (s): OMe v polohe 6, 3,22 (s): OMe reťazec ~ 3,26: H'2, ~ 6,54 H3 a H’5, 3,68 (s) až 3,83 (d): Hs a Hlb ~ 3,73 (m) H8 E, 4,38 (d): H'b 5,23 (dd) H13.
Stupeň B
9-0-(2-metoxy-2-metyletyl)oxím 2'-O-acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-cc-ribo-L-hexopyranozyl)-6-O-metylerytromycmu
Zmes 2,17 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 22 ml CH2C12 a 390 μΐ acetanhydridu sa mieša 1 hodinu a 30 minút pri izbovej teplote. Potom sa pridá 22 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje 10 ml soľanky. Vodné fázy sa reextrahujú pomocou CH2C12. Organická fáza sa vysuší síranom sodným, potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa extrahuje v 4,25 ml izopropyléteru a potom 14,9 heptánu. Po miešaní počas 5 minút sa oddelí zrazenina a oddelená zrazenina sa potom premyje heptánom. Po vysušení sa získa 1,72 g žiadaného produktu (bezfarebné kryštály). Teplota topenia = 200 °C, výťažok: 74,7 %.
Analytické výsledky: NMR (CDC13, 300 MHz)
0,83 (t): CH3-CH2. 0,92 (d) - 0,97 (d) - 1,17 (d) - 1,28 (d)-l,30 - (d) skupiny CH3-CH. 1,18-1,29-1,40-1,47 skupiny CH3C. 2,06 (s): OAc, 2,26 (s): N (Me)2, 2,59 (bq): H10, 2,69 (m): H'3 a H2, 2,95 (s): OMe v polohe VI, 3,22 (s): OMe-reťazec, ~ 3,47:H3, Hs a H’5, 3,73 (d): H5 a 3,79 (bs): Hn, 4,60 (d): H'b 4,77 (dd): H'2, 5,23 (dd): H13, 1,72 (d)-3,32-4,63: mobilné H.
Stupeň C 2'-O-acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycín
Zmes 180 mg produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 1,8 ml zmesi etanolu a vody v pomere 1 : 1, 23 μΐ 98 %-nej kyseliny mravčej a 180 mg hydrogensiričitanu sodného sa mieša pod refluxom 3 hodiny a 30 minút. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa 1,8 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po miešaní počas 3 minút sa uskutočni reextrakcia 2 x pomocou CH2C12. Organická fáza sa premyje 2 ml nasýteného vodného roztoku NaCI. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.
Po vyčistení zvyšku chromatografiou na silikagéli, eluovaním pomocou etylacetátu s 2 % tetrahydrofuránu sa získa 43 mg žiadaného produktu.
Výťažok: 27 %.
Analytické výsledky:
IR:
-OH ~ 3626 cm’1 (max.) 3500 cm’1
> = O 1735 cm’1 1689 cm’1.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (IV) kde R1 predstavuje skupinu (IV) ,
Ra
Rb — O — C —
Rc v ktorej Ra predstavuje alkyl- alebo alkoxyskupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka,
Rb predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka,
Rc predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, alebo R1 predstavuje alkylovú skupinu až s 8 atómami uhlíka substituovanú aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou až 8 atómov uhlíka alebo aspoň jednou arylovou skupinou obsahujúcou až 14 atómov uhlíka a
R2 a R3 predstavuje každý vždy atóm vodíka alebo nezávisle jeden od druhého predstavuje trialkylsilylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje až 8 atómov uhlíka, skupinu vzorca
R' a — C — R'b
R'c v ktorej
R'a, R'b a R'c predstavuje vždy alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, z ktorých každá je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom uvedeným pre R1.
2. Deriváty erytromycínu podľa nároku 1, ktorými sú 9-O-(2-metoxy-2-metyletyl)oxím
3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)erytromycínu a 9-O-(2-metoxy-2-metyletyl)oxím 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-2O,3-0-bis(trimetylsilyl)erytromycínu.
SK892-2003A 1995-09-11 1996-09-10 Deriváty erytromycínu SK285995B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9510601A FR2738571B1 (fr) 1995-09-11 1995-09-11 Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs
PCT/FR1996/001384 WO1997010251A1 (fr) 1995-09-11 1996-09-10 Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK285995B6 true SK285995B6 (sk) 2008-01-07

Family

ID=9482423

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK892-2003A SK285995B6 (sk) 1995-09-11 1996-09-10 Deriváty erytromycínu
SK294-98A SK283690B6 (sk) 1995-09-11 1996-09-10 Deriváty erytromycínu a spôsob ich prípravy
SK893-2003A SK285853B6 (sk) 1995-09-11 1996-09-10 Spôsob prípravy derivátov erytromycínu

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK294-98A SK283690B6 (sk) 1995-09-11 1996-09-10 Deriváty erytromycínu a spôsob ich prípravy
SK893-2003A SK285853B6 (sk) 1995-09-11 1996-09-10 Spôsob prípravy derivátov erytromycínu

Country Status (34)

Country Link
US (1) US5969161A (sk)
EP (1) EP0854880B1 (sk)
JP (1) JP4332218B2 (sk)
KR (1) KR100457755B1 (sk)
CN (2) CN1070498C (sk)
AP (1) AP887A (sk)
AR (1) AR004195A1 (sk)
AT (1) ATE266035T1 (sk)
AU (1) AU708811B2 (sk)
BG (1) BG63822B1 (sk)
BR (1) BR9610503A (sk)
CA (1) CA2228670C (sk)
CZ (3) CZ294866B6 (sk)
DE (1) DE69632405T2 (sk)
DK (1) DK0854880T3 (sk)
EA (1) EA000575B1 (sk)
EE (1) EE03774B1 (sk)
ES (1) ES2219698T3 (sk)
FR (1) FR2738571B1 (sk)
GE (1) GEP20022838B (sk)
HK (2) HK1016187A1 (sk)
HU (1) HU227565B1 (sk)
IL (1) IL123550A (sk)
MX (1) MX9801859A (sk)
NO (2) NO312678B1 (sk)
PL (1) PL183652B1 (sk)
PT (1) PT854880E (sk)
RO (1) RO120137B1 (sk)
SI (1) SI0854880T1 (sk)
SK (3) SK285995B6 (sk)
TR (1) TR199800438T1 (sk)
UA (1) UA53628C2 (sk)
WO (1) WO1997010251A1 (sk)
ZA (1) ZA966837B (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE296831T1 (de) * 1996-09-04 2005-06-15 Abbott Lab 6-0-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
US6034069A (en) * 1997-09-30 2000-03-07 Abbott Laboratories 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity
US6124269A (en) * 1997-10-29 2000-09-26 Abbott Laboratories 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives
US6046171A (en) * 1997-10-29 2000-04-04 Abbott Laboratories 6,11-bridged erythromycin derivatives
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
US6420535B1 (en) 1999-06-07 2002-07-16 Abbott Laboratories 6-O-carbamate ketolide derivatives
CA2476423A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US7064110B2 (en) * 2002-05-13 2006-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicycle ketolide derivatives
US6878691B2 (en) * 2002-05-13 2005-04-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US7910558B2 (en) * 2002-05-13 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof
US7135573B2 (en) * 2002-05-13 2006-11-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine
KR100661973B1 (ko) * 2002-05-13 2006-12-28 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 6,11 바이사이클릭 에리스로마이신 유도체
US7273853B2 (en) * 2002-05-13 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US6841664B2 (en) * 2002-07-25 2005-01-11 Enanra Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged ketolides
US7022679B2 (en) * 2002-05-13 2006-04-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
US6764998B1 (en) 2003-06-18 2004-07-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives
US6753318B1 (en) 2002-07-25 2004-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives
ITMI20021726A1 (it) * 2002-08-01 2004-02-02 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
US6645941B1 (en) 2003-03-26 2003-11-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
WO2005030227A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES
US7414030B2 (en) 2004-01-07 2008-08-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives
WO2005070113A2 (en) * 2004-01-09 2005-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
KR100924610B1 (ko) 2004-12-07 2009-11-02 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 3,6-비시클롤리드
US7229972B2 (en) 2004-12-07 2007-06-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 3,6-Bicyclolides
TW200635600A (en) 2004-12-13 2006-10-16 Enanta Pharm Inc Tetracyclic bicyclolides
WO2006065721A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11, 12-lactone bicyclolides
US7384922B2 (en) * 2005-05-04 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives
CA2615581A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Merckle Gmbh Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase
US8354383B2 (en) * 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
US8273720B2 (en) * 2007-09-17 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives
MX2010002932A (es) * 2007-09-17 2010-05-27 Enanta Pharm Inc Macrolidos de biarilo con puente en 6, 11.
CN103232501A (zh) * 2013-04-11 2013-08-07 宜昌东阳光药业股份有限公司 阿奇霉素或阿奇霉素的中间体脱去克拉定糖化合物的制备工艺

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
US5523399A (en) * 1991-12-27 1996-06-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-O-desosaminylerythronolide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL123550A0 (en) 1998-10-30
CN1237069C (zh) 2006-01-18
PL183652B1 (pl) 2002-06-28
CZ289945B6 (cs) 2002-04-17
WO1997010251A1 (fr) 1997-03-20
AU708811B2 (en) 1999-08-12
AP9801210A0 (en) 1998-03-31
RO120137B1 (ro) 2005-09-30
EA000575B1 (ru) 1999-12-29
CA2228670A1 (fr) 1997-03-20
NO981053D0 (no) 1998-03-10
EA199800288A1 (ru) 1998-08-27
NO315048B1 (no) 2003-06-30
KR100457755B1 (ko) 2005-02-28
BG102312A (en) 1998-09-30
NO981053L (no) 1998-03-10
CA2228670C (fr) 2005-04-12
HK1041489A1 (en) 2002-07-12
ATE266035T1 (de) 2004-05-15
MX9801859A (es) 1998-11-30
BG63822B1 (bg) 2003-02-28
PL326274A1 (en) 1998-08-31
HUP9802930A1 (hu) 1999-04-28
CN1319602A (zh) 2001-10-31
EP0854880B1 (fr) 2004-05-06
DE69632405T2 (de) 2005-05-19
HU227565B1 (en) 2011-08-29
SI0854880T1 (en) 2004-12-31
FR2738571B1 (fr) 1997-10-17
US5969161A (en) 1999-10-19
AU6991096A (en) 1997-04-01
DE69632405D1 (de) 2004-06-09
NO20021111D0 (no) 2002-03-06
NO20021111L (no) 1998-03-10
ZA966837B (en) 1997-08-13
CZ294865B6 (cs) 2005-04-13
CZ71798A3 (cs) 1998-07-15
BR9610503A (pt) 1999-07-06
SK285853B6 (sk) 2007-09-06
SK29498A3 (en) 1998-12-02
HUP9802930A3 (en) 1999-12-28
IL123550A (en) 2002-09-12
HK1016187A1 (en) 1999-10-29
HK1041489B (zh) 2006-09-08
CN1070498C (zh) 2001-09-05
AP887A (en) 2000-11-10
EP0854880A1 (fr) 1998-07-29
DK0854880T3 (da) 2004-08-16
EE03774B1 (et) 2002-06-17
FR2738571A1 (fr) 1997-03-14
KR19990044543A (ko) 1999-06-25
SK283690B6 (sk) 2003-12-02
TR199800438T1 (xx) 1998-05-21
ES2219698T3 (es) 2004-12-01
GEP20022838B (en) 2002-11-25
CZ294866B6 (cs) 2005-04-13
NO312678B1 (no) 2002-06-17
PT854880E (pt) 2004-09-30
UA53628C2 (uk) 2003-02-17
CN1201462A (zh) 1998-12-09
AR004195A1 (es) 1998-11-04
JP4332218B2 (ja) 2009-09-16
EE9800065A (et) 1998-08-17
JPH11512416A (ja) 1999-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285995B6 (sk) Deriváty erytromycínu
Zhu et al. Facile and highly selective 5′-desilylation of multisilylated nucleosides
EP0080818B1 (en) Erythromycin b derivatives
US4613666A (en) Neplanocin A derivatives
CA2789415C (en) Macrolides
WO1991013903A1 (en) Heterocyclic steroid compounds
Skulnick Synthesis of the new nucleoside antibiotic 1-(2-deoxy-. beta.-D-ribofuranosyl)-5, 6-dihydro-5-methyl-S-triazine-2, 4 (1H, 3H)-dione
US4816575A (en) 2'-(R)-substituted-2'-deoxyneplanocin A derivatives
Craig et al. Synthesis of 9-[5-(alkylthio)-5-deoxy-. beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl) adenines as potential inhibitors of transmethylation
CA1244404A (en) 17- (substituted thio)-17-(substituted dithio)androstenes
WO1991019724A2 (en) Process for 2-deoxyglucosides
Vorbrüggen et al. Nucleoside Syntheses, XXI. Synthesis of 5‐Methylaminomethyl‐2‐thiouridine, a Rare Nucleoside from t‐RNA
US4987128A (en) Novel 10β-alkynyl-steroids
US4576931A (en) 23-C-Substituted mycaminosyl tylonolide, pharmaceutical compositions and method of use
US4166849A (en) Peruvoside derivatives and processes for their preparation
Liu et al. Enantioselective synthesis of senecivernine, a 12-membered dilactonic pyrrolizidine alkaloid
IE54724B1 (en) Semi-synthetic oleandomycins and erythromycins
EP0159881A2 (en) 23-C-substituted mycaminosyl tylonolide
EP0510029A1 (en) Derivatives of pyran

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20160910