BG63822B1 - Производни на 5-о-деоаминил 6-о-метил еритронолида, и метод за получаването им - Google Patents

Производни на 5-о-деоаминил 6-о-метил еритронолида, и метод за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG63822B1
BG63822B1 BG102312A BG10231298A BG63822B1 BG 63822 B1 BG63822 B1 BG 63822B1 BG 102312 A BG102312 A BG 102312A BG 10231298 A BG10231298 A BG 10231298A BG 63822 B1 BG63822 B1 BG 63822B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
compound
methyl
carbon atoms
radicals
Prior art date
Application number
BG102312A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102312A (bg
Inventor
Alain Bonnet
Michel Delthil
Alain Mazurie
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9482423&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG63822(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of BG102312A publication Critical patent/BG102312A/bg
Publication of BG63822B1 publication Critical patent/BG63822B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения, които могат да се използват за получаване на антибиотици. Теимат формула, в която OR1 и OR3 са хидроксилни групи, блокирани под формата на лесно отцепващи се радикали.

Description

Област на приложение
Изобретението се отнася до нови производни на 5-О-деоаминил 6-0-метил еритронолид А, до метод за получаването им и приложението им за получаване на биологично активни продукти.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула
в която Rj е алкилов радикал, съдържащ до 8 въглеродни атома, заместен от един или множество алкилови радикали, съдържащи до 8 въглеродни атома или от един или повече арилови радикали, съдържащи до 14 въглеродни атома; или арилов радикал, съдържащ 14 атома въглерод, евентуално заместен от един или повече алкилови, алкенилови или алкинилови радикали, съдържащи до 8 атома въглерод, алкокси или алкилтио, съдържащи до 8 атома въглерод, азот, CFj или от един или повече атоми халоген; или R| е радикала
Ra
Rb—О—Οι
Rc като Ra е алкилов или алкокси ради кал, съдържащ до 8 атома въглерод, Rb е алкилов радикал, съдържащ до 8 атома въглерод, евентуално заместен от един хетероатом, Rc е един водороден атом или един алкилов радикал, съдържащ до 8 атома въглерод, R2 и R3 еднакви или различни, представляват триалкилсилилов радикал, в който алкиловият радикал съдържа до 8 атома въглерод, или радикалите
R'aI С— Rfc — С— R'd или
R'c в които R’a, R’b, R’c и R’d представляват алкилов радикал, съдържащ до 8 атома въглерод, или арилалкилов радикал, съдържащ до 8 атома въглерод, евентуално заместен от един или повече от заместители, които са обозначени по-горе като Rr
Съгласно изобретението алкиловият, алкенилов или алкинилов радикал за предпочитане представляват метилов, етилов, пропилов, изопропилов, н-бутилов, изобутилов, трет.-бутилов, децил или додецилов, винилов, алилов, етинилов, пропинилов, циклобутилов, циклопентилов или циклохексилов радикал,
- халогенът за предпочитане е флуор, хлор или бром,
- ариловият радикал за предпочитане е фенилов радикал или нафтилов радикал,
- арилалкиловият радикал е за предпочитане един радикал (СвН5)-(СН2)а, като “а” е число от 1 до 6, например 1,2,3 или 4; арилалкиловият радикал може да бъде например бензилов радикал, евентуално заместен, или трифенилметилов радикал,
- алкилокси радикалът е за предпочитане метокси, етокси, пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет.бутилокси, н-пентилокси, изопентилокси, втор.-пентилокси, трет.-пентилокси, неопентилокси, н-хексилокси, втор.-хексилокси, трет.-хексилокси радикал,
- алкилтио радикалът може съответно да бъде използван, като приема същите стойности и се замести един кислороден с един серен атом, например метилтио, етилтио. Не що повече серният атом може да бъде окислен, например метилсулфинил, метилсулфонил.
Съединенията съгласно изобретението може да се използват за получаване на съединения с формула
в която Z е водороден атом или защитна група, като остатък от карбоксилна киселина, съдържаща до 8 атома въглерод, триалкилсилилов или трет.-бутилов радикал. Съединения с формула VI са дадени в описанието и патентните претенции в заявка за ЕР 0487411 като междинни съединения, използвани за получаване на продукти-антибиотици.
Изобретението се отнася по-специално за съединения с формула I, в която 1% е радикал
Ra
I Rb—Ο—Οι
Rc като Ra, Rb и Rc запазват същите значения, както преди, по-специално тези, при които Ra, Rb и Rc са метилов радикал, както и съединенията с формула I, като R2 и R3 и двата са триалкилсилилов радикал, по-специално тези, в които R2 и R3 са триметилсилилов радикал.
Изобретението се отнася по-специално до съединението с формула I, получава нето на което е дадено по-долу в експерименталната част.
Изобретението се отнася също така и до метод за получаване на съединения с формула I, както са дефинирани преди, характеризиращ се с това, че съединението с формула II се подлага на действията на агент за блокиране на
оксима в позиция 9, за да се получи съединение с формула III
в която Rj има предишното си значение, което се подлага на действието на агент за блокиране на хидроксилната група в позиция 3 и/или 2’, за да се получи съединение с формула
в която Rp R2 и R3 запазват предишните си значения. За да се получи съответно съединение с формула I, хидроксилната група в позиция 6 се подлага на действието на 2θ метилиращ агент.
Съединението с формула II, използвано като изходен продукт, е един познат продукт, описан от Le Mahieu et al., J. Med. Chem. 17 (9) 953-956 (1974). 25
При едно предпочитано изпълнение на метода съгласно изобретението
- оксимът в позиция 9 се защитава под формата на кетал или тиокетал,
- групите 3-ОН и 2’-ОН се блокират с 3θ триметилсилилови групи,
- метилирането се осъществява при използване на метилйодид в присъствието на основа, например калиева основа, натриева основа, хидрид като например натриев хид- 35 рид, трет.-бутилат на алкален метал, например калиев трет.-бутилат или пък в присъствие на 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен, или
1,8-диазабицикло [5,4,0] ундец-7-ен.
Предмет на изобретението са също хи- 4θ мически продукти с формула III и IV, получени при прилагането на метода съгласно изобретението. Изобретението се отнася поспециално до продуктите с формули III и IV, получаването на които е описано в експерименталната част.
Изобретението се отнася също и до използването на съединенията с формула I, характеризиращо се с това, че съединението с формула I се подлага на следните етапи: 50
- освобождаване на оксима в позиция 9,
- освобождаване на хидроксилната гру- па в позиции 3 и 2’,
- защита на хидроксилната група в позиция 2’.
Специфичен предмет на изобретението е използване, състоящо се в това, че съединение с формула I се подлага на действието на мравчена киселина в присъствието на натриев бисулфат или на натриев метабисулфит, за да се получи направо съединение с формула
което се подлага на действието на защитен агент на хидроксилната група в позиция 2’, за да се получи съединение с формула
в която Ζ означава защитна група, например остатък от карбоксилна киселина, съдържаща до 8 атома въглерод, или пък един триалкилсилилов, трет.-бутилов или трифенилметилов радикал.
Изобретението се отнася и до прило жение, характеризиращо се с това, че съединение с формула I се подлага на действието на агент за освобождаване на хидроксилната група в позиция 3 и 2’, за да се получи съединение с формула
в която Rf запазва предишното си значение, което се подлага на действието на агент за защита на групата ОН в позиция 2’, за да се получи съединение с формула
в която R, запазва предишното си значение и Z представлява защитна група, както е дефинирана преди. Съединението се подлага на действието на агент за освобождаване на 9-оксогрупата, за да се получи съответното съединение с формула
в която Z запазва предишното си значение.
Примери за изпълнение на изобретението
Примерите илюстрират изобретението, без да го ограничават.
Пример 1. 9-О-(1-метокси-1-метилетил)оксим на 3-О-де-(2,6-дидеокси-3-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибо-хексопиранозил)2’3-О-бис(триетилсилил) -6-О-метил еритромицин.
Етап А. 9-О-(1-метокси-1-метилетил)оксим на 3-О-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибо-хексопиранозил) еритромицин.
В продължение на половин час при стайна температура се разбъркват 8,14 g 9оксим на 3-О-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3О-метил- а -L-рибо-хексопиранозил) еритромицин с 81,5 ml метиленхлорид и 9,65 ml 2метокси пропен и 2,44 g 98% пиридиниев хидрохлорид. Добавя се 80 ml наситен разтвор на NaHCO3 и се разбърква 3 min. Органичната фаза се декантира и се промива с 50 ml солена вода. Течната фаза се екстрахира отново с 50 ml СН2С12. Органичната фаза се суши върху Na2SO4 и разтворителят се изпарява при намалено налягане. Получават се 9 g от желания продукт. Добив 98,5%.
Аналитични резултати:
NMR (CDC13, 300 MHz)
0,84 а):СЦ,-СН2; 1,07 (d)- 1,09 (d)-l,23
I (d)-l,26 (d) x2:CH3-CH; 2,25 (s):N (МЦ; 2,48 (m):H’3; 2,64 (bq): H,; 2,72 (ql): Цо; 3,22 (s):OMe; - 3,25:H’2; 3,51 (d):Hs; 3,58 (dl):H3; 3,68 (sl):Hn; - 3,50 (m):H’s; - 3,62 (m): Hg -> E; 4,41 (d):H’1; 5,23 (dd):H13; 2,36-4,483,58: подвижни H.
Етап B.
9-0-(1 -метокси-1 -метилетил)оксим на 3-О-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилa-L-рибо-хексопиранозил) -2’ ,3-0-бис (триметилсилил) еритромицин.
В продължение на 45 min, при стайна температура се разбърква смес, съставена от 6,62 g от продукта, получен в предишния етап, 66 ml СН2С12, 2,95 ml N-триметилсилил имидазол и 1,7 ml триметилсилилхлорид. Добавя се 50 ml наситен разтвор на NaHCO3. Органичната фаза се декантира и промива с 30 ml солена вода. Водните фази се екстрахират отново с 40 ml СЦСф Органичната фаза се суши над Na2SO4 и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Получават се 7,5 g от желания продукт. Добив 92,9%.
Аналитични резултати:
NMR (CDC13, 300 MHz)
0,12-0,16 OTMS; 0,84 (t):CH3-CH2; 1,16 (x2) - 1,38-1,45-1,47-1,00-1,25:CH3-CH; 2,23 (s):N(Me)2; 2,47 (m):H’3; 2,71 (m):H2 и HI0;
3,16 (dd):H’2; 3,22 (s):OMe; 3,45 (m):H’5; 3,58 (d):Hs; 3,66:Hg-> E; 3,66 (s):Hn; 3,98 (dl):H3; 4,2 (dd):H’ ; 5,14 (dd): H ; 1,90 (s)-3,104,44:OH.
Етап C. 9-О-(1-метокси-1-метилетил)оксим на 3-О-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-З-О-метил-а-Е-рибо-хексопиранозил)2’ ,3-О-бис (триметилсилил) -6-О-метил еритромицин.
В продължение на 2 h при стайна температура се разбъркват 1,24 g от продукта, получен от предишния етап с 8,7 ml смес от диметилсулфоксид/тетрахидрофуран 1:1, 190 μΐ метилйодид и 161 mg калиева основа на прах (90%). Добавят се 10 ml EtOAc и 10 ml 0,5 М разтвор на мононатриев фосфат. След декантиране и повторно екстрахиране с EtOAc органичната фаза се промива с 5 ml вода, суши се върху NaSO4 и филтратът се концентрира при понежено налягане. Получава се 1,2 g от желания продукт. Добив 95%.
Аналитични резултати:
NMR (CDC13, 300 MHz)
Възможна структура, 81Ме3-групите се локализират при 0,11 и 0,20; 0,84 (t):CH3СН2; 0,95 (d)-0,97 (d) - 1,14 (d) -1,17 (d) x 2:CH3-CH; 1,18 -1,35-1,40-1,48 CH3-CH; 2,22 (s):N(Me)2; 2,46 (m):H’3; 2,61 (ql):HI0; 2,72 (dq): 3,01 (s):OMe; 3,13 (dd):H;; 3,22 (s):OMe верига; 3,45 (m): H’5; - 3,70:Hg -> E; - 3,68 (m): 2H (H3, H5); 3,79 (si) lH-> H„;
4.24 (d): Η\; 5,15 (dd):H,3; 3,29 (s) и 4,52 OH.
Използване 1. 2’-О-ацетил 3-О-де(2,6дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-а-1и-рибохексопиранозил) 6-О-метил еритромицин.
Етап А. 3-0-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибо-хексопиранозил) 6О-метил еритромицин.
Смес от 513 mg от продукта от пример 1, 5 ml EtOH/вода 1:1, 425 mg натриев бисулфит и 115 μΐ мравчена киселина се разбъркват в продължение на половин мас под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура се добавя 5 ml наситен разтвор на NaHCO3. Сместа се разбърква 5 min, след това се екстрахира двукратно с EtOAc. Продуктите от екстракцията се промиват с 5 ml наситен разтвор на NaCl. Органичната фаза се суши върху Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. След хроматография върху силициев диоксид с елуент EtOAc95/ МеОНЗ/ТЕА2 се получават 180 g от изследвания продукт. Добив 48%.
Аналитични резултати:
NMR (CDC13, 250 MHz)
Спектърът е идентичен с данните в литературата.
5,17 (d):Н13; 4,38 (d):H’,; 3,93 (si): подвижен Н; 3,85 (s):Hn; 3,68 (s): Hs; 3,54 до 3,62 (m): Н3, H’s:3,24 (m):H’2; 2,98 (s):OMe;
2.25 (s): N(Me)2; 1,37-1,31-1,27-1,25-1,211,18-1,14-1,11:CH3-CH; 0,83 (t): CH3-CH2.
Етап В. 2’-О-ацетил-3-О-де(2,6-дидеокси З-С-метил-З-О-метил -a-L-рибо-хексопиранозил) 6-О-метил еритромицин.
Продуктът от предходния етап се подлага на действието на оцетен анхидрид и се получава желаният продукт.
Приложение 2. 2’-О-ацетил 3-О-де(2, 6-дидеокси З-С-метил-З-О-метил -a-L-рибо-хексопиранозил) 6-О-метил еритромицин.
Етап A. 9-0-(1-метокси 1-метилетил)оксим на З-О-де (2,6-дидеокси З-С-метил З-О-метил-а-Ь-рибо-хексопиранозил) 6О-метил еритромицин.
Към смес от 2,75 g от продукта от при мер 1 и 5,50 ml тетрахидрофуран се добавят бързо при стайна температура 8,25 ml 1М тетрабутил амониев флуорид в тетрахидрофуран и след това се разбърква 45 min. После се добавя смес от 15 ml етилацетат и 15 ml ледена вода. След декантиране органичната фаза се екстрахира отново с 3 ml вода. Към водната фаза се добавя 0,82 ml концентриран амоняк. Водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с 3 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид, след което се суши върху натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Получават се 2,17 g от изследвания продукт. Добив 95,7%.
Аналитични резултати:
NMR (CDC13, 300 MHz)
0,84 (t):CH3-CH2; 0,97 (d) - 1,10 (d) -
1,18 (d) - 1,24 (d) - 1,26 (d) CH3-CH; 1,201,40 (x 2) - 1,48 CH3-C; 2,26 (s):N (Me)2; 2,13 (ql) :H4; 2,48 (m): H’3; - 2,66:H10 и H2; 2,98 (s): OMe на 6; 3,22 (s): OMe верига;3,26:H’2; - 3,54: H3 и H’5; 3,68 (s) - 3,83 (d): Н5 и Hn; - 3,73 (m) H8 -> E; 4,38 (d) :H\; 5,23 (dd):H13.
Етап В: 9-О-(1-метокси 1-метилетил) оксим на 2’-О-ацетил 3-О-де(2,6-дидеокси 3С-метил З-О-метил -a-L-рибо-хексопиранозил) 6-О-метил еритромицин.
Смес от 2,17 g от продукта, получен в предходния етап, 22 ml СН2С12, и 390 μΐ ацетанхидрид се разбъркват час и половина при стайна температура. Добавят се 22 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се промива с 10 ml солена вода. Водната фаза се екстрахира отново с СН2С12. Органичната фаза се суши върху натриев сулфат, след това разтворителят се изпарява при понижено налягане. Полученият остатък се поема в 4,25 ml изопропилов етер и след това в 14,9 ml хептан. След 5-минутно разбъркване утайката се отделя, а след това се промива с хептан. След изсушаване се получава 1,72 g от желания продукт (безцветни кристали). Т.т. 200°С. Добив 74,7%.
Аналитични резултати:
NMR (CD13, 300)
0,83 (t): СН3-СН2; 0,92 (d) - 0,97 (d) 1,17 (d) - 1,28 (d) - 1,30 (d) CH3-CH; 1,181,29-1,40-1,47 CH3-C; 2,06 (s): OAc; 2,26 (s): N(Me)2; 2,59 (ql):H10; 2,69 (т):Н’3и H2; 2,95 (s):OMe на 6; 3,22 (s): OMe верига; - 3,47:H3;
H8 и Н’5; 3,73 (d):H5 и 3,79 (sl):Hn; 4,60 (d):H’i; 4,77 (dd):H’2:5,23 (dd):H13; 1,72 (d) 3,32-4,63:H подвижни.
Етап C: 2’-О-ацетил 3-О-де(2,6-дидеокси З-С-метил З-О-метил -a-L-рибо хексопиранозил) 6-О-метил еритромицин.
Смес от 180 mg от продукта, получен в предходния етап, 1,8 ml етанол/вода 1:1, 23μ1 мравчена киселина 98% и 180 ml натриев бисулфат се разбърква в продължение на 3 и половина часа под обратен хладник. Охлажда се до стайна температура и се добавя 1,8 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. След разбъркване 3 min се извършва двукратно екстрахиране с СН2С12. Органичната фаза се промива с 2 ml наситен воден разтвор на NaCl. Органичната фаза се суши върху натриев сулфат, а разтворителят се изпарява при понижено налягане. След пречистване на остатъка чрез хроматография върху силициев диоксид и елуиране с 2% тетрахидро в етилацетат, се получават 43 mg от желания продукт. Добив 27%.
Аналитични резултати:
IR:
-ОН -3626 спг1 (max.)
3500 сит1 > = О 1735 cm’1
1689 cm’1

Claims (13)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с формула в която R] означава:
    - алкилов радикал, съдържащ до 8 ато7
    I ма въглерод, заместен с един или повече алкилови радикали, съдържащи до 8 атома въглерод, или с един или повече арилови радикали, съдържащи до 14 атома въглерод, или
    - арилов радикал, съдържащ до 14 ато- 5 ма въглерод, евентуално заместен с един или повече алкилови, алкенилови, алкинилови радикали, съдържащи до 8 атома въглерод, алкокси или алкилтио, съдържащ до 8 атома въглерод, азот, CF3 или с един или повече 10 халогенни атома, или радикала
    Ra
    I
    Rb—Ο—С — 15
    I Rc в който Ra означава алкилов или алкокси радикал, съдържащ до 8 атома въглерод, Rb е алкилов радикал, съдържащ до 8 атома въглерод, евентуално заместен с хетероатом, Rc е водороден атом или алкилов радикал, съдържащ до 8 атома въглерод, R2 и R3 са еднакви или различни и представляват триалкилсилилов радикал, в който алкиловият радикал съдържа до 8 атома въглерод, или радикалите
    С—R'b — с—R'd или
    R'c
    35 в които Ra’, Rb’, Rc’ и Rd’ са алкилови радикали, съдържащи до 8 атома въглерод, или арилалкилови радикали, съдържащи до 8 атома въглерод, евентуално заместени с един или повече заместители, като посочените пог» 40 горе за Rf
  2. 2. Съединения с формула I съгласно претенция 1, в които Rj означава радикала
    Ra
    Rb—О—Οι
    Rc в който Ra, Rb и Rc запазват същите 50 значения, както в претенция 1.
  3. 3. Съединения с формула I съгласно пре тенция 2, в които Ra, Rb и Rc са метилови радикали.
  4. 4. Съединения с формула I съгласно една от претенциите от 1 до 3, в които всеки един от радикалите R2 и R3 е триалкилсилилов радикал.
  5. 5. Съединения с формула I съгласно претенция 4, в които радикалите R2 и R3 са триметилсилилови радикали.
  6. 6. Съединение с формула I съгласно претенция 1, което представлява 9-0-(1-метокси-1-метилетил)оксим на 3-О-де(2,6-дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) -2’-О-3-О-бис- (триметилсилил)-6-О-метил еритромицин.
  7. 7. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенциите от 1 до 6, характеризиращ се с това, че съединение с формула се подлага на действието на агент за блокиране на оксима в позиция 9 до получаване на съединение с формула в която R] запазва предишното си значение, което съединение се подлага на действието на агент, блокиращ хидроксилната група в позиция 3 и в позиция 2’, за получаване на съединението с формула в която R , R2 и R3 запазват предишните си значения, което съединение се подлага на действието на агент за метилиране на хидроксилните групи в позиция 6 за получаване на съединението с формула I.
  8. 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че метилирането на съединението с формула IV се осъществява, като се използва метилйодид в присъствието на основа.
  9. 9. Съединение с формули III и IV, както са дефинирани съгласно претенция 7.
  10. 10. Съединения съгласно претенция 9, които са:
    9-0-(1 -метокси-1 -метилетил) оксим на 3-О-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилa-L-рибохексопиранозил) еритромицин или
    9-0-(1 -метокси-1 -метилетил) оксим на 3-О-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метила-Ь-рибохексопиранозил)-2’-О-3-О-бис(триметилсилил) еритромицин.
  11. 11. Метод за получаване на съединение с формула VI, характеризиращ се с това, че съединение с формула I, получено по метода от претенция 7, се подлага на следните взаимодействия:
    - освобождаване на оксима в позиция 9,
    - освобождаване на хидроксилната група в позиция 3 и 2’ или
    - задържане на хидроксилната група в позиция 2’.
  12. 12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че съединение с формула I се подлага на действието на мравчена киселина в присъствието на натриев бикарбонат или натриев метабисулфат до получаване направо на съединението с формула което се подлага на действието на агент за задържане на хидроксилната група в позиция 2’ до получаване на съединението с формула в която Z е защитна група, например остатък от карбоксикиселина, съдържаща 8 атома въглерод, триалкилсилилов, тербутилов или трифенилметилов радикал.
  13. 13. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че съединение с формула I се подлага на действието на агент, освобождаващ хидроксилната група в позиции 3 и 2’ до получаване на съединение с
    I формула в което R1 запазва предишното си значение, което съединение се подлага на действието на агент за задържане на хидроксилната група в позиция 2’ до получаване на съединението с формула в което Rj запазва предишното си значение и Z е защитна група, което съединение се подлага на действието на агент, освобождаващ групата 9-0, до получаване на 5 съединението с формула (VII) (VI) което Z запазва предишното си значение.
BG102312A 1995-09-11 1998-03-10 Производни на 5-о-деоаминил 6-о-метил еритронолида, и метод за получаването им BG63822B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9510601A FR2738571B1 (fr) 1995-09-11 1995-09-11 Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs
PCT/FR1996/001384 WO1997010251A1 (fr) 1995-09-11 1996-09-10 Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102312A BG102312A (bg) 1998-09-30
BG63822B1 true BG63822B1 (bg) 2003-02-28

Family

ID=9482423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102312A BG63822B1 (bg) 1995-09-11 1998-03-10 Производни на 5-о-деоаминил 6-о-метил еритронолида, и метод за получаването им

Country Status (34)

Country Link
US (1) US5969161A (bg)
EP (1) EP0854880B1 (bg)
JP (1) JP4332218B2 (bg)
KR (1) KR100457755B1 (bg)
CN (2) CN1070498C (bg)
AP (1) AP887A (bg)
AR (1) AR004195A1 (bg)
AT (1) ATE266035T1 (bg)
AU (1) AU708811B2 (bg)
BG (1) BG63822B1 (bg)
BR (1) BR9610503A (bg)
CA (1) CA2228670C (bg)
CZ (3) CZ294865B6 (bg)
DE (1) DE69632405T2 (bg)
DK (1) DK0854880T3 (bg)
EA (1) EA000575B1 (bg)
EE (1) EE03774B1 (bg)
ES (1) ES2219698T3 (bg)
FR (1) FR2738571B1 (bg)
GE (1) GEP20022838B (bg)
HK (2) HK1016187A1 (bg)
HU (1) HU227565B1 (bg)
IL (1) IL123550A (bg)
MX (1) MX9801859A (bg)
NO (2) NO312678B1 (bg)
PL (1) PL183652B1 (bg)
PT (1) PT854880E (bg)
RO (1) RO120137B1 (bg)
SI (1) SI0854880T1 (bg)
SK (3) SK285853B6 (bg)
TR (1) TR199800438T1 (bg)
UA (1) UA53628C2 (bg)
WO (1) WO1997010251A1 (bg)
ZA (1) ZA966837B (bg)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL128681A0 (en) * 1996-09-04 2000-01-31 Abbott Lab 6-O substituted ketolides having antibacterial activity
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
US6034069A (en) * 1997-09-30 2000-03-07 Abbott Laboratories 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity
US6046171A (en) * 1997-10-29 2000-04-04 Abbott Laboratories 6,11-bridged erythromycin derivatives
US6124269A (en) * 1997-10-29 2000-09-26 Abbott Laboratories 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
US6420535B1 (en) 1999-06-07 2002-07-16 Abbott Laboratories 6-O-carbamate ketolide derivatives
CA2476423A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US6841664B2 (en) * 2002-07-25 2005-01-11 Enanra Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged ketolides
US6764998B1 (en) 2003-06-18 2004-07-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives
US6753318B1 (en) * 2002-07-25 2004-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives
KR100661973B1 (ko) * 2002-05-13 2006-12-28 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 6,11 바이사이클릭 에리스로마이신 유도체
WO2005070918A1 (en) * 2002-05-13 2005-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives
US6878691B2 (en) * 2002-05-13 2005-04-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US7273853B2 (en) * 2002-05-13 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US7135573B2 (en) * 2002-05-13 2006-11-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine
US7910558B2 (en) * 2002-05-13 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof
US7064110B2 (en) * 2002-05-13 2006-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicycle ketolide derivatives
ITMI20021726A1 (it) * 2002-08-01 2004-02-02 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
US6645941B1 (en) 2003-03-26 2003-11-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
US7276487B2 (en) * 2003-09-23 2007-10-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
US7414030B2 (en) * 2004-01-07 2008-08-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives
US7265094B2 (en) * 2004-01-09 2007-09-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9N-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
JP2008522978A (ja) 2004-12-07 2008-07-03 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３，６−ビシクロライド
US7229972B2 (en) 2004-12-07 2007-06-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 3,6-Bicyclolides
WO2006065721A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11, 12-lactone bicyclolides
TW200635600A (en) 2004-12-13 2006-10-16 Enanta Pharm Inc Tetracyclic bicyclolides
US7384922B2 (en) * 2005-05-04 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives
WO2007012464A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Merckle Gmbh Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase
US8273720B2 (en) * 2007-09-17 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives
US8354383B2 (en) * 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
EP2203435B1 (en) * 2007-09-17 2018-07-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6, 11-bridged biaryl macrolides
CN103232501A (zh) * 2013-04-11 2013-08-07 宜昌东阳光药业股份有限公司 阿奇霉素或阿奇霉素的中间体脱去克拉定糖化合物的制备工艺

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
US5523399A (en) * 1991-12-27 1996-06-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-O-desosaminylerythronolide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SI0854880T1 (en) 2004-12-31
BR9610503A (pt) 1999-07-06
CZ71798A3 (cs) 1998-07-15
ATE266035T1 (de) 2004-05-15
UA53628C2 (uk) 2003-02-17
JPH11512416A (ja) 1999-10-26
NO981053L (no) 1998-03-10
AP887A (en) 2000-11-10
CN1319602A (zh) 2001-10-31
NO981053D0 (no) 1998-03-10
CN1201462A (zh) 1998-12-09
AU708811B2 (en) 1999-08-12
SK283690B6 (sk) 2003-12-02
US5969161A (en) 1999-10-19
EA000575B1 (ru) 1999-12-29
NO20021111D0 (no) 2002-03-06
AU6991096A (en) 1997-04-01
FR2738571A1 (fr) 1997-03-14
CA2228670C (fr) 2005-04-12
HK1041489A1 (en) 2002-07-12
FR2738571B1 (fr) 1997-10-17
CZ294866B6 (cs) 2005-04-13
NO312678B1 (no) 2002-06-17
EE03774B1 (et) 2002-06-17
BG102312A (bg) 1998-09-30
SK285853B6 (sk) 2007-09-06
KR100457755B1 (ko) 2005-02-28
NO315048B1 (no) 2003-06-30
EE9800065A (et) 1998-08-17
PL326274A1 (en) 1998-08-31
SK29498A3 (en) 1998-12-02
ES2219698T3 (es) 2004-12-01
NO20021111L (no) 1998-03-10
CN1237069C (zh) 2006-01-18
RO120137B1 (ro) 2005-09-30
PL183652B1 (pl) 2002-06-28
DE69632405D1 (de) 2004-06-09
DK0854880T3 (da) 2004-08-16
EA199800288A1 (ru) 1998-08-27
ZA966837B (en) 1997-08-13
KR19990044543A (ko) 1999-06-25
HUP9802930A1 (hu) 1999-04-28
IL123550A (en) 2002-09-12
TR199800438T1 (xx) 1998-05-21
EP0854880B1 (fr) 2004-05-06
PT854880E (pt) 2004-09-30
HK1016187A1 (en) 1999-10-29
EP0854880A1 (fr) 1998-07-29
SK285995B6 (sk) 2008-01-07
JP4332218B2 (ja) 2009-09-16
MX9801859A (es) 1998-11-30
CN1070498C (zh) 2001-09-05
CZ289945B6 (cs) 2002-04-17
GEP20022838B (en) 2002-11-25
DE69632405T2 (de) 2005-05-19
CZ294865B6 (cs) 2005-04-13
AR004195A1 (es) 1998-11-04
WO1997010251A1 (fr) 1997-03-20
HU227565B1 (en) 2011-08-29
HUP9802930A3 (en) 1999-12-28
CA2228670A1 (fr) 1997-03-20
HK1041489B (zh) 2006-09-08
AP9801210A0 (en) 1998-03-31
IL123550A0 (en) 1998-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63822B1 (bg) Производни на 5-о-деоаминил 6-о-метил еритронолида, и метод за получаването им
Smith III et al. Total synthesis of (-)-discodermolide
US6022965A (en) Method for isomerising the 10-methyl radical of erythromycin derivatives
US4613666A (en) Neplanocin A derivatives
CA2789415C (en) Macrolides
SI9700267A (sl) 9-N-etenil derivati 9(S)-eritromicilamina
EP0508795A1 (en) 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
JP2989935B2 (ja) １０−（２−プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオン
EP0515141A1 (en) Novel process for the preparation of 8A-aza-8A-homoerythromycin cyclic lactams
CZ2000811A3 (cs) 6,9-můstkové erythromycinové deriváty a způsob jejich přípravy