SK283690B6 - Deriváty erytromycínu a spôsob ich prípravy - Google Patents
Deriváty erytromycínu a spôsob ich prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK283690B6 SK283690B6 SK294-98A SK29498A SK283690B6 SK 283690 B6 SK283690 B6 SK 283690B6 SK 29498 A SK29498 A SK 29498A SK 283690 B6 SK283690 B6 SK 283690B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Opísané sú deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I), kde OR1, OR2 a OR3 predstavujú hydroxylové skupiny blokované vo forme ľahko odštiepiteľných skupín a spôsob ich prípravy. Zlúčeniny sa môžu použiť na prípravu antibiotických produktov. ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov erytromycínu, konkrétnejšie derivátov 5-O-desosaminyl-6-O-metylerytronolidu A a spôsobu ich prípravy.
Doterajší stav techniky
EP-A-0 619 320 opisuje antibiotické deriváty erytromycínu. V príkladoch 1 až 7, 14, 17 a 18 sú konkrétne opísané 3-O-acetylderiváty 5-O-desosaminyl-6-O-metylerytronolidu A. Niektoré z týchto zlúčenín sa odlišujú od medziproduktov opísaných v tejto prihláške povahou skupín R1 a R2. V citovanej EP publikácii sa nikde neuvádza možnosť použitia týchto zlúčenín ako medziproduktov.
V EP-A-0 272 110 sú opísané deriváty erytromycínu A užitočné ako medziprodukty, ktoré sa odlišujú od zlúčenín opísaných v tejto prihláške povahou skupiny R3.
V EP-A-0 619 319 sú opísané deriváty 5-O-desosaminylerytronolidu s antibiotickou účinnosťou, ktoré sa odlišujú od zlúčenín opísaných v tejto prihláške povahou skupiny R3.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I)
v ktorom buď R1 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, substituovanú aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou až 8 atómov uhlíka alebo aspoň jednou arylovou skupinou obsahujúcou až 14 atómov uhlíka, alebo R1 predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu až 14 atómov uhlíka, prípadne substituovanú aspoň jednou alkylovou, alkenylovou alebo alkinylovou skupinou obsahujúcou až 8 atómov uhlíka, substituovanou alkoxyskupinou alebo alkyltioskupinou obsahujúcou až 8 atómov uhlíka, nitroskupinou, skupinou CF3 alebo aspoň jedným atómom halogénu, alebo R1 predstavuje skupinu
Ra
I
Rb — O — C —
I
Rc v ktorej Ra predstavuje alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, Rb predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, Rc predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka,
R2 a R3 identické alebo rozdielne, predstavujú trialkylsilylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje až 8 atómov uhlíka, kde R'a, R'b, R'c a Rd predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovanú aspoň jedným substituentom uvedeným pre R1.
Pri vymedzení zlúčenín vynálezu:
- alkylovou, alkenylovou alebo alkinylovou skupinou je výhodne jedna z nasledujúcich skupín: metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl, decyl alebo dodecyl, vinyl, alyl, etinyl, propinyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl,
- halogénom je výhodne fluór, chlór alebo bróm,
- arylovou skupinou je výhodne fenylová skupina alebo naftylová skupina,
- aralkylovou skupinou je výhodne skupina (C6H5)-(CH2)a, pričom a je celé číslo medzi 1 a 6, napríklad číslo 1, 2, 3 alebo 4, aralkylovou skupinou môže byť napríklad prípadne substituovaná benzylová skupina alebo tritylová skupina,
- alkyloxyskupinou je výhodne jedna z nasledujúcich skupín: metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, terc-butoxy, n-pentyloxy, izopentyloxy, sek-pentyloxy, terc-pentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, sek-hexyloxy, terc-hexyloxy,
- príslušná alkyltioskupina môže byť použitá pri rovnakých hodnotách a nahradením atómu kyslíka atómom síry, napríklad metyltio, etyltio.
Ďalej atóm síry môže byť oxidovaný napríklad: metylsulfinyl, metylsulfonyl.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť na prípravu zlúčenín vzorca (VI)
v ktorom Z predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu, ako je zvyšok karboxylovej kyseliny obsahujúci až 8 atómov uhlíka, trialkylsilylovú alebo terc-butylovú skupinu.
Zlúčeniny vzorca (VI) sa opisujú a nárokujú v európskej patentovej prihláške 0 487 411 ako medziprodukty výhodné najmä na prípravu antibiotických produktov.
Predmetom vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 predstavuje skupinu
Ra
I
Rb—O—ΟΙ
R.c kde Ra, Rb a Rc majú ten istý význam ako predtým, a najmä tie, v ktorých Ra, Rb a Rc predstavujú metylovú skupinu, ako aj zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R2 a R3 predstavujú trialkylsilylovú skupinu a najmä tie, v ktorých R2 a R3 predstavujú trimetylsilylovú skupinu.
Predmetom tohto vynálezu sú najmä zlúčeniny vzorca (I), ktorých príprava je ďalej uvedená v experimentálnej časti opisu.
Predmetom vynálezu je aj spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) vymedzeného predtým, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (II)
R'a i skupinu —C---R'b,
R'c skupinu —C--Rd,
II
O
sa podrobí pôsobeniu prostriedku blokujúceho oxím v polohe 9, čím sa získa zlúčenina vzorca (III)
v ktorom R1 má svoj predtým uvedený význam, ktorá sa podrobí pôsobeniu prostriedku blokujúceho hydroxyl v polohe 3 a/alebo v polohe 2', čím sa získa zlúčenina vzorca (IV)
v ktorom R1, R2 a R3 majú svoj predtým uvedený význam, ktorá sa podrobí pôsobeniu metylačného prostriedku hydroxylu v polohe 6, čím sa získa príslušná zlúčenina vzorca (I)·
Zlúčenina vzorca (II), použitá ako východiskový produkt, je známym produktom opísaným Le Mathieu a kol. v J. Med. Chem. Ρ7 (9) 953-956 (1974).
Vo výhodnom uskutočnení spôsobu podľa tohto vynálezu:
- oxím v polohe 9 je chránený v ketálovej alebo tioketálovej forme,
- 3-OH a 2'-OH skupiny sú blokované trimetylsilylovými skupinami,
- metylácia sa uskutočňuje pomocou metyljodidu za prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydridu, ako je hydrid sodný, a terc.butylátu alkalického kovu, ako je napríklad terc-butylát draselný. Alebo aj za prítomnosti diazabicyklo[4,3,0]non-5-énu alebo l,8-diazabicyklo[5,4,0]undcc-7-énu,
Predmetom tohto vynálezu sú aj ako nové chemické produkty produkty vzorca (III) a vzorca (IV) získané v priebehu uskutočňovania spôsobu podľa tohto vynálezu. Predmetom vynálezu sú najmä produkty vzorcov (III) a (IV), ktorých príprava je uvedená ďalej v experimentálnej časti opisu vynálezu.
Predmetom vynálezu je aj použitie zlúčenín vzorca (I), vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca (I) sa podrobí nasledujúcim stupňom:
uvoľnenie oxímu v polohe 9, uvoľnenie hydroxylu v polohe 3 a 2', ochrana hydroxylu v polohe 2'.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu spracovať na zlúčeniny vzorca (VI) tak, že zlúčenina vzorca (I) sa podrobí pôsobeniu kyseliny mravčej za prítomnosti hydrogensiričitanu sodného alebo disiričitanu sodného, čím sa priamo získa zlúčenina vzorca (V)
xylu v polohe 2', čím sa získa zlúčenina vzorca (VI)
v ktorom Z predstavuje chrániacu skupinu, ako je zvyšok karboxylovej kyseliny obsahujúci až 8 atómov uhlíka alebo trialkylsilylová, terc-butylová alebo trifenylmetylova skupina.
Pri inom spôsobe výroby zlúčenín vzorca (VI) sa postupuje tak, že zlúčenina vzorca (I) sa podrobí pôsobeniu prostriedku uvoľňujúceho hydroxyl v polohe 3 a v polohe 2', čím sa získa zlúčenina vzorca (VII)
v ktorom R1 má svoj uvedený význam, ktorá sa podrobí pôsobeniu chrániaceho prostriedku OH-skupiny v polohe 2', čím sa získa zlúčenina vzorca (VIII)
v ktorom R1 má svoj predchádzajúci význam a Z predstavuje chrániacu skupinu definovanú skôr, ktorá sa podrobí pôsobeniu prostriedku uvoľňujúceho 9-oxoskupinu, čím sa získa príslušná zlúčenina vzorca (VI)
v ktorom Z má uvedený význam.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález bez jeho obmedzenia.
Príklad 1
9-0-(1 -Metoxy-1 -metyletyljoxím 3 -O-de(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-O-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-2',3-O-bis(trimetylsilyl)-6-O-metylerytromycinu
Stupeň A
9-0-( 1 -Metoxy-1 -metyletyljoxím 3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)erytromycinu
8,14 g 9-oxímu 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)erytromycínu, 81,5 ml metylénchloridu, 9,65 ml 2-metoxypropénu a 2, 44 g 98 %-ného pyridíniumhydrochloridu sa mieša 0,5 hodiny pri izbovej teplote. Pridá sa 80 ml nasýteného roztoku NaHCO3, potom nasleduje miešanie počas 3 minút. Organická fáza sa dekantuje a premyje 50 ml soľanky. Vodné fázy sa reextrahujú 50 ml CH2C12. Organická fáza sa vysuší Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 9 g žiadaného produktu. Výťažok: 98,5 %.
Analytické výsledky: NMR (CDC13, 300 MHz)
0,«» (t)> CJ3-CK2, 1,07 (0)-1,09 (0)-1,23 (0)-1,26 (4)x2l COj-CB, 2,25 (s)t »(H<)2, 2,40 (»11 B’j, 2,64 (Oj)I Bj, 2,72 (bq)i 8^, 3,22 (8)1 OMe,~3,25l B'j, 3,51 (0)1 Bj, 3,50 (bO), a3, 3,66 (ba): Β^,— 3,50 {) i B'j, 3,62 <8)1 Bj---7
4,41 (0)1 B'ir 5,23 (00)1 Bjj, 2,36-4,40-3,501 «obilní B.
Stupeň B
9-O-( 1 -Metoxy-1 -metyletyljoxím 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-2',3-0-bis(trimetylsilyljerytromycínu
Zmes 6,62 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 66 ml CH2C12, 2,95 ml N-trimetylsilylimidazolu a 1,7 ml trimetylsilychloridu sa mieša 45 minút pri izbovej teplote. Pridá sa 50 ml nasýteného roztoku NaHC03. Organická fáza sa dekantuje a premyje 30 ml soľanky. Vodné fázy sa reextrahujú 40 ml CH2C12. Organická fáza sa vysuší Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 7,5 g žiadaného produktu. Výťažok: 92,9 %. Analytické výsledky: NMR (CDC13, 300 MHz)
0.12-0,16 071«, 0,04 (t), CKj-CHj, l,l«(x2)-1,38-1,45-1,47- .00-1,251 CJjCB, 2,23 (b), h(m.)2, 2,47 (n)I H' 2,71 (), * a10’ 3>“ <«> B*2, 3,22 (,), OH., 3,45 (»)> B'., 3,58 W. Hs, 3,66i Bj —> B, 3,66 (.). a 3,98 (bd). 4,2 '> «'j, 5,14 (dd). a13. 1,90 (8)-3/10-4,441 OH.
Stupeň C
9-0-(1-Metoxy-1-metyletyljoxím 3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-2',3-0-bis(trimetylsilyl)-6-O-metylerytromycínu
1,24 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 8,7 ml zmesi dimetylsulfoxidu a tetrahydrofuránu (1 : 1), 190 μΐ metyljodidu a 161 mg 90 %-ného práškového uhličitanu draselného sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. Pridá sa 10 ml AcOEt a 10 ml 0,5M roztoku fosforečnanu monosodného. Po dekantácii a reextrakcii pomocou AcOEt sa organická fáza premyje 5 ml vody, vysuší Na2SO4 a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 1,2 g žiadaného produktu. Výťažok: 95 %.
Analytické výsledky: NMR (CDC13, 300 MHz) Možná štruktúra, skupiny SiMe3 sú lokalizované v 0,11 a 0,20,
0,64 (t): CBj-CHj, 0,35 (6)-0,97 (d). -1,14 (d)-l,17 (d)x2: . CH3~CH, 1,18-1,35-1,40-1,46 CHj-CH, 2,22 (s)s NlMeíj, 2,46 (m): H’3, 2,61 (bq): Hlo, 2,72 (dq)s K2, 3,01 (b): OMe, 3,13 (dd): H*j, 3,22 (s): OMe ret'azec, 3,45 (m): 3,70» Ηθ —- i E, —3,6B (m)t 2H 3,79 (bs) 1H —} Η1χ, 4,24 (d):
H'j· 5,15 (dd)s 3,29 (e) a 4,52 OH skupiny.
2'-O-Acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycín
Stupeň A
3-O-de (2,6-Dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycín
Zmes 513 mg produktu z príkladu 1, 5 ml zmesi EtOH-voda (1 : 1), 425 mg hydrogesiričitanu sodného a 115 μΐ kyseliny mravčej sa mieša pod refluxom 0,5-hodiny. Po ochladení zmesi na izbovú teplotu sa pridá 5 ml nasýteného roztoku NaHCO3. Zmes sa mieša 5 minút, potom sa uskutoční extrakcia 2-krát AcOEt. Extrakčné fázy sa premyjú 5 ml nasýteného roztoku NaCl. Organická fáza sa vysuší Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí za vákua. Získa sa 180 mg žiadaného produktu po chromatografíi na silikagéli pomocou zmesi AcOEt-MeOH-TEA (95 : 3 : 2) ako eluentu. Výťažok: 48 %.
Analytické výsledky: NMR (CDC13, 250 MHz) Spektrum zodpovedá údajom v literatúre.
5,17 (d). Hl3, 4,38 (d) i B'j, 3,93 (b.), mobilne a, 3,85 (s)i Bjj, 3,68 (s)i Bj, 3,54-3,62 (m): Bj, B'j, 3,24 (w)i H2;
2,98 (s): OMe, 2,25 (): H(H.)2, 1,37-1,31-1,27-1,25-1,21-1,81,14-1,111 skupiny CBj-CB, 0,83 (t): CB3-Ca2Stupeň B
2'-O-Acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycín
Produkt z predchádzajúceho stupňa sa podrobí pôsobeniu acetanhydridu a získa sa žiadaný produkt.
2'-O-Acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metylerytromycín
Stupeň A
9-0-(2-Metoxy-2-metyletyl)oxím 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínu
8,25 ml IM tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne sa pridá rýchlo pri izbovej teplote do zmesi 2,75 g produktu z príkladu I a 5,5 ml tetrahydrofuránu, potom sa mieša 45 minút. Potom sa pridá zmes 15 ml etylacetátu a 15 ml vody chladenej ľadom. Po dekantácii sa organická fáza reextrahuje 3 ml vody. Do vodnej fázy sa pridá 0,82 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje 3 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom sa vysuší Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 2,17 g žiadaného produktu. Výťažok: 95,7 %. Analytické výsledky: NMR (CDC13, 300 MHz)
-x
-.38 (d), h.3, 5.23 -3 Bli» 3,73 (.) ,,
Stupeň B
9-0-(2-Metoxy-2-metyletyl)oxím 2'-O-acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-ribo-L-hexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínu
Zmes 2,17 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 22 ml CH2C12 a 390 μΐ acetanhydridu sa mieša 1 hodinu a 30 minút pri izbovej teplote. Potom sa pridá 22 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje 10 ml soľanky. Vodné fázy sa reextrahujú pomocou CI12C12. Organická fáza sa vysuší síranom sodným, potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa extrahuje v 4,25 ml izopropyléteru a potom 14,9 heptánu. Po miešaní počas 5 minút sa oddelí zrazenina a oddelená zrazenina sa potom premyje heptánom. Po vysušení sa získa 1,72 g žiadaného produktu (bezfarebné kryštály). Teplota topenia = 200 °C, výťažok: 74,7 %.
Analytické výsledky: NMR (CDC13, 300 MHz)
0,83 (t)l CH3-CH2, 0,92 (d) - 0,97 (d) - 1,17 (d) - 1,2» (d)1,30 - (d) skupiny CBj-CH, 1,18-1,29-1,40-1,47 skupiny CBjC, 2,06 (s): Oke, 2,26 <s>: H (Ke(2, 2,59 (bg)> Blo, 2,69 (n) >
3 a Bj 2,95 (s)í OHs v polohe VI, 3,22 ,(s> i OHe-reiezoo, ~3,47lí3, Ba a B’j, 3,73 (d) i B$ a 3,79 (ba»l Bn> 4,60 (d) i B'j, 4,77 (dd)l B'2, 5,23 (dd)i B13, 1,72 (d)-3,32-4,63: mobilné H.
Stupeň C 2'-O-Acetyl-3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metylerytromycín
Zmes 180 mg produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 1,8 ml zmesi etanolu a vody v pomere 1 : 1, 23 μΐ 98 %-nej kyseliny mravčej a 180 mg hydrogensiričitanu sodného sa mieša pod refluxom 3 hodiny a 30 minút. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa 1,8 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po miešaní počas 3 minút sa uskutoční reextrakcia 2 x pomocou CRCIj. Organická fáza sa premyje 2 ml nasýteného vodného roztoku NaCl. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Po vyčistení zvyšku chromatografiou na silikagéli, eluovaním pomocou etylacetátu s 2 % tetrahydrofuránu sa získa 43 mg žiadaného produktu. Výťažok: 27 %.
Analytické výsledky: IR:
θΗ ^, 3626 cm“1 (max.)
3500 cm“1 > - ° 1735 cm’1
Claims (8)
1689 cm-1
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) v ktorom buď R1 predstavuje alkylovú skupinu až s 8 atómami uhlíka substituovanú aspoň jednou alkylovou skupinou obsahujúcou až 8 atómov uhlíka, alebo aspoň jednou arylovou skupinou obsahujúcou až 14 atómov uhlíka, alebo R1 predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu až 14 atómov uhlíka prípadne substituovanú aspoň jednou alkylovou, alkenylovou alebo alkinylovou skupinou obsahujúcou až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinou alebo alkyltioskupinou obsahujúcou až 8 atómov uhlíka, nitroskupinou, skupinou CF3 alebo aspoň jedným atómom halogénu, alebo R1 predstavuje skupinu
Ra
I
Rb — O — C — i
I '
Rc v ktorej Ra predstavuje alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, Rb predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, Rc predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka,
R2 a R3 identické alebo rozdielne, predstavujú trialkylsilylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje až 8 atómov uhlíka,
R'a
I skupinu — C —R'b, skupinu — C — Rd,
I II
R’c O v ktorých
R'a, R'b, R'c a Rd predstavujú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovanú aspoň jedným substituentom uvedeným pre R1.
2. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R1 predstavuje skupinu
Ra
I
Rb — O — C — ,
I '
Rc kde Ra, Rb a Rc majú ten istý význam ako v nároku 1.
3. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, kde Ra, Rb a Rc predstavujú metylovú skupinu.
4. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R2 a R3 obidva predstavujú trialkylsilylovú skupinu.
5. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4, kde R2 a R3 predstavujú trimetylsilylovú skupinu.
6. Derivát erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 s názvom 9-0-(2-metoxy-2-metyletyl)oxím 3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-2'-O,3-O-bis(trimetylsilyl)-6-O-metylerytromycínu.
7. Spôsob prípravy derivátov erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa podrobí pôsobeniu prostriedku blokujúceho oxím v polohe 9, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III)
011 v ktorom R1 má svoj predchádzajúci význam, ktorá sa podrobí pôsobeniu prostriedku blokujúceho hydroxyl v polohe 3 a v polohe 2', čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
12 3 v ktorom R , R a R majú svoj predchádzajúci význam, ktorá sa podrobí pôsobeniu metylačného prostriedku hydroxvlu v polohe 6, čím sa získa príslušná zlúčenina vzorca (I).
8. Spôsob prípravy podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že metylácia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa uskutočňuje pomocou metyljodidu za prítomnosti zásady.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9510601A FR2738571B1 (fr) | 1995-09-11 | 1995-09-11 | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
| PCT/FR1996/001384 WO1997010251A1 (fr) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK29498A3 SK29498A3 (en) | 1998-12-02 |
| SK283690B6 true SK283690B6 (sk) | 2003-12-02 |
Family
ID=9482423
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK892-2003A SK285995B6 (sk) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Deriváty erytromycínu |
| SK294-98A SK283690B6 (sk) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Deriváty erytromycínu a spôsob ich prípravy |
| SK893-2003A SK285853B6 (sk) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Spôsob prípravy derivátov erytromycínu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK892-2003A SK285995B6 (sk) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Deriváty erytromycínu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK893-2003A SK285853B6 (sk) | 1995-09-11 | 1996-09-10 | Spôsob prípravy derivátov erytromycínu |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5969161A (sk) |
| EP (1) | EP0854880B1 (sk) |
| JP (1) | JP4332218B2 (sk) |
| KR (1) | KR100457755B1 (sk) |
| CN (2) | CN1070498C (sk) |
| AP (1) | AP887A (sk) |
| AR (1) | AR004195A1 (sk) |
| AT (1) | ATE266035T1 (sk) |
| AU (1) | AU708811B2 (sk) |
| BG (1) | BG63822B1 (sk) |
| BR (1) | BR9610503A (sk) |
| CA (1) | CA2228670C (sk) |
| CZ (3) | CZ294866B6 (sk) |
| DE (1) | DE69632405T2 (sk) |
| DK (1) | DK0854880T3 (sk) |
| EA (1) | EA000575B1 (sk) |
| EE (1) | EE03774B1 (sk) |
| ES (1) | ES2219698T3 (sk) |
| FR (1) | FR2738571B1 (sk) |
| GE (1) | GEP20022838B (sk) |
| HK (2) | HK1016187A1 (sk) |
| HU (1) | HU227565B1 (sk) |
| IL (1) | IL123550A (sk) |
| MX (1) | MX9801859A (sk) |
| NO (2) | NO312678B1 (sk) |
| PL (1) | PL183652B1 (sk) |
| PT (1) | PT854880E (sk) |
| RO (1) | RO120137B1 (sk) |
| SI (1) | SI0854880T1 (sk) |
| SK (3) | SK285995B6 (sk) |
| TR (1) | TR199800438T1 (sk) |
| UA (1) | UA53628C2 (sk) |
| WO (1) | WO1997010251A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA966837B (sk) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE296831T1 (de) * | 1996-09-04 | 2005-06-15 | Abbott Lab | 6-0-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung |
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| US6034069A (en) * | 1997-09-30 | 2000-03-07 | Abbott Laboratories | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity |
| US6124269A (en) * | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
| US6046171A (en) * | 1997-10-29 | 2000-04-04 | Abbott Laboratories | 6,11-bridged erythromycin derivatives |
| US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
| US6420535B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
| CA2476423A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| US7064110B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicycle ketolide derivatives |
| US6878691B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US7135573B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
| KR100661973B1 (ko) * | 2002-05-13 | 2006-12-28 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 6,11 바이사이클릭 에리스로마이신 유도체 |
| US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US6841664B2 (en) * | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
| US7022679B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-04-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US6753318B1 (en) | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
| ITMI20021726A1 (it) * | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| WO2005030227A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES |
| US7414030B2 (en) | 2004-01-07 | 2008-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives |
| WO2005070113A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| KR100924610B1 (ko) | 2004-12-07 | 2009-11-02 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 3,6-비시클롤리드 |
| US7229972B2 (en) | 2004-12-07 | 2007-06-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 3,6-Bicyclolides |
| TW200635600A (en) | 2004-12-13 | 2006-10-16 | Enanta Pharm Inc | Tetracyclic bicyclolides |
| WO2006065721A2 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11, 12-lactone bicyclolides |
| US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
| CA2615581A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Merckle Gmbh | Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase |
| US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
| US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| MX2010002932A (es) * | 2007-09-17 | 2010-05-27 | Enanta Pharm Inc | Macrolidos de biarilo con puente en 6, 11. |
| CN103232501A (zh) * | 2013-04-11 | 2013-08-07 | 宜昌东阳光药业股份有限公司 | 阿奇霉素或阿奇霉素的中间体脱去克拉定糖化合物的制备工艺 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
-
1995
- 1995-09-11 FR FR9510601A patent/FR2738571B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-13 ZA ZA9606837A patent/ZA966837B/xx unknown
- 1996-09-05 AR ARP960104239A patent/AR004195A1/es unknown
- 1996-09-10 JP JP51169697A patent/JP4332218B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 CZ CZ20012390A patent/CZ294866B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 GE GEAP19964228A patent/GEP20022838B/en unknown
- 1996-09-10 TR TR1998/00438T patent/TR199800438T1/xx unknown
- 1996-09-10 PT PT96931098T patent/PT854880E/pt unknown
- 1996-09-10 CN CN96198171A patent/CN1070498C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 CN CNB001309064A patent/CN1237069C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 IL IL12355096A patent/IL123550A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 HU HU9802930A patent/HU227565B1/hu unknown
- 1996-09-10 CA CA002228670A patent/CA2228670C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 SK SK892-2003A patent/SK285995B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 AP APAP/P/1998/001210A patent/AP887A/en active
- 1996-09-10 EE EE9800065A patent/EE03774B1/xx unknown
- 1996-09-10 DE DE69632405T patent/DE69632405T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 BR BR9610503A patent/BR9610503A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 EA EA199800288A patent/EA000575B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 US US09/043,044 patent/US5969161A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 AT AT96931098T patent/ATE266035T1/de active
- 1996-09-10 AU AU69910/96A patent/AU708811B2/en not_active Expired
- 1996-09-10 EP EP96931098A patent/EP0854880B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 CZ CZ20012389A patent/CZ294865B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 ES ES96931098T patent/ES2219698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 SI SI9630684T patent/SI0854880T1/xx unknown
- 1996-09-10 KR KR10-1998-0701791A patent/KR100457755B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 DK DK96931098T patent/DK0854880T3/da active
- 1996-09-10 SK SK294-98A patent/SK283690B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 WO PCT/FR1996/001384 patent/WO1997010251A1/fr active IP Right Grant
- 1996-09-10 PL PL96326274A patent/PL183652B1/pl unknown
- 1996-09-10 RO RO98-00685A patent/RO120137B1/ro unknown
- 1996-09-10 CZ CZ1998717A patent/CZ289945B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 SK SK893-2003A patent/SK285853B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 UA UA98041835A patent/UA53628C2/uk unknown
-
1998
- 1998-03-09 MX MX9801859A patent/MX9801859A/es unknown
- 1998-03-10 BG BG102312A patent/BG63822B1/bg unknown
- 1998-03-10 NO NO19981053A patent/NO312678B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-12 HK HK99101038A patent/HK1016187A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-06 NO NO20021111A patent/NO315048B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 HK HK02103101.8A patent/HK1041489B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283690B6 (sk) | Deriváty erytromycínu a spôsob ich prípravy | |
| Ogilvie et al. | Synthesis of oligoribonucleotides | |
| US20040186283A1 (en) | Synthesis of 5-azacytidine | |
| US4613666A (en) | Neplanocin A derivatives | |
| RU2346948C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-α-ГАЛОГЕН-2,2-ДИФТОР-2-ДЕЗОКСИ-D-РИБОФУРАНОЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| Knapp et al. | Synthesis of protected aminocyclohexanediols | |
| Li et al. | Synthesis of a dinucleoside 3′-S-phosphorothiolate containing 2′-deoxy-3′-thioadenosine | |
| Zhou et al. | Regiospecific synthesis of branched tetranucleotides: U3'p5'A3'p5'U2'p5'G, U3'p5'A3'p5'C2'p5'G, A3'p5'A3'p5'U2'p5'G & A3'p5'A3'p5'C2'p5'G. | |
| US4816575A (en) | 2'-(R)-substituted-2'-deoxyneplanocin A derivatives | |
| WO1992006993A1 (fr) | Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments comprenant ces composes | |
| Mao et al. | Synthesis of 3-hydroxy-2-and-4-pyridone nucleosides as potential antitumor agents | |
| OHTSUKA et al. | Studies on transfer ribonucleic acids and related compounds. XLI. Synthesis of tRNA fragments containing modified nucleosides | |
| MacCulloch et al. | Stereoselective synthesis of novel 1′-substituted 2′-deoxy-4-thionucleosides | |
| Škarié et al. | Synthesis of 5‐Methyluridine and Its 5′‐Mercapto‐, 2‐Amino‐, and 4′, 5′‐Unsaturated Analogues | |
| US5621086A (en) | Sialic acid derivative and method of manufacturing it | |
| US4166849A (en) | Peruvoside derivatives and processes for their preparation | |
| SU828671A1 (ru) | Способ удалени тритильных защитныхгРупп C пРОизВОдНыХ НуКлЕОзидОВ,НуКлЕОТидОВ и ОлигОНуКлЕОТидОВ | |
| WO1991019724A2 (en) | Process for 2-deoxyglucosides | |
| Alzerreca | New approach to l'C‐modified riboside scaffold via stereoselective functionalization of D‐(+)‐ribonic‐y‐lactone | |
| JPS6360030B2 (sk) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20160910 |