EA000575B1 - Производные 5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолида а, способ их получения и их применение для получения биологически активных продуктов - Google Patents

Производные 5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолида а, способ их получения и их применение для получения биологически активных продуктов Download PDF

Info

Publication number
EA000575B1
EA000575B1 EA199800288A EA199800288A EA000575B1 EA 000575 B1 EA000575 B1 EA 000575B1 EA 199800288 A EA199800288 A EA 199800288A EA 199800288 A EA199800288 A EA 199800288A EA 000575 B1 EA000575 B1 EA 000575B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
radical
carbon atoms
compound
methyl
Prior art date
Application number
EA199800288A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800288A1 (ru
Inventor
Алан Бонне
Мишель Дельтиль
Алан Мазюри
Original Assignee
Хехст Марион Руссель
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9482423&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA000575(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Хехст Марион Руссель filed Critical Хехст Марион Руссель
Publication of EA199800288A1 publication Critical patent/EA199800288A1/ru
Publication of EA000575B1 publication Critical patent/EA000575B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным 5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолида А, способа их получения и их применения для получения биологически активных продуктов.
Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I):
в которых:
или Ri представляет радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, замещенный одним или несколькими радикалами алкила, содержащими до 8 атомов углерода, или одним или несколькими радикалами арила, содержащими до 14 атомов углерода;
или R1 представляет радикал арил, содержащий до 1 4 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими радикалами алкила, алкенила или алкинила, содержащими до 8 атомов углерода, алкокси или алкилтио, содержащими до 8 атомов углерода, нитро, CF3 или одним или несколькими атомами галогена;
или R1 представляет радикал:
Ra
I
Rb— О — С I
Rc в котором
Ra представляет радикал алкил или алкокси, содержащий до 8 атомов углерода;
Rb - представляет радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который может быть замещен гетероатомом;
Rc - представляет атом водорода или радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода;
R2 и R3, идентичные или различные, представляют радикал триалкилсилил, в котором радикал алкил содержит до 8 атомов углерода;
R'a
I радикал - С—R'b, радикал -С -Rd,
I II
R'c О в которых R'a, R'b, R'c и Rd представляют радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или радикал аралкил, содержащий до 8 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, указанными выше для Ri.
В определении соединений согласно изобретению:
- радикал алкил, алкенил или алкинил преимущественно означают радикал метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третичный бутил, децил или додецил, винил, аллил, этинил, пропинил, циклобутил, циклопентил или циклогексил,
- галоген преимущественно означает фтор или хлор, или бром,
- радикал арил преимущественно означает радикал фенил, или радикал нафтил,
- радикал аралкил означает преимущественно радикал (C6H5)-(CH2)a, где а - целое число от 1 до 6, например число 1 , 2, 3 или 4; радикал аралкил может быть, например, радикалом бензил, в случае необходимости замещенным, или радикал тритил,
- радикал алкилокси преимущественно означает радикал метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, третичный бутилокси, н-пентилокси, изопентилокси, вторичный пентилокси, третичный пентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, вторичный гексилокси, третичный гексилокси
- радикал алкилтио может принимать те же самые значения, заменяя атом кислорода на атом серы, например метилтио, этилтио. Кроме того, атом серы может быть окисленным и представлять собой, например, метилсульфинил, метилсульфонил.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы для получения соединений
защитную группу, такую как остаток карбоновой кислоты, содержащей до 8 атомов углерода, радикал триалкилсилил или третичный бутил.
Соединения формулы (VI) описаны и заявлены в заявке на европейский патент № 0 487 411 в качестве промежуточных продуктов, используемых, в частности, для получения антибиотических продуктов.
Более конкретно, объектом данного изобретения являются соединения формулы (I), в которых R1 представляет радикал:
Ra
I
Rb — О — С I
Rc в котором Ra, Rb и IR имеют указанные выше значения, в частности, соединения, в которых Ra, Rb и Rc означают радикал метил, а также соединения формулы (I), в которых R2 и R3 означают оба радикал триалкилсилил, в частности соединения, в которых R2 и R3 означают радикал триметилсилил.
Более конкретным объектом изобретения является соединение формулы (I), получение которого дается ниже в экспериментальной части.
Объектом данного изобретения является также способ получения соединений формулы (I), описанных выше, отличающийся тем, что подвергают соединение формулы (II)
воздействию агента блокировки оксима в положении 9, чтобы получить соединение формулы (III):
в котором R1 имеет указанное выше значение, которое подвергают воздействию агента блокировки гидроксила в положении 3 и/или 2', для получения соединения формулы (IV):
в которой R1, R2 и R3 имеют указанное выше значение, которое подвергают воздействию агента метилирования гидроксила в положении 6 с получением соответствующего соединения формулы (I).
Соединение формулы (II), используемое в качестве исходного продукта, представляет собой известный продукт, описанный авторами МаШеи и Coll., в журнале J. Med. Chem., 17(9), 953-956 (1974).
В предпочтительном варианте осуществления способа согласно изобретению:
- оксим в положении 9 защищают в форме кеталя, тиокеталя
- группы 3-ОН и 2'-ОН блокируют группами триметилсилила,
- метилирование осуществляют с помощью метилиодида в присутствии основания, например, гидроксида калия, гидроксида натрия, гидрида, такого как гидрид натрия, третичного бутилата щелочного металла, такого как например, третичного бутилата калия, или же в присутствии 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ена или 1,8-диазабицикло-[5,4,0]ундец-7-ена.
Объектом настоящего изобретения являются новые химические продукты формулы (III) и формулы (IV), полученные при осуществлении способа согласно изобретению. Более конкретно, изобретение относится к продуктам формулы (III) и формулы (IV), способ получения которых приведен в экспериментальной части.
Изобретение относится также к применению соединений формулы (I), заключающемуся в том, что подвергают соединение формулы (I) следующим операциям:
- высвобождение оксима в положении 9,
- высвобождение гидроксила в положении 3 и 2',
- защита гидроксила в положении 2'.
В частности, настоящее изобретение касается применения, заключающегося в том, что соединение формулы (I) подвергают воздействию муравьиной кислоты в присутствии бисульфита натрия или метабисульфита натрия, чтобы получить непосредственно соединение
которое подвергают воздействию защитного агента гидроксила в положении 2', чтобы получить соединение формулы (VI):
в которой Z представляет защитную группу, такую как остаток карбоновой кислоты, содержащей до 8 атомов углерода, или радикал три5 алкилсилил, третичный бутил или трифенилметил.
Изобретение также касается применения, отличающегося тем, что подвергают соединение формулы (I) воздействию агента высвобождения гидроксила в положениях 3 и 2', чтобы получить
в которой R] имеет указанное выше значение, которое подвергают воздействию защитного агента группы ОН в положении 2', чтобы получить соединение формулы (VIII):
Z означает защитную группу, определенную выше, которое подвергают воздействию агента высвобождения группы 9-оксо, чтобы получить соответствующее соединение формулы (VI):
в которой Z имеет указанное выше значение.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.
Пример 1. 9-0-(1-метокси-1-метилэтил) оксим 3-0-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метилальфа-Ь-рибо-гексопиранозил)-2',3-0-бис(триметилсилил) 6-0-метилэритромицина.
Стадия А. 9-0-(1-метокси-1-метилэтил) оксим 3-0-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метилальфа-Ь-рибо-гексопиранозил)-эритромицина.
Перемешивают в течение получаса при комнатной температуре 8,14 г 9-оксима 3-0де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-Ьрибогексапиранозил)эритромицина, 81,5 мл метиленхлорида, 9,65 мл 2-метоксипропена и 2,44 г 98%-го хлоргидрата пиридиния. Добавляют 80 мл насыщенного раствора NaHCO3, перемешивают 3 мин. Декантируют органическую фазу, которую промывают с помощью 50 мл соленой воды. Повторно экстрагируют водные фазы с помощью 50 мл CH2Cl2. Высушивают органическую фазу над Na2SO4 и выпаривают растворитель при уменьшенном давлении. Извлекают 9 г целевого продукта. Выход 98,5%.
Результаты анализа:
ЯМР (CDCl3, 300 МГц)
0,84 (т): СН-О l·; 1,07 (д) - 1,09 (д) - 1,23 (д) - 1,26 (д)х2: СН3-СН, ; 2,25 (с): N(Mefe 2,48 (м) : Н'3; 2,64 (дк): H2; 2,72 (кл): Ню; 3,22 (с): ОМе; ~3,25: H'2; 3,51 (д): H5; 3,58 (дл) : Н3; 3,68 (ел): Нп; ~3,50 (м): H'5; ~3,62 (м): Н8 Е; 4,41 (д): Н'1; 5,23 (дд): Н13; 2,36 - 4,48 - 3,58: Н подвижные.
Стадия Б. 9-0-(1-метокси-1-метилэтил) оксим 3-0-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метилальфа-Б-рибо-гексопиранозил)-2',3-0-бис(триметилсилил)эритромицина.
Перемешивают смесь из 6,62 г продукта, полученного на предыдущей стадии, 66 мл СН2С12, 2,95 мл N-триметилсилилимидазола, 1,7 мл триметилсилилхлорида в течение 45 мин при окружающей температуре. Добавляют 50 мл насыщенного раствора \а11СО3. Декантируют органическую фазу, которую промывают с помощью 40 мл CH2Cl2. Высушивают органическую фазу над Na2SO4 и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Извлекают 7,5 г целевого продукта. Выход: 92,9 %.
Результаты анализа:
ЯМР (CDCl3, 300 МГц)
0,12-0,16 OTMS; 0,84 (т): (.WCIl·; 1,16 (х2) - 1,38 -1,45 - 1,47 - 1,00 -1,25: СН3-СН; 2,23 (c): N(Me)2; 2,47 (м): Н'3; 2,71 (м): Н2 и Ню; 3,16 (дд): H'2; 3,22 (с) ОМе; 3,45 (м): Н'5; 3,58 (д): Н5; 3,66: Н8 Е; 3,66 (с): Нп; 3,98 (дл): Н3; 4,2 (дд): Н'1; 5,14 (дд): H13; 1,90 (с) -3,10 - 4,44: ОН.
Стадия С. 9-0-(1 -метокси-1 -метилэтил) оксим 3 -0-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метилальфа-Б-рибо-гексопиранозил)-2',3-0-бис(триметилсилил) 6-0-метилэритромицина.
Перемешивают 1 ,24 г продукта, полученного на предыдущей стадии, 8,7 мл смеси диметилсульфоксида/тетрагидрофурана 1/1, 190 мкл метилиодида, 1 61 мг порошкообразного 90%-го гидроксида калия, в течение 2 ч при окружающей температуре. Добавляют 10 мл AcOEt и 10 мл 0,5 М раствора мононатриевого фосфата. После декантирования и реэкстрагирования в AcOEt промывают органическую фазу с помощью 5 мл воды, высушивают ее над №^О4 и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Получают 1 ,2 г целевого продукта. Выход: 95 %.
Результаты анализа:
ЯМР (CDC13, 300 МГц) возможная структура; локализуют при 0,11 и 0,20 группы SiMe3; 0,84 (т): СН3-СН2; 0,95 (д) 0,97 (д) - 1,14 (д) -1,17 (д) х 2: СН3-СН; 1,18 1,35 - 1,40 - 1,48: СН3-СН; 2,22 (с): N(Me)2; 2,46 (м): Н'3; 2,61 (кл): Н10; 2,72 (дк): H2; 3,01 (с) : ОМе; 3,13 (дд): H'5; 3,22 (с) ОМе цепь; 3,45 (м) : H'5; ~3,70: Н8 Е; ~3,68 (м): 2Н (Н3, Н5); 3,79 (сл) 1Н ^Н„; 4,24 (д) : H'1; 5,15 (дд): H13; 3,29 и 4,52: ОН.
Применение 1. 2'-0-ацетил-3-0-де(2,6дидеокси-3 -С-метил-3 -0 -метил-альфа-Ъ-рибо гексопиранозил) 6-0-метилэритромицин.
Стадия А. 3-0-де(2,6-дидеокси-3-С-метил3-0-метил-альфа-Ъ-рибо-гексопиранозил)6-0метилэритромицин.
Перемешивают смесь из 513 мг продукта примера 1, 5 мл этанол/вода 1/1, 425 мг бисульфита натрия, 115 мкл муравьиной кислоты в течение получаса при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения до окружающей температуры добавляют 5 мл насыщенного раствора NaHCO3. Перемешивают смесь в течение 5 мин, затем экстрагируют два раза с помощью AcOEt. Промывают экстрагированные фазы с помощью 5 мл насыщенного раствора NaCl. Высушивают органическую фазу над Na2SO4 и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 180 мг целевого продукта, после хроматографии на двуокиси кремния с элюентом: AcOEt 95/МеОН 3/ТЕА 2. Выход 48%.
Результаты анализа:
ЯМР (CDCl3, 250 МГц)
Спектр, идентичный данным литературы:
5,17 (д): H13; 4,38 (д): H'1; 3,93 (сл): Н подвиж.; 3,85 (с): Н11; 3,68 (с): Н5; 3,54 - 3,62 (м): Н3, H'5: 3,24 (м): H'2; 2,98 (с): ОМе; 2,25 (с): N(Me)2; 1,37 - 1,31 - 1,27 -1,25 - 1,21 - 1,18 -1,14 - 1,11: СН3-СН; 0,83 (т): СН3-СН2.
Стадия В. 2'-0-ацетил-3-0-де(2,6-дидеокси3-С-метил-3 -0 -метил-альфа-Ъ-рибо -гексопиранозил)6-0-метилэритромицин.
Подвергают продукт, полученный на предыдущей стадии, воздействию уксусного ангидрида и получают целевой продукт.
Применение 2. 2'-0-ацетил-3-0-де(2,6дидеокси-3 -С-метил-3 -0 -метил-альфа-Ъ-рибо гексопиранозил)6-0-метилэритромицин.
Стадия А. 9-0-(1-метокси-1-метилэтил) оксим 3 -0-де(2,6-дидеокси-3 -С-метил-3 -0-метилальфа-Ъ-рибо-гексопиранозил)6-0-метилэритромицина.
Добавляют к смеси из 2,75 г продукта примера 1 5,5 мл тетрагидрофурана, быстро и при окружающей температуре, 8,25 мл одномолярного раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, затем перемешивают в течение 45 мин. Затем добавляют смесь из 15 мл этилацетата и 1 5 мл ледяной воды. После декантированиия реэкстрагируют органическую фазу с помощью 3 мл воды. Добавляют к водной фазе 0,82 мл концентрированного гидроксида аммония. Экстрагируют водную фазу этилацетатом. Промывают органическую фазу с помощью 3 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем высушивают ее над сульфатом натрия, и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Извлекают 2,17 г целевого продукта. Выход: 95,7 %. Результаты анализа:
ЯМР (CDC13, 300 МГц)
0,84 (т): СН3-СН2; 0,97 (д) - 1,10 (д) - 1,18 (д) - 1,24 (д) 1,26 (д): СН3-СН; 1,20 - 1,40 (х 2) 1,48: СН3-С; 2,26 (с): N(Me)2; 2,13 (кл): Н4; 2,48 (м): Н'3; ~2,66: Н10 и Н2; 2,98 (с) : ОМе в положении 6; 3,22 (с): ОМе цепь; ~3,26 Н'2; ~3,54:Н3 и H'5; 3,68 (с) -3,83 (д): Н5 и Н11; ~3,73 (м) Н8 Е; 4,38 (д): H'1; 5,23 (дд): Н13.
Стадия Б. 9-0-(1-метокси-1-метилэтил) оксим 2'-0-ацетил-3-0-де(2,6-дидеокси-3-С-метил3-0-метил-альфа-Ъ-рибо-гексопиранозил)6-0метилэритромицина.
Смесь из 2,17 г продукта, приготовленного на предыдущей стадии, 22 мл CH2Cl2, 390 мкл уксусного ангидрида перемешивают в течение полутора часов при окружающей температуре. Добавляют 22 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Промывают органическую фазу с помощью 1 0 мл соленой воды. Реэкстрагируют водные фазы с помощью CH2Cl2.
Высушивают органическую фазу над сульфатом натрия, затем выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают с помощью 4,25 мл изопропилового эфира, затем 14,9 мл гептана. После перемешивания в течении 5 мин остаток обезвоживают, затем промывают гептаном. После высушивания извлекают 1,72 г целевого продукта (бесцветные кристаллы). Т.пл. =
200°С. Выход 74,7 %.
Результаты анализа:
ЯМР ^С13, 300 МГц)
0,83 (т): СН3-СН2; 0,92 (д) - 0,97 (д) - 1,17 (д) -1,28 (д) - 1,30 (д): СН3-СН; 1,18 - 1,29 - 1,40 - 1,47: СН3-С; 2,06 (с): ОАс; 2,26 (c):N(Me)2; 2,59 (кл): Н10; 2,69 (м) : Н'3 и H2; 2,95 (с): ОМе в положении 6; 3,22 (с): ОМе цепь; ~3,47: Н3; Н8 и Н'5; 3,73 (д) H5; 3,79 (сл): Н11; 4,60 (д) : H'1; 4,77 (дд) : H'2; 5,23 (дд) : Н„; 1,72 (д) -3,32 - 4,63: H подвижные.
Стадия С. 2'-0-ацетил-3-0-де(2,6-дидеокси3-С-метил-3-0-метил-альфа-Ъ-рибо-гексопиранозил) 6-0-метилэритромицин.
Смесь из 180 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, 1,8 мл этанола/воды 1/1, 23 мкл 98%-ой муравьиной кислоты, 180 мг бисульфита натрия перемешивают в течение 3 с половиной часов при температуре кипения с обратным холодильником. Охлаждают при окружающей температуре и добавляют 1,8 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Затем после 3-х мин перемешивания экстрагируют 2 раза СН2С12. Промывают органическую фазу с помощью 2 мл насыщенного водного раствора NaCl. Высушивают органическую фазу над сульфатом натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении. После очитки остатка путем хроматографии на двуокиси кремния, элюируя этилацетатом, содержащим 2% тетрагидрофурана, извлекают 43 мг целевого продукта. Выход 27%.
Результаты анализа:
ИК:
-ОН ~3626 см-1 (макс)
3500 см-1 >=0 1735 см-
1689 см-1

Claims (13)

1. Соединения формулы (I):
в которой или R1 представляет радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, замещенный одним или несколькими радикалами алкила, содержащими до 8 атомов углерода, или одним или несколькими радикалами арила, содержащими до 1 4 атомов углерода, или R1 представляет радикал арил, содержащий до 1 4 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими радикалами алкил, алкенил или алкинил, содержащими до 8 атомов углерода, алкокси или алкилтио, содержащими до 8 атомов углерода, нитро, СF3 или одним или несколькими атомами галогена, или R1 представляет радикал:
Ra
I
Rb -О —С I
Rc в котором Ra представляет радикал алкил или алкокси, содержащий до 8 атомов углерода,
Rb - представляет радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который может быть замещен гетероатомом,
Rc - представляет атом водорода или радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода,
R2 и R3, идентичные или различные, представляют радикал триалкилсилил, в котором радикал алкил содержит до 8 атомов углерода, радикал -С —R'b , радикал С R^,
I п
R'c О в которых R'a, R'b, R'c и Rd представляют радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или радикал аралкил, содержащий до 8 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, указанными выше для R1.
2. Соединения по п.1 формулы (I), в которых R1 представляет радикал
Ra
I
Rb — О — С Rc в котором Ra, Rb и R имеют указанное в п.1 значение.
3. Соединения по п.2 формулы (I), в которых Ra, Rb и Rc представляют радикал метил.
4. Соединения по пп.1-3 формулы (I), в которых R2 и R3 представляют оба радикал триалкилсилил.
5. Соединения по п.4 формулы (I), в которых R2 и R3 представляют радикал триметилсилил.
6. Соединение по п.1 формулы (I), которое представляет собой 9-0-(1 -метокси-1 -метилэтил) оксим 3-0-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа^-рибо-гексопиранозил)-2'0,3-0бис(триметилсилил)-6-0-метилэритромицина.
7. Способ получения соединений формулы (I), определенных в одном из пп.1-6, отличаю- подвергают воздействию агента блокировки оксима в положении 9, чтобы получить соеди- которое подвергают воздействию агента блоки11 ровки гидроксила в положении 3 и в положении в котором Rb R2 и R3 имеют указанное выше значение, которое обрабатывают агентом метилирования гидроксила в положении 6, чтобы получить соответствующее соединение формулы (I).
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что метилирование соединения формулы (IV) осуществляют с помощью метилиодида в присутствии основания.
в которой Ri имеет указанные в п. 1 значения, R2' и R3' означают Н или имеют значения, указанные для R2 и R3 в п. 1.
9-0-(1 -метокси-1 -метилэтил)оксим 3-0де(2,6-дидеокси-3 -С-метил-3 -О-метил-альфа-Lрибо-гексопиранозил)-2'0,3-0-бис(триметилсилил)эритромицина.
9-0-( 1 -метокси-1 -метилэтил)оксим 3 -0-де (2,6-дидеокси-3 -С-метил-3 -О-метил-альфа-Lрибо-гексопиранозил) эритромицина;
10. Соединения по п.9, представляющие собой следующие продукты:
11. Способ получения соединений форму- в котором Z представляет защитную группу, такую как остаток карбоновой кислоты, содержащей до 8 атомов углерода, радикал триалкилсилил, третичный бутил и трифенилметил, отличающийся тем, что соединение формулы (I) по п.1 подвергают операциям, представляющим собой высвобождение оксима в положении 9, высвобождение гидроксила в положении 3 и 2', защиту гидроксида в положении 2'.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают действию муравьиной кислоты в присутствии бисульфита натрия или метабисульфита натрия, чтобы получить непосредственно соединение формулы (V) которое подвергают действию защитного агента гидроксильной группы в положении 2' и получают соединение формулы (VI).
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают действию агента высвобождения гидроксила в положении 3 и в положении 2', чтобы получить соединение в котором R1 имеет указанное в п.1 значение, которое подвергают действию защитного агента группы ОН в положении 2', чтобы получить со- в которой R1 имеет указанное выше значение и Z представляет защитную группу, которое подвергают действию агента высвобождения группы 9-оксо и получают соединение формулы (VI).
EA199800288A 1995-09-11 1996-09-10 Производные 5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолида а, способ их получения и их применение для получения биологически активных продуктов EA000575B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9510601A FR2738571B1 (fr) 1995-09-11 1995-09-11 Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs
PCT/FR1996/001384 WO1997010251A1 (fr) 1995-09-11 1996-09-10 Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800288A1 EA199800288A1 (ru) 1998-08-27
EA000575B1 true EA000575B1 (ru) 1999-12-29

Family

ID=9482423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800288A EA000575B1 (ru) 1995-09-11 1996-09-10 Производные 5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолида а, способ их получения и их применение для получения биологически активных продуктов

Country Status (34)

Country Link
US (1) US5969161A (ru)
EP (1) EP0854880B1 (ru)
JP (1) JP4332218B2 (ru)
KR (1) KR100457755B1 (ru)
CN (2) CN1070498C (ru)
AP (1) AP887A (ru)
AR (1) AR004195A1 (ru)
AT (1) ATE266035T1 (ru)
AU (1) AU708811B2 (ru)
BG (1) BG63822B1 (ru)
BR (1) BR9610503A (ru)
CA (1) CA2228670C (ru)
CZ (3) CZ294866B6 (ru)
DE (1) DE69632405T2 (ru)
DK (1) DK0854880T3 (ru)
EA (1) EA000575B1 (ru)
EE (1) EE03774B1 (ru)
ES (1) ES2219698T3 (ru)
FR (1) FR2738571B1 (ru)
GE (1) GEP20022838B (ru)
HK (2) HK1016187A1 (ru)
HU (1) HU227565B1 (ru)
IL (1) IL123550A (ru)
MX (1) MX9801859A (ru)
NO (2) NO312678B1 (ru)
PL (1) PL183652B1 (ru)
PT (1) PT854880E (ru)
RO (1) RO120137B1 (ru)
SI (1) SI0854880T1 (ru)
SK (3) SK285995B6 (ru)
TR (1) TR199800438T1 (ru)
UA (1) UA53628C2 (ru)
WO (1) WO1997010251A1 (ru)
ZA (1) ZA966837B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE296831T1 (de) * 1996-09-04 2005-06-15 Abbott Lab 6-0-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung
UA51730C2 (ru) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-0-замещённые кетолиды с антибактериальной активностью
US6034069A (en) * 1997-09-30 2000-03-07 Abbott Laboratories 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity
US6124269A (en) * 1997-10-29 2000-09-26 Abbott Laboratories 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives
US6046171A (en) * 1997-10-29 2000-04-04 Abbott Laboratories 6,11-bridged erythromycin derivatives
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
US6420535B1 (en) 1999-06-07 2002-07-16 Abbott Laboratories 6-O-carbamate ketolide derivatives
CA2476423A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US7064110B2 (en) * 2002-05-13 2006-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicycle ketolide derivatives
US6878691B2 (en) * 2002-05-13 2005-04-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US7910558B2 (en) * 2002-05-13 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof
US7135573B2 (en) * 2002-05-13 2006-11-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine
KR100661973B1 (ko) * 2002-05-13 2006-12-28 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 6,11 바이사이클릭 에리스로마이신 유도체
US7273853B2 (en) * 2002-05-13 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US6841664B2 (en) * 2002-07-25 2005-01-11 Enanra Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged ketolides
US7022679B2 (en) * 2002-05-13 2006-04-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
US6764998B1 (en) 2003-06-18 2004-07-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives
US6753318B1 (en) 2002-07-25 2004-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives
ITMI20021726A1 (it) * 2002-08-01 2004-02-02 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
US6645941B1 (en) 2003-03-26 2003-11-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
WO2005030227A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES
US7414030B2 (en) 2004-01-07 2008-08-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives
WO2005070113A2 (en) * 2004-01-09 2005-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
KR100924610B1 (ko) 2004-12-07 2009-11-02 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 3,6-비시클롤리드
US7229972B2 (en) 2004-12-07 2007-06-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 3,6-Bicyclolides
TW200635600A (en) 2004-12-13 2006-10-16 Enanta Pharm Inc Tetracyclic bicyclolides
WO2006065721A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11, 12-lactone bicyclolides
US7384922B2 (en) * 2005-05-04 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives
CA2615581A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Merckle Gmbh Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase
US8354383B2 (en) * 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
US8273720B2 (en) * 2007-09-17 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives
MX2010002932A (es) * 2007-09-17 2010-05-27 Enanta Pharm Inc Macrolidos de biarilo con puente en 6, 11.
CN103232501A (zh) * 2013-04-11 2013-08-07 宜昌东阳光药业股份有限公司 阿奇霉素或阿奇霉素的中间体脱去克拉定糖化合物的制备工艺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0272110A2 (en) * 1986-12-17 1988-06-22 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Erythromycin a derivatives and method for the preparation of the same
EP0619319A1 (en) * 1991-12-27 1994-10-12 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd 5-0-desosaminylerythronolide derivative

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0272110A2 (en) * 1986-12-17 1988-06-22 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Erythromycin a derivatives and method for the preparation of the same
EP0619319A1 (en) * 1991-12-27 1994-10-12 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd 5-0-desosaminylerythronolide derivative
EP0619320A1 (en) * 1991-12-27 1994-10-12 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd 5-o-desosaminylerythronolide derivative

Also Published As

Publication number Publication date
SK285995B6 (sk) 2008-01-07
IL123550A0 (en) 1998-10-30
CN1237069C (zh) 2006-01-18
PL183652B1 (pl) 2002-06-28
CZ289945B6 (cs) 2002-04-17
WO1997010251A1 (fr) 1997-03-20
AU708811B2 (en) 1999-08-12
AP9801210A0 (en) 1998-03-31
RO120137B1 (ro) 2005-09-30
CA2228670A1 (fr) 1997-03-20
NO981053D0 (no) 1998-03-10
EA199800288A1 (ru) 1998-08-27
NO315048B1 (no) 2003-06-30
KR100457755B1 (ko) 2005-02-28
BG102312A (en) 1998-09-30
NO981053L (no) 1998-03-10
CA2228670C (fr) 2005-04-12
HK1041489A1 (en) 2002-07-12
ATE266035T1 (de) 2004-05-15
MX9801859A (es) 1998-11-30
BG63822B1 (bg) 2003-02-28
PL326274A1 (en) 1998-08-31
HUP9802930A1 (hu) 1999-04-28
CN1319602A (zh) 2001-10-31
EP0854880B1 (fr) 2004-05-06
DE69632405T2 (de) 2005-05-19
HU227565B1 (en) 2011-08-29
SI0854880T1 (en) 2004-12-31
FR2738571B1 (fr) 1997-10-17
US5969161A (en) 1999-10-19
AU6991096A (en) 1997-04-01
DE69632405D1 (de) 2004-06-09
NO20021111D0 (no) 2002-03-06
NO20021111L (no) 1998-03-10
ZA966837B (en) 1997-08-13
CZ294865B6 (cs) 2005-04-13
CZ71798A3 (cs) 1998-07-15
BR9610503A (pt) 1999-07-06
SK285853B6 (sk) 2007-09-06
SK29498A3 (en) 1998-12-02
HUP9802930A3 (en) 1999-12-28
IL123550A (en) 2002-09-12
HK1016187A1 (en) 1999-10-29
HK1041489B (zh) 2006-09-08
CN1070498C (zh) 2001-09-05
AP887A (en) 2000-11-10
EP0854880A1 (fr) 1998-07-29
DK0854880T3 (da) 2004-08-16
EE03774B1 (et) 2002-06-17
FR2738571A1 (fr) 1997-03-14
KR19990044543A (ko) 1999-06-25
SK283690B6 (sk) 2003-12-02
TR199800438T1 (xx) 1998-05-21
ES2219698T3 (es) 2004-12-01
GEP20022838B (en) 2002-11-25
CZ294866B6 (cs) 2005-04-13
NO312678B1 (no) 2002-06-17
PT854880E (pt) 2004-09-30
UA53628C2 (ru) 2003-02-17
CN1201462A (zh) 1998-12-09
AR004195A1 (es) 1998-11-04
JP4332218B2 (ja) 2009-09-16
EE9800065A (et) 1998-08-17
JPH11512416A (ja) 1999-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000575B1 (ru) Производные 5-0-дезозаминил-6-0-метилэритронолида а, способ их получения и их применение для получения биологически активных продуктов
EP1254883B1 (en) Process for producing substituted 1,1,1-trifluoro-3-butene-2-ones
US20040186283A1 (en) Synthesis of 5-azacytidine
AU9213698A (en) 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process of making the same
RU2030416C1 (ru) Способ получения 23-(c1-c6-алкилоксимов)-ll-f-28249
CA2352162A1 (en) Novel intermediates, process for preparing macrolide antibiotic agent therefrom
EP0080819B1 (en) 11-0-alkylerythromycin a derivatives
JP2004536075A (ja) Ｏ−アリルエリスロマイシン誘導体を機能化するためのアリール化方法
US4166849A (en) Peruvoside derivatives and processes for their preparation
CA2261106C (en) Process for preparing erythromycin derivative, such as roxithromycin, from the corresponding oxime
KR100834711B1 (ko) 엔-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체의 제조 방법
MXPA00005404A (en) Chemical synthesis of 6-o-alkyl erythromycin c
EP0459381A2 (en) Process for the preparation of 10-(2-propynyl)ester-4-ene-3,17-dione
JPS6360030B2 (ru)
JPH08183790A (ja) １３−アルキルミルベマイシン中間体の新規製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU