RU2030416C1 - Способ получения 23-(c1-c6-алкилоксимов)-ll-f-28249 - Google Patents

Способ получения 23-(c1-c6-алкилоксимов)-ll-f-28249 Download PDF

Info

Publication number
RU2030416C1
RU2030416C1 SU904831093A SU4831093A RU2030416C1 RU 2030416 C1 RU2030416 C1 RU 2030416C1 SU 904831093 A SU904831093 A SU 904831093A SU 4831093 A SU4831093 A SU 4831093A RU 2030416 C1 RU2030416 C1 RU 2030416C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nitrobenzoyl
mmol
oxo
treated
stirred
Prior art date
Application number
SU904831093A
Other languages
English (en)
Inventor
Рой Молдинг Дональд
Кумар Анил
Original Assignee
Американ Цианамид Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Американ Цианамид Компани filed Critical Американ Цианамид Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU2030416C1 publication Critical patent/RU2030416C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

Использование: в медицине в качестве сильнодействующего эндектоцидного агента. Сущность изобретения: продукт-23-C1-C6 алкилоксимы) - L, L - F - 28249. Реагент 1: L, L - F - 28249. Реагент 2:(n-нитробензоилхлорид. Реагент 3: 5 - 0 - n-нитробензоил) - L, L - F - 28249. Реагент 4: уксусный ангидрид и диметилсульфаксид. Условия процесса окисления: в присутствии пиридина и кислоты и полученное производное 5 - о - (n-нитробензоил) - 23 - оксо - L, L - F - 28249 в кристаллическом состоянии подвергают в любом порядке оксилированию действием C1-C6-алкоксиамина или его соли и снятию защиты. 2 табл.

Description

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединений 23-(С1-С6 алкилоксимов)-LL-F28249. Обозначение LL -F28249 используют для описания ряда соединений, продуцируемых ферментативным бульоном подвида noncyanoyenus вида Streptomyces cyane- ogrisens, депонированного в коллекции NRRL под по номером 15773.
Целью данного изобретения является создание способа получения соединений 23-(С1-С6 алкилоксим)-LL-F28249, и более конкретно - 23-метилоксим)-LL-F 28249 α (моксидектина) сильнодействующего эндектоцидного агента.
Данное изобретение относится к способу получения соединений 23-(С1-С6 алкилоксим)-LL-F 28249, включающему защиту гидроксильной группы в положении 5 соединений LL-F 28249 n-нитробензоилхлоридом с образованием соот- ветствующего соединения 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249, окисление указанного соединения с образованием прои- зводного 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 в кристаллическом состоянии; реакцию указанного производства с С1-С6 алкоксиламином или его солью с образованием интермедиата 23-(С1-С6 алкилоксим) - 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249 в кристаллическом состоянии; и снятие защиты с указанного интермедиата в присутствии основания с образованием целевого соединения 23-(С1-С6 алкилоксим)-LL-F 28249. Возможно снятие защиты с кристаллических производных 5-0-(n-нитробензоил) - 23-оксо-LL-F 28249 в присутствии основания с образованием соответствующих соединений 23-оксо-LL-F 28249, и реакция указанных соединений с С1-С6алкоксиламином или его солью с образованием целевого соединения 23-(С1-С6 алкилоксим)-LL-F 28249. Известен способ получения соединения 23-(С1-С6 алкилоксимов)-LL-F 28249 [1] , их использование в качестве противогельминтных, инсектицидных, противонематодных, противоэктопаразитарных и акарицидных агентов описаны в [2].
Данное изобретение относится к упрощенному за счет более простой очистки и выделения промежуточного соединения, способу получения 23-(С1-С6 алкоксимных) производных соединений LL-F 28249. Соединения LL-F 28249 изображаются нижеследующей общей структурной формулой:
Figure 00000001
Figure 00000002

Компонент R1 R2 R3 R7
LL-F 28249α CH(CH3)2 H CH3 CH3
LL-D 28249β CH3 H CH3 CH3
LL-F 28249C CH3 CH3 CH3 CH3
LL-F 28249е CH(CH3)2 H H CH3
LL-F 28249f CH2CH3 H CH3 CH3
LL-D 28249h CH(CH3)2 H CH3 CH2CH3
LL-F 28249i CH(CH3)2 H CH2CH3 CH3
LL-F 28249k CH(CH3)2 CH3 CH3 CH3
Далее, предлагается способ получения соединений 23-(С1-С6алкилоксим)-LL-F 28249, в котором с кристаллических производных 5-0-(n-нитробензоил) - 23-оксо-LL-F 28249 в присутствии основания снимают защиту, получая соответствующие соединения 23-оксо LL-F 28249, и приводят реакцию указанных соединений с С1-С6 алкоксиламином или его солью с получением целевого соединения 23-(С1-С6 алкилоксим) LL-F 28249.
При использовании в качестве исходного соединения LL-F 28249 и солянокислого метоксиламина в качестве С1-С6 алкоксиламина предлагаемый способ можно проиллюстрировать диаграммой, в которой ПНБ обозначает функциональную группу - n-нитробензоил (см. чертеж).
Защита гидроксильной группы в положении 5 соединения LL-F 28249 α осуществляется реакцией между LL-F 28249 α и n-нитробензоилхлоридом в присутствии органического растворителя, такого как, например, толуол, хлористый метилен, этил- ацетат, ацетонитрил и им подобные, предпочтительно в присутствии толуола, и органического основания, такого, как, например пиридин, триэтиламин, N-метилпирролидон, и им подобные, предпочтительно в присутствии триэтиламина.
Неожиданно было найдено, что окисление соединений 5-0-(n-нитробензоил) LL-F 28249 дает кристаллический продукт - соответствующее соединение 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249. Кристаллическое состояние интермедиата позволяет осуществлять его простую и эффективную очистку путем перекристаллизации их подходящего органического растворителя и устранить сложную, длительную процедуру очистки с помощью таких методов, как колоночная хроматография. Окисление соединения 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249 успешно осуществляется с использованием окисля- ющей системы, выбранной из группы, состоящей из пиридиндихромата и уксусного ангидрида; пиридиндихромата и диметилформамида; трет-бутоксиалюминия и ортобензохинона; пятиокиси фосфора и диметилсульфоксида; дициклогексилкарбодиимида и диметилсульфоксида; двуокиси марганца; и уксусного ангидрида и диметилсульфоксида.
Предпочтительной окисляющей системой для окисления соединений 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249 является двуокись марганца в присутствии растворителя, такого как, например, хлористый метилен, ацетонитрил, этилацетат или им подобные, пред- почтительно - в присутствии этилацетата.
Более предпочтительной окисляющей системой для окисления соединений 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249 является уксусный ангидрид и диметилсульфоксид в присутствии пиридина и кислоты, такой, как, например уксусная кислота, трифторуксусная кислота, дихлоруксусная кислота, монохлоруксусная кислота и им подобные, предпочтительно - монохлоруксусная кислота. Неожиданно было найдено, что использование уксусного ангидрида и диметилсульфоксида в присутствии пиридина и кислоты сильно увеличивает выход производных 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо- LL-F 28249 по сравнению с использованием только уксусного ангидрида и диметилсульфоксида. Например, если окисление уксусным ангидридом и диметилсульфоксидом проводят в присутствии пиридина и монохлоруксусной кислоты, то выход 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α составляет 76%; если то же окисление проводят в отсутствие пиридина и монохлоруксусной кислоты, выход составляет 2-4%.
Кристаллическое производное 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 можно очистить перекристаллизацией из подходящего растворителя (предпочтительно из н-пропанола) перед снятием защиты (удалением n-нитробензоильной группы) или реакцией с солянокислым С1-С6алкоксиламином.
Предпочтительно проводят реакцию раствора неочищенного продукта реакции - 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 - в органическом растворителе, таком как толуол, с водным раствором солянокислого С1-С6алкоксиламина и ацетата натрия при перемешивании до тех пор, пока не завершится образование оксима. Полученный таким образом интермедиат 23-(С1-С6 алкилоксим)-5-0-(n-нитробензоил) - 28249 выделяют и очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, предпочтительно из н-бутанола.
В перекристаллизованном соединении 23-(С1-С6алкилоксим)-5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249 снимают защитную группу реакцией с гидроокисью натрия при 0оС-25оС, получая целевой продукт - 23 - (С1-С6 алкилоксим)-LL-F 28249. Снятие защиты осуществляют реакцией между раствором соединения 23-(С1-С6 алкилоксим) - 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249 в органическом растворителе, таком как толуол, диоксан, н-бутанол и т.п., предпочтительно в диоксане, с водным раствором гидроокиси натрия при 0оС - 25оС и выделением полученного соединения 23-(С1-С6 алкилоксим) LL-F 28249 из органической фазы с использованием обычных методик, таких как концентрирование и фильтрование или удаление растворителя.
Таким образом, принципиальное отличие настоящего изобретения заключается в следующем: а) использование новой n-нитробензоильной группы для получения кристаллического производного 5-(n-нитробен- зоил)-23-кетона или 5-(n-нитробензоил) - 23-метоксима, каждый из которых может быть перекристаллизован, и в) окисление 5-замещенного производного LL-F 28249 α уксусным ангидридом, ДМСО, пиридином и кислотой с образованием 5-замещенного 23-кетона; n-нитробензоильная группа является не только хорошей защитной группой, но также позволяет провести простую очистку промежуточных соединений кристаллизацией, а не дорогостоящую очистку колоночной хроматографией. Новизна окисления уксусным ангидридом - ДМСО заключается в тех специфических условиях реакции, которые необходимы в данном случае для того, чтобы произошло окисление. Экспериментальные условия, приводимые ранее в химической литературе для уксусного ангидрида - ДМСО, не дают продукта.
Уникальность 5-(n-нитробензоил) производного обнаруживается при рассмотрении работы Sutherland и др. [3]; [1]. В примере 1, а окисление 5-кето- производного дихромата натрия приводит к 5,23-дикето-фактору А - промежуточному соедине- нию, охарактеризованному в виде смолы. Даже после очистки смолы колоночной хроматографией целевой продукт выделен в виде пены. Кроме того, необходимость хроматографической очистки ясно показана также и последующим промежуточным соединением в этой последовательности - 5-кето-23-метоксиимино-Фактора А, получен- ным метоксииминированием 5, 23-дикето-Фактора А (пример 1, в). Несмотря на применение хроматографической очистки промежуточное 5-кето-23-метоксииминопроизводное выделено в виде твердой пены. Другие примеры производных Фактора А, требующих очистки хроматографированием, приводятся в патенте Великобритании 2176182 в примерах 2-4, 6, 8, 11, 14, 18, 21, 22, 28, 30, 40, 41, 44, 45-52, 56, 57, 60, 69, 70, 76, 88, 103, 105, 109, 111, 112 и 123-127. То, что 5-(n-нитробензоил) - 23-кетон или 5-(n-нитробензоил)-23-метоксим, а не 5,23-дикето- и 5-кето-23 (Е)-метоксимопроизводное могут быть очищены простой кристаллизацией с получением чистых кристаллических продуктов, является положительным преимуществом предложенного способа перед способом [1]. 0-ацилирование n-нитробензоилхлоридом существенно отличается от примера, в котором n-нитробензойную кислоту используют вместе с трифенилфосфином-диэтилазодикарбоксилатом. В [4] 0-алкилирование 5-трет-бутилдиметилсилилокси-фактора А n-нитробензойной кислотой и трифенилфосфином происходит с обращением конфигурации 23-гидроксила, что не имеет места в случае использования в качестве ацилирующего средства n-нитробензоилхлорида. Важный вывод при этом заключается в том, что промежуточное соединение имеет n-нитробензоатную группу в 23-положении с обращенной конфигурацией и продукт охарактеризован в виде пены даже после двойной хроматографи- ческой очистки. Напротив 5-(n-нитробензоил)-23-кетон и 5-(n-нитробензоил)-23-метоксим, относящиеся к настоящей заявке, не имеют обращенной конфигурации в положении, содержащем n-нитробензоил, и оба являются кристаллическими продуктами.
Многие известные окислители дают неудовлетворительные результаты при окислении 5-замещенного F-28249 α. Даже приведенная таблица 11 показывает, что несколько окислителей, известных способностью с хорошими выходами превращать вторичные спирты в кетоны, не пригодны для данной системы. Хотя окислители на основе хрома до некоторой степени успешно окисляют 23-гидроксил, тем не менее, однако, часто комплексообразование ионов металлического хрома с конечным продуктом мешает его очистке и в результате приводит к снижению выходов и чистоты. Дихромат натрия и серная кислота, описанные для окисления 23-гидроксила 5-кето-фактора А в [4] вряд ли приемлемы для аналогичного превращения 5-0-алкилированного производного. В предложенном способе показано, что 0-замещение в 5-положении делает такое производное уязвимым к действию кислот. Длительное действие кислоты на 5-0-замещенное производное приводит к ароматизации низшего шестичлен- ного цикла в результате дегидратации с участием 7-гидроксила и 1,2-элиминирования при участии 5-n-нитротензоатной группы.
Условия окисления в присутствии уксусного ангидрида - ДМСО, приведенные в настоящем изобретении, также являются уникальными. Хорошо известная экспериментальная система уксусной ангидрид - ДМСО [5]. Дает менее 2% 23-кетона из 5-(n-нитробензоил)-F-28249 α.
П р и м е р 1. Получение 5-0-(n-нитробензоил)-LL-28249 α.
Перемешиваемый раствор LL-F 28249 α (6,36 г, 10,4 ммоля) в хлористом метилене обрабатывают пиридином (1,98 г, 25,0 ммоля) и n-нитробензоилхлоридом (2,45 г, 13,2 ммоля) при 20о-25оС. Через 4 ч реакционную смесь при 20о - 25оС обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и хлористым метиленом и перемешивают до полного растворения. Фазы разделяют, органическую фазу промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, 5% -ной соляной кислотой и насыщенным раствором хлористого натрия, и концентрируют в вакууме, получая целевое соединение в виде твердой пены в количестве 7,9 г (количественный выход); идентифицируют жидкостной хроматографией, Н1ЯМР-анализом и масс-спектроскопическим анализом.
П р и м е р 2. Получение 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249 α.
Перемешиваемый раствор LL-28249 α (6,13 г, 10,0 ммолей) в толуоле обрабатывают триэтиламином (2,53 г, 25 ммолей), охлаждают до 15оС, обрабатывают несколькими порциями n-нитробензоилхлорида (2,60 г, 14 ммолей) при температуре от 15о до 22оС, и перемешивают в течение 6 ч при 20о-24оС. Реакционную смесь обрабатывают водой, перемешивают в течение 10 мин, и фильтруют. Фильтрат отделяют, органическую фазу промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, 3 соляной кислотой и водой, и концентрируют в вакууме, получая целевой продукт в виде твердой пены в количестве 7,55 г.
П р и м е р 3. Получение 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо LL-F 28249 α с использованием пиридиндихромата и диметилфор- мамида.
Перемешиваемый раствор 5-0-(n-нитробензоил) LL-F 28249α (3,12 г, 4,10 ммоля) в диметилформамиде обрабатывают пиридиндихроматом (18,8 г, 50 ммолей), взятым в виде одной порции, перемешивают при 20о-25оС в течение 6 ч и выливают в воду. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и фильтруют. Отфильтрованный осадок промывают водой, сушат на воздухе и переносят в этилацетат. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин, обрабатывают диатомитом и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с образованием красно-коричневого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из н-пропанола, получая целевой продукт в виде кристаллов белого цвета в количестве 3,33 г (выход - 52% в расчете на LL-F 28249 α); темп. пл. 217-221оС, идентифицирован Н1ЯМР-анализом и масс-спектроскопическим анализом.
П р и м е р 4. Получение 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α с использованием пиридиндихромата и уксусного ангидрида.
Раствор 5-0-(n-нитробензоил) LL-F 28249 (0,38 г, 0,5 ммоля) в хлористом метилене добавляют к свежеприготовленной смеси пиридиндихромата (0,19 г, 0,5 ммоль) и уксусного ангидрида (0,3 г, 3,0 ммоля) при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, кипятят с обратным холодильником в течение 6-8 ч, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают водой. После интенсивного перемешивания фазы разделяют и органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и концентрируют в вакууме, получая остаток. Этот остаток переносят в этилацетат и хроматографируют, используя силикагель и этилацетат в качестве элюента, получая бледное желто-серое вещество. Это твердое вещество перемешивают со смесью этилацетат : гексан (объемн. отношение 55:45), фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме, получая целевое соединение и в виде бледно-желтого твердого вещества в количестве 0,26 г, которое идентифицируют Н1ЯМР - и ЖХВД - анализами.
П р и м е р 5. Получение 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо LL-F 28249 α с использованием трет-бутоксиалюминия и орто- бензохинона.
Перемешиваемую смесь 5-0-(n-нитробензоил) LL-F 28249 (0,38 г, 0,50 ммоля), трет-бутоксиалюминия (0,184 г, 0,75 ммоля и ортобензохинона (0,216 г, 2,0 ммоля) в толуоле кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают толуолом и разбавленной серной кислотой (16%), перемешивают 5 мин и фильтруют. Фильтрат отделяют и промывают органическую фазу водой и концентрируют в вакууме, получая стекловидный твердый остаток. Остаток переносят в этилацетат и фильтруют через нейтральную окись алюминия. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая целевой продукт в виде твердого белого вещества в количестве 0,324 г (выход 71%, согласно данным ЖХВД - анализа).
П р и м е р 6. Получение 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α с использованием пятиокиси фосфора и диметил- сульфоксида.
Раствор 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249 (0,38 г, 0,50 ммоля) и диметилсульфоксида (0,75 г, 9,6 ммолей) в хлористом метилене обрабатывают порошкообразной пятиокисью фосфора (0,107 г, 0,75 ммоля), взятой в виде одной порции, перемешивают при 20о-25оС в течение 19 ч, обрабатывают добавляемым по каплям триэтиламином (0,30 г, 3,0 ммоля), перемешивают в течение 30 мин, затем обрабатывают хлористым метиленом и водой и перемешивают в течение 5 мин. Фазы разделяют, и органическую фазу промывают разбавленной соляной кислотой (7%) и концентрируют в вакууме, получая целевой продукт в виде белого твердого вещества в количестве 0,28 г (чистота 47%, по данным ЖХВД-анализа).
П р и м е р 7. Получение 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α с использованием двуокиси марганца и хлористого метилена в качестве растворителя.
Раствор 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249 α (0,19 г, 0,25 ммоля) в хлористом метилене обрабатывают двуокисью марганца (8,0 г, 92 ммоля), перемешивают при 20о - 25оС в течение 2 ч, обрабатывают затем хлористым метиленом, перемешивают в течение 5 мин и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества в количестве 0,08 г, чистота 51% по данным ЖХВД - анализа.
П р и м е р 8. Получение 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α с использованием двуокиси марганца и ацетонитрила в качестве растворителя.
Раствор 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249 α (0,19 г, 0,25 ммоля) в ацетонитриле обрабатывают двуокисью марганца (8,0 г, 92 ммоля), перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, затем обрабатывают ацетонитрилом, перемешивают в течение 5 мин и фильтруют. Отфильтрованный осадок суспендируют в хлористом метилене и фильтруют. Ацетонитрильный и метиленхлоридный фильтраты совмещают, промывают водой и концентрируют в вакууме, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества в количестве 0,14 г, чистота 69%, по данным ЖХВД - анализа.
П р и м е р 9. Получение 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α с использованием двуокиси марганца и этилацетата в качестве растворителя.
Раствор 5-0-(n-нитробензоил-LL-F 28249 α (1,0 г, 1,3 ммоля) в этилацетате обрабатывают двуокисью марганца (20,0 г, 230 ммолей), перемешивают при 20о - 25оС в течение 3 ч и фильтруют. Отфильтрованный осадок промывают этилацетатом. Фильтраты собирают вместе, обрабатывают двуокисью марганца (8,0 г, 92 ммоля), перемешивают при 20о - 25оС в течение 3 ч и фильтруют. Отфильтрованный осадок промывают этилацетатом; фильтраты собирают вместе и концентрируют в вакууме, получая целевой продукт в виде белого твердого вещества в количестве 0,8 г (чистота 70% по данным ЖХВД - анализа). Твердый продукт перекристаллизовывают из н-пропанола, получая белые кристаллы с температурой плавления 218 - 222оС.
П р и м е р 10. Получение 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α с использованием дициклогексилкарбодиимида и диметилсульфоксида.
Раствор 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249 α (0,33 г, 0,50 ммоля) в бензоле обрабатывают последовательно диметилсульфоксидом (0,78 г, 10 ммолей), пиридином (0,04 г, 0,5 ммоля), трифторуксусной кислотой (0,03 г, 0,25 ммоля) и дициклогексилкарбодиимидом (0,31 г, 1,5 ммоля), перемеши- вают при 20о-25оС в течение 21 ч, затем обрабатывают бензолом и фильтруют. Отфильтрованный осадок промывают бензолом. Собранные вместе фильтраты промывают водой и концентрируют в вакууме, получая целевое соединение в виде твердого вещества оранжево-коричневого цвета в количестве 0,34 г, выход 75% по данным ЖХВД - анализа.
П р и м е р 11. Получение 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α с использованием уксусного ангидрида и диметил- сульфоксида в присутствии пиридинтрифторацетата.
Смесь 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249 α (0,38 г, 0,5 ммоля), диметилсульфоксида (0,78 г, 10 ммолей) и пиридинтрифторацетата (0,97 г, 0,5 ммоля) в этилацетате обрабатывают добавляемым по каплям уксусным ангидридом (0,26 г, 2,5 ммоля), перемешивают в течение 24 ч при 20о - 25оС и обрабатывают этилацетатом и водой. Фазы разделяют: органическую фазу промывают водой и концентрируют в вакууме, получая остаток в виде вязкого масла. Остаток переносят в хлористый метилен и концентрируют в вакууме, получая целевой продукт в виде желтого твердого вещества в количестве 0,36 г; идентифицирован ЖХВД - анализом.
П р и м е р 12. Получение 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α с использованием уксусного ангидрида и диме- тилсульфоксида в присутствии пиридина и дихлоруксусной кислоты.
Смесь 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249α (7,26 г, 10 ммолей) и пиридина (31,6 г, 400 ммолей) обрабатывают диметилсульфоксидом (15,6 г, 200 ммолей) и дихлоруксусной кислоты (1,29 г, 10 ммолей), охлаждают до 2о-3оС, обрабатывают добавляемым по каплям уксусным ангидридом (5,1 г, 50 ммолей) при 3о-7оС и обрабатывают хлористым метиленом и водой. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15-30 мин, и разделяют фазы. Органическую фазу промывают холодной разбавленной соляной кислотой (5% ) и 5%-ным раствором хлористого натрия и концентрируют в вакууме, получая целевой продукт в виде твердой пены желтого цвета в количестве 7,47 г, чистота 73% по данным ЖХВД - анализа.
Используя по существу тот же способ, но меняя используемый кислотный реагент, получают следующие выходы продукта, приведенные в табл. 1.
П р и м е р 13. Получение 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α c использованием уксусного ангидрида и диметил- сульфоксида в присутствии пиридина и монохлоруксусной кислоты.
Смесь 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249 α (1,52 г, 2,0 ммоля) и пиридина (3,16 г, 40 ммолей) в толуоле обрабатывают диметилсульфоксидом (3,12 г, 40 ммолей) и монохлоруксусной кислотой (0,19 г, 2,0 ммоля), охлаждают до 2о-3оС, обрабатывают добавляемым по каплям уксусным ангидридом (0,82 г, 8,0 ммоля) при 3о-5оС, перемешивают при 2о-3оС в течение 7 ч и далее обрабатывают толуолом и водой. После перемешивания реакционной смеси при 15о-20оС в течение 10 мин фазы разделяют. Органическую фазу промывают последовательно холодной 2,4 N соляной кислотой и водой при 15-20оС и концентрируют в вакууме, получая целевой продукт в виде твердой пены желтого цвета в количестве 1,4 г, чистота 71% по данным ЖХВД-анализа.
П р и м е р 14. Оценка окисления 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249 α с образованием 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α с использованием различных окислителей.
Была проведена оценка различных систем, окисляющих 5-0-(n-нитробензоил)-LL-F 28249 α в 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α. Реагенты, условия проведения реакции и процент полученного 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α определен- ного ЖХВД-анализом, приведены в табл. 2.
П р и м е р 15. Получение 5-0-(n-нитробензоил)-23-(метилоксим)-LL-F 28249 α.
Раствор 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α, (10,67 г, 14,0 ммолей) в н-бутаноле обрабатывают раствором солянокис- лого метоксиламина (2,34 г, 28,1 ммоля) и безводного ацетона натрия (2,30 г, 28,1 г ммоля) в воде при 20-22оС, перемешивают в течение 2 ч при 20о-22оС и фильтруют. Отфильтрованный осадок сушат на воздухе и перекристаллизовывают из н-бутанола (горячее фильтрование), получая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества в количестве 3,6 г, чистота 91% по данным ЖХВД.
П р и м е р 16. Получение 5-0-(n-нитробензоил)-23-(метилоксим)-LL-F 28249 α.
Раствор 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α (1,5 г, 2,0 ммоля) в толуоле обрабатывают раствором солянокислого метонсиламина (0,25 г, 3,0 ммоля) и безводного ацетата натрия (0,25 г, 3,0 ммоля) в воде и перемешивают при 20о-25оС в течение 10 ч. Толуольную фазу отделяют, промывают водой и концентрируют в вакууме, получая твердый остаток. Этот остаток перекристаллизовывают из н-бутанола, получая целевой продукт, 0,65 г, идентифицирован ЖХВД - анализом.
П р и м е р 17. Получение 23-(метилоксим)-LL-F 28249 α.
Раствор 5-0-(n-нитробензоил)-23-(метилоксим)-LL-F 28249 α (1,58 г, 2,0 ммоля) в диоксане обрабатывают добавляемым по каплям 4%-ным раствором гидроокиси натрия (3,0 г, 3,0 ммолей NaOH) при 8-12оС, перемешивают в течение 3 ч при 8-12оС, обрабатывают толуолом и водой, и перемешивают в течение 5 мин при температуре окружающей среды. Фазы разделяют, и органическую фазу промывают 10%-ным хлористым натрием и концентрируют в вакууме, получая целевое соединение в виде твердой пены белого цвета в количестве 1,15 г, чистота 89%, по данным ЖХВД-анализа.
П р и м е р 18. Получение 23-оксо-LL-F 28249 α.
Смесь 5-0-(n-нитробензоил)-23-оксо-LL-F 28249 α (1,52 г, 2,0 ммоля) и 4% -ной гидроокиси натрия (3,3 г, 3,3 ммоля NaOH) в диоксане перемешивают при 23оС в течение 2 ч, обрабатывают толуолом и водой и встряхивают. Фазы разделяют, и органическую фазу промывают водой и концентрируют в вакууме, получая целевое соединение в виде твердой пены в количестве 0,90 г, идентифицировано Н1ЯМР.
П р и м е р 19. Получение 23-(метилоксим)-LL-F 28249 α.
Смесь 23-оксо-LL-F 28249 α (0,90 г, 1,5 ммоля), солянокислого метоксиламина (0,42 г, 5,0 ммоля), безводного ацетата натрия (0,41 г, 5,0 ммолей), уксусной кислоты и диоксана перемешивают при 20о-25оС в течение 22 ч, обрабатывают толуолом и водой и перемешивают в течение 5 мин. Фазы разделяют, и органическую фазу промывают водой и концентрируют в вакууме, получая целевое соединение в виде твердой пены в количестве 0,84 г, чистота 71%, по данным ЖХВД-анализа.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 23-(C1- C6-АЛКИЛОКСИМОВ)-LL-F-28249, отличающийся тем, что LL-F-28249 подвергают алкилированию п-нитробензоилхлоридом, полученное 5-О-(п-нитробензоил)-LL-F-28249 окисляют уксусным ангидридом и диметилсульфоксидом в присутствии пиридина и кислоты и полученное производное 5-О-(п-нитробензоил)-23-оксо-LL-F-28249 в кристаллическом состоянии подвергают в любом порядке оксилированию действием C1-C6-алкоксиамина или его соли и снятию защиты.
SU904831093A 1989-09-11 1990-09-10 Способ получения 23-(c1-c6-алкилоксимов)-ll-f-28249 RU2030416C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US405793 1989-09-11
US07/405,793 US4988824A (en) 1989-09-11 1989-09-11 Process for the preparation of 23-(C1-C6 alkyloxime)-LL-F28249 compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2030416C1 true RU2030416C1 (ru) 1995-03-10

Family

ID=23605260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904831093A RU2030416C1 (ru) 1989-09-11 1990-09-10 Способ получения 23-(c1-c6-алкилоксимов)-ll-f-28249

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4988824A (ru)
EP (1) EP0421081B1 (ru)
JP (1) JP2939312B2 (ru)
KR (1) KR0160977B1 (ru)
CN (1) CN1028428C (ru)
AT (1) ATE107650T1 (ru)
AU (1) AU634579B2 (ru)
BG (1) BG60620B1 (ru)
BR (1) BR9004493A (ru)
CA (1) CA2024919C (ru)
DE (1) DE69010129T2 (ru)
DK (1) DK0421081T3 (ru)
ES (1) ES2057291T3 (ru)
GE (1) GEP19981003B (ru)
HK (1) HK1000095A1 (ru)
HU (1) HU206721B (ru)
IE (1) IE66030B1 (ru)
IL (1) IL95303A (ru)
LV (1) LV10503B (ru)
MD (1) MD425C2 (ru)
NZ (1) NZ235151A (ru)
PL (1) PL165332B1 (ru)
PT (1) PT95242B (ru)
RU (1) RU2030416C1 (ru)
SI (1) SI9011711A (ru)
UA (1) UA26907C2 (ru)
YU (1) YU47520B (ru)
ZA (1) ZA907186B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU660205B2 (en) 1991-12-23 1995-06-15 Virbac, Inc Systemic control of parasites
US5439924A (en) * 1991-12-23 1995-08-08 Virbac, Inc. Systemic control of parasites
US5478951A (en) 1994-06-22 1995-12-26 American Cyanamid Company Method for the purification of 23-E isomers of 23-imino derivatives of LL-F28249 compounds
DE69612088T2 (de) * 1995-02-24 2001-08-30 Novartis Ag Zusammensetzung zur bekämpfung von parasiten
DE69619894T2 (de) * 1995-06-30 2002-11-14 American Cyanamid Co Stabile Makrolide und Makrolide Imptstoff-Zusammensetzungen
US6495591B1 (en) 1997-10-02 2002-12-17 Essential Therapeutics, Inc. Fungal efflux pump inhibitors
US6762327B2 (en) * 2002-04-29 2004-07-13 Wyeth Selective oxidation process with enhanced safety
US7348417B2 (en) * 2003-08-07 2008-03-25 Wyeth Method of purifying moxidectin through crystallization
AU2006203459B2 (en) * 2006-05-08 2010-02-25 Wyeth Intermediates and processes using them
NZ548934A (en) * 2006-05-08 2007-01-26 Wyeth Corp Process for preparing moxidectin
AU2006203353B8 (en) * 2006-06-22 2007-12-13 Wyeth Improved oxidation process with enhanced safety and use thereof
ES2659159T3 (es) 2011-12-02 2018-03-14 Merial, Inc. Formulaciones de moxidectina inyectable de acción prolongada y nuevas formas cristalinas de moxidectina
CN104277050B (zh) * 2013-07-04 2016-05-04 北大方正集团有限公司 一种制备莫西克汀的方法
CN104017001B (zh) * 2014-06-18 2016-01-13 大连九信生物化工科技有限公司 一种化学合成莫西克汀的方法
CN104292239A (zh) * 2014-09-30 2015-01-21 大连九信生物化工科技有限公司 一种消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法
CN104628740B (zh) * 2015-02-13 2017-06-16 河北圣雪大成制药有限责任公司 一种化学合成及纯化莫西克汀的方法
CN104860961B (zh) * 2015-04-10 2017-08-04 新宇药业股份有限公司 一种制备5‑氧（对‑硝基苯甲酰）‑尼莫克汀的方法
CN106831811B (zh) * 2015-08-12 2018-10-26 内蒙古佳瑞米精细化工有限公司 一种制备高含量尼莫克汀的方法
CN114591347B (zh) * 2022-03-29 2023-03-24 河北美荷药业有限公司 莫西菌素中间体及制备方法、莫西菌素的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4201861A (en) * 1977-10-03 1980-05-06 Merck & Co., Inc. Acyl derivatives of C-076 compounds
ES8802229A1 (es) * 1985-04-30 1988-04-16 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para preparar nuevos derivados lactonicos macrociclicos.
CA1296329C (en) * 1986-06-06 1992-02-25 Derek R. Sutherland Macrolide compounds
ES2058082T3 (es) * 1986-09-12 1994-11-01 American Cyanamid Co Derivados 23-oxo (ceto) y 23-imino de compuestos ll-f28249.
US4916154A (en) * 1986-09-12 1990-04-10 American Cyanamid Company 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds
US4855317A (en) * 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
GB8721376D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8721377D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2629047B2 (ja) * 1988-05-10 1997-07-09 アメリカン・サイアナミツド・カンパニー マクロライド化合物
GB8813150D0 (en) * 1988-06-03 1988-07-06 American Cyanamid Co Chemical compounds
US4900758A (en) * 1989-05-11 1990-02-13 Ici Americas Inc. Novel insecticides
DK0423445T3 (da) * 1989-09-11 1995-12-11 American Cyanamid Co 12-Alkyl-23-imino- og 13-halogen-23-imino-derivater af LL-F28249-forbindelser og deres anvendelse som endo- og ektoparasiticide, insekticide, akaricide og nematodicide midler

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент Великобритании N 2192630, кл. C 07D493/22, опублик. 1988. *
2. Патент США N 4916154, кл. A 61K 31/335, опублик. 1990. *
3. Патент США N 4900758, кл. A 01N 29/10, опублик. 1988. *
4. ЕР N 307224, кл. C 07D493/22, опублик. 1989. *
5. J.D.Albright et al, JACS, 1967,89, с.2416. *

Also Published As

Publication number Publication date
GEP19981003B (en) 1998-10-27
YU47520B (sh) 1995-10-03
MD425C2 (ru) 1997-04-30
PL165332B1 (pl) 1994-12-30
IL95303A (en) 1994-11-28
SI9011711A (sl) 1998-02-28
HU905842D0 (en) 1991-03-28
KR0160977B1 (ko) 1998-12-01
KR910006490A (ko) 1991-04-29
HUT55019A (en) 1991-04-29
DE69010129T2 (de) 1995-01-26
ES2057291T3 (es) 1994-10-16
AU634579B2 (en) 1993-02-25
CA2024919A1 (en) 1991-03-12
BG60620B1 (bg) 1995-10-31
DE69010129D1 (de) 1994-07-28
JPH03141283A (ja) 1991-06-17
US4988824A (en) 1991-01-29
EP0421081A1 (en) 1991-04-10
PL286824A1 (en) 1991-08-12
AU6236290A (en) 1991-03-14
LV10503B (en) 1996-04-20
JP2939312B2 (ja) 1999-08-25
CN1051043A (zh) 1991-05-01
UA26907C2 (uk) 1999-12-29
YU171190A (sh) 1992-07-20
ATE107650T1 (de) 1994-07-15
IE66030B1 (en) 1995-11-29
IL95303A0 (en) 1991-06-30
DK0421081T3 (da) 1994-07-25
PT95242B (pt) 1997-06-30
EP0421081B1 (en) 1994-06-22
PT95242A (pt) 1991-05-22
BR9004493A (pt) 1991-09-10
IE903273A1 (en) 1991-03-27
CA2024919C (en) 2001-12-11
HK1000095A1 (en) 1997-11-21
LV10503A (lv) 1995-02-20
CN1028428C (zh) 1995-05-17
HU206721B (en) 1992-12-28
ZA907186B (en) 1991-06-26
NZ235151A (en) 1992-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2030416C1 (ru) Способ получения 23-(c1-c6-алкилоксимов)-ll-f-28249
EP0041355B1 (en) Novel erythromycin compounds
EP0298650B1 (en) Azithromycin dihydrate
US4557866A (en) Process for the synthesis of pyrido-imidazo rifamycins
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
DE69632405T2 (de) 5-0-desosaminyl 6-0-methyl erythronolid a, ihre verfahren zur herstellung und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US5869629A (en) Synthesis of 9-deoxo-9a-aza-11,12-deoxy-9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12 Hydrogenorthoborate dihydrate and a process for the preparation of azitromicin dihydrate
EP0080818B1 (en) Erythromycin b derivatives
US4514562A (en) Fluorinated erythromycin compounds and a process for preparation
JPS597718B2 (ja) 新規抗菌剤の中間体
EP0080819B1 (en) 11-0-alkylerythromycin a derivatives
UA56244C2 (ru) Усовершенствованный способ получения антипаразитного агента
US5777136A (en) Process for the glycosidation of colchicine derivatives and the products obtained thereby
Mizuno et al. Protecting groups. 7. A novel type of neighboring group participation involving pyridine N-oxides in acylation and phosphorylation. 1
GB1585316A (en) Erythromycin a intermediates
CH661513A5 (de) 14-de-(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolid-verbindungen.
EP0394907A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Etoposiden
US4818818A (en) Method for the preparation of 4'-0-tetrahydropyranyladriamycin b
CH660367A5 (de) 23-demycinosyldesmycosin-derivate und verfahren zu deren herstellung.
US5223639A (en) Process for producing n-(3', 4'-dimethoxycinnamoyl)-anthranilic acid
US5099031A (en) Process for the preparation of di- and trialkyl-4'-phthalimidomethylfurocoumarins
SU625616A3 (ru) Способ получени антибиотических соединений
CS197241B2 (en) Method of producing hydroxy-methyl pyridines from acetoxy-methyl pyridines
US6051695A (en) Process for preparing erythromycin derivative, such as roxithromycin, from the corresponding oxime
EP0515141A1 (en) Novel process for the preparation of 8A-aza-8A-homoerythromycin cyclic lactams