HU206721B - New process for producing 23-//1-6-alkyl/-oxim/-11-f2849 derivatives - Google Patents
New process for producing 23-//1-6-alkyl/-oxim/-11-f2849 derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU206721B HU206721B HU905842A HU584290A HU206721B HU 206721 B HU206721 B HU 206721B HU 905842 A HU905842 A HU 905842A HU 584290 A HU584290 A HU 584290A HU 206721 B HU206721 B HU 206721B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- nitrobenzoyl
- mmol
- dimethyl sulfoxide
- acetic anhydride
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 64
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC=CC1=O WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 claims description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N nemadectin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](C(/C)=C/C(C)C)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N 0.000 claims description 3
- YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N nemadectin alpha Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)=CC(C)C)OC11OC(CC=C(C)CC(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 (C 1 -C 6) alkyl oxime Chemical class 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C1=NC=CC=C1F NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UWIVMLUBHUNIBC-MJSUFJGSSA-N dcaa Chemical compound Cl.CN1C2=CC=CC=C2C2([C@@H](C34)OC(=O)CCl)[C@@H]1[C@@H]1CC3[C@H](CC)[C@@H](OC(=O)CCl)N1[C@H]4C2 UWIVMLUBHUNIBC-MJSUFJGSSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 5
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCJFIGWEYZYREO-UHFFFAOYSA-N pyridine;sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 QCJFIGWEYZYREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N terephthalic acid group Chemical group C(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)(=O)O KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000667 (NH4)2Ce(NO3)6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RFEJUZJILGIRHQ-XRIOVQLTSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 RFEJUZJILGIRHQ-XRIOVQLTSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000013057 ectoparasiticide Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002323 endectocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 description 1
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 description 1
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás 23-((1-6 szénatomos alkil)-oxim]-LL-F28249-származékok előállítására. Az LL-F28249 megjelölést a Streptomyces cyaneorgriseus noncyanogenus - a 15 773 számon az NRRL törzsgyűjteményben letétbe helyezett - alfaj fermentlevélből kinyert vegyületek csoportjára használjuk.
A találmány tárgya új eljárás 23-((1-6 szénatomos alkil)-oxim]-LL-F28249-vegyületek, különösen 23(metil-oxim)-LL-F28249 α (moxidektin), egy hatásos endektocid szer előállítására.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek 23-[(l—6 szénatomos alkil)-oxim]-származékait a képletben R, jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; és R7 jelentése metil- vagy etilcsoport úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű LLF28249 vegyületek 5-hidroxil-csoportját p-nitro-benzoil-kloriddal védjük, az így kapott 5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 vegyületet oxidáljuk, majd az így kapott kristályos 5-0-(p-nitro-benzoiI)-23-oxo-LLF28249 származékot (1-6 szénatomos alkoxi)-aminnal vagy sójával reagáltatjuk, majd a kapott 23-[(l—6 szénatomos alkil)-oxim]-5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 kristályos köztitermékről a védőcsoportot bázis jelenlétében eltávolítjuk, így a 23-((1-6 szénatomos alkil)oxim]-LL-F28249 vegyületet nyerjük. Egy másik eljárás szerint a kristályos 5-O(p-nitro-benzoil)-23-oxoLL-F28249 származékokról a védőcsoportot bázis jelenlétében eltávolítjuk, és a megfelelő kapott 23-oxoLL-F28249 vegyűleteket (J-6 szénatomos alkoxi)aminnal vagy sójával reagáltatva állítjuk elő a kívánt 23-((1-6 szénatomos alkil)-oxim]-LL-F28249 vegyületet.
A 23-((1-6 szénatomos aIkil)-oxim]-LL-F28249 vegyületek és ezek antihelmintikus, inszekticid, nematocid, ektoparaziticid és akaricid szerekként való alkalmazása és előállítása a 199 847 számú magyar szabadalmi leírásban szerepelnek. Az ott közölt eljárás szerint a megfelelő 23-oxo vegyületet egy O-helyettesített hidroxi-aminnal reagáltatjuk.
A találmány tárgya eljárás az LL-F28249 vegyületek 23-((1-6 szénatomos alkil)-oxim]-származékainak előállítására. Az LL-F28249 vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A vegyületek egy részének jelölése helyettesítőiktől függően a következők:
| Komponens | R, | Rj | r7 |
| LL-F28249ct | -CH(CH3)2 | -ch3 | -ch3 |
| LL-F28249P | I n X | H | -ch3 |
| LL-F28249e | -CH(CH3)2 | H | -ch3 |
| LL-F28249f | -ch2ch3 | -CH3 | -ch3 |
| LL-F28249h | -CH(CH3)2 | -ch3 | -ch2ch3 |
| LL-F28249Í | -CH(CH3)2 | -ch2ch3 | -ch3 |
Az (I) általános képletű vegyületek 23-((1-6 szénatomos alkil)-oxim]-származékainak előállítására a megfelelő LL-F28249 vegyület 5-hidroxil-csoportját pnitro-benzoil-kloriddal védjük, majd a kapott 5-Ö-(pnitro-benzoil)-LL-F28249 vegyületet oxidáljuk, így az
5-0-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249 származékot nyerjük kristályos állapotban; ezt a származékot (1-6 szénatomos alkoxij-aminnal vagy sójával reagáltatva a kristályos állapotú 23-((1-6 szénatomos alkil)-oxim]5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 köztitermékké alakítjuk, majd a kapott köztitermékről bázis jelenlétében eltávolítjuk a védőcsoportot, így nyerjük a kívánt 23((1-6 szénatomos alkil)-oxim]-LL-F28249 vegyületet. A találmány tárgyát képezi még a 23-((1-6 szénatomos alkil)-oxim]-LL-F28249 vegyületek előállítására szolgáló olyan eljárás is, amelyben kristályos 5-0-(p-nitrobenzoil)-23-oxo-LL-F28249 származékról a védőcsoportot bázis jelenlétében eltávolítva a 23-oxo-LLF28249 vegyűleteket állítjuk elő, majd a kapott vegyületet (1-6 szénatomos alkoxij-aminnal vagy sójával reagáltatva állítjuk elő a kívánt 23-((1-6 szénatomos alkil)-oxim]-LL-F28249 vegyületet.
LL-F28249 α kiindulási anyag és alkoxi-amin-hidrogén-klorid [(1-6 szénatomos alkoxi)-amin] reagensként való alkalmazásával mutatjuk be a fenti eljárást az
1. reakcióvázlatban. A reakcióvázlatban a PNB jelölés a p-nitro-benzoil funkciós csoportot jelenti, R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Az LL-F28249 α 5-hidroxil-csoportját úgy védjük, hogy a vegyületet p-nitro-benzoil-kloriddal reagáltatjuk szerves oldószer, például toluol, metilén-klorid, etil-acetát vagy acetonitril, előnyösen toluol és szerves bázis, például piridin, trietil-amin vagy N-metil-pirrolidon, előnyösen trietil-amin jelenlétében.
Nem várt módon azt találtuk, hogy az 5-O-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249 vegyületek oxidálásával kristályos formában nyerjük a megfelelő 5-O-(p-nitrobenzoil)-23-oxo-LL-F28249 vegyűleteket. A kristályos köztitennék lehetővé teszi, hogy egyszerű és hatékony tisztítási eljárással, az említett köztiterméknek megfelelő szerves oldószerből történő átkristályosításával kiküszöböljük a komplex, időt igénylő tisztítási eljárást, az oszlopkromatográfiás eljárást. Ez az egyszerű és hatékony tisztítási lehetőség a találmány szerinti eljárást az ismert, előzőekben hivatkozott eljárásnál előnyösebbé teszi. Az 5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 vegyületek oxidálását eredményesen végezhetjük az alábbi oxidáló rendszerek bármelyikével: piridíniumdikromát és ecetsavanhidrid; piridínium-dikromát és dimetil-formamid; alumínium-(terc-butoxid) és o-benzokinon; foszfor-pentoxid és dimetil-szulfoxid; diciklohexil-karbodiimid és dimetil-szulfoxid; mangán-dioxid; továbbá ecetsavanhidrid és dimetil-szulfoxid.
Az 5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 vegyületek oxidálását előnyösen mangán-dioxiddal végezzük oldószer, például metilén-klorid, acetonitril vagy etilacetát, előnyösen etil-acetát jelenlétében.
Az 5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 oxidálását még előnyösebben ecetsavanhidriddel és dimetil-szulfoxiddal végezzük piridin és egy sav, például ecetsav, trifluor-ecetsav, diklór-ecetsav vagy monoklór-ecetsav, előnyösen monoklór-ecetsav jelenlétében. Nem várt módon arra a felismerésre jutottunk, hogy ecetsavanhidrid és dimetil-szulfoxid piridin és egy sav jelenlété2
HU 206721 Β ben való alkalmazása nagymértékben növeli az 5-0(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249 hozamot ahhoz mérten, mint amikor ecetsavanhidridet és dimetilszulfoxidot önmagában alkalmazunk. Például ecetsavanhidriddel és dimetil-szulfoxiddal piridin és monoklór-ecetsav jelenlétében végrehajtott oxidáció révén 76%-os hozammal nyerünk 5-O-(p-nitro-benzoil)-23oxo-LL-F28249 α-t, míg azonos oxidációs eljárásban, piridin és monoklór-ecetsav jelenléte nélkül a hozam
2-4%.
Kívánt esetben a védőcsoport eltávolítása (p-nitrobenzoil-csoport eltávolítása) előtt vagy az (1-6 szénatomos alkoxi)-amin-hidrogén-kloriddal való reagáltatás előtt a kristályos 5-O-(p-nitro-benzoil)-23-oxoLL-F28249 származékot a megfelelő oldószerből, előnyösen n-propanolból végzett átkristályosítással tisztítjuk.
Előnyösen a nyers reakciótennék, az 5-O-(p-nitrobenzoil)-23-oxo-LL-F28249-származék szerves oldószerben, például toluolban készült oldatát reagáltatjuk az (1-6 szénatomos alkoxi)-amin-hidrogén-klorid és nátrium-acetát vizes oldatával, és a reakcióelegyet az oximképződés teljessé válásáig keverjük. A kapott 23[(1-6 szénatomos alkil)-oxim]-5-0-(p-nitro-benzoil)LL-F28249 köztiterméket elkülönítjük, majd megfelelő oldószerből, például n-butanolból végzett átkristályosítással tisztítjuk.
Az átkristályosított 23-[(l—6 szénatomos alkil)oxim]-5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 vegyületről a védőcsoportot 0-25 ’C hőmérsékleten nátrium-hidroxiddal való reagáltatással eltávolítjuk, így a kívánt 23-[(l—6 szénatomos alkil)-oxim]-LL-F28249 terméket nyerjük. A védőcsoport eltávolítását egy 23-[(l-6 szénatomos alkil)-oxim]-5-O-(p-nitro-benzoil)-LLF28249 származék szerves oldószerben, például toluolban, dioxánban vagy n-butanolban, előnyösen dioxánban készült oldatának vizes nátrium-hidroxid-oldattal 0-25 °C hőmérsékleten való reagáltatásával végezzük, majd a 23-[(l—6 szénatomos alkil)-oxim]-LL-F28249 terméket ismert eljárásokkal, például bepárlással és szűréssel, vagy az oldószer eltávolításával különítjük el a szerves fázisból.
A találmány jobb megvilágítására az alábbiakban példákat ismertetünk, de nem kívánjuk találmányunkat a példákra korlátozni.
A példákban, ha más megjelölés nem szerepel, részmegjelölésen tömegrészt, HPLC-elemzésen nagy nyomású folyadékkromatográfiás elemzést és ‘HNMR-elemzésen proton-magmágneses spektroszkópiás elemzést értünk.
1. példa
5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 a előállítása
6,36 g, 10,4 mmól LL-F28249 a metilén-kloridban készült oldatához keverés közben 20-25 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,98 g 25,0 mmól piridint és 2,45 g, 13,2 mmól p-nitro-benzoil-kloridot. A reagáltatást 4 órán át 20-25 °C hőmérsékleten végezzük, majd a reakcióelegyhez telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és metilén-kloridot adunk, az elegyet az oldódás teljessé válásáig keverjük. Ezután a fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist egymást követően telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, 5%-os hidrogén-klorid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. így kvantitatív hozammal
7,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd hab formájában. A terméket ‘HNMR- és tömegspektrográfiás elemzéssel, valamint folyadékkromatográfiás eljárással azonosítjuk.
2. példa
5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 a előállítása
6,13 g, 10,0 mmól LL-F28249 a toluolban készült oldatához keverés közben 2,53 g, 25 mmól trietilamint adunk, az elegyet 15 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 15-22 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 2,60 g, 14 mmól p-nitro-benzoil-kloridot, és a reakcióelegyet 6 órán át 20-24 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután vizet adunk, 10 percig keverjük, majd szűrjük. A szűrletet fázisokra választjuk, a szerves fázist egymást követően telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 3 n hidrogén-klorid-oldattal és vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. így
7,55 g cím szerinti terméket nyerünk szilárd hab formájában.
3. példa
5-0-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249 a előállítása piridínium-dikromát és dimetil-formamid alkalmazásával
3,12 g, 4,10 mmól 5-0-(p-nitro-benzoil)-LLF28249 a dimetil-formamidban készült oldatához keverés közben egyszerre hozzáadunk 18,8 g, 50 mmól piridínium-dikromátot, és a reakcióelegyet 6 órán át 20-25 °C hőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük. Az elegyet 15 percig keverjük, majd szűrjük. A szűrőpogácsát vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, és etil-acetátban vesszük fel. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 15 percig forraljuk, majd kovafölddel kezeljük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott vörösbarna szilárd anyagot n-propanolból átkristályosítjuk. így az LL-F28249 α-ra számított 52%-os összhozammal 3,33 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályos anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 217-221 °C. A terméket ‘HNMR- és tömegspektrográfiás elemzéssel azonosítjuk.
4. példa
5-O-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249 a előállítása piridínium-dikromát és ecetsavanhidrid alkalmazásával
0,38 g, 0,5 mmól 5-0-(p-nitro-benzoil)-LLF28249 a metilén-kloridban készült oldatához erős keverés mellett hozzáadjuk 0,19 g, 0,5 mmól piridíniumdikromát és 0,3 g, 3,0 mmól ecetsavanhidrid frissen készített elegyét. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, visszafolyató hűtő alatt
6-8 órán át forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, majd vizet adunk hozzá. Erős keverést követően a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist telített nátrium-hidro3
HU 206 721 Β gén-karbonát-oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban vesszük fel, és szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A kapott halványsárga/szürke szilárd anyagot etil-acetát és hexán 55:45 térfogatarányú elegyében felvesszük, elkeverjük, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 0,26 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában. A terméket 'HNMR- és HPLC-elemzéssel azonosítjuk.
5. példa
5-0-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249 α előállítása alumínium-(terc-butoxid) és o-benzokinon alkalmazásával
0,38 g, 0,50 mmól 5-O-(p-nitro-benzoil)-LLF28249 a, 0,184 g, 0,75 mmól alumínium-(terc-butoxid) és 0,216 g, 2,0 mmól o-benzokinon toluolban készült elegyét keverés mellett visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, toluolt és 16%-os kénsavat adunk hozzá, 5 percen át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet fázisokra választjuk szét, a szerves fázist vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott üvegszerű szilárd maradékot etilacetátban vesszük fel és semleges alumínium-oxidon szűrjük át. A szú'rletet vákuumban bepároljuk. így 0,324 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A hozam HPLC-elemzés alapján 71%.
6. példa
5-O-(p-nit.ro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249 előállítása foszfor-pentoxid és dimetil-szulfoxid alkalmazásával
0,38 g, 0,50 mmól 5-O-(p-nitro-benzoil)-LLF28249 α és 0,75 g, 9,6 mmól dimetil-szulfoxid metilén-kloridban készült oldatához egyszerre hozzáadunk 0,107 g, 0,75 mmól porított foszfor-pentoxidot, az elegyet 20-25 °C hőmérsékleten 19 órán át keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,30 g, 3,0 mmól trietilamint, az elegyet 30 percig keverjük, további metilénkloridot és vizet adunk hozzá, majd 5 percig keverjük. Az elegyet fázisaira választjuk szét, a szerves fázist 7%-os hidrogén-klorid-oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. így 0,28 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék tisztasága HPLC-elemzés szerint 47%-os.
7. példa
5-O-(p-nitro-benzoíl)-23-oxo-LL-F28249 a előállítása mangán-dioxiddal, metilén-klorid oldószerként való alkalmazásával
0,19 g, 0,25 mmól 5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 a metilén-kloridban készült oldatához 8,0 g, 92 mmól mangán-dioxidot adunk, és az elegyet 20-25 °C-on 2 órán át keverjük, majd további metilén-kloridot adunk hozzá, még 5 percig keverjük, majd szűrjük, A szú'rletet vákuumban bepároljuk. így 0,08 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd fehér anyag formájában, a termék tisztasága HPLC-elemzés szerinti 51 %-os.
8. példa
5-0-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249 a előállítása mangán-dioxiddaÍ, acetonitril oldószer alkalmazásával
0,19 g, 0,25 mmól 5-O-(p-nitro-benzoil)-LLF28249 α acetonitrilben készített oldatához 8,0 g, 92 mmól mangán-dioxidot adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további acetonitrilt adunk hozzá, és még 5 percig keverjük, majd szűrjük. A szűrőpogácsát metilén-kloridban szuszpendáljuk és szűrjük. Az acetonitril és metilén-klorid szűrletet egyesítjük, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. így 0,14 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. A termék tisztasága HPLCelemzés szerint 69%-os.
9. példa
5-O-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249 α előállítása mangán-dioxiddal, etil-acetát oldószer alkalmazásával
1,0 g, 1,3 mmól 5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 α etil-acetátban készült oldatához 20,0 g, 230 mmól mangán-dioxidot adunk, és az elegyet 20-25 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrőpogácsát etil-acetáttal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, és 8,0 g, 92 mmól mangán-dioxiddal 20-25 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrőpogácsát etil-acetáttal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így 0,8 g cím szerinti terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. A termék tisztasága HPLC-elemzés szerint 70%-os. A kapott terméket n-propanolból átkristályosítva 218-222 °C olvadáspontú fehér kristályokat nyerünk.
10. példa
5-O-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249 α előállítása diciklohexil-karbodiimid és dimetil-szulfoxid alkalmazásával
0,38 g, 0,50 mmól 5-O-(p-nitro-benzoil)-LLF28249 α benzolban készült oldatához egymást követően 0,78 g, 10 mmól dimetil-szulfoxidot, 0,04 g, 0,5 mmól piridint, 0,03 g, 0,25 mmól trifluor-ecetsavat és 0,31 g, 1,5 mmól diciklohexil-karbodiimidet adunk, az elegyet 20-25 °C hőmérsékleten 21 órán át keverjük, majd további benzolt adunk hozzá és szűrjük. A szűrőpogácsát benzollal mossuk. Az egyesített szűrleteket vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. így 0,34 g cím szerinti vegyületet nyerünk halvány narancsosbarna szilárd anyag formájában. A termék tisztasága HPLC-elemzés szerint 75%-os.
11. példa
5-O-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249 a előállítása ecetsavanhidriddel és dimetil-szulfoxiddal piridínium-lrifluor-acetát jelenlétében 0,38 g, 0,5 mmól 5-O-(p-nitro-benzoil)-LLF28249 a, 0,78 g, 10 mmól dimetil-szulfoxid és 0,97 g, 0,5 mmól piridin ium-trifluor-acetát etil-acetátban készült elegyéhez cseppenként hozzáadunk 0,26 g, 2,5 mmól ecetsavanhidridet, az elegyet 24 órán át 204
HU 206 721 Β °C hőmérsékleten keverjük, majd etil-acetátot és vizet adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó viszkózus olajat metilén-kloridban vesszük fel, és vákuumban bepároljuk. így 0,36 g cím szerinti terméket nyerünk sárga szilárd anyag formájában. A terméket HPLC-elemzéssel azonosítjuk.
72. példa
5-O-(p-nitro-bezoil)-23-oxo-LL-F28249 a előállítása ecetsavanhidriddel és dimetil-szulfoxiddal piridin és diklór-ecetsav jelenlétében
7,26 g, 10 mmól 5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 α és 31,6 g, 400 mmól piridin elegyéhez 15,6 g, 200 mmól dimetil-szulfoxidot és 1,29 g, 10 mmól diklór-ecetsavat adunk, az elegyet 2-3 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 3-7 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 5,1 g, 50 mmól ecetsavanhidridet, és ezt követően metilén-kloridot és vizet adunk a reakcióelegyhez.
Az elegyet szobahőmérsékleten 15-30 percig keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 5%-os hideg hidrogén-klorid-oldattal és 5%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. így 7,47 g cím szerinti terméket nyerünk sárga szilárd hab formájában. A termék tisztasága HPLC-elemzés szerint 73%-os.
Lényegében a fenti eljárás alkalmazásával, de a sav reagens változtatásával az I. táblázatban bemutatott eredményeket nyerjük.
7. táblázat
5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249a oxidálása 5-0-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249a-vá ecetsavanhidrid és dimetil-szulfoxid alkalmazásával piridin és egy sav jelenlétében
| Példa | Mólekvivalens | Sava | mólekv. | Oldószer | Hőmérséklet (’C) | Idő (óra) | Hozam (%) | ||
| Dimetil- szulfoxid | Ecetsav- anhidrid | Piridin | |||||||
| 1. | 20 | 5 | 40 | DCAA | 1,0 | piridin | 2-3 | 4 | 76 |
| 2. | 20 | 5 | 40 | DCAA | 0,3 | piridin | 2-3 | 4 | 57 |
| 3. | 20 | 4 | 20 | MCAA | 1,0 | piridin | 2-3 | 7 | 75 |
| 4. | 20 | 5 | 40 | MCAA | 1,0 | piridin | 20-25 | 4 | 51 |
| 5. | 20 | 5 | 40 | TERE | 1,0 | piridin | 20-25 | 24 | 55-60 |
| 6. | 20 | 5 | 40 | TCAA | 1,0 | piridin | 20-25 | 24 | 40-50 |
| 7. | 20 | 5 | 40 | H3PO4 | 0,8 | piridin | 20-25 | 24 | 20-25 |
| 8. | 20 | 5 | 40 | BA | 1,0 | piridin | 20-25 | 4 | 15-20 |
| 9. | 20 | 5 | 10 | DCAA | 1,0 | etil-acetát | 20-25 | 6 | 66 |
| 10b | 20 | 5 | 1 | TFAA | 1,0 | etil-acetát | 20-25 | 24 | 60 |
| 11. | 20 | 8 | 22 | DCAA | 1,0 | etil-acetát | 20-25 | 3 | 63 |
| 12. | 20 | 3 | 1 | TFAA | 1,0 | benzol | 20-25 | 6 | 42 |
| 13. | 40 | 5 | 1 | TFAA | 1,0 | benzol | 20-25 | 8 | 54 |
| 14. | 40 | 5 | 1 | TFAA | 1,0 | toluol | 20-25 | 24 | 45 |
| 15. | 40 | 3 | 1 | TFAA | 1,0 | CH3C12 | 20-25 | 4 | 34 |
| 16. | 40 | 3 | 1 | TFAA | 1,0 | ch2cn | 20-25 | 5 | 20-25 |
| 17. | 40 | 3 | 1 | TFAA | 1,0 | dimetil- formamid | 20-25 | 4 | 20-25 |
| 18. | 40 | 40 | 0 | 0 | dimetil- szulfoxid | 20-25 | 16 | 2-4 |
a. DCAA = diklór-ecetsav, MCAA=monoklórecetsav, TCAA=triklór-ecetsav
TERE=tereftálsav BA = benzoesav TFAA = trifluor-ecetsav
b. A reagáltatást 4A molekulaszita jelenlétében végezzük.
13. példa
5-O-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249 α előállítása ecetsavanhidriddel és dimetil-szulfoxiddal piridin és monoklór-ecetsav jelenlétében 1,52 g, 2,0 mmól 5-O-(p-nitro-benzoil)-LLF28249 α és 3,16 g, 40 mmól piridin toluolban készült elegyéhez 2-3 °C hőmérsékleten 3,12 g, 40 mmól dimetil-szulfoxidot és 0,19 g, 2,0 mmól monoklór-ecet50 savat adunk, majd az elegyhez 3-5 °C hőmérsékleten 0,82 g, 8,0 mmól ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az elegyet 2-3 °C hőmérsékleten 7 órán át keverjük, majd további toluolt és vizet adunk hozzá. Az elegyet 10 percig 15-20 °C-on keverjük, majd a fázisokat szét55 választjuk. A szerves fázist egymást követően hideg 2,4 n hidrogén-kloriddal és vízzel mossuk, és 15-20 °C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. így 1,4 g cím szerinti terméket nyerünk szilárd sárga hab formájában. A termék tisztasága HPLC-elemzés szerinti 71 %60 os.
HU 206 721 Β
14. példa 5-O-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249 α-vá való
5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 a különböző oxidálásában. A reagenseket, a reakciókörülményeket, oxidálószerekkel 5-0-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL- a kapott 5-O-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249
F28249a-vá való oxidálásának értékelése a%-os mennyiségét HPLC-elemzés alapján megállaKiértékeltük különböző oxidálórendszerek alkal- 5 pítva a II. táblázatban ismertetjük.
mazhatóságát 5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 a-nak lí. táblázat
5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249<x oxidálása 5-O-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249a-vá különféle oxidálószerekkel
| A vizsgálat száma | Oxidálószer | Mólckvivalens | Oldószer | Hőmérséklet (’C) | Idő (óra) | % Termék (HPLC terület %) |
| 1. | MoO3 | 0,04 | toluol | forrás | 3,5 | 14% |
| dimetil- szulfoxid | 0,80 | |||||
| 2. | N-bróm- szukcinimid | 1,0 | CHjCN | 20-25 | 3 | 10% |
| 3. | K2S2O8 | 1,2 | CH2C12/víz | 20-25 | 3 | 6% |
| Bu4NBr | 0,1 | |||||
| RuC13 | 0,2 | |||||
| 4. | NaOCl | 6,0 | CH2C12/víz | 20-25 | ~4 | 0% |
| Bu3NBr | 0,5 | |||||
| 13. | piridínium- szulfit | 3,0 | metilén- klorid | 20-25 | 1 | nincs reakció |
| dimetil- szulfoxid | 40,0 | |||||
| 14. | piridínium- szulfit | 3,0 20,0 | metilén- klorid | 20-25 | 22 | nincs reakció |
| piridin | 1,0 | |||||
| trifluor- ecetsav | 0,5 | |||||
| 15. | H2O2 | 4,0 | metilén- klorid | 20-25 | 5 | nincs reakció |
| Bu4NBr | 0.1 | VÍZ | ||||
| 16. | p-benzokinon alumínium-oxid | 20 | benzol | forrás | 5 | nincs reakció |
| 5. | (NH4)2Ce(NO3)6 | 10 | etil-acetát | 20-25 | 3 | 0% |
| 6. | KMnO4 | 1,5 | terc-butanol/víz | 20-25 | 1 | 0% |
| 7. | KMnO4 | 1,5 | ecetsav | 20-25 | 0,5 | 0% |
| 8. | KMnO4 | 1,0 | aceton | 20-25 | 5 | 0% |
| 9. | KMnO4 | 1,5 | metilén- klorid | 20-25 | 5 | nincs reakció |
| CuSO4x5H2O | 6,0 | metilén-klorid | ||||
| 10. | BaMnO4 | 10 | toluol | forrás | 6 | 0% |
| 11. | BaMnO4 | 15,0 | metilén- klorid | 20-25 | 6 | nincs reakció |
| CH2NEt3Cl | 0,5 | metilén- klorid | ||||
| 12. | BaMnO4 | 15 | metilén- klorid | 20-25 | 5 | nincs reakció |
HU 206 721 Β
75. példa
5-O-(p-nitro-benzoil)-23-(metil-oxim)-LL-F28249 a előállítása
10,67 g, 14,0 mmól 5-O-(p-nitro-benzoil)-23-oxoLL-F28249 a n-butanolban készült oldatához 2,34 g, 28,1 mmól metoxi-amin és 2,30 g, 28,1 mmól vízmentes nátrium-acetát vízben készült oldatát adjuk 2022 °C hőmérsékleten, majd az elegyet azonos hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrőpogácsát levegőn szárítjuk, n-butanolból átkristályosítjuk (melegen szűrjük), így 3,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen szilárd anyag formájában. A termék tisztasága HPLC-elemzés szerint 91%.
76. példa
5-O-(p-nitiO-benzoil)-23-(metil-oxim)-LL-F28249 a előállítása g, 2,0 mmól 5-O-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LLF28249 a toluolos oldatához 0,25 g, 3,0 mmól metoxiamin-hidrogén-klorid és 0,25 g, 3,0 mmól vízmentes nátrium-acetát vizes oldatát adjuk, és az elegyet 20-25 °C hőmérsékleten 10 órán át keverjük. Ezután a toluolos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot n-butanolból átkristályosítjuk. így 0,65 g cím szerinti terméket nyerünk, amelyet HPLC-elemzéssel azonosítunk.
17. példa
23-(metil-oxim)-LL-F28249 a előállítása
1,58 g, 2,0 mmól 5-O-(p-nitro-benzoil)-23-(metiloxim)-LL-F28249 a dioxánban készült oldatához 812 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3,0 g, 3,0 mmól nátrium-hidroxid tartalmú 4%-os nátriumhidroxid-oldatot, az elegyet 3 órán át 8-12 °C-on keverjük, majd toluolt és vizet adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist 10%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. így 1,15 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd fehér hab formájában. A termék tisztaság HPLC-elemzés szerint 89%-os. A kapott termék NMR spektumát az 1. ábrán mutatjuk be.
78. példa
23-oxo-LL-F28249 a előállítása
1,52 g, 2,0 mmól 5-O-(p-nitro-benzoil)-23-oxoLL-F28249 a és 3,3 g, 3,3 mmól nátrium-hidroxidot tartalmazó 4%-os nátrium-hidroxid-oldat dioxánban készült elegyét 23 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd toluolt és vizet adunk hozzá és kirázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. így 0,90 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd hab formájában. A terméket ’HNMR-elemzéssel azonosítjuk. Az NMR spektrumot a 2. ábrán mutatjuk be.
19. példa
23-(metil-oxim)-LL-F28249 a előállítása
0,90 g, 1,5 mmól 23-oxo-LL-F28249 a, 0,42 g, 5,0 mmól metoxi-amin-hidrogén-klorid, 0,41 g,
5,0 mmól vízmentes nátrium-acetát, ecetsav és dioxán elegyét 20-25 °C hőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd toluolt és vizet adunk hozzá és még 5 percig keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. így 0,84 g cím szerinti terméket nyerünk szilárd hab formájában. A kapott termék tisztasága HPLC-elemzés szerint 71%. A termék NMR spektrumát az 1. ábrán mutatjuk be.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek 23[(1-6 szénatomos alkil)-oxim]-származékainak előállítására - a képletben Rj jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, metilvagy etilcsoport; és R7 jelentése metil- vagy etilcsoport -, azzal jellemezve, hogya) egy (I) általános képletű vegyületet p-nitro-benzoilkloriddal reagáltatunk, a kapott 5-O-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249-származékot oxidáljuk, az így kapott kristályos 5-0-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LLF28249-származékot egy (1-6 szénatomos alkoxi)aminnal vagy sójával reagáltatjuk, majd a kapott 23-[(l—6 szénatomos alkil)-oxim]-5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F28249 köztitermékről az 5-helyzetű védőcsoportot bázis alkalmazásával eltávolítjuk, vagyb) egy (I) általános képletű vegyületet p-nitro-benzoilkloriddal reagáltatunk, a kapott 5-0-(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 származékot oxidáljuk, majd a kapott kristályos 5-O-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LLF28249 származékról az 5-helyzetű védőcsoportot bázis alkalmazásával eltávolítjuk, és a kapott 23oxo-LL-F28249 származékot egy (1-6 szénatomos alkoxi)-aminnal vagy sójával reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidáló rendszerként ecetsavanhidridet és dimetil-szulfoxidot; mangán-dioxidot; piridínium-dikromátot és ecetsavanhidridet; alumínium-(terc-butoxid)-ot és o-benzokinont; foszfor-pentoxidot és dimetil-szulfoxidot vagy diciklohexil-karbodiimidet és dimetil-szulfoxidot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidáló rendszerként ecetsavanhidridet és dimetil-szulfoxidot; mangán-dioxidot; piridínium-dikromátot és ecetsavanhidridet; alumínium-(terc-butoxid)-ot és o-benzokinont; foszfor-pentoxidot és dimetil-szulfoxidot vagy diciklohexil-karbodiimidet és dimetil-szulfoxidot alkalmazunk.
- 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidáló rendszerként ecetsavanhidridet és dimetil-szulfoxidot alkalmazunk, és az oxidálást piridin és egy sav jelenlétében végezzük.
- 5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidáló rendszerként mangán-dioxidot alkalmazunk és az oxidálást etil-acetát jelenlétében végezzük.
- 6. A 2. vágy 3. igénypont szerinti eljárás, azzalHU 206 721 Β jellemezve, hogy oxidáló rendszerként piridínium-dikromátot és ecetsavanhidridet alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 5-O-(p-nitro-benzoil)-23-oxo-LL-F28249származékot megfelelő oldószerbó'l végzett átkristályosítássa] tisztítjuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzaljellemezve, hogy a 23-[(l-6 szénatomos alkil)-oxim]-5-O(p-nitro-benzoil)-LL-F28249 köztiterméket megfelelő oldószerből való átkristályosítással tisztítjuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 23-(metil-oxim)5 LL-F28249 α - ahol Rj izopropil-, R3 és R7 metilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazzunk.HU 206721 Β
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/405,793 US4988824A (en) | 1989-09-11 | 1989-09-11 | Process for the preparation of 23-(C1-C6 alkyloxime)-LL-F28249 compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU905842D0 HU905842D0 (en) | 1991-03-28 |
| HUT55019A HUT55019A (en) | 1991-04-29 |
| HU206721B true HU206721B (en) | 1992-12-28 |
Family
ID=23605260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU905842A HU206721B (en) | 1989-09-11 | 1990-09-10 | New process for producing 23-//1-6-alkyl/-oxim/-11-f2849 derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4988824A (hu) |
| EP (1) | EP0421081B1 (hu) |
| JP (1) | JP2939312B2 (hu) |
| KR (1) | KR0160977B1 (hu) |
| CN (1) | CN1028428C (hu) |
| AT (1) | ATE107650T1 (hu) |
| AU (1) | AU634579B2 (hu) |
| BG (1) | BG60620B1 (hu) |
| BR (1) | BR9004493A (hu) |
| CA (1) | CA2024919C (hu) |
| DE (1) | DE69010129T2 (hu) |
| DK (1) | DK0421081T3 (hu) |
| ES (1) | ES2057291T3 (hu) |
| GE (1) | GEP19981003B (hu) |
| HK (1) | HK1000095A1 (hu) |
| HU (1) | HU206721B (hu) |
| IE (1) | IE66030B1 (hu) |
| IL (1) | IL95303A (hu) |
| LV (1) | LV10503B (hu) |
| MD (1) | MD425C2 (hu) |
| NZ (1) | NZ235151A (hu) |
| PL (1) | PL165332B1 (hu) |
| PT (1) | PT95242B (hu) |
| RU (1) | RU2030416C1 (hu) |
| SI (1) | SI9011711A (hu) |
| UA (1) | UA26907C2 (hu) |
| YU (1) | YU47520B (hu) |
| ZA (1) | ZA907186B (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU660205B2 (en) | 1991-12-23 | 1995-06-15 | Virbac, Inc | Systemic control of parasites |
| US5439924A (en) * | 1991-12-23 | 1995-08-08 | Virbac, Inc. | Systemic control of parasites |
| US5478951A (en) | 1994-06-22 | 1995-12-26 | American Cyanamid Company | Method for the purification of 23-E isomers of 23-imino derivatives of LL-F28249 compounds |
| PT810823E (pt) * | 1995-02-24 | 2001-09-28 | Novartis Ag | Composicao para controlo de parasitas |
| EP0750907B1 (en) * | 1995-06-30 | 2002-03-20 | American Cyanamid Company | Stable macrolide and macrolide vaccine compositions |
| WO1999017760A2 (en) | 1997-10-02 | 1999-04-15 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Fungal or mammalian cell efflux pump inhibitors for enhancing susceptibility of the cell to a drug |
| US6762327B2 (en) * | 2002-04-29 | 2004-07-13 | Wyeth | Selective oxidation process with enhanced safety |
| US7348417B2 (en) * | 2003-08-07 | 2008-03-25 | Wyeth | Method of purifying moxidectin through crystallization |
| AU2006100658C4 (en) * | 2006-05-08 | 2009-07-23 | Wyeth | Process |
| AU2006100662B4 (en) * | 2006-05-08 | 2006-10-05 | Wyeth | Intermediates and processes using them |
| AU2006100660B4 (en) * | 2006-06-22 | 2006-10-05 | Wyeth | Improved oxidation process with enhanced safety and use thereof |
| DK3351546T5 (da) | 2011-12-02 | 2024-08-12 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Langtidsvirkende injicerbare moxidectinformuleringer |
| CN104277050B (zh) * | 2013-07-04 | 2016-05-04 | 北大方正集团有限公司 | 一种制备莫西克汀的方法 |
| CN104017001B (zh) * | 2014-06-18 | 2016-01-13 | 大连九信生物化工科技有限公司 | 一种化学合成莫西克汀的方法 |
| CN104292239A (zh) * | 2014-09-30 | 2015-01-21 | 大连九信生物化工科技有限公司 | 一种消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法 |
| CN104628740B (zh) * | 2015-02-13 | 2017-06-16 | 河北圣雪大成制药有限责任公司 | 一种化学合成及纯化莫西克汀的方法 |
| CN104860961B (zh) * | 2015-04-10 | 2017-08-04 | 新宇药业股份有限公司 | 一种制备5‑氧（对‑硝基苯甲酰）‑尼莫克汀的方法 |
| CN105085540B (zh) * | 2015-08-12 | 2017-07-07 | 内蒙古佳瑞米精细化工有限公司 | 一种制备高含量尼莫克汀的方法 |
| CN114591347B (zh) * | 2022-03-29 | 2023-03-24 | 河北美荷药业有限公司 | 莫西菌素中间体及制备方法、莫西菌素的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4201861A (en) * | 1977-10-03 | 1980-05-06 | Merck & Co., Inc. | Acyl derivatives of C-076 compounds |
| ES8802229A1 (es) * | 1985-04-30 | 1988-04-16 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para preparar nuevos derivados lactonicos macrociclicos. |
| CA1296329C (en) * | 1986-06-06 | 1992-02-25 | Derek R. Sutherland | Macrolide compounds |
| ES2058082T3 (es) * | 1986-09-12 | 1994-11-01 | American Cyanamid Co | Derivados 23-oxo (ceto) y 23-imino de compuestos ll-f28249. |
| US4916154A (en) * | 1986-09-12 | 1990-04-10 | American Cyanamid Company | 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds |
| US4855317A (en) * | 1987-03-06 | 1989-08-08 | Ciba-Geigy Corporation | Insecticides and parasiticides |
| GB8721377D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8721376D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5057536A (en) * | 1988-05-10 | 1991-10-15 | American Cyanamid Company | Macrolide compounds |
| GB8813150D0 (en) * | 1988-06-03 | 1988-07-06 | American Cyanamid Co | Chemical compounds |
| US4900758A (en) * | 1989-05-11 | 1990-02-13 | Ici Americas Inc. | Novel insecticides |
| DE69023454T2 (de) * | 1989-09-11 | 1996-06-05 | American Cyanamid Co., Wayne, N.J. | 13-Alkyl-23-Imino und 13-Halo-23-Imino-Derivate von LL-F28249-Verbindungen und ihre Verwendung als Endo- und Ectoparasitizide, Insektizide, Akarizide und Nematozide Mittel. |
-
1989
- 1989-09-11 US US07/405,793 patent/US4988824A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-08-03 DK DK90114919.5T patent/DK0421081T3/da active
- 1990-08-03 EP EP90114919A patent/EP0421081B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 AT AT90114919T patent/ATE107650T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 DE DE69010129T patent/DE69010129T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 ES ES90114919T patent/ES2057291T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-06 IL IL9530390A patent/IL95303A/en unknown
- 1990-09-03 NZ NZ235151A patent/NZ235151A/en unknown
- 1990-09-07 JP JP2235958A patent/JP2939312B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 CA CA002024919A patent/CA2024919C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 PT PT95242A patent/PT95242B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 KR KR1019900014281A patent/KR0160977B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 PL PL90286824A patent/PL165332B1/pl unknown
- 1990-09-10 CN CN90107676A patent/CN1028428C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-10 IE IE327390A patent/IE66030B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 RU SU904831093A patent/RU2030416C1/ru active
- 1990-09-10 YU YU171190A patent/YU47520B/sh unknown
- 1990-09-10 BG BG92810A patent/BG60620B1/bg unknown
- 1990-09-10 UA UA4831093A patent/UA26907C2/uk unknown
- 1990-09-10 AU AU62362/90A patent/AU634579B2/en not_active Expired
- 1990-09-10 HU HU905842A patent/HU206721B/hu unknown
- 1990-09-10 BR BR909004493A patent/BR9004493A/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 ZA ZA907186A patent/ZA907186B/xx unknown
- 1990-09-10 SI SI9011711A patent/SI9011711A/sl unknown
-
1993
- 1993-06-28 LV LVP-93-697A patent/LV10503B/lv unknown
- 1993-07-31 GE GEAP19931302A patent/GEP19981003B/en unknown
-
1994
- 1994-07-12 MD MD95-0307A patent/MD425C2/ro unknown
-
1997
- 1997-07-09 HK HK97101524A patent/HK1000095A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU206721B (en) | New process for producing 23-//1-6-alkyl/-oxim/-11-f2849 derivatives | |
| US4564675A (en) | Process for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-β-D-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof | |
| US5021575A (en) | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids | |
| HU186845B (en) | Process for producing new erythromycin compounds and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| HU193886B (en) | Process for preparing epimer azahomoerythromycin a derivatives | |
| EP0080818B1 (en) | Erythromycin b derivatives | |
| US5922849A (en) | Process for preparation of N-demethyl-4"-deoxy-erthromycins A and B | |
| US4007169A (en) | Method of preparing derivatives of rifamycin S | |
| EP0080819B1 (en) | 11-0-alkylerythromycin a derivatives | |
| US4476298A (en) | Erythromycin A derivatives | |
| Somogyi | Reactions of flavonoid thiosemicarbazones under acetylating conditions | |
| US4098993A (en) | Semi-synthetic 4-ureido-oleandomycin derivatives | |
| GB1585316A (en) | Erythromycin a intermediates | |
| CN111825693A (zh) | 一种合成莫昔克丁的方法 | |
| JP2719841B2 (ja) | チオ尿素誘導体及びその製造方法 | |
| EP1051402B1 (de) | Verfahren zur herstellung von s-alkyl(aryl)-substituierten imidazol-derivaten | |
| KR0137810B1 (ko) | 리파마이신 유도체의 제조방법 | |
| Yasuda et al. | Synthesis of protected purpurosamine B and 6-epipurpurosamine B | |
| REBSTOCK | CHLOROMYCETIN1 METHYL ETHERS | |
| JPH031317B2 (hu) | ||
| KR100390548B1 (ko) | 세팔로스포린 중간체의 제조방법 | |
| GB1566262A (en) | 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives | |
| JPH051053A (ja) | ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法 | |
| JP4121044B2 (ja) | シアル酸誘導体の製造方法 | |
| US4065454A (en) | 1,3-Didesoxy-1,3-[N,N'-(1',2',3',4'-tetrahydro-1',4'-dioxo)-phthalazino]-inositol compounds |