KR0160977B1 - 23-(c1-c6 알킬옥심)-ll-f28249 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
결정성 5-O-P-니트로벤조일-LL-F28249 화합물의 산화를 경유하는 23-(C1-C6알킬옥심)-LL-F28249 화합물의 제조 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 23-(C1-C6알킬옥심)-LL-F28249 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 고안명 LL-F28249 는 기탁번호 15773으로 NRRL 콜렉션에 기탁된, 스트렙토마이세스 시아네오그리세우스 아종 논시아노 게누스(steptomyces cyaneogriseus subspecies noncyanogenus)의 발효액에 의해 생산된 일련의 화합물을 설명하기 위해 사용된다.
본 발명의 목적은 23-(C1-C6알킬옥심)-LL-F28249 화합물 ,보다 특별하게 효력있는 엔덱토시달(endectocidal)제인 23-(메틸옥심-LL-F28249α(모시덱틴)의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 LL-F28249 화합물의 5-히드록시기를 p-니트로벤조일 염화물로 보호시켜 상응하는 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249 화합물을 얻고; 상기 화합물을 산화시켜 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249 유도체를 결정 상태로 얻고; 상기 유도체를 23-C1-C6알콕시아민 또는 그의 염과 반응시켜 23-(C1-C6알킬옥심)-5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249 중간체를 결정 상태로 얻고; 염기의 존재 하에 상기 중간체를 탈보호시켜 원하는 23-(C1-C5알킬옥심)-LL-F28249 화합물을 얻는 것으로 구성되는 (C1-C6알킬옥심)-LL-F28249 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또는, 결정성 5-O(p-니트로벤조일-23-옥소-LL-F2824 유도체를 염기의 존재 하에 탈보호시켜 상응하는 23-옥소-LL-F28249 화합물을 얻고, 상기 화합물을 C1-C6알콕시아민, 또는 그의 염과 반응시켜 원하는 23-(C1-C6알킬옥심)-LL-F28249 화합물을 얻을 수도 있다.
23-(C1-C6알킬옥심)-LL-F28249 화합물 및 구충제, 상충제, 네마릭제, 외부 기생충제 및 진드기 구충제로서의 그들의 용도가 미합중국 특허 제4,916,154호에서 기술된다. LL-F28249 로서 명명된 항생제 화합물은 1985년 5월 10일 출원된, 동시 계류 중인 미합중국 특허 출원 일련 번호 제732,252호에서 설명된다.
여기에 기술된 본 발명은 LL-F28249 화합물의 23-(C1-C6알킬옥심) 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. LL-F28249 화합물은 하기 일반식 구조식에 의해 표현된다 :
본 발명은 상기 LL-F28249 화합물의 5-히드록시기를 p-니트로벤조일 염화물로 보호시켜 상응하는 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249 화합물을 생산하고; 상기 화합물을 산화시켜 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249 유도체를 결정 상태로 생성시키고; 상기 유도체를 C1-C6알콕시아민 또는 그의 염과 반응시켜 23-(C1-C6알킬옥심)-5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249 중간체를 생산하고; 염기의 존재 하에 상기 중간체를 탈보호시켜 원하는 23-(C1-C6알킬옥심)-LL-F28249 화합물을 생산하는 것으로 구성되는, R2가 수소인 23-(C1-C6알킬옥심)-LL-F28249 화합물의 제조 방법을 제공한다. 결정성 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249 유도체를 염기의 존재 하에 탈보호시켜 상응하는 23-옥소-LL-F28249 화합물을 생성시키고, 상기 화합물들을 C1-C6알콕실아민, 또는 그의 염과 반응시켜 원하는 23-(C1-C6알킬옥심)-LL-F28249 화합물을 생산하는 23-(C1-C6알킬옥심)-LL-F28249 화합물의 제조 방법이 또한 제공된다.
출발 물질로서 LL-F28249α및 C1-C6알콕실아민, 시약으로서 메톡실아민 염화물을 사용하는 본 발명의 공정은, PNB가 관능성 p-니트로벤조일임을 나타내는 흐름도 1에 나타낸 바와 같이 설명될 수 있다.
LL-F28249α의 5-히드록시기의 보호는 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 염화 메틸렌, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 톨루엔, 및 유기 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸피롤리돈 등, 바람직하게는 트리에틸아민이 존재하는 가운데 p-니트로벤조일 염화물과 LL-F28249α의 반응에 의해 얻어진다.
놀랍게도, 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249 화합물의 산화는 결정성 생성물인 상응하는 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249 화합물로 주어 지는 것으로 밝혀졌다. 결정성 중간체는 적절한 유기 용매로 부터의 재결정화를 통해 상기 중간체가 단순하고도 효과적으로 정제되게 하므로써, 칼럼 크로마토그래피와 같은 복잡하고도 시간이 많이 걸리는 정제 과정을 생략할 수 있게 한다. 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249 화합물의 산화는 피리디늄 중크롬산염 및 아세트산 무수물; 피리디늄 중크론산염 및 디메틸 포름아미드; 알루미늄 t-부톡시드 및 o-벤조퀴논; 오산화인 및 디메틸 설폭시드; 디시클로헥실 카르보디이미드 및 디메틸 설폭시드; 이산화 망간; 및 아세트산 무수물과 디메틸 설폭시드로 구성되는 군으로 부터 선택되는 산화계를 이용하여 성공적으로 얻어진다.
5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249 화합물의 산화를 위한 바람직한 산화계는, 예컨대 염화 메틸렌, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등, 바람직하게는 에틸 아세테이트와 같은 용매 존재 하의 이산화망간이다.
5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249 화합물의 산화를 위한 더욱 바람직한 산화계는 피리딘 및 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 디클로로아세트산, 모노클로로아세트산 등, 바람직하게 모노클로로아세트산 존재 하의 아세트산 무수물 및 디메틸 설폭시드이다. 놀랍게도, 피리딘 및 산의 존재 하에서 아세트산 무수물 및 디메틸 설폭시드를 사용하는 것은 아세트산 무수물 및 디메틸 설폭시드를 단독으로 사용하는 것 보다 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249 유도체의 수율을 크게 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 예컨대, 아세트산 무수물 및 디메틸 설폭시드 산화가 피리딘 및 모노클로로아세트산의 존재 하에 수행되면, 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥-LL-F28249α의 수율은 76%인 반면, 동일한 산화가 피리딘 및 모노클로로아세트산의 부재 하에 수행될 때는 수율이 2-4% 이다.
임의로, 결정성 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249 유도체는 C1-C6알콕시아민 염화물과의 반응 또는 탈보호(p-니트로벤조일기의 제거) 전에 재결정화에 의해 정제된다.
바람직하게, 톨루엔과 같은 유기 용매 내에서의 조 반응 생성물 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249 화합물의 용액을 C1-C6알콕시아민 염산염 및 아세트산 나트륨의 수용액과 반응시키고, 옥심 형성이 완결될 때까지 휘저어 섞어 주었다. 그렇게 형성된 23-(C1-C6알킬옥심)-5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249 중간체를 형성하고 나서, 적절한 용매, 바람직하게 n-부탄올로부터 재결정화에 의해 정제시켰다.
재결정화된 23-(C1-C6알킬옥심)-5-O-(p-니트로벤조일)-LL-F28249 화합물은 0℃-25℃ 에서 수산화 나트륨과의 반응에 의해 탈보호되어 원하는 23-(C1-C6알킬옥심)-LL-F28249 생성물로 주어진다. 탈보호는 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 디옥산, n-부탄올 등, 바람직하게는 디옥산 내에서 23-(C1-C6알킬옥심)-5-O-(p-니트로벤조일)-LL-F28249 의 용액을 0℃-25℃ 에서 수산화나트륨의 수용액과 반응시키고, 농축 및 여과, 또는 용매의 제거와 같은 표준과정을 사용하여 유기상으로부터 생성물 23-(C1-C6알킬옥심)-LL-F28249를 분리하므로써 이루어진다.
본 발명의 이해를 더욱 돕기 위하여, 하기 실시예들은 그들의 보다 특정된 설명을 예증하는 목적으로서 일차적으로 표현된다. 본 발명은 특허 청구의 범위에서 정의된 것을 제외하고는 그것에 의해 제한되지 않는다.
다른 지적이 없는 한, 모든 부는 중량을 기준으로 하고, 모든 고압 액체 크로마토그래피 분석은 HPLC 분석으로 명명되고, 모든 양성자 핵 자기 공명학 분석은1HNMR 분석으로 명명된다.
[실시예 1]
[5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249α의 제조]
염화 메틸렌 내에 휘저어 섞어준 LL-F28249(6.36g, 10.4mmol)의 용액을 20℃-25 에서 피리딘(1.98g, 25.0mmol) 및 p-니트로벤조일 염화물(2.45g, 13.2mmol)로 처리한다. 20℃-25℃에서 4시간 후에, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 및 염화 메틸렌으로 처리하여 용액이 완성될 때까지 휘저어 섞어준다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 중탄산 나트륨, 5% 염산 및 포화 염화 나트륨으로 연속적으로 세척하고 진공에서 농축시켜 액체 크로마토그래피,1HNMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의하여 확인된 고체 포옴인 표제화합물 7.9g(정량적인 수율)을 얻는다.
[실시예 2]
[5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249α의 제조]
톨루엔 내에 휘저어 섞어준 LL-F28249α(6.13g, 10.0mmoles) 용액을 트리에틸아민으로 처리하고 15℃로 냉각시키고, 15℃-22℃에서 p-니트로벤조일 염화물(2.60g, 14mmole)을 조금씩 처리하고, 20℃-24℃에서 6시간 동안 휘저어 섞어준다. 반응 혼합물을 물로 처리하고 10분 동안 휘저어 섞어준 후 여과시킨다. 여과액을 분리하여 유기상을 포화 중탄산 나트륨, 3N 염산 및 물로 연속적으로 세척하고 진공에서 농축시켜 고체 포옴인 표제 화합물 7.55g 을 얻는다.
[실시예 3]
[피리디늄 중크롬산염 및 디메틸포름아미드를 사용한 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α의 제조]
디메틸 포름아미드내에 휘저어 섞어준 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249α(3.12g, 4.10mmole)의 용액을 피리디늄 중크롬산염(18.8g, 50mmole)으로 한번에 처리하고, 20-25℃에서 2시간 동안 휘저어 섞어준 후 물에 쏟아 붓는다. 반응 혼합물을 15분 동안 휘저어 섞어 주고 여과시킨다. 필터 케이크를 물로 세척하고 공기-건조시켜 에틸 아세테이트에 녹인다. 결과 혼합물을 환류 온도에서 15분 동안 가열하고 규조토로 처리하여 여과시킨다. 여과물을 진공에서 농축시켜 적갈색 고체를 얻고 n-프로판올로 부터 재결정시켜1HNMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된 융점 217-221℃를 가지는 백색 고체인 표제 생성물 3.33g(LL-F28249α로부터의 52% 전체수율)을 얻었다.
[실시예 4]
[피리디늄 중크롬산염 및 아세트산 무수물을 사용한 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α의 제조]
염화 메틸렌 내의 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249α(0.38g, 0.5mmol)를 격렬하게 휘저어 섞어주면서 신선하게 제조된 피리디늄 중크롬산염(0.19g, 0.5mmol) 및 아세트산 무수물(0.3g, 3.0mmol)의 혼합물에 첨가시킨다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 휘저어 섞어 주고, 환류 온도에서 6-8시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜 물로 처리한다. 격렬하게 휘저어 섞어준 후, 상을 분리하여 유기상을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 용리제로서 실리카겔 및 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피시켜 연한 황색/회색 고체를 얻는다. 고체를 에틸 아세테이트 : 헥산(55 : 45 v/v)으로 휘저어 섞은 후 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜1HNMR 및 HPLC 분석에 의해 확인된 연황색 고체인 표제 화합물 0.26g을 얻었다.
[실시예 5]
[오산화인 및 디메틸 설폭시디를 사용한 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α의 제조]
톨루엔 내의 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249α(0.38g, 0.50mmol), 알루미늄 t-부톡시드(0.184g, 0.75mmol) 및 o-벤조퀴논(0.216g, 2.0mmol)의 휘저어 섞어준 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하고 상온으로 냉각시킨 후, 톨루엔 및 희석된 황산(16%)으로 처리하여 5분 동안 휘저어 섞어준 후 여과시킨다. 여과액을 분리하여 유기상을 물로 세척하고, 진공에서 농축시켜 유리질 고체 잔류물을 얻는다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 중성 알루미나를 통해 여과시킨다. 여과액을 진공에서 농축시켜 백색 고체인 표제 화합물 0.324g을 얻는다(HPLC 분석에 의한 71% 수율).
[실시예 6]
[오산화인 및 디메틸 설폭시드를 사용한 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α의 제조]
염화 메틸렌 내의 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249α(0.38g, 0.50mmol) 및 디메틸 설폭시드(0.75g, 9.6mmol)의 용액을 분말화된 오산화인으로 한번에 처리하고, 20℃-25℃에서 19시간 동안 휘저어 섞어준 후, 트리에틸아민(0.30g, 3.0mmol)을 적가 처리하고, 30분 동안 휘저어 섞어주고, 염화메틸렌 및 물론 더 처리하여 5분 동안 휘저어 섞어준다. 상을 분리하여 유기상을 묽은 염산(7%)으로 세척하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체인 표제 화합물 0.28g(HPLC 분석에 의한 47% 순도)을 얻는다.
[실시예 7]
[용매로서 염화메틸렌을 사용하고 이산화망간을 경유한 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α의 제조]
염화메틸렌 내의 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249α(0.19g, 0.25mmol)의 용액을 이산화 망간(8.0g, 92mmol)으로 처리하고, 2시간동안 20℃-25℃에서 휘저어 섞어준 후, 염화메틸렌으로 더 처리하고 5분 동안 휘저어 섞어준 후 여과시킨다. 여과액을 진공에서 농축시켜 HPLC 분석에 의한 51% 순도를 가지는 백색 고체인 표제 화합물 0.08g을 얻는다.
[실시예 8]
[용매로서 아세토니트릴을 사용하고 이산화망간을 경유한 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α의 제조]
아세토니트릴 내의 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249α(0.19g, 0.25mmol)의 용액을 이산화망간(8.0g, 92mmol)으로 처리하고 실온에서 3시간 동안 휘저어 섞어준 후, 아세토니트릴로 더욱 처리하여 5분 동안 휘저어 섞어준 후 여과시킨다. 필터 케이크를 염화 메틸렌 내에서 슬러리화하여 여과시킨다. 아세토니트릴 및 염화 메틸렌 여과액을 합하여 물로 세척하고, 진공에서 농축시켜 HPLC 분석에 의한 69% 순도를 가지는 백색 고체인 표제 화합물 0.14g을 얻는다.
[실시예 9]
[용매로서 에틸 아세테이트를 사용하고 이산화망간을 경유한 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α의 제조]
에틸 아세테이트 내의 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249α(1.0g, 1.3mmol)의 용액을 이산화 망간(20.0g, 230mmol)으로 처리하고 20℃-25℃에서 3시간 동안 휘저어 섞어준 후 여과시킨다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여과액을 합하여 이산화망간(8.0g, 92mmol)으로 처리하고 20℃-25℃에서 3시간 동안 휘저어 섞어준 후 여과시킨다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고; 여과액을 합하여 진공에서 농축시켜 백색 고체인 표제 화합물, 0.8g(HPLC 분석에 의한 70% 순도)을 얻는다. 고체를 n-프로판올로 부터 재결정시켜 융점 218-222℃인 백색 결정을 얻는다.
[실시예 10]
[디시클로헥실카르보디이미드 및 디메틸 설폭시드를 경유한 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α의 제조]
벤젠 내의 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249α(0.38g, 0.50mmole)의 용액을 디메틸 설폭시드(0.78g, 10mmole), 피리딘(0.04g, 0.5mmole), 트리플루오로아세트산(0.03g, 0.25mmole) 및 디시클로헥실카르보디이미드(0.31g, 1.5mmole)로 연속적으로 처리하고, 20℃-25℃에서 21시간 동안 휘저어 섞어준 후 벤젠으로 더 처리하여 여과시킨다. 필터 케이크를 벤젠으로 세척한다. 합한 여과액을 물로 세척하고 진공에서 농축시켜 연한 오렌지-갈색 고체인 표제 화합물 0.34g을 얻는다(HPLC 분석에 의한 75% 수율).
[실시예 11]
[피리디늄 트리플루오로아세테이트의 존재 하에 아세트산 무수물 및 디메틸 설폭시드를 경유한 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α의 제조]
에틸 아세테이트 내의 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249α(0.38g, 0.5mmole),디메틸 설폭시드(0.78g, 10mmole) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트(0.97g, 0.5mmole)의 혼합물을 아세트산 무수물(0.26g, 2.5mmole)로 적가 처리시키고, 20℃-25℃에서 24시간 동안 휘저어 섞어준 후 에틸 아세테이트 및 물로 처리한다. 상을 분리하여 유기상을 물로 세척하고 진공에서 농축시켜 점성 오일 잔류물을 얻는다. 잔류물을 염화 메틸렌에 용해시키고 진공에서 농축시켜 HPLC 분석에 의해 확인된 황색 고체인 표제 화합물 0.36g을 얻는다.
[실시예 12]
[피리딘 및 디클로로아세트산의 존재 하에 아세트산 무수물 및 디메틸 설폭시드를 경유한 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α의 제조]
5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249α(7.26g, 10mmole) 및 피리딘(31.6g, 400mmole)의 혼합물을 디메틸 설폭시드(15.6g, 200mmol)와 디클로로아세트산(1.29g, 10mmole)로 처리하고, 2℃-3℃로 냉각시키고, 3℃-7℃에서 아세트산 무수물(5.1g, 50mmole)을 적가 처리한 후 염화 메틸렌 및 물을 처리한다. 반응 혼합물을 상온에서 15-30분 동안 휘저어 섞어준 후 상을 분리시킨다. 유기상을 차가운 희석 염산(5%) 및 5% 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 진공에서 농축시켜 황색 고체 포옴인 표제 생성물 7.47g을 얻는다. HPLC 분석에 의한 73% 순도.
사용되는 산 시약의 변화되는 것을 제외하고는 근본적으로 동일한 과정을 사용하여, 하기 수율을 얻고 표 1에 나타내었다.
[실시예 13]
[피리딘 및 모노클로로아세트산의 존재 하에 아세트산 무수물 및 디메틸 설폭시드를 경유한 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α의 제조]
톨루엔 내의 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249α(1.52g, 2.0mmole) 및 피리딘(3.16g, 40mmole)의 혼합물을 디메틸설폭시드(3.12g, 40mmole) 및 모노클로로아세트산(0.19g, 2.0mmole)으로 처리하고, 2℃-3℃로 냉각시키고, 3℃-5℃에서 아세트산 무수물(0.82g, 8.0mmole)을 적가 처리하고, 2℃-3℃에서 7시간 동안 휘저어 섞어준 후, 톨루엔 및 물로 더욱 처리한다. 15℃-20℃에서 10분 동안 반응 혼합물을 휘저어 섞어준 후, 상을 분리한다. 유기상을 15-20℃에서 차가운 2.4N 염산 및 물로 연속적으로 세척하고, 진공에서 농축시켜 HPLC 분석에 의한 71% 순도를 가지는 황색 고체 포옴인 표제 화합물 1.4g을 얻는다.
[실시예 14]
[다양한 산화체를 사용하여 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α를 형성하기 위한 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249α의 산화 평가]
다양한 산화계는 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249α의 5-O(p-니트로벤조일-23-옥소-LL-F28249α로의 전환에 대해 평가된다. 시약, 반응 조건 및 HPLC 분석에 의해측정된 바와 같은 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α의 퍼센트가 표 2에서 보고된다.
[실시예 15]
[5-O(p-니트로벤조일)-23-(메틸 옥심)-LL-F28249α의 제조]
n-부탄올 내의 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α(1.67g, 14.0mmole)의 용액을 20℃-22℃에서 물 내의 메톡실아민 염산염(2.34g, 28.1mmole) 및 무수 아세트산 나트륨(2.30g, 38.1mmole)의 용액으로 처리하고, 20℃-22℃에서 2시간 동안 휘저어 섞어준 후 여과시킨다. 필터 케이크를 공기 건조시키고 n-부탄올(뜨겁게 여과됨)로 부터 재결정시켜 무색 고체인 표제 화합물 3.6g 을 얻었다. HPLC 분석에 의한 91% 순도.
[실시예 16]
[5-O(p-니트로벤조일)-23-(메틸옥심)-LL-F28249α의 제조]
톨루엔 내의 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α(1.5g, 2.0mmole)의 용액을 물 내의 메톡실아민 염산염(0.25g, 3.0mmole) 및 무수아세트산 나트륨(0.25g, 3.0mmole)의 용액으로 처리하고 20℃-25℃에서 10시간 동안 휘저어 섞어 준다. 톨루엔 상을 분리하여 물로 세척하고, 진공에서 농축시켜 고체 잔류물을 얻는다. 고체를 n-부탄올로 부터 재결정시켜 HPLC 분석에 의해 확인된 표제 생성물 0.65g을 얻는다.
[실시예 17]
[23-(메틸옥심)-LL-F28249α의 제조]
디옥산 내의 5-O(p-니트로벤조일)-23-(메틸옥심)-LL-F28249α(1.58g, 2.0mmole)를 8℃-12℃에서 4% 수산화나트륨(3.0g, 3.0mmole NaOH)로 적가 처리하고, 8℃-12℃에서 3시간 동안 휘저어 섞어 주고, 톨루엔 및 물로 처리하고, 주변 온도에서 5분 동안 휘저어 섞어 준다. 상을 분리하여 유기상을 10% 염화나트륨으로 세척하고, 진공에서 농축시켜 HPLC 분석에 의한 89% 순도를 가지는 백색 고체 포움인 표제 화합물 1.15g을 얻는다.
[실시예 18]
[23-옥소-LL-F28249α의 제조]
디옥산 내의 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249α(1.52g, 2.0mmole) 및 4% 수산화나트륨(3.3g, 3.3mmole NaOH)의 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 휘저어 섞어 주고, 톨루엔 및 물로 처리하여 흔들어준다. 상을 분리하여 유기상을 물로 세척하고, 진공에서 농축시켜 HNMR에 의해 확인된 고체 포움인 표제 화합물 0.90g을 얻는다.
[실시예 19]
[23-(메틸옥심)-LL-F28249α의 제조]
23-옥소-LL-F28249α(0.90g, 1.5mmole), 메톡실아민 염산염(0.42g, 5.0mmole), 무수 아세트산 나트륨(0.41g, 5.0mmole), 아세트산 및 디옥산을 20℃-25℃에서 22시간 동안 휘저어 섞어 주고, 톨루엔 및 물로 처리하여 5분 동안 휘저어 섞어 준다. 상을 분리하여 유기상을 물로 세척하고, 진공에서 농축시켜 HPLC 분석에 의한 71% 순도를 가지는 고체 포옴인 표제 화합물 0.84g 을 얻는다.
Claims (15)
- 23-(C1-C6알킬옥심)-LL-F28249 화합물을 제조하는 방법에 있어서, LL-F28249 화합물의 5-히드록시기를 p-니트로벤조일 염화물로 보호하여 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249 화합물을 제조하고; 상기 화합물을 산화시켜 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249 유도체를 결정 상태로 얻고; 상기 유도체를 C1-C6알콕실아민 또는 그의 염과 반응시켜 23-(C1-C6알킬옥심)-5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249 중간체를 생성시키고; 염기의 존재 하에 상기 중간체를 탈보호시켜 23-(C1-C6알킬옥심)-LL-F28249 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
- 23-(C1-C6알킬옥심)-LL-F28249 화합물을 제조하는 방법에 있어서, LL-F28249 화합물의 5-히드록시기를 p-니트로벤조일 염화물로 보호시켜 5-O(p-니트로벤조일)-LL-F28249 화합물을 생산하고; 상기 화합물을 산화시켜 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249 유도체를 결정 상태로 얻고; 염기의 존재 하에 상기 유도체를 탈보호시켜 23-옥소-LL-F28249 화합물을 생산하고; 상기 화합물을 C1-C6알콕실아민 또는 그의 염과 반응시켜 생성물인 23-(C1-C6알킬옥심)-LL-F28249 화합물을 생산하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 산화가 아세트산 무수물 및 디메틸 설폭시드; 이산화망간; 피리디늄 중크롬산염 및 아세트산 무수물; 알루미늄 t-부톡시드 및 o-벤조퀴논; 오산화인 및 디메틸 설폭시드; 디시클로헥실카르보디이미드 및 디메틸설폭시드; 그리고 피리디늄 중크롬산염 및 디메틸포름아미드로 구성되는 군으로 부터 선택되는 산화계를 사용하여 수행되는 방법.
- 제2항에 있어서, 산화가 아세트산 무수물 및 디메틸 설폭시드; 이산화망간; 피리디늄 중크롬산염 및 아세트산 무수물; 알루미늄 t-부톡시드 및 o-벤조퀴논; 오산화인 및 디메틸 설폭시드; 디시클로헥실카르보디이미드 및 디메틸 설폭시드; 그리고 피리디늄 중크롬산염 및 디메틸포름아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 산화계를 사용하여 수행되는 방법.
- 제3항에 있어서, 산화계가 아세트산 무수물 및 디메틸 설폭시드이고 산화가 피리딘 및 산의 존재 하에 수행되는 방법.
- 제3항에 있어서, 산화계가 이산화망간이고 산화가 에틸 아세테이트의 존재 하에 수행되는 방법.
- 제3항에 있어서, 산화계가 피리디늄 중크롬산염 및 아세트산 무수물인 방법.
- 제1항에 있어서, 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249 유도체를 적절한 용매로부터 재결정하여 정제하는 방법.
- 제1항에 있어서, 23-(C1-C6알킬옥심)-5-O((p-니트로벤조일)-LL-F28249 중간체를 적절한 용매로 부터 재결정하여 정제하는 방법.
- 제1항에 있어서, 생성 화합물이 23-(메틸옥심)-LL-F28249α인 방법.
- 제4항에 있어서, 산화계가 아세트산 무수물 및 디메틸 설폭시드이고 산화가 피리딘 및 산의 존재 하에 수행되는 방법.
- 제4항에 있어서, 산화계가 이산화망간이고 산화가 에틸 아세테이트의 존재 하에 수행되는 방법.
- 제4항에 있어서, 산화계가 피리디늄 중크롬산염 및 아세트산 무수물인 방법.
- 제2항에 있어서, 5-O(p-니트로벤조일)-23-옥소-LL-F28249 유도체를 적절한 용매로 부터 재결정하여 정제하는 방법.
- 제2항에 있어서, 생성 화합물이 23-(메틸옥심)-LL-F28249α인 방법.
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