SI9011711A

SI9011711A - Postopek za pridobivanje 23-(C1-C6 alkil-oksim)-LL-F28249 spojin

Info

Publication number: SI9011711A
Application number: SI9011711A
Authority: SI
Inventors: Donald Roy Maulding; Anil Kumar
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1989-09-11
Filing date: 1990-09-10
Publication date: 1998-02-28
Also published as: CA2024919A1; PL165332B1; HUT55019A; HU206721B; RU2030416C1; MD425C2; IL95303A; IE903273A1; UA26907C2; JPH03141283A; CN1028428C; BR9004493A; US4988824A; HK1000095A1; CN1051043A; AU634579B2; AU6236290A; HU905842D0; EP0421081A1; IE66030B1

Abstract

Opisan je postopek za pridobivanje 23-(C1-C6 alkiloksim)-LL-F28249 spojin s pomočjo oksidacije kristalnih 5-O-p-nitrobenzonil-LL-F28249 spojin.ŕ

Description

Ovaj pronalazak odnosi se na postupak za dobijanje

23-(C -C alkiloksim)-LL-F28249 jedinjenja. Oznaka LL-F28249 je upotrebljena! 1 6 za opisivanje serije jedinjenja dobljenih fermentacijom bujona Streptomvces cvaneogri seus subvrste noncvanogenus. deponovane u NRRL kolekciji pod deponovanim pristupnim brojem 15773. Prema MKP pronalazak nosi oznake C 07H 17/00 i A 61K 3/71.

Tehnički problem

Ovim pronalaskom rešava se problem obezbedjivanja postupka za dobijanje 23-(C -C alkiloksim)-LL-F28249 jedinjenja, a bliže rečeno 1 6

23-(C -C metiioksim)-LL-F28249a (moksidektin), potentnog endektocidnog 1 6 sredstva.

Stanje tehnike

23-(C -C alkiloksim)-LL-F28249 jedinjenja i njihova upotreba kao! 1 6 anhelmintika i akaricidnih sredstava opisani su u U.S. Patentu br. 4.916.154. Prema ovom patentu, 23-okso jedinjenja -LL-F28249 dobijaju se i

Oj . Λ Z- , Ί Ί \

-Xselektivnom oksidacijom na odgovarajuči način zaštičenih 23-hidroksi jedinjenja koristenjem oksidacionih sredstava kao Sto je piridinijumdihromat. Imino derivati 23-okso jedinjenja pripremaju se, zatim, reakcijom sa sredstvom za derivatizaciju amina, kao što je hidroksilamin. Antibiotička jedinjenja označena ,sa LL-F28249 opisana su u U.S. patentnoj prijavi serijski No. 732,252 podnetoj 10. maja 1985. godine, sada U.S. patentu broj 5,106,994.

I

Opis reSenja tehničkog problema

SadaSnji pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje

23-(C -C alkiloksim)-LL-F28249 jedinjenja i obuhvata zaštitu 5-hidroksi 1 6 grupe LL-28249 jedinjenja sa p-nitrobenzoil hloridom tako da se dobija odgovarajuče 5-0-(p-nitrobenzoil)-LL-F-28249 jedinjenja; oksidaciju pomenutog jedinjenja tako da se dobija 5-0(p-nitrobenzoil)

-23-okso-LL-F28249 derivat u kristalnom obliku; reakciju pomenutog derivata sa C -C alkoksiaminom ili njegovom soli, pa se dobija 1 6

23-(C -C alkiloksim)-5-0(p-nitrobenzoi1)-LL-F28249 intermedijer u

6 i uklanjanje pomenute zaštite na intermedijeru u kristalnonv obliku;

prisustvu baze tako da se dobija željeno 23-(C -C alki 1oksim)-LL-F28249 jedinjenje. Opciono, kristalni 5-0(p-nitrobenzoil-23-okso-LL-F-28249 jedinjenja se deprotektuju u prisustvu baze, pa se dobijaju odgovarajučai 23-okso-LL-F28249 jedinjenja, pa takva ili njegovom soli, jedinjenja reaguju sa! pa se dobija željeno

C -C alkiloksimom, l 6

23-(O -C alkiloksim)-LL-F28249 jedinjenje.

6

Ovde opisan pronalazak odnosi se na postupak za proizvodnju

23-(C -C alkiloksim) derivata LL-F28249 jedinjenja. LL-F28249 jedinjenja su 1 6 predstavljena sledečom strukturnom formulom:

Komponenta	^R1	^R2	^R3	«7
LL-T28249α		H	ch₃	ch₃
LL-F282490	^CH3	H	gh₃	ch₃
LL-F28249C	ch₃	ch₃	^CT3	^CH3
LL-F28249«	CH(CH,)₉	H	H	ch₃
LL-F28249f	ch₂cs₃	H	^CT3	ch₃
LL-F28249h		H	ch₃	ch₂ch
LL-F282491	CH(CH_q)₉	H	ch₂ch₃	ch₃
LL-F28249K	ch<ch₃)₂	ch₃	^CT3	ch₃

Prema ovom pronalasku obezbedjen je postupak za proizvodnju 23-(C^-Cgalkiloksim)-LL-F28249 jedinjenja u kojima !?£ je vodonik i koji obuhvata zaštitu 5-hidroksi grupe u pomenutim LL-F28249 jedinjenjima sa £-nitrobenzoil hloridom, pa se dobija odgovarajuce 5-0(2~nitrobenzoil)-LL-F28249 jedinjenje; oksidaciju pomenutog jedinjenja tako da se dobija 5-O(£-nitrobenzoil)-2$-okso-LL-F28249 derivat u kristalnom obliku; reakciju pomenutog derivata sa C^-C^alkoksiaminom ili njegovom soli pa se tako dobija 23-(C^-Cgalkiloksim)-5-0(£-nitrobenzoil)-LLF28249 intermedijer u kristalnom obliku; i uklanjanje zaštite u pomenutom intermedijeru u prisustvu baze, pa se dobija želj eno

-423-(Cj-Cg₎alkiloksini)-LL-F282^zI-9 jedinjenje. Ovim pronalaskom dalje je obezbedjen postupak za proizvodnju 23-(C^-Cgalkiloksim) LL-F28249 jedinjenja u kome se kristalnim 5“(Xj£~^G^^r°kenzoil)23-okso-LL-F28249 derivatima uklanja zaštita u prisustvu baze» pa se dobijaju odgovarajuča 23-okso-LL-F28249 jedinjenja koja jedinjenja reaguju sa C^-C^alkoksiaminom ili njegovom soli, pa se dobija željeno 23^fc»(C-L-Cgalkiloksim)-LL-F28249 jedinjenje.

Upotrebljavajuci LL-F28249a kao polazni materijal i metoksilamin hidrohlorid kao C-j-Cgalkoksiaminski reagens, postupak iz ovog pronalaska je ilustrovan kao što je prikazano u šemi I gde FNB označava funkcionalnost £-nitrobenzoila.

Zaštita 5-hidroksi grupe HJ-F28249 jedinjenja se vrši reakcijom LL-F28249<x sa £-nitrobenzoil hloridom u prisustvu organskog rastvarača kao što je toluen, metilen hlorid, etil acetat, acetonitril i sl., poželjno u prisustvu toluena, i u prisustvu organske baze kao što je piridin, trietilamin, Nmetilpirolidon, i sl., .poželjno u prisustvu trietilamina.

Neočekivano, utvrdjeno je da oksidacija 5-O(j>-nitrobenzoil)-LL-F28249 jedinjenja daje kristalan proizvod, odgovarajuče 5-O(p-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249 jedinjenje. Kristalni intermedijer omogučava jednostavan postupak prečiščavanja pomenutog intermedijera rekristalizacijom iz pogodnog organskog rastvarača i eliminiše kompleks, vreme potrebno za prečiscavanje primenom postupaka kao što je kromatografija na koloni. Oksidacija 5-0(£-nitrobenzoil)-LL-F28249 jedinjenja se na zadovoljavajuci način vrši upotrebljavajuci oksidacioni sistem izabran iz grupe koju sačinjavaju piridinijum dihromat i sirčetna kiselina, odnosno anhidrid sirčetne kiseline; piri-5Žema I

OH

OPNB

-6dinijum dihromat i dimetilformamid; aluminijum t-butoksi i obenzohinon; fosfor pentoksid i dimetil sulfoksid; dicikloheksilkarbodiimid i dimetil sulfoksid; mangan dioksid; i anhidrid sircetne kiseline i dimetil sulfoksid.

Pogodan oksidacioni sistem za oksidaciju 5-0(]>-nitrobenzoil)-LL-F28249 jedinjenja je mangan dioksid u prisustvu rastvarača kao što je metilen hlorid, acetonitril, etil acetat ili sl.5 poželjno etil acetat.

Pogodniji sistem za oksidaciju 5-0)2-nitrobenzoil)LL-F28249 jedinjenja je anhidrid sircetne kiseline i dimetil sulfoksid u prisustvu piridina i kiseline kao što je sircetna kiselina, trifluorosircetna kiselina, dihlorosirčetna kiselina, monohlorosirčetna kiselina i sl., poželjno monohlorosirčetna kiselina. Neočekivano, utvrdjeno je da upotreba anhidrida sircetne kiseline i dimetil sulfoksida u prisustvu piridina i kiseline značajno povečava prinos 5-0(£-nitrobenzoil)-23-oksoLL-P28249 derivata u odnosu na upotrebu samo anhidrida sircetne kiseline i dimetil sulfoksida. Na primer, oksidacija sa anhidridom sircetne kiseline i dimetil sulfoksidom se vrši u prisustvu· piridina i monohlorosirčetne kiseline, prinos iznosi 76% za 5-0(£-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F282249a; dok kada se ista oksidacija vrši bez prisustva piridina i monohlorosirčetne kiseline, prinos je 2-4%.

Opciono, kristalni 5-0(£-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249 v* derivat se prečiščava rekristalizacijom iz pogodnog rastvarača (poželjno n-propanol) pre uklanjanja zaštite (uklanjanja pnitrobenzoil grupe) ili reakcijom sa C-j-C^alkoksilamin hidrohloridom.

-7Poželjno, rastvor sirovog reakcionog proizvoda, 5-0(£“ nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249 jedinjenja, u organskom rastvaraču, kao što je toluen, reaguje sa vodenim rastvorom C^-Cgalkoksilamin hidrohlorida i natrijum acetata pri mešanju sve do završetka obrazovanja oksima. Tako dobijen 2>-(C₁-Cgalkiloksim)-5-0(£-nitrobenzoil)-LL-F28249 intermedijer se izoluje i zatim prečisti rekristalizacijom iz pogodnog rastvarača, najbolje n-butanola.

Rekristalizovan 23-(Cj-Cgalkiloksim-5-0(j>-nitrobenzoil)Hr-F28249 proizvod-jedinjenje se podvrgne postupku uklanjanje zaštite i to reakcijom sa natrijum hidroksidom na 0°-25°C, pa se dobija željeni 23-(Cj-Cgalkiloksim)-LL-F28249 proizvod. Uklanjanje zaptite se vrši reakcijom rastvora 2$-(C^-Cgalkiloksim)-5-0(£-nitrobenzoil)-LL-F28249 jedinjenja u organskom rastvaraču kao što je toluen, diokdan, n-butanol ili sl., najbolje u dioksanu, sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida na 0°-25°C posle čega se izoluje proizvod, 2$-(©^-Cgalkiloksim)LL-F28249 jedinjenje iz organske faze upotrebljavajuci standardne procedure kao što je koncentrovanje i filtrovanje ili uklanjanjem rastvarača.

Radi daljeg lakšeg upoznavanja samog pronalaska, primeri koji slede su u osnovi dati u svrhu ilustrovanja specifičnijih detalja iz istog. Pronalazak time nije ograničen i definisan je u Zahtevima koji u nastavku slede.

Ukoliko drugačije nije navedeno, svi delovi su maseni delovi, analize pomoču hromatografije visoke moči razdvajanja u tečnoj fazi označene su kao HPLC analize, dok proton nuklearno magnetne spektroskopske analiz su označene kao ^HNMR analize

-8Primer 1

Dobijanje 5-0(£-nitrobenzoil)-LL-F28249a

Pri mešanju rastvor LL-F28249α (6,36 g; 10,4 mmol.) u metilen hloridu tretira se sa piridinom (1,98 g; 25,0 mmol.) i 2-nitrobenzoil hlorida (2,45 g; 13,2 mmol.) na 2O°-25°C. posle 4 h na 20°-25°C, reakciona smesa se tretira sa zasičenim natrijum bikarbonatom i metilen hloridom pri mešanju, sve do obrazovanja rastvora. Faze se odvoje, organska faza se ispere redom sa zasičenim natrijum bikarbonatom, 5%-nom hlorovodoničnom kiselinom, i zasičenim natrijum hloridom i koncentruje u vakumu, pa se dobija naslovno jedinjenje u obliku čvrste pene, 7,9 g (kvantitativen prinos), koje je identifikovano pomoču tečne hromatografije, ^HNMR i MS analiza.

Primer 2

Dobijanje 5-0(p-Qitrobenzoil)-LL-F28249a

Pri mešanju rastvor LL-F28249a (6,13 g; 10,0 mmol.) u toluenu tretira se sa trietilaminom (2,55 g; 25 mmol.), ohladi na 15°C, tretira sa porcijama ^-nitrobenzoil hlorida (2,60 g; 14 mmol.) na temperaturi u opsegu od 15°-22°C, i meša 6 h na 20°-24°C. Reakciona smesa se tretira sa vodom, meša 10 minuta i filtruje. Filtrat se odvoji, organska faza se ispere redom sa zasičenim natrijum bikarbonatom, 3 M hlorovodoničnom kiselinom i vodom, i koncentruje u vakumu, pa se dobija naslovni proizvod kao čvrsta pena, 7,55 g·

-9Primer 5

Dobijanje 5-0(]o-nitrobenzoil)-25-okso-LL-F28249a upotrebljavajuči piridinijum dihromat i dimetilformamid

Pri mešanju rastvor 5-0(£-nitrobenzoil)-LL-F28249a (5» 12 g; 4,10 mmol.) u dimetilformamidu tretira se sa piridinijum dihromatom (18,8 g; 50 mmol.) dodat u jednoj porciji, meša na 20°-25° u toku 6 h i saspe u vodu. Reakciona smesa se meša 15 minuta i filtruje. Kolač posle filtrovanja se ispere sa vodom, osuši na vazduhu i sakupi u etil acetatu. Dobijena smesa se zagreva da refluksuje u toku 15 minuta, tretira sa dijatomejskom zemljom i filtruje. Filtrat se koncentruje u vakumu, pa se dobija čvrsta materija crvenobraon boje koja se rekristališe iz n-propanola i tako dobija naslovni proizvod u obliku kristala bele boje, 5 »55 S (52%-ni ukupni prinos LL-F28249a), t.t. 217-221°C koji je identifikovan pomoču ^HRMR i MS analiza.

Primer 4

Dobijanje 5-0(p-nitrobenzoil)-25-okso-hL-F28249a upotrebljavajuci piridinijum dihromat i anhidrid sirčetne kiseline

Rastvor 5-0(£-nitrobenzoil)-LL-F28249a (0,58 g; 0,5 mmol.) u metilen hloridu doda se sveže pripremljenoj smesi piridinijum dihromata (0,19 g; 0,5 mmol.) i anhidrida sirčetne kiseline (0»5 g; 5»0 mmol.) pri snažnom mešanju. Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta, zagreje da refluksuje u toku od 6-8 časova, ohladi na sobnu temperaturu, i tretira sa vodom. Posle snažnog mešanja/ faze se odvoje i organska faza se ispere sa zasičenim rastvorom natrijum bikarbonata i koncentruje u vakumu, pa se dobija ostatak. Ostatak se sakupi u

-10etil acetatu i hromatografiše upotrebljavajuci silika gel i etil acetat kao eluent, pa se dobija čvtsta materija bledožute/sive boje. Ova čvrsta materija se pomeša sa etil acetatom/heksanom (55:4-5 v/v) i filtruje, filtrat se koncentruje u vakumu, pa se dobija naslovno jedinjenje u obliku čvrste materije bledožute boje, 0,26 g, koje je identifikovano pomoču ^HNMR i HPLC analiza.

Primer 5

Dobijanje 5-0(P-ⁿitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249a upotrebljavajuci fosfor pentoksid i dimetilsulfoksid

Pri mešanju smesa 5-0(£-nitrobenzoil)-LL-F28249a (0,38 grama; 0,50 mmol.), aluminijum t-butoksida (0,184 g; 0,75 mmol.) i o-benzohinona (0,216 g; 2,0 mmol.) u toluenu se zagreva da refluksuje 2 b, ohladi na sobnu temperaturu, tretira sa toluenom i razblaženom sumpornom kiselinom (16#-na), meša 5 minuta i filtruje. Filtrat se odvoji i organska faza se ispere sa vodom i koncentruje u vakumu, pa se dobija staklast čvrst ostatak koji se sakupi u etil acetatu i filtruje preko neutralne aluminije. Filtrat se koncentruje u vakumu, pa se dobija naslovni proizvod u obliku čvrste materije bele boje, 0,324 g, (prinos 71$; odredjen pomoču HPLC analize).

Primer 6

Dobijanje 5-0(]>-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249a upotrebi j avajuči fosfor pentoksi i dimetil sulfoksid

Rastvor 5-0(p-nitrobenzoil)-LL-F28249a (0,38 g; 0,50 mmol.) i dimetil sulfoksida(0,7 g; 9»6 mmol.) u metilen hloridu tretira se sa sprašenim fosfor pentol^sidom (0,107 g; 0,75

-11mmol.) u jednoj porciji, meša na 20°-25°C u toku 19 h, tretira ukapavanjem trietilamina (0,30 g; 3i0 mmol.), meša 30 minuta, tretira dalje sa metilen hloridom i vodom i meša 5 minuta. Faze se odvoje i organska faza se ispere sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom (7%-na) i koncentruje u vakumu, pa se dobija naslovni proizvod u obliku čvrste bele materije, 0,28 g (47%-ne čistoče odredjeno pomoču HPLC analize).

Primer 7

Dobijanje 5-0(£-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249a preko mangan dioksida upotrebijavajuči metilen hlorid kao rastvarač

Rastvor 5-0(p-nitrobenzoil)-LL-F28249a (0,19 0,25 mmol.) u metilen hloridu tretira se sa mangan dioksidom (8,0 g; 92 mmol.), meša na 20°-25°C u toku 2 h, tretira sa metilen hloridom, meša 5 minuta i filtruje. Filtrat se koncentruje u vakumu, pa se dobija naslovno jedinjenje u obliku čvrste bele materije, 0,08 g, čistoče 51$ odredjena pomoču HPLC analize.

Primer 8

Dobijanje 5-0(£-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249a preko mangan dioksida upotrebijavajuči acetonitril kao rastvarač

Rastvor 5”0(jHnitrobenzoil)-LL-F2824-9a (0,19 S; 0,25 mmol.) u acetonitrilu tretira se sa mangan dioksidom (8,0 g;

mmol.), meša 3 h na sobnoj temperaturi, dalje tretira sa acetonitrilom, meša 5 minuta i filtruje. Kolač posle filtrovanja se suspenduje u metilen hloridu i filtruje. Acetonitril _# v» i metilen hloridni filtrati se spoje, isperu sa vodom i končen· trnju u vakumu, pa se dobija naslovno jedinjenje kao čvrsta bele boje materija, 0,14 g, čistoče 69% odredjena pomoču HPLC analize.

-12Primer 9

Dobijanje 5-0(]>-nitrobenzoil)-25--okso-LL-F28249<x pomoču mangan dioksida upotrebljavajuči etil acetat kao rastvarač

Rastvor 5-0(p-nitrobenzoil)-LL-F28249a (1,0 g; 1,3 mmol.) u etil acetatu tretira se sa mangan dioksidom (20,0 g; 230 mmol.), mepa na 20°-25°C u toku 3 h i filtruje. Kolač posle filtrovanja se ispere sa etil acetatom. Filtrati se spoje, tretiraju sa mangan dioksidom (8,0 g; 92 mmol.), mešaju na 2O°-25°C u toku 3 b i filtruju. Kolač posle filtrovanja se ispere sa etil acetatom; filtrati se spoje i koncentruju u vakumu, pa se dobija naslovni proizvod kao bele boje čvrsta materija, 0,8 g, čistoče 70% prema HPLC analizi. Čvrsta materija se rekristališe iz n-propanola, pa se dobijaju beli kristali, t.t. 218-222°C.

Primer 10

Dobijanje 5-0(p-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249a preko dicikloheksilkarbodiimida i dimetil sulfoksida

Rastvor 5-O(£-nitrobenzoil)-LL-F28249a (0,38 g; 0,50 mmol.) u benzenu tretira se redom sa dimetil sulfoksidom (0,78 g; 10 mmol.), piridinom (0,04 g; 0,5 mmol.), trifluorosircetnom kiselinom (0,03 g; 0,25 mmol.) i dicikloheksilkarbodiimidom (0,31 g; 1,5 mmol.), meša na 2O°25°C u toku 21 h, tretira dalje sa benzenom i filtruje. Kolač posle filtrovanja se ispere sa benzenom. Spojeni filtrtai se isperu sa vodom i koncentruju u vakumu, pa se dobija naslovno jedinjenje u obliku čvrste materije svetlooranž- braon boje, 0,34 g, 75%-ni prinos odredjen pomoču HPLC analize.

-13Primer 11

Dobijanje 5-0(£“-nitroben2Oil)-25-okso-LIj-F28249«· via anhidrida sirčetne kiseline i dimetil sulfoksida u prisustvu piridinijum trifluoroacetata

Smesa 5-0(£-nitrobenzoil)-LL-F28249a (0,38 g; 0,5 mmol.), dimetil sulfoksida (0,78 g; 10 mmol.) i piridinijum trifluoroacetata (0,97 g; 0,5 mmol.) u etil acetatu tretira se ukapavanjem anhidrida sirčetne kiseline (0,26 g; 2,5 mmol.), meša 24 h na 20°25°C i tretira sa etil acetatom i vodom. Faze se odvoje; organska faza se ispere sa vodom i koncentruje u vakumu, pa se dobija viskozno ulje'kao ostatak. Ulje se sakupi u metilen hloridu i koncentruje u vakumu, pa se dobija naslovni proizvod kao čvrsta žute boje materija, 0,36 g, identifikovan pomoču HPLC analize.

Primer 12

Dobijanje 5-0(]>-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249a via anhidrida sirčetne kiseline i dimetil sulfoksida u prisustvu piridina i dihiorosirčetne kiseline

Smesa 5-0(£-nitrobenzoil)-Uj-F28249a (7»26 g; 10 mmol.) i piridina (31,6 g; 400 mmol.) tretira se sa dimetil sulfoksidom (15,6 g; 200 mmol.) i dihlorosirčetnom kiselinom (1,29 g; 10 mmol.). ohladi na 2 -30, tretira ukapavanjem sa anhidridom sirčetne kiseline (5,1 g; 50 mmol.) na 3°-7°O i tretira sa metilen hloridom i vodom. Reakciona smesa se meša na temperaturi okoline u toku 15-30 minuta, pa se faze odvoje i organska faza ispere sa hladnom razblaženom hlorovodoničnom kiselinom (5%-na). i 5%nim rastvorom natrijum hlorida i koncentruje u vakumu, pa se dobinaslovni proizvod kao žuta čvrsta pena, 7,47 g, 73% čistoče prema HPLC analizi.

Primenjujuči u suštini istu proceduru, ali menjajuči kiselinski reagens, dobljeni su prinosi koji slede u tablici L.

-PL·· co o

VR ri •H ri ril

VO (S

O

VO

O- LA r—| Λ LA O LA LA

O LA O LA OJ OJ

I I ? 8

I

LA

VO O ΓΑ VO VO VO

Φ

S

Φ ri >

(L· 4· OJ ri- 4OJ cu vo oj m

H

a) o

•H

H cd

Eh d

	Φ
cd	cd	ri	ri
P	ri	•rl	•rl
ri	ri	ri	ri
cd	cd	Φ	Φ
CA	CA	s	CO
d-	4	•H	•rl
OJ	OJ	•d	44
00	co
OJ	OJ	•rl	•rl
rit 1	rit 1	Φ	cd
tri	ri	ri	ri
ri	ri	•rl	rl
1	1	r—1	ri
Z—\	O	Φ	•rl
ri	co	CO	ri
•rl	44	•rl	•rl
O	o	44	ri
N	1
ri	IA	Φ	p
Φ	OJ	ri
ri	1	ri	ri
o	z>.	φ	CQ
ri	ri	-o	ri
•P	•rl	ri	co
•rl	O	•rl	•rl
ri	N	CO	ri
At	ri φ	cd	ri
	ri	ri	ri
O	o	•rl
1	ri	ri	cd
LA	•P	d	ri
	•rl	•rl	•rl
cd	ri	ri	CO
•Γ0 •rl	At	§	ok
O	v_/		P
cd	O	cd	r—1
ri •H	Λ	vi	ri CO
CO
44
O

•					IA	LA	LA	LA
ri	z“\				OJ	OJ	OJ	OJ
a	o	IA	IA	IA	1	1	1	I
φ	o	J,	1	1	o	6	o	o
Eh	s-/	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ

LA

OJ

LA LA LA

OJ OJ OJ (\J ču <5j >O cd

S t»

-P

CO cd

K •

!>

Φ

H

O a

Cd' cd ri i-H rri

Φ

CO •H

M ri •H ri •riri

S

Ό Φ Φ ^riS.S

Φ rri rlO Φ .ri ri CO ri ‘ri ‘ri <4 co44 iri •H

P ri

H

CO o

Φ P S rri •H n

S •H £

ri	ri	ri	ri	fl	ri	c	ri
•rl	•rl	•rl	•rl	•rl	•rl	•rl	•rl
ri	ri	Tj	ri	ri			ri
•rl	•rl	•rl	•rl	•rl	•rl	•rl	•rl
ri	ri		ri	ri	Ci	fM	ri
•rl	•rl	•H	•rl	•rl	•rl	•H	•rl
ri	ri	Cu	ri	ri	Cu	Cu	ri

fA O O O O CO O *· r» <» r» <· <► <·

O γ4 rH i—{ r—I O rH

3 3 5 S 5 S

O W O S Eh Eh ia <4 ω pq ? ? O 3 3 ? S

LA LA

LA LA LA IA LA iž S S 8 8 8 8 8

OJ tA 4- LA VO O- CO

d	P Cd	Id
P	-P	P
o	Φ	φ
o	o	o
cd	cd	cd
tri	1	rri
•rl	•ri	•ri
P	P	P
Φ	Φ	Φ

o o o <·<»<· «—I r—1 r—| ri

OJ

LA LA 00 ri

O r-H CO ri H

M

O .3 &

OJ

4· •d

LA

LA •d^- ri lA ip· lA LA OJ OJ riΛ ri ri

Φ

Φ a /-> Φ XJ (4 >

ri· <0 co oj

LA

LO

H

P< s~\ S o Φ o et »O

S +5

S

K

LA LA LA LA LA LA LA

OJ oj OJ OJ OJ OJ OJ <\i &J £\J <\j č\j Č\J

Ό ri •rl o ri o-3 d® •H ra ri ·Η ΡΛί 11 •s

M

P

S d

H a5 o

•H rH

X5

CCS en >

Λ4

Φ rH

O a

ri' ri ri •rl

H

Φ ri •H

M

ri	ri	ri	OJ
φ	φ	φ	H
lšj	N	g	o
G	G	rH	OJ
Φ	Φ	O	W
X>	X»	43	O
O	O	O	o
r*	»>	r»	·*
rd	r—1	rH	r4

S

O •d

I *d -h rH ·Η ι—I W •H •P ri ri •H rH

Φ ra •H

Λί

Pa

Eh

Φ S Φ OH LA a ri a rH tri o •HO -H ri •d o-t xi ra

S 3 3 S Š

Pa Pa Pa Pa Pa

Eh Eh Eh Eh Eh ri p

ri g

t» •H

Φ jri •H ri

S r-l

O s

ri •H ri ti ri © © •h β ri ri P-H ri ©H •rbO Φ .ri ri ra ri -H -rl <4 ra 34 •rl •d •rl ω

Λί

O

Φ Oh a ι—i •H

Q a

•H £

LA LA LA LA LA LA o

OJ

OJ i—1

S ? S S S ?

LA H LA LO A- CO rH rH ι—I rH rH rH

ri	ctf
ri	ri
43	•H
φ	rH
Ό	Φ
ri	ra
•H	•H
ra	Λί
0		•
ri	ri	ri
0	t>	P
H	φ	•H
X!	0	ra
O	N
ri	ri	hO
0	φ	O
a	X)	44
II	n	ra 1—1 ri
	a	φ
0		rH
2		O
<*		a
ctf		<ί
ri		ri-
•H rH Φ		g
ra	03	P
•rl	ri	ra
Λί	•H	ri
	1—1	ra
ri	Φ	•H
ri	ra	ri
43	•H	P«
φ	Λ»
Ό		ri
ri	ri
•H	ri	•H
ra	r—1	>ra
0	ri	ri
ri	P	>
O	Qh
rH	φ	φ
X!	ri	ra
•H	Φ
X)	P	ri
II	n	Ό •rl
p	a w	O 3 Φ
Q	EH	K

ri p

-16Primer 15

Dobijanje 5“0(£-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249a via anhidrida sirčetne kiseline i dimetil sulfoksida u prisustvu piridina i monohlorosirčetne kiseline

Smesa 5-O(£-nitrobenzoil)LL-F2824-9a (1,52 g; 2,0 mmol.) i piridina (3,16 g; 40 mmol.) u toluenu tretira se sa dimetil sulfoksidom (3,12 g; 40 mmol.) i monohlorosircetnom kiselinom (0,19 g; 2,0 mmol.), ohladjena^na 2°-3°C, tretira se ukapavanjem anhidrida sirčetne kiseline (0,82 g; 8,0 mmol.), meša na 2°-3°C 7 h i tretira dalje sa toluenom i vodom. Posle mešanja reakcione smese na 15°-2O°C u toku 10 minuta, faze se odvoje. Organska faza se ispere redom sa hladnom 2,4- M hlorovodoničnom kiselinom i vodom na 15°-20°C i koncentruje u vakumu,pa se dobija naslovni proizvod kao čvrsta pena žute boje, 1,4- g, 71%ne Čistoče prema HPLC analizi.

Primer 14Ocenjivanje oksidacije 5-0(]>-nitrobenzoil)-LL-F2824-9a radi obrazovanja 5-0(p-nitrobenzoil)-23-okso-IL-F2824-9a upotrebljavajuči različite reagense za oksidaciju

Različiti oksidacioni sistemi su ocenjivani za pretvara nje 5-0(^-nitrobenzoil)-LL-F2824-9a u 5~0(£-nitrobenzoil)-23okso-LL-F28249α. Reagensi, reakcioni uslovi i procenat 5-0(j>nitrobenzoil)-23-okso-LL-F2824-9a koji se dobijaju navedeni su u tablici II, procenat je odredjen pomoču HPLC analize.

17' ti τ5 ο

!>

Ν •Η

Ο d

d >R >R >ω d

>

ο

PJ

4· r-1 cR ‘SR

O <0

H

JR

O

	d ti «H H
	ti CA S 00		Φ •n •rl
	OJ		O
	£\|	£ OJ co	ti •d •rl ra
	1	OJ	34
	H •rl O	Ph	o ti i>
	N	1	ti
	d	o	P
	Φ	ra	ra
H	H	34	-d
H	O	o	o
ti	d P	Λ	d ra
O	H	OJ
H	d	1	Λ
H	A		H
X3	H	P
ti		•rl	H
H	o	O	>O
	1	N	H
	LA	d φ	H «
	Φ	rO	ti
	‘O •rl	O 54	d
	O	-P	S
	ti	•rl	O
	X)	d	30
	•rl ra	Ai	Φ d
	34		P
	O	o 1	O d
	Pokušaji	LA	d

Φ LA s *·

Φ IA d >

ΙΑ ΓΑ

Λ •H

/-4 o o	ra
	•g	LA	LA
d	H	OJ	OJ
s	H	1	1 8
φ EH	Φ d	8

>O «5

S >

-P ra «J

K ti ίΰ §

•H !>

ra •d •H ra

O p>

d ω

S •rl

Φ ra d

LA

Al o

p

O o tJ •H r-l m •rl 34 -P o

ΓΑ Φ H O SH O H d S -d ra 'Χι 'čj

Z I—I H

O Oti Oti tA OJ -d OJ xJ tu a o w o o o i> o >

o *» <—i •d •H

A 5 s «

OH d o f«

S ra

OJ H OJ o IA ** ** e· ** *» h o o ω o

CO d			d
o m	fA	H	pq
OJ	H	O	Z_
ώ 4oj d	O d	O ti	d
w s;		S	M

0J IA 4-183 §

-Ρ

Η

Φ

Ο •Η

Η £>

Φ

Ε4

Φ
τ3
ο	>ω
>	β
	£
•Η	ο
Ο	β
β
β	2
	S

ο

φ		Φ	Φ
TD		•ο	ο
•Η		•Η	•Η
Ο X		Ο	Ο Λ4
Φ Φ		73 φ	Φ Φ
β		β	β
Ν		η	Ν
Φ	fR	φ	Φ
m	Ο	CQ	ΡΠ

φ s

φ

Η >

>ϋ

Φ

S +3

W

Φ

Ρ4

Φ

Λ Ρ •Η Φ β β

S3

I—I Φ ο ί> Ε ·Η ί> Λ! Φ ω

I

X!

•Η ω

Λ4 ο

Ρ β

φ θ

•Η β

φ β

φ ϋ

W

ΙΑ

ΙΑ «* γΗ Ο lf\ LA <ο lo

ΙΑ <Ρ

Φ

Κ

ΙΑ

CJ

+3
φ	\
•Ρ	r-1
Φ	Ο	Φ Φ
Ο	ΰ	β β
φ	Φ	-Ρ·Η	β
	Ρ	_, Φ Η	ο
Γ-1	β	Φ'Ο Φ	-ρ
•Η	£>	τ) β ω	φ
•Ρ	1.	Ο ·Η ·Η	ο
W		> ωυ	<5

	ΙΑ r»	ΙΑ	ο
Ο	r—J	γΗ	r»
Η			r-\|

LO
1 ca γα
	4	4^-	4·
.4· s	O	O	O
ttj	β	β
s φ	E	s
o	M	M	M
LA	LO	O	CO

β	β	β
Φ Tj	β	Φ τς)	Φ τ)
f—i -H	Φ	γ4 ·Η	ι-4 ·Η
•H β	β	•Η β	•Η β
-P O	r-4	Ρ Ο	Ρ Ο
Φ H	Ο	Φ ι-4	Φ Η
E£l	Ε4	Ε£!	ΕΛ

LA r*	Ο ·»	Ο LA
·»	r»
r-4	L0	ο	ΙΛ	ο	ΙΓ\
		r—ί	γ—{		Η

	Ο			ι-4
	CL1			Ο
	Μ			ΙΑ
	LA			-Ρ
4- ο	•	•4·	4	W	4·
4· Ο	Ο	Ο β		Ο CJ
,β	Ώ		Ε	m
a.	β	Φ	ο	Φ
Μ	Ο	m	m	m

CA	ο	r-\|	Α)
	rH	rH	t—1

15'

	s-\
φ		φ	φ	φ	φ
Η	»	·Γ3	•γο	·Γ3	Ή
ο	>ω	•Η	•Η	•Η	•Η
>	&	Ο L4	Ο Μ	Ο L J	Ο L J
•Η	r Ο			·§
Ο	Ρ	φ	Φ	φ	φ
Ρ		Ρ	Ρ	Ρ	Ρ
Ρ	ρ
	Ηπ	φ	φ	φ	φ
	&	s	a	a	a
		φ	φ	φ	φ
		is	s	s	s

φ a

φ ρ

>

0J f\J

LA LA

Ed

Ρ s

Ρ

Η

1-1

Φ Ο •Η γ—I Ρ φ ΕΗ ο

ο ο

ρ.

s φ

Η >Ο

Φ

S >

Ρ »

φ «

φ

χ: Ή d s	P φ s
Η ο	t>
s	•n S Φ

ο β*

ΙΑ

Ρ

Φ e

•Η

Ρ ω

ΙΑ (\1

ΙΑ

0J

ΙΑ

0J

Η <Ρ

Φ

Ρ

ΰ	d	d
Φ τ3	Φ Η	Φ Tj		d
Η ·Ρ	Η ·Ρ	i—1 ·Ρ		φ
•Η p	•Η Ρ	•Η p	Φ	ν
Ρ Ο	Ρ Ο	Ρ Ο	•τ)	d
Φ Η	Φ Η	Φ Η	ο	φ
SXl	S Λ	2Λ	ί>	PQ

Ο <* s

Ο Ο Ο ΙΑ <* *· 9» r·

Η Ο

Ο ·» +

&J ω

§

Ό •Η

Μ

Ο

Ό	•d ·π>		O
•H	•H H		p Φ Φ		1
P	rp 02	d	•3	odd		O
•ri P	•H 44 -P P	d p -p		P
H ·Ρ	PO -d H		P 0) P		d	d
•rl «P	Φ<Ρ	•H «P	•H	<ΗΌ Φ	OJ	φ	o
P r-1	a h	P r-i	P	•P P «5	o	P	d
•P ?	•rl Φ	•p d	•H	P ·Ρ ·Ρ	CVJ	L	•P
P ω	Η ω	P ω	P	£h ω 44	m	XJ

ΓΑ ι—I cfr ι—I

ΙΑ Φ

I—I I—I

Ρ

-20Prirner 15

Dobijanje 5-Q(£-nitrobenzoil)-23-metiloksim)-LL-P28249ot·

Rastvor 5-0(£-nitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249a (10,67 g; 14,0 mmol.) u n-butanolu tretira se sa rastvorom metoksilamin hidrohloridom (2,34 g; 28,1 mmol.) i anhidrovanim natrijum acetatom (2,30 g; 28,1 mmol.) u vodi na 20°-22°C, meša 2 h na 20°22°C i filtruje. Kolač posle filrovanja se osuši na vazduhu i rekristališe iz n-butanola (filtrovanje na toplo), pa se dobija naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta materija, 3,6 g, 91%ne čistoče prema HPLC analizi.

Primer 16

Dobijanje 5-0(^-nibrobenzQiI)-23-(metiloksim)-LL-P28249oc

Rastvor 5-0(]}~nitrobenzoil)-23-okso-L·L-F28249α (1,5 g;

2,0 mmol.) u toluenu tretira se sa rastvorom metoksilamin hidrohlorida (0,25 g; 3,0 mmol.) i anhidrovanag natrijum acetata (0,25 g; 3,0 mmol.) u vodi i meša na 20°-25°C u toku 10 h. Toluenska faza se odvoji, ispere sa vodom i koncentruje u vakumu, pa se dobija čvrst ostatak koji se rekristališe iz n-butanola, pa se dobija naslovni proizvod, 0,65 g, identifikovan pomoču HPLC analize.

Primer 17

Dobijanje 23-(metiloksim)-LL-F28249oc

Rastvor 5-0(£~nitrohenzoil)-23-^,(metiloksim)-LL-F28249a (1,5θ g; 2,0 mmol.) u dioksanu tretira se ukapavanjem sa 4^-nim natrijum hidroksidom (3,0 g; ^,0 mmol. NaOH) na 8°-12°C, meša 3 h na 8°-12°C, tretira sa toluenom i vodom, i meša 5 minuta na temperaturi okoline. Paze se odvoje i organska faza se ispere

-21sa 10%-nim natrijum hloridom i koncentruje u vakumu, pa se doboja naslovno jedinjenje u obliku čvrste pene bele boje, L·15 g; 89%-ne čistoče prema HPLC analizi.

Primer 18

Dobijanje 23-okso-LL-F28249α Smesa 5-0(]>-ⁿitrobenzoil)-23-okso-LL-F28249a (1,52 g;

2,0 mmol.) i 4%-nog natrijum hidroksida (3»3 g; 3» 3 mmol.

NaOH) u dioksanu se meša na 23°C 2 sata, tretira sa toluenom i vodom i mucka. Faze se odvoje i organska faza se ispere sa vodom i koncentruje u vakumu, pa se dobija naslovno jedinjenje u obliku čvrste pene, 0,90 g, identifikovano pomoču ^HNMR.

Primer 19

Pobij an j e 23-(met iloksim)-IJj-F28249a Smesa 23-okso-LL-F28249a (0,90 g; 1,5 mmol.), metoksilamin hidrohlorida (0,42 g; 5,0 mmol.), anhidrovanog natrijum acetata (0,41 g; 5»0 mmol.), sirčetne kiseline i dioksana se meša na 20°-25°C u toku 22 h, tretira sa toluenom i vodom i meša 5 minuta. Faze se odvoje, i organska faza ispere sa vodom i koncentruje u vakumu, pa se dobija naslovno jedinjenje kao čvrsta pena, O,84 g, 71%-ne čistoče prema HPLC analizi.

Claims

1. Postopek za pridobivanje 23-(Ci-Ce, alkiloksim)-LL-F28249 spojin, značilen po tem, da obsega zaščito 5-hidroksi skupine LL-F28249 spojin s ρ,-ni t roben zoni 1 kloridom, da pridobimo 5-0(p.-nitrobenzonil )-LL-F2B249 spojino; oksidacijo omenjene spojine, da pridobimo 5-0(p-nitrobenzonil)-23-okso-LL-F28249 derivat v kristalni obliki; reakcijo omenjenega derivata s C χ-C,«, alkoksilaminom ali njegovo soljo zaradi pridobivanja 23-(Ci-C<, alkiloksim)-5-0(ji-nitrobenzonil )LL-F28249 posrednika; in odstranjevanja zaščite v omenjenem posredniku v prisotnosti baze, da pridobimo 23-(Ca-C4. alkiloksim)-LL-F28249 spojine.

2. Postopek za pridobivanje 23-(C₁-C_<i, alkiloksim)-LL-F28249 spojin, značilen po tem, da obsega zaščita 5-hidroksi skupine LL-F28249 spojin s p-nitrobenzonil kloridom, da pridobimo 5-0(p.-nitrobenzonil )-LL-F28249 spojino; oksidacijo omenjene spojine, da pridobimo 5-0(p-nitrobenzonil)-23-okso-LL-F28249 derivat v kristalni obliki; odstranjevanje zaščite v omenjenem derivatu v prisotnosti baze, da pridobimo 23-okso-LL-F28249 spojino; in reakcijo omenjene spojine s Ci-C₆ alkoksilaminom ali njegovo soljo zaradi pridobivanja 23-(Ca-C.<s, alkiloksim)-LL-F28249 spojine.

3. Postopek po zahtevku 1, značilen po tem, da oksidacija poteka ob uporabi oksidacijskega sistema, ki je izbran iz skupine, ki vsebuje anhidrid ocetne kisline in dimetil sulfoksid; manganov dioksid; piridinijev dikromat in anhidrid ocetne kisline; aluminijev h-butoksid in U-benzokinon; fosforjev pentoksid in dimetil sulfoksid; in dicikloheksil-karbodiimid in dimetil sulfoksid.

-234. Postopek po zahtevku 2, značilen po tem, da oksidacija poteka ob uporabi oksidacijskega sistema, ki je izbran iz skupine, ki vsebuje ;anhidrid ocetne kisline in dimetil sulfoksid; manganov dioksid; piridinijevi dikromati in anhidrid ocetne kisline; aluminijev t-butoksid in Q.-benzokinon; fosforjev pentoksid in dimetil sulfoksid; in dicikloheksi1-karbodiimid in dimetil sulfoksid.

5. Postopek po zahtevkih 3 ali 4, značilen po tem, da je oksidacijski sistem anhidrid ocetne kisline in dimetil sulfoksid, oksidacija pa poteka v prisotnosti piridina in kisline

6. Postopek po zahtevkih 3 ali 4, značilen po tem, da je oksidacijski sistem manganov dioksid, oksidacija pa poteka v prisotnosti etil acetata.

7. Postopek po zahtevkih 3 ali 4, značilen po tem, da je oksidacijski sistem piridinijev dikromat in anhidrid ocetne kisline.

8. Postopek po zahtevkih 1 ali 2, značilen po tem, da se 5-0 (p-nitrobenzoni1)—23-okso-LL-F28249 derivat prečisti z rekristalizacijo iz primernega topila.

9. Postopek po zahtevku 1, značilen po tem, da se

23-(C_x-Ca a1 k i1oksim)-5-0(p-ni troben zon i1)-LL-F28249 posrednik prečisti z rekristalizacijo iz primernega topila.

10. Postopek po zahtevkih 1 ali 2, značilen po tem, da je pridobljena spojina 23-(metiloksi )-L_L-F28249«.