PL165332B1 - Sposób wytwarzania zwiazków 23-(C1-6 alkilooksymo)-LL-F28249 PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania zwiazków 23-(C1-6 alkilooksymo)-LL-F28249 PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL165332B1 PL165332B1 PL90286824A PL28682490A PL165332B1 PL 165332 B1 PL165332 B1 PL 165332B1 PL 90286824 A PL90286824 A PL 90286824A PL 28682490 A PL28682490 A PL 28682490A PL 165332 B1 PL165332 B1 PL 165332B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- nitrobenzoyl
- oxidation
- give
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims abstract description 63
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- -1 alkyl oxime Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 24
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 24
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N nemadectin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](C(/C)=C/C(C)C)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N 0.000 claims description 4
- YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N nemadectin alpha Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)=CC(C)C)OC11OC(CC=C(C)CC(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC=CC1=O WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 4
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C1=NC=CC=C1F NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UWIVMLUBHUNIBC-MJSUFJGSSA-N dcaa Chemical compound Cl.CN1C2=CC=CC=C2C2([C@@H](C34)OC(=O)CCl)[C@@H]1[C@@H]1CC3[C@H](CC)[C@@H](OC(=O)CCl)N1[C@H]4C2 UWIVMLUBHUNIBC-MJSUFJGSSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 4
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N barium(2+);dioxido(dioxo)manganese Chemical compound [Ba+2].[O-][Mn]([O-])(=O)=O ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N terephthalic acid group Chemical group C(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)(=O)O KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910002567 K2S2O8 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019394 potassium persulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- QCJFIGWEYZYREO-UHFFFAOYSA-N pyridine;sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 QCJFIGWEYZYREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Sp osób wytwarzania zw iazków 23-(C 1-6alkilo- oksym o)-L L -F28249 stanow iacego pochod na zwiazku LL -F28249 o wzorze przedstaw ionym na rysunku, na którym w pozycji 23 wystepuje ugrupow anie C 1-6alki- looksym ow e, R2 oznacza atom w odoru, a dla zwiazku L L -F28249a R 1 oznacza C H (C H 3)2 , R 3 oznacza C H 3, R 7 oznacza CH3, dla zwiazku L L -F28249ß R 1 oznacza CH3, R3 oznacza CH3, R7 oznacza CH 3, dla zw iazku LL- F 28249e R 1 oznacza C H (C H 3)2, R 3 oznacza H , R7 ozna- cza CH3, dla zwiazku L L -F 28249f R1 oznacza CH2CH3, R3 oznacza CH3, R7 oznacza CH 3, dla zw iazku LL- F28249h R1 oznacza CH (CH 3)2, R 3 oznacza CH3, R7 oznacza CH2CH3, dla zw iazku L L -F 28249 i R1 oznacza CH (CH 3)2, R3 oznacza C H 2C H 3, R7 oznacza C H 3, zna- mienny tym, ze zabezpiecza sie grupe 5-hydroksylow a w zwiazku L L -F28249 chlorkiem p-nitrobenzoilu otrzym u- jac zwiazek 5-0(p-nitrobenzoilo)-L L -F 28249, utlenia sie ten zwiazek do pochodnej 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto- L L -F28249 w postaci krystalicznej, poddaje sie te pochodna reakcji z C 1- 6alkok syloam in a lub jej sola otrzym ujac posredni zwiazek 23-(C1-6alkilooksymo)-5- 0(p -n itrobenzoilo)-L L -F 28249 i z tego posredniego zwiazku usuwa sie grupy zabezpieczajace otrzym ujac jako produkt zwiazek 23-(C1-6alkilooksym o)-L L -F28249. WZÓR PL PL PL PL PL PL PL
Description
Sposobem według wynalazku otrzymuje się związki 23-(C1-6alkilooksymo)-LL-F28249, a zwłaszcza 23-(metylooksymo)-LL-F28249α (moksydektyny), silne środki endoektobójcze. Według wynalazku, sposób wytwarzania związków 23-(C1-6alkilooksymo)-LL-F28249 stanowiących pochodną związku LL-F28249 przedstawionego na rysunku, w którym w pozycji 23 występuje ugrupowanie C-1-6alkilooksymo, R 2 oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają niżej podane znaczenia:
| Związek | R1 | R3 | R7 |
| LL-F28249ff | CH(CHa)z | CH3 | CH3 |
| ΕΕ-Γ?28249β | CH3 | CH3 | CH3 |
| LL-F28249C | CH(CH3)2 | H | CH3 |
| LL-F28249f | CH2CH 3 | CH3 | CH3 |
| LL-F28249h | CH(CH3)2 | CH3 | CH2CH3 |
| LL-F28249i | CH(CH3)2 | CH2CH3 | CH3 |
polega na tym, że zabezpiecza się grupę 5-hydroksylową w związku F28249 za pomocą chlorku p-nitrobenzoilu otrzymując związek 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249, utlenia się ten związek do pochodnej 5-0^)-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249 w postaci krystalicznej, prowadzi się reakcję tej pochodnej z C1-6alkoksyloaminą lub jej solą otrzymując pośredni związek 23-(C1-6alkilooksymo)-5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249 w postaci krystalicznej i usuwa się grupy ochronne z produktu pośredniego w obecności zasady otrzymując pożądany związek 23-(C1-6alkilooksymo)LL-F28249. Możliwy jest także sposób wytwarzania związków 23-(C1-6alkilooksymo)-LLF28249, określonych wyżej, w którym z krystalicznych pochodnych 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-ketoLL-F28249 usuwa się grupy ochronne w obecności zasady otrzymując związki 23-keto-LL-F28249 i związki te poddaje się reakcji z C1-6alkoksyloaminą lub jej solą otrzymując pożądany związek 23-(C1-6alkilooksymo)-LL-F28249.
Sposób według wynalazku zilustrowany jest na załączonym schemacie, na którym funkcyjną grupę p-nitrobenzoilową oznaczono PNB, i gdzie stosuje się jako materiał wyjściowy LL-F28249ff i chlorowodorek metoksyloaminy jako reagent C1-6alkoksyloaminowy.
Ochronę grupy 5-hydroksylowej w związku LL-F28249 uzyskuje się przez reakcję LLF28249ff z chlorkiem p-nitrobenzoilu w obecności rozpuszczalnika organicznego takiego jak toluen, chlorek metylenu, octan etylu, acetonitryl i podobne, korzystnie toluen i zasady organicznej takiej jak pirydyna, trójetyloamina, N-metylopirolidon i podobne, korzystnie trójetyloamina.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że utlenienie związków 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249 daje produkt krystaliczny odpowiadający związkowi 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249. Krystaliczny produkt pośredni upraszcza skuteczne oczyszczenie tego produktu pośredniego przez rekrystalizycję z odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego i eliminuje złożone, czasochłonne oczyszczanie za pomocą takiego działania jak chromatografia kolumnowa. Utlenienie związku
5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249 z powodzeniem przeprowadza się stosując układ utleniający dobrany z grupy składającej się z dwuchromianu pirydyny i bezwodnika octowego; dwuchromianu pirydynowego i dwumetyloformamidu, T-butanolanu glinu i o-benzochinonu, pięciotlenku fosforu i sulfotlenku dwumetylu, dwucykloheksylokarbodiimidu i sulfotlenku dwumetylu, dwutlenku manganu oraz bezwodnika octowego i sulfotlenku dwumetylu.
165 332
Korzystnym układem do utleniania związków 5-0(jp-nitrobenzoilo)-LL-F28249 jest dwutlenek manganu w obecności rozpuszczalnika takiego jak chlorek metylenu, acetonitryl, octan etylu lub podobne, korzystnie octan etylu.
Korzystniejszym układem utleniającym do utleniania związków 5-0(p-nitrobenzoilo)-LLF28249 jest bezwodnik octowy i sulfotlenek dwumetylu w obecności pirydyny i kwasu takiego jak kwas octowy, kwas trójfluorooctowy, kwas dwuchlorooctowy, kwas monochlorooctowy i podobne, korzystnie kwas monochlorooctowy. Nieoczekiwanie stwierdzono, że zastosowanie bezwodnika octowego i sulfotlenku dwumetylu w obecności pirydyny i kwasu znacznie zwiększa wydajność pochodnych 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249 w stosunku do samego bezwodnika octowego i sulfotlenku dwumetylu. Na przykład, przy prowadzeniu utleniania bezwodnikiem octowym i sulfotlenkiem dwumetylu w obecności pirydyny i kwasu monochlorooctowego wydajność 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249α wynosi 76%, podczas gdy to samo utlenianie prowadzi się bez pirydyny i kwasu monochlorooctowego wydajność wynosi 2-4%.
Ewentualnie krystaliczną pochodną 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249 oczyszcza się przez krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika (korzystnie n-propanolu) przed usunięciem grup ochronnych (usunięcie grupy p-nitrobenzoilowej) lub reakcję z chlorowodorkiem Ci-6alkoksyloaminy.
Korzystnie, roztwór surowego produktu reakcji, związku 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LLF28249 w rozpuszczalniku organicznym takim jak toluen, poddaje się reakcji z wodnym roztworem chlorowodorku Ci-6alkoksyloaminy i octanu sodu i miesza, aż do zakończenia tworzenia się oksymu. Tak utworzony pośredni 23-(Ci-6alkilooksymo)-5-0(p-nitrobenzoiloTLL-F28249 wyodrębnia się i następnie oczyszcza przez krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie n-butanolu.
Z rekrystalizowanego związku 23-(Ci-aalkilooksymo)-5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249 usuwa się grupy ochronne przez reakcję z wodorotlenkiem sodu- w temperaturze 0-25°C otrzymując pożądany produkt 23-(Ci-6alkilooksymo)-LL-F28249. Usunięcie grup ochronnych uzyskuje się przez reakcję roztworu związku 23-(Ci-6alkilooksymo)-5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249 w rozpuszczalniku organicznym takim jak toluen, dioksan, n-butanol lub podobne, korzystnie dioksan, z wodnym roztworem wodorotlenku sodu w temperaturze 0-25°C i -wyodrębnienie produktu 23(Ci -6alkilooksymo)-LL-F28249 z fazy organicznej standardowymi technikami takimi jak zatężenie i filtracja lub usunięcie rozpuszczalnika.
Dla ułatwienia dalszego zrozumienia wynalazku, przedstawiono następujące przykłady, głównie w celu zilustrowania jego bardziej specyficznych szczegółów. Wynalazek nie jest do nich ograniczony i jego zakres określają zastrzeżenia patentowe.
Jeśli nie zauważono inaczej, wszystkie części są częściami wagowymi, wszystkie analizy wysokociśnieniową chromatografią cieczową oznaczane są HPLC i wszystkie analizy spektroskopowe magnetycznego rezonansu jądrowego protonowego oznaczane są 1H NMR.
Przykład I. Wytwarzanie 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249α. Mieszany roztwór LL-F28249α (6,36 g, i0,4 mmola) w chlorku metylenu zadano pirydyną (i,98g, 25,0 mmola) i chlorkiem p-nitrobenzoilu (2,45 g, i3,2 mmola) w temperaturze 20-25°C. Po 4 godzinach w temperaturze 20-25°C mieszaninę reakcyjną zadano nasyconym wodorowęglanem sodu i chlorkiem metylenu i mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Fazy rozdzielono, fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodorowęglanem sodu, 5% kwasem solnym i nasyconym chlorkiem sodu, po czym zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy w postaci stałej piany, 7,9 g (wydajność ilościowa) identyfikowanej za pomocą analiz: chromatografią cieczową, iH NMR i widmem masowym.
Przykładu. Wytwarzanie 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249α. Mieszany roztwór LL-F28249α (6,i3 g, 10,0 mmola) w toluenie zadano trójetyloaminą (2,53 g, 25,0 mmola), ochłodzono do temperatury i5°C, dodano porcjami chlorek p-nitrobenzoilu (2,60 g, i4 mmola) w temperaturze w zakresie I5-22°C, mieszano przez 6 godzin w temperaturze 20-24°C. Mieszaninę reakcyjną zadano wodą, mieszano przez i0 minut i przesączono. Przesącz oddzielono, fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodorowęglanem sodu, 3n kwasem solnym i wodą, po czym zatężono pod próżnią otrzymując produkt tytułowy w postaci stałej piany, 7,55 g.
165 332
Przykład III. Wytwarzanie 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249a przy użyciu dwuchromianu pirydyniowego i dwumetyloformamidu.
Mieszany roztwór 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249a (3,12 g, 4,10 mmola) w dwumetyloformamidzie zadano dwuchromianem pirydyniowym dodając go w jednej porcji, mieszano w temperaturze 20-25°C przez 6 godzin i przelano do wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut i przesączono. Placek filtracyjny przemyto wodą, osuszono na powietrzu i rozprowadzono w octanie etylu. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 minut, zadano ziemią okrzemkową i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią otrzymując czerwono-brązowe ciało stałe, które rekrystalizowano z n-propanolu otrzymując produkt tytułowy w postaci białych kryształów 3,33 g (52% całkowitej wydajności w stosunku do LL-F28249), 1.1.217-221°C identyfikowanych za pomocą analiz 1HMNR i widma masowego.
Przykład IV. Wytwarzanie 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249ff z dwuchromianu pirydyniowego i bezwodnika octowego.
Roztwór 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249a (0,38 g, 0,5 mmola) w chlorku metylenu dodano energicznie mieszając do świeżo sporządzonej mieszaniny dwuchromianu pirydyniowego (0,19 g, 0,5 mmola) i bezwodnika octowego (0,3 g, 3,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, ogrzano do temperatury wrzenia na przeciąg 6-8 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i zadano wodą. Mieszano energicznie, po czym fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i zatężono pod próżnią otrzymując pozostałość. Pozostałość tę rozprowadzono w octanie etylu i chromatografowano przy użyciu żelu krzemionkowego i octanu etylu jako eluenta otrzymując blado żółto/szare ciało stałe. Ciało to mieszano z octanem etylu/heksanu (55:45 obj./obj.), przesączono i przesącz zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy w postaci blado żółtego ciała stałego, 0,26 g, identyfikowanego za pomocą 1H NMR i HPLC.
Przykład V. Wytwarzanie 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249n przy użyciu pięciotlenku fosforu i sulfotlenku dwumetylu.
Mieszaną mieszaninę 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249a (0,38 g, 0,50 mmola), t-butanolanu glinu (0,184g, 0,75 mmola) i o-benzochinonu (0,216g, 2,0 mmola) w toluenie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, zadano toluenem i rozcieńczonym kwasem siarkowym (16%), mieszano przez 5 minut i przesączono. Przesącz oddzielono a fazę organiczną przemyto wodą i zatężono pod próżnią otrzymując szklistą stałą pozostałość. Pozostałość tę rozprowadzono w octanie etylu i przesączono przez obojętny tlenek glinu. Przesącz zatężono pod próżnią otrzymując produkt tytułowy w postaci białego ciała stałego, 0,324 g (wydajność 71% według analizy HPlC).
Przykład VI. Wytwarzanie 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249or przy użyciu pięciotlenku fosforu i sulfotlenku dwumetylu.
Do roztworu 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249or (0,38 g, 0,50 mmola) i sulfotlenku dwumetylu (0,75 g, 9,6 mmola) w chlorku metylenu dodano w jednej porcji sproszkowany pięciotlenek fosforu (0,107 g, 0,75 mmola), mieszano w temperaturze 20-25°C przez 19 godzin, wkroplono trójetyloaminę (0,30 g, 3,0 mmola), mieszano przez 30 minut, zadano dalej chlorkiem metylenu i wodą i mieszano przez 5 minut. Fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto rozcieńczonym kwasem solnym (7%) i zatężono pod próżnią otrzymując tytułowy produkt w postaci białeo ciała stałego 0,28 o (czystość 47% za pomocą analizy HplC).
Przykład VII. Wytwarzanie 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249or z użyciem dwutlenku magnezu i chlorku metylenu jako rozpuszczalnika.
Roztwór 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249a (0,19 g, 0,25 mmola) w chlorku metylenu zadano dwutlenkiem manganu (8,0 g, 92 mmole), mieszano w temperaturze 20-25°C przez 2 godziny, zadano dalszym chlorkiem metylenu, mieszano przez 5 minut i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy, 0,08 g, 51% czystości za pomocą analizy HPLC.
Przykład VIII. Wytwarzanie 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249a z użyciem dwutlenku manganu i acetonitrylu jako rozpuszczalnika.
Roztwór 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249a (0,19 g, 0,25 mmola) w acetonitrylu zadano dwutlenkiem manganu (8,0 g, 92 mmole) mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, zadano dalszym acetonitrylem, mieszano 5 minut i przesączono. Placek filtracyjny zawieszono w chlorku
165 332 metylenu i przesączono. Przesącze acetonitrylowy i chlorek metylenu połączono, przemyto wodą i zatężono pod próżnią otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego, 0,14 g, 69% analizą HPLC.
Przykład IX. Wytwarzanie 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249α przez dwutlenek manganu i z zastosowaniem octanu etylu jako rozpuszczalnika.
Roztwór 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249α (1,0 g, 1,3 mmola) w octanie etylu zadano dwutlenkiem manganu (20,0 g, 230 mmole) mieszano w temperaturze 20-25°C przez 3 godziny i przesączono. Placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Przesącze połączono, zadano dwutlenkiem manganu (8,0 g, 92 mmole), mieszano w temperaturze 20-25°C przez 3 godziny i przesączono. Placek filtrycyjny przemyto octanem etylu, przesącze połączono i zatężono pod próżnią otrzymując tytułowy produkt w postaci białego ciała stałego, 0,8 g, (70% czystości) za pomocą analizy HPLC. Ciało stałe krystalizowano z n-propanolu otrzymując białe kryształy, 1.1. 218-222°C.
Przykład X. Wytwarzania 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249α przez dwucykloheksylokarbodiimid i sulfotlenek dwumetylu.
Roztwór 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249α (0,38 g, 0,50 mmola) w benzenie zadano kolejno sulfotlenkiem dwumetylu (0,78 g, 10 mmoli), pirydyną (0,04 g, 0,5 mmola), kwasem trójfluorooctowym (0,03 g, 0,25 mmola) i dwucykloheksylokarbodiimidem (0,31 g, 1,5 mmola), mieszano w temperaturze 20-25°C przez 21 godzin, zadano dalej benzenem i przesączono. Placek filtracyjny przemyto benzenem. Połączone przesącze przemyto wodą i zatężono pod próżnią otrzymując tytułowy związek w postaci jasno pomarańczowo-brązowego ciała stałego, 0,34 g, 75% wydajności według analizy HPLC.
Przykład XI. Wytwarzanie 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249α z zastosowaniem bezwodnika octowego i sulfotlenku dwumetylu w obecności trójfluorooctanu pirydyniowego.
Do mieszaniny 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249α (0,38 g, 0,5 mmola), sulfotlenku dwumetyli (0,78 g, 10 mmoli) i trójfluorooctanu pirydyniowego (0,97 g, 0,5 mmola) w octanie etylu wkroplono bezwodnik octowy (0,26 g, 2,5 mmola), mieszano przez 24 godziny w temperaturze 20-25°C i zadano octanem etylu i wodą. Fazy rozdzielono, fazę organiczną przemyto wodą i zatężono pod próżnią otrzymując lepką pozostałość oleistą. Pozostałość rozprowadzono w chlorku metylenu i zatężono pod próżnią otrzymując tytułowy produkt w postaci żółtego ciała stałego, 0,36 g, identyfikowany za pomocą analizy HPLC.
Przykład XII. Wytwarzanie 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249α z użyciem bezwodnika octowego i sulfotlenku dwutlenku w obecności pirydyny i kwasu dwuchlorooctowego.
Do mieszaniny 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249α (7,26 g, 10 mmoli) i pirydyny (31,6g, 400 mmoli) dodano sulfotlenek dwumetylu (15,6 g, 200 mmoli) i kwas dwuchlorooctowy (1,29 g, 10 mmoli), ochłodzono do temperatury 2-3°C, wkroplono bezwodnik octowy (5,1 g, 50 mmoli) w temperaturze 3-7°C i zadano chlorkiem metylenu i wodą. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 15-30 minut i fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto zimnym rozcieńczonym kwasem solnym (5%) i 5% roztworem chlorku sodu i zatężono pod próżnią otrzymując tytułowy produkt w postaci żółtego ciała stałego spienionego, 7,47 g, 73% czystości według analizy HPLC.
Postępując zasadniczo w taki sam sposób, ale zmieniając reagent kwasowy uzyskano następujące wydajności zestawione w tabeli 1.
Tabela 1
Utlenianie 5-i0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249ff do 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249α za pomocą bezwodnika octowego i sulfotlenku dwumetylu w obecności pirydyny i kwasu
Równoważniki molowe
| Przykład | Sulfotlenek dwumetylu | Bezwodnik octowy | Pirydyna | Kwas B | Równoważnik | Temperatura Czas | Wydajność (%) | ||
| molowy | Rozpuszczalnik | (°C) | (h) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| I | 20 | 5 | 40 | DCAA | 1,0 | pirydyna | 2-3 | 4 | 76 |
| II | 20 | 5 | 40 | DCAA | 0,3 | pirydyna | 2-3 | 4 | 57 |
| III | 20 | 4 | 20 | MCAA | 1,0 | pirydyna | 2-3 | 7 | 75 |
| IV | 20 | 5 | 40 | MCAA | 1,0 | pirydyna | 20-25 | 4 | 51 |
165 332
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| V | 20 | 5 | 40 | TERE | 1,0 | pirydyna | 20-25 | 24 | 55-60 |
| VI | 20 | 5 | 40 | TCAA | 1,0 | pirydyna | 20-25 | 24 | 40-50 |
| VII | 20 | 5 | 40 | H3PO4 | 0,8 | pirydyna | 20-25 | 24 | 20-25 |
| VIII | 20 | 5 | 40 | BA | 1,0 | pirydyna | 20-25 | 4 | 15-20 |
| IX | 20 | 5 | 10 | DCAA | 1,0 | octan etylu | 20-25 | 6 | 66 |
| xb | 20 | 5 | 1 | TFAA | 1,0 | octan etylu | 20-25 | 24 | 60 |
| XI | 20 | 8 | 22 | DCAA | 1,0 | octan etylu | 20-25 | 3 | 63 |
| XII | 20 | 3 | I | TFAA | 1,0 | benzen | 20-25 | 6 | 42 |
| XIII | 40 | 5 | 1 | TFAA | 1,0 | benzen | 20-25 | 8 | 54 |
| XIV | 40 | 5 | 1 | TFAA | 1,0 | toluen | 20-25 | 24 | 45 |
| XV | 40 | 3 | 1 | TFAA | 1,0 | CH3Cl2 | 20-25 | 4 | 34 |
| XVI | 40 | 3 | 1 | TFAA | 1,0 | CH2CN | 20-25 | 5 | 20-25 |
| XVII | 40 | 3 | 1 | TFAA | 1,0 | dwumetylo- formamid | 20-25 | 4 | 20-25 |
| XVIII | 40 | 40 | 0 | 0 | sulfotlenek dwumetylu | 40 | 16 | 2- 4 |
a. DCAA = kwas dwuchlorooctowy, MCAA = kwas monochlorooctowy, TCAA = kwas trójchlorooctowy, TERE = kwas tereftalowy, BA = kwas benzoesowy, TFAA = kwas trójfluorooctowy
b. Reakcję prowadzono w obecności sit molekularnych 4A.
Przykład XIII. Wytwarzanie 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249a z użyciem bezwodnika octowego i sulfotlenku dwutlenku w obecności pirydyny i kwasu chlorooctowego.
Mieszaninę 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249a (1,52g, 2,0 mmola) i pirydyny (3,16 g, 40 mmoli) w toluenie zadano sulfotlenkiem dwumetylu (3,12g, 40 mmoli) i kwasem monochlorooctowym (0,19 g, 2,0 mmola), ochłodzono do temperatury 2-3°C, do całości wkroplono bezwodnik octowy (0,82 g, 8,0 mmola) w temperaturze 3-5°C, mieszano w temperaturze 2-3°C przez 7 godzin i zadano następnie toluenem i wodą. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze 15-20°C, po czym rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto kolejno zimnym 2,4 n kwasem solnym i wodą w temperaturze 15-20°C i zatężono pod próżnią otrzymując produkt tytułowy w postaci żółtej, stałej piany, 1,4g, 71% czystości metodą HPLC.
Przykład XIV. Ocena utleniania 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249a w celu utworzenia 5-(^({^-^i^itrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249ff przy użyciu różnych reagentów utleniających.
Oceniano różne układy utleniające pod względem przydatności dla konwersji 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249a do 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249a. Reagenty, warunki reakcji i % otrzymanego 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249 oznaczonego analizą HPLC podano w tabeli 2.
Tabela 2
Próby utleniania 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249ff do 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249a przy użyciu różnych reagentów utleniających
| Próba | Środek utleniający | Równoważnik molowy | Rozpuszczalnik | Temperatura (°C) | Czas (godziny) | Produkt (% obszar HPLC) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 1 | M0O3 | 0,04 | toluen | wrzenia | 3,5 | 14% |
| sulfotlenek dwumetylu | 0,80 | |||||
| 2 | N-bromosukcymid | 1,0 | CH3CN | 20-25 | 3 | 10% |
| 3 | K2S2O8 | 1,2 | CH2Cl2/woda | 20-25 | 3 | 6% |
| Bu<NBr | 0,1 | |||||
| RuCla | 0,2 | |||||
| 4 | NaOCl | 6,0 | CH2Cl2/woda | 20-25 | około 4 | 0% |
| Bu.NBr | 0,5 | |||||
| 5 | (NH4)2Ce(NO3)6 | 10 | octan etylu | 20-25 | 3 | 0% |
| 6 | KMnOł | 1,5 | t-butanol/woda | 20-25 | 1 | 0% |
| 7 | KMnO4 | 1,5 | kwas octowy | 20-25 | 0,5 | 0% |
| 8 | KMnO4 | 1,0 | aceton | 20-25 | 5 | 0% |
| 9 | KMnO4 | 1,5 | chlorek metylenu | 20-25 | 5 | brak reakcji |
| CuS.O4 · 5H2O | 6,0 | |||||
| 10 | BaMnO4 | 10 | toluen | wrzenie | 6 | 0% |
| II | BaMno4 | 15,0 | chlorek metylenu | 20-25 | 6 | brak reakcji |
| CH2NEt3Cl | 0,5 | |||||
| 12 | BaMnO4 | 15 | chlorek metylenu | 20-25 | 5 | brak reakcji |
| 13 | siarczyn pirydyniowy | 3,0 | chlorek metylenu | 20-25 | 1 | brak reakcji |
| sulfotlenek dwumetylu | 40,0 |
165 332
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 14 | pirydyniowy | 3,0 | chlorek metylenu | 20-25 | 22 | brak reakcji |
| siarczyn | 20,0 | |||||
| pirydyna | 1,0 | |||||
| kwas trójfluorooctowy | 0,5 | |||||
| 15 | H2O2 | 4,0 | chlorek metylenu | 20-25 | 5 | brak reakcji |
| BuiNBr | 0,1 | woda | ||||
| 16 | p-benzochinon tlenek glinu | 20 | benzen | wrzenie | 5 | brak reakcji |
Przykład XV. Wytwarzanie 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-(metylooksymo)-LL-F28249a.
Roztwór 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249a (10,67 g, 14,0 mmola) w n-butanolu zadano roztworem chlorowodorku metoksyloaminy (2,34 g, 28,1 mmola) i bezwodnym octanem sodu (2,30 g, 28,1 mmola) w wodzie w temperaturze 20-22°C, mieszano przez 2 godziny w temperaturze 20-22°C i przesączono. Placek filtracyjny osuszono na powietrzu i krystalizowano z n-butanolu (filtrowanym na gorąco) otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnego ciała stałego, 3,6 g, 91% czystości analizą HPLC.
Przykład XVI. Wytwarzanie 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-(metylooksymo)-LL-F28249a.
Roztwór 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249a (1,5g, 2,0 mmola) w toluenie zadano roztworem chlorowodorku metoksyloaminy (0,25 g, 3,0 mmola) i bezwodnego octanu sodu (0,25 g, 3,0 mmola) w wodzie i mieszano w temperaturze 20-25°C przez 10 godzin. Fazę toluenową oddzielono, przemyto wodą i zatężono pod próżnią otrzymując stałą pozostałość. Ciało stałe krystalizowano z n-butanolu otrzymując produkt tytułowy, 0,65 g, identyfikowany analizą HPLC.
Przykład XVII. Wytwarzanie 23-(metylooksymo)-LL-F28249a.
Roztwór 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-(metyloksymo)-LL-F28249a (1,58 g, 2,0 mmola) w dioksanie zadano wkraplając 4% wodorotlenek sodu (3,0 g, 3,0 mmola NaOH) w temperaturze 8-12°C, mieszano przez 3 godziny w temperaturze 8-12°C, zadano toluenem i wodą i mieszano przez 5 minut w temperaturze otoczenia. Fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto 10%o chlorkiem sodu i zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy w postaci białej stałej piany, 1,15 g, 89% czystości analizą HPLC.
Przykład XVIII. Wytwarzanie 23-keto-LL-F28249a.
Mieszaninę 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249a (1,52 g, 2,0 mmola) i 4% wodorotlenku sodu (3,3 g, 3,3 mmola NaOH) w dioksanie mieszano w temperaturze 23°C przez 2 godziny, zadano toluenem i wodą i wstrzyknięto. Fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto wodą i zatężono pod próżnią otrzymując tytułowy związek w postaci stałej piany, 0,90 g, identyfikowanej za pomocą analizy 1HNMR.
Przykład XIX. Wytwarzanie 23-(metylooksymo)-LL-F28249a.
Mieszaninę 23-keto-LL-F28249a (0,90 g, 1,5 mmola), chlorowodorku metoksyloaminy (0,42 g, 5,0 mmola), bezwodnego octanu sodu (0,41 g, 5,0 mmola) kwasu octowego i dioksanu mieszano w temperaturze 20-25°C przez 22 godziny, zadano toluenem i wodą i mieszano przez 5 minut. Fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto wodą i zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy w postaci stałej piany, 0,84 g, 71% czystości według analizy HPLC.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania związków 23-(Ci-6alkilooksymo)-LL-F28249 stanowiącego pochodną związku LL-F28249 o wzorze przedstawionym na rysunku, na którym w pozycji 23 występuje ugrupowanie C1-6alkilooksymowe, R2 oznacza atom wodoru, a dla związku LL-F28249α R1 oznacza CH(CH3)2, R3 oznacza CH3, R7 oznacza CH3, dla związku LL-F282490 R1 oznacza CH3, R3 oznacza CH3, R7 oznacza CH3, dla związku LL-F28249ε R1 oznacza CH(CH3)2, R3 oznacza H, R7 oznacza CH3, dla związku LL-F28249f R1 oznacza CH2CH3, R3 oznacza CH 3, R 7 oznacza CH 3, dla związku LL-F28249h R1 oznacza CH(CH 3)2, R 3 oznacza CH 3, R 7 oznacza CH 2 CH 3, dla związku LL-F28249 i R1 oznacza CH(CH 3 )2, R 3 oznacza CH 2 CH 3, R7 oznacza CH 3, znamienny tym, że zabezpiecza się grupę 5-hydroksylową w związku LL-F28249 chlorkiem p-nitrobenzoilu otrzymując związek 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249, utlenia się ten związek do pochodnej 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-keto-LL-F28249 w postaci krystalicznej, poddaje się tę pochodną reakcji z C1-6alkoksyloaminą lub jej solą otrzymując pośredni związek 23(C1 -6alkiIooksymo)-5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249 i z tego pośredniego związku usuwa się gmpy zabezpieczające otrzymując jako produkt związek 23-(C1-6alkilooksymo)-LL-F28249.
- 2. Sposób wytwarzania związku 23-(C1-6alkilooksymo)-LL-F28249 stanowiącego pochodną związku LL-F28249 o wzorze przedstawionym na rysunku, na którym w pozycji 23 występuje ugrupowanie C1-6alkilooksymowe, R2 oznacza atom wodoru, a dla związku LL-F28249a R1 oznacza CH(CH 3)2, R 3 oznacza CH 3, R 7 oznacza CH 3, dla związku LL-F28249e R1 oznacza CH 3, R 3 oznacza CH 3, R7 oznacza CH 3, dla związku LL-F28249ε R1 oznacza CH(CH 3 )2, R 3 oznacza H, R 7 oznacza CH 3, dla związku LL-F28249f R1 oznacza CH 2CH 3, R 3 oznacza CH 3, R 7 oznacza CH 3, dla związku LL-F28249h R1 oznacza CH(CH3)2, R3 oznacza CH3, R7 oznacza CH2CH3, dla związku LL-F28249i R1 oznacza CH(CH 3)2, R 3 oznacza CH 2 CH 3, R 7 oznacza CH 3, znamienny tym, że zabezpiecza się grupę 5-hydroksylową w związku LL-F28249 chlorkiem p-nitrobenzoilu otrzymując związek 5-0(p-nitrobenzoilo)-LL-F28249, utlenia się ten związek otrzymując pochodną 5-0(p-nitrobenzoilo-)23-keto-LL-F28249 w postaci krystalicznej, usuwa się grupy zabezpieczające w obecności zasady otrzymując związek 23-keto-LL-F28249 i poddaje się ten związek reakcji z C1 -6alkoksyloaminą lub jej solą otrzymując jako produkt związek 23-(C -6alkilooksymo)-L L-F28249.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że utlenianie prowadzi się stosując układ utleniający wybrany spośród grup składających się z bezwodnika octowego i sulfotlenku dwumetylu, dwutlenku manganu, dwuchromianu pirydyniowego i bezwodnika octowego, t-butanolanu glinu i o-benzochinonu, pięciotlenku fosforu i sulfotlenu dwumetylu oraz dwucykloheksylokarbodiimidu i sulfotlenku dwumetylu.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że utlenianie prowadzi się stosując układ utleniający wybrany spośród grup składający się z bezwodnika octowego i sulfotlenku dwumetylu, dwutlenku manganu, dwuchromianu pirydyniowego i bezwodnika octowego, t-butanolanu glinu i o-benzochinionu, pięciotlenku fosforu i sulfotlenku dwumetylu, i dwucykloheksylokarbodiimidu i sulfotlenku dwumetylu.
- 5. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że jako układ utleniający stosuje się bezwodnik octowy i sulfotlenek dwumetylu, a utlenianie prowadzi się w obecności pirydyny i kwasu.
- 6. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że jako układ utleniający stosuje się dwutlenek manganu, a utlenianie prowadzi się w obecności octanu etylu.
- 7. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że jako układ utleniający stosuje się dwuchromian pirydyniowy i bezwodnik octowy.
- 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że pochodną 5-0(p-nitrobenzoilo)-23-ketoLL-F28249 oczyszcza się przez krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika.165 332 3
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pośredni 23-(Ci-6alkiłooksymo)5-0(pnitrobenzoilo)-LL-F28249 nce-iecen iię przez kr-iżnliencję e odpowiedniego rozpuizcznlnikn.
- 10. bpoiób według enitre. i nlbo 2, znnmienye ż-m, śe w przepndku wetgnrennin ewią2ku 26-(mrtelookiemo)-LL-F28249α jnko (Ci-6alkoSl-loaminę itoiuje iię metoki-lonminę lub jej lól.Przedmiotem w-nnlneku jeit ipoiób w-twnrennin związków 26-(Ci-6alkilookiemo)-LLF28249. Oenncernir LL-F28249 lżolowanr jeit do oeyaczeyin leeregu ewiąeków produSowny-ch preee fermentncję breeceki ee Steptom-cei c-nnoogriieui dodgntunek noncennogenui, zdepomownn- w kolekcji NRRL pod numerem 15776.Związki LL-F28249 preedltnwioyr ią nn znłąceonem r-iunku. Oznnczn iię je nnitępująco:bk^-iS R1 R2 R6 R7 LL-F28249C CH(CH3)2 H CH6 CH6 LL-F28249e CHs H CH6 CH6 LL-F28249c CHs CH6 CH6 CH6 LL-F28249c CH(CHa)2 H H CH6 LL-F28249f CH2CH6 H CH6 CH6 LL-F28249h CH(CH3)2 H CH6 CH2CH6 LL-F28249i CH(CH3)2 H CH2CH6 CH6 LL-F28249S CH(CH3)2 CH6 CH6 CH6Zwiąeki 26-(Ci-6alkilookiemo)-LL-F28249 i ich zaiżoiownyir jnko środkn przeciw robnkom jelitow-m, owndobójce-m, yiciryiobójcz-m, ektopnioś-tobójce-m i roetoczobójcz-m opiinno w opiiie pntrntowem btnnów Zjrdnoczoy-ch Amer-ki nr 4916 154. Zwiąeki o deinłnniu nnt-bioż-cen-m ozyaceoyr LL-F28249 opiinno w równoległ-m am2reknńlSim egłoiemiu dntenżowem nr 762252 e dnin 10 mnjn 1985 r.W ruropejlSim opiiie pntentow-m EP 259 779 odilny- jeit ipoiób któr- kłndzie ynciik nn potrzeb- chromatogrnfϊi 5-hedrokl--26-ketoyu nb- otre-mnć próbkę w-starcenjąco cz-stą nbmośnn b-ło ue-iknć endownlnjącą aynlieę C i H. Podobnie w opiiie EP 259779 opiiuje iię koyirceyość oczeleceenin 26-metoki-mu, 5-t-butelidimrt-lolililo-26-metoklemu i 5-ncrt-lo-23ketomu nn drodze chromntogrnficznrj. Zwiąeki te jnS również więkieość inn-ch pochodn-ch związku LL-F28249α ujnwyiom-ch w opiiie EP 259 779 wedzielonech w poitnci itnłej ią bnrdeo trudne do ocz-ieczenin.W br-t-jikim opiiie dnteytowem EP 2 17(6182 tnkśe wyknenno koyieczność oce-lzceeyia pochodnej cz-nniSn A(LL-F28249a) nn drodee chromntografϊceyej. Poyadto, w drzySłndnch 116—120 opiiu W. Br-t. nr 2 176 182 w-kneann jeit zmnczącn różmicn w itopniu kr-iteliczy-m ynwet pre- niewielkiej zminmie w poe-cji 25 łnńcuchn. W reece-wistości kilkn z pochodn-ch cz-mnikn D w tej grupie w-dzielon-ch w formie kr-itnlicen-ch cinł itnłych poi^dniąc-ch oitr- punkt topnie-in. Nigdzie w tej publikncji nie ujnwyiono, że w-stędownnir ugrudownyin d-yiżrobeyzoilowrgo eliminuje konieczność enltolownyin kolumn- chromntogrnficzy2j.W opiiie dnżeytowym Stenów Zjednoczom-ch Amer-ki nr 4201 861 opiinno kilkn nc-low-ch pochodn-ch C-076 i ich nglikomów. Pomimo tego, węglowodnmowe części łnńcuchn w poz-cji C-076 z opiiu UbA nr 4201 861 w-kneuje zmncząco różne włnimości fie-oz-e niż mnją pochodne związku LL-F28249a poditnwione w poe-cji -5.Cnr- i bu-dberg ujnwninją wnruyki utleminnin bezwodnikn octowego/DMbO, o któr-ch mown w mt-kule J. Albrigh'n i L. Goldmnm'n odublikowny-m w Jourynl of the Americnm Chemicnl bociet-, vol. 89,2416 (1967). Teitując znltolownyie wnruyków Albright'n itwierdzomo, że e 5-(p/nitrobeyzoilo)-LL-F28249a uz-iSuje iię mniej niż 2% ketonu. Ponndto, teit weSazuje, że4 165 332 aby uzyskać wydajność bliską 75% niezbędne jest użycie zasady takiej jak pirydyna i kwasu takiego jak kwas jednochlorooctowy.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 855 317 ujawiono utlenianie I-rzęd. alkoholu.W przeciwieństwie do tego zgłaszający ujawnia utlenianie II-rzęd. alkoholu. Tabela 2 niniejszego opisu wykazuje jednakże, że wiele z konwencjonalnych czynników utleniających nie jest przydatnych do utleniania związku F28249a podstawionego w pozycji - 5. Wymieniono tu czynniki utleniające, które znane są jako dające dobre wydajności przy utlenianiu II-rzęd. alkoholu do ketonów. Tabela II wykazuje, że 23-ketony występują tylko na nisko procentowym poziomie tj. 0-14%.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/405,793 US4988824A (en) | 1989-09-11 | 1989-09-11 | Process for the preparation of 23-(C1-C6 alkyloxime)-LL-F28249 compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL286824A1 PL286824A1 (en) | 1991-08-12 |
| PL165332B1 true PL165332B1 (pl) | 1994-12-30 |
Family
ID=23605260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90286824A PL165332B1 (pl) | 1989-09-11 | 1990-09-10 | Sposób wytwarzania zwiazków 23-(C1-6 alkilooksymo)-LL-F28249 PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4988824A (pl) |
| EP (1) | EP0421081B1 (pl) |
| JP (1) | JP2939312B2 (pl) |
| KR (1) | KR0160977B1 (pl) |
| CN (1) | CN1028428C (pl) |
| AT (1) | ATE107650T1 (pl) |
| AU (1) | AU634579B2 (pl) |
| BG (1) | BG60620B1 (pl) |
| BR (1) | BR9004493A (pl) |
| CA (1) | CA2024919C (pl) |
| DE (1) | DE69010129T2 (pl) |
| DK (1) | DK0421081T3 (pl) |
| ES (1) | ES2057291T3 (pl) |
| GE (1) | GEP19981003B (pl) |
| HK (1) | HK1000095A1 (pl) |
| HU (1) | HU206721B (pl) |
| IE (1) | IE66030B1 (pl) |
| IL (1) | IL95303A (pl) |
| LV (1) | LV10503B (pl) |
| MD (1) | MD425C2 (pl) |
| NZ (1) | NZ235151A (pl) |
| PL (1) | PL165332B1 (pl) |
| PT (1) | PT95242B (pl) |
| RU (1) | RU2030416C1 (pl) |
| SI (1) | SI9011711A (pl) |
| UA (1) | UA26907C2 (pl) |
| YU (1) | YU47520B (pl) |
| ZA (1) | ZA907186B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5439924A (en) * | 1991-12-23 | 1995-08-08 | Virbac, Inc. | Systemic control of parasites |
| AU660205B2 (en) | 1991-12-23 | 1995-06-15 | Virbac, Inc | Systemic control of parasites |
| US5478951A (en) * | 1994-06-22 | 1995-12-26 | American Cyanamid Company | Method for the purification of 23-E isomers of 23-imino derivatives of LL-F28249 compounds |
| ES2158292T3 (es) * | 1995-02-24 | 2001-09-01 | Novartis Ag | Composicion para controlar parasitos. |
| DE69619894T2 (de) * | 1995-06-30 | 2002-11-14 | American Cyanamid Co., Madison | Stabile Makrolide und Makrolide Imptstoff-Zusammensetzungen |
| US6495591B1 (en) | 1997-10-02 | 2002-12-17 | Essential Therapeutics, Inc. | Fungal efflux pump inhibitors |
| US6762327B2 (en) | 2002-04-29 | 2004-07-13 | Wyeth | Selective oxidation process with enhanced safety |
| US7348417B2 (en) * | 2003-08-07 | 2008-03-25 | Wyeth | Method of purifying moxidectin through crystallization |
| AU2006203459B2 (en) * | 2006-05-08 | 2010-02-25 | Wyeth | Intermediates and processes using them |
| AU2006203349B2 (en) * | 2006-05-08 | 2008-01-31 | Wyeth | Process |
| AU2006203353B8 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-13 | Wyeth | Improved oxidation process with enhanced safety and use thereof |
| ES2659159T3 (es) | 2011-12-02 | 2018-03-14 | Merial, Inc. | Formulaciones de moxidectina inyectable de acción prolongada y nuevas formas cristalinas de moxidectina |
| CN104277050B (zh) * | 2013-07-04 | 2016-05-04 | 北大方正集团有限公司 | 一种制备莫西克汀的方法 |
| CN104017001B (zh) * | 2014-06-18 | 2016-01-13 | 大连九信生物化工科技有限公司 | 一种化学合成莫西克汀的方法 |
| CN104292239A (zh) * | 2014-09-30 | 2015-01-21 | 大连九信生物化工科技有限公司 | 一种消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法 |
| CN104628740B (zh) * | 2015-02-13 | 2017-06-16 | 河北圣雪大成制药有限责任公司 | 一种化学合成及纯化莫西克汀的方法 |
| CN104860961B (zh) * | 2015-04-10 | 2017-08-04 | 新宇药业股份有限公司 | 一种制备5‑氧（对‑硝基苯甲酰）‑尼莫克汀的方法 |
| CN106831811B (zh) * | 2015-08-12 | 2018-10-26 | 内蒙古佳瑞米精细化工有限公司 | 一种制备高含量尼莫克汀的方法 |
| CN114591347B (zh) * | 2022-03-29 | 2023-03-24 | 河北美荷药业有限公司 | 莫西菌素中间体及制备方法、莫西菌素的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4201861A (en) * | 1977-10-03 | 1980-05-06 | Merck & Co., Inc. | Acyl derivatives of C-076 compounds |
| AU596586B2 (en) * | 1985-04-30 | 1990-05-10 | American Cyanamid Company | Chemical derivatives of antibiotics S541 |
| CA1296329C (en) * | 1986-06-06 | 1992-02-25 | Derek R. Sutherland | Macrolide compounds |
| US4916154A (en) * | 1986-09-12 | 1990-04-10 | American Cyanamid Company | 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds |
| EP0259779B1 (en) * | 1986-09-12 | 1994-08-10 | American Cyanamid Company | 23-Oxo (Keto) and 23-imino Derivatives of LL-F28249 Compounds |
| US4855317A (en) * | 1987-03-06 | 1989-08-08 | Ciba-Geigy Corporation | Insecticides and parasiticides |
| GB8721377D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8721376D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JP2629047B2 (ja) * | 1988-05-10 | 1997-07-09 | アメリカン・サイアナミツド・カンパニー | マクロライド化合物 |
| GB8813150D0 (en) * | 1988-06-03 | 1988-07-06 | American Cyanamid Co | Chemical compounds |
| US4900758A (en) * | 1989-05-11 | 1990-02-13 | Ici Americas Inc. | Novel insecticides |
| ES2081880T3 (es) * | 1989-09-11 | 1996-03-16 | American Cyanamid Co | Derivados 13-alquil-23-imino- y 13-halo-23-imino de compuestos ll-f28249 y su uso como agentes endo- y ectoparasiticidas, insecticidas, acaricidas y nematocidas. |
-
1989
- 1989-09-11 US US07/405,793 patent/US4988824A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-08-03 EP EP90114919A patent/EP0421081B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 ES ES90114919T patent/ES2057291T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 DK DK90114919.5T patent/DK0421081T3/da active
- 1990-08-03 DE DE69010129T patent/DE69010129T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 AT AT90114919T patent/ATE107650T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-06 IL IL9530390A patent/IL95303A/en unknown
- 1990-09-03 NZ NZ235151A patent/NZ235151A/en unknown
- 1990-09-07 CA CA002024919A patent/CA2024919C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 JP JP2235958A patent/JP2939312B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 PT PT95242A patent/PT95242B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 PL PL90286824A patent/PL165332B1/pl unknown
- 1990-09-10 CN CN90107676A patent/CN1028428C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-10 IE IE327390A patent/IE66030B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 BG BG92810A patent/BG60620B1/bg unknown
- 1990-09-10 KR KR1019900014281A patent/KR0160977B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 BR BR909004493A patent/BR9004493A/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 UA UA4831093A patent/UA26907C2/uk unknown
- 1990-09-10 AU AU62362/90A patent/AU634579B2/en not_active Expired
- 1990-09-10 SI SI9011711A patent/SI9011711A/sl unknown
- 1990-09-10 YU YU171190A patent/YU47520B/sh unknown
- 1990-09-10 RU SU904831093A patent/RU2030416C1/ru active
- 1990-09-10 HU HU905842A patent/HU206721B/hu unknown
- 1990-09-10 ZA ZA907186A patent/ZA907186B/xx unknown
-
1993
- 1993-06-28 LV LVP-93-697A patent/LV10503B/lv unknown
- 1993-07-31 GE GEAP19931302A patent/GEP19981003B/en unknown
-
1994
- 1994-07-12 MD MD95-0307A patent/MD425C2/ro unknown
-
1997
- 1997-07-09 HK HK97101524A patent/HK1000095A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL165332B1 (pl) | Sposób wytwarzania zwiazków 23-(C1-6 alkilooksymo)-LL-F28249 PL PL PL PL PL PL PL | |
| EP0111058B1 (en) | Process for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof | |
| CA1215708A (en) | New process for the synthesis of pyrido-imidazo- rifamycins | |
| RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
| JP6675973B2 (ja) | マクロライド抗菌薬を調製するための集束的な方法 | |
| EP0109253B1 (en) | Epimeric azahomoerythromycin a derivative and intermediates therefor | |
| CZ418991A3 (en) | N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin a, and derivatives thereof | |
| DE19542986A1 (de) | Epothilon-Derivate und deren Verwendung | |
| EP0827965A2 (en) | Synthesis of 9-deoxo- 9a-aza 11,12-deoxy- 9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12- hydrogenorthoborate dihydrate | |
| EP0080818B1 (en) | Erythromycin b derivatives | |
| Omodei-Sale et al. | A new class of nonhormonal pregnancy-terminating agents. Synthesis and contragestational activity of 3, 5-diaryl-s-triazoles | |
| CA1238044A (en) | 14-de (hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolide | |
| Acher et al. | Peptide synthesis with benzo-and naphthosultones | |
| US4661588A (en) | 23-O-substituted carbamoyl-23-demycinosyldesmycosin | |
| GB1585316A (en) | Erythromycin a intermediates | |
| US3574187A (en) | Process for making alkyl 7-o-alkyl-1-thio-alpha-lincosaminides and products thereof | |
| EP0098478B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-1-dethia-1-oxa-3-hydroymethyl-cephem-4-carbonsäuren | |
| Awad et al. | Studies on the azidolysis of 4-arylidene and 4-alkylidene 5 (4)-oxazolones. Part II | |
| US3271424A (en) | 16alpha-methyl progesterones | |
| CH660367A5 (de) | 23-demycinosyldesmycosin-derivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| LT3674B (en) | Process for the preparation of 23-(c1-c6 alkyloksime)-llf28249 compounds | |
| US4725689A (en) | Preparation of 2-amino-3-cyano-5-dialkoxymethylpyrazines and intermediates for this method | |
| DE19802969A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten | |
| DD277457A1 (de) | Verfahren zur herstellung von isochinolinderivaten | |
| JPH0338595A (ja) | Ｎ―アクリロイル―アンスラサイクリン―グリコシド類 |