PT95242B

PT95242B - Processo para a preparacao de compostos 23-(c1-c6 alquiloxima)-ll-f28249

Info

Publication number: PT95242B
Application number: PT95242A
Authority: PT
Inventors: Donald Roy Maulding; Anil Kumar Talwar
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1989-09-11
Filing date: 1990-09-07
Publication date: 1997-06-30
Also published as: YU47520B; JPH03141283A; EP0421081B1; YU171190A; HUT55019A; IE66030B1; LV10503A; EP0421081A1; IL95303A; DK0421081T3; BG60620B1; DE69010129T2; ZA907186B; CN1028428C; BR9004493A; CN1051043A; CA2024919A1; AU634579B2; IE903273A1; HK1000095A1

Description

presente invento diz respeito a urn processo para a preparação de compostos 20.....(0..,.....C_r. alguiloxirna).....LL......F28249 por meio

..1.. b d a o x i d aça o d e c o m ρ o s t o s c r i s t a 1 i η o s d e 5 0 β n i t r o b e η z o i 1 -· I.... I....

•E28249.. Estes compostos apresentam, por exemplo, a fórmula:

OH

Mais concretamente, o processo consiste em se proteger o grupo 5 hidroxi de um composto LL. E28249 com cloreto de B; ni trobenzoilo, se oxidar o composto obtido, se fazer reagir o produto resultante, e se desproteger o derivado produzido na presença de base para proporcionar o composto produto..

presente invento relaciona.....se com um processo para a produção de compostos 23.....(C^.....Cg alquiloxima).....LL.....F28249.. A desig.....

nação LL.....F28249 é usada para descrever uma série de compostos produzidos pela fermentação do caldo cie Streptomyces çyanegriseus subespêoia n.ap............cyanogenus., depositada na colecção NRRL sob o número de acesso de deposito 15773..

Constitui um objectivo deste invento proporcionar um p r o c e s s α p ara a p r o d u ç ã o d e c o rn ρ o s t o s 23.....( C..|.....Οθ a I. q u i 1 o x i rn a ).....LI.........

-F28249 e mais especif icamente de 23- (metiloxima )--1....1.,.......F28249» (moxidectin), um agente endectocida potente..

presente invento relaciona.....se oorn urn processo para a preparação de cornpostos 23-(C^.....Cp alquiloxima).....LL.....F28249 que compreende proteger o grupo 5-hidroxi dos cornpostos Ll.........F28249 corn cloreto de p.....nitrobenzoilo para dar origem ao correspondente composto 5.....0(p-nitrobenzoil).....LL.....F28249; oxidar o referido compos.....

to para dar origem a um derivado 5.....0(p.....nitrobenzoil).....23.....oxo.....LL.....

F28249 nurn a forma cristalina; reagir o referido derivado corn urna

C.,.....C..., alxoxilarnina ou um seu sal para dar origem ao intermediário

O

23.....( C„......C_r, alquiloxima).....5.....0(p.....nitrobenzoil).....LL.....F28249 sob urna .1. to forrna cristalina; e desproteger o referido intermediário na presença de base para dar origem ao desejado composto 23.....(C„j.....Cp alquiloxima).....LL.....F28249» Facultativamente, os derivados 5.....0( p.....ni.....

trobenzoi! -23.....oxo.....LL-F28249 cristalinos sao desprotegidos na presença de base para dar origem aos correspondentes cornpostos 23.....oxo.....LL.....F28249 e os referidos compostos sâo reagidos com uma

.....Cp alcoxilamina, ou com urn seu sal, para dar origem ao deseja.....

d o c o rn ρ o s t o 2 3.....(C........C ,-,a 1 q u i 1 o x i rn a).....L L.....F28249..

J.. b

Os compostos 23.....(C„,.....C ....alquiloxima).....LL.....F28249 e a sua to u t i 1 i z a ç ã o c o rn o a g entes anti h e 1 rn ί n t i c os, i n se c t i c idas, n em a t i c i das, aotoparasiticidas e acaricidas sâo descritos na Patente dos

E„ IJ,. Α„ Νο„ 4. 916.. 154.. Os compostos antibióticos designados

LL......F28249 são descritos no requerimento de Patente dos E.. LL A..

copendente Série No. 732.. 252, registado ern 1.0 de Maio, 1985.

invento aqui descrito relaciona.....se corn urn processo para a produção de derivados 23.....(ílj.....Οθ alquiloxirna) de compostos

.....L28249.. Os compostos LL.....F28249 são representados pela fórmula estrutural que se segue

Component e	«1	»2	»3	»7
LL-F28249a	CH(CH₃)₂	H	^CH3	^CH3
LL-F28249/?	^CH3	H	^CH3	^CH3
LL-F28249C	^CH3	^CH3	CH 3	CH
LL-F28249e	CH(CH_?)_?	H	H	^CH3
LL-F28249f	ch₂ch₃	H	ch₃	4
LL-F28249L·	ch(ch₃)₂	H	ch₃	ch₂ch₃
LL-F28249Í	ch(ch₃)₂	H	ch₂ch₃	ch₃
LL-F28249k		^CH3	ch₃	^CH3
Proporciona·-:	se um processo	para a	produção de	compostos
23.....(C..\|.....Οθ alquiloxirna)	.....Ll........F28249 em	que	é hidrogénio que
compreende proteger o	grupo 5.....hidroxi dos	referidos	compostos

I....L -F28249 com cloreto cie p.....nitrobenzoilo para proporcionar o correspondente composto 5.....0(p......nitrobenzoil).....LL.....F28249; oxidar o referido composto para dar origem ao derivado 5.....0(p-nitroben.....

zoil).....23.....oxo.....LL.....F28249 numa forma cristalina: reagir o referido derivado com uma C..j.....Cp alcoxiamina ou um seu sal para proporcio.....

nar o intermediário 23 (C..j Οθ alquiloxima) 5 0( p. nitrobenzoil) ··

.....LL-F28249 sob uma forma cristalina; e desproteger o referido intermediário na presença de base para proporcionar o desejado composto 23 (C C a 1 q u i 1 o x i ma) I.... L. F28249.. P r ο ρ o r c i o n a se a i n d a

..I. b um processo para a produção de compostos 23.....(C..,.....Οθ alquiloxima).....

.....LL.....F28249 em que os derivados 5.....0(p.....nitrobenzoil).....23.....oxo.....LL.....

-F28249 cristalinos são desprotegidos na presença de base para proporcionar os correspondentes compostos 23.....oxo.....LL.....F28249 e os referidos compostos são reagido© com uma C.,.....C_r, alcoxilamina ou um .1 b seu sal para dar origem ao desejado composto 23.....(C... -C_r, alquiloxi.....

.1. b ma).....LL.....F28249.,

Usando LL.....F28249a como material de partida e clorohi.....

dreto de rnetoxilmaina como o reagente C..j.....

processos do invento podem ser ilustrados tal como é indicado no diagrama sequencial I em que PWB indica a funcionalidade p.....nitro.....

benzoilo..

LL, alcoxilamina, os

Diagrama Sequencial I

i

A protecção do grupo 5.....hidroxi de LL-F28249r.(i ê conse.....

guida pela reacção de LL.....F28249a corn cloreto de p.....nitrobenzoilo na presença de um solvente orgânico tal corno tolueno, cloreto de metileno, acetato de etilo, acetonitrilo, etc.. de preferência tolueno, e urna base orgânica tal corno piridina, trietilamina, N-metilpirrolidona, etc., de preferência trietilamina..

Surpreendenternente, verificou.....se que a oxidação dos compostos 5.....0(p.....nitrobenzoil).....LL-F28249 dá origem a urn produto cristalino, o correspondente composto 5.....□(p......nitrobenzoil).....23.....oxo.....

.....LL.....F28249.. Urn intermediário cristalino permite urna purificação simplificada, eficiente do referido intermediário por meio de recristalização a partir de urn solvente orgânico apropriado e elimina a purificação complexa, consumidora de tempo por proces.....

sos tais corno cromatografia de coluna.. A oxidação do composto

5-0(p.....nitrobenzoil )-1..1.,.......F28249 é realizada corn êxito usando urn sistema de oxidação seleccionado de entre o grupo consistindo em dicromato de piridinio e anidrido acético; dicromato de piridinio e dimetilformamida; t.....butóxido de alumínio e o.....benzoquinona;

pentoxido de fósforo e dimetil sulfóxido, diciclohexilcarbodiimi.....

da e dimetil sulfóxido; dióxido de manganésio; e anidrido acético e dimetil sulfóxido..

Um sistema de oxidação preferido para a oxidação de compostos 5.....0(p......nitrobenzoil)--1....1.,.......F2.8249 é dióxido de manganésio na presença de urn solvente tal corno cloreto de metileno, acetoni.....

trilo, acetato de etilo, etc, de preferência acetato de etilo,.

Urn sistema de oxidação rnais preferido para a oxidação de compostos 5.....U(p.....nitrobenzoil).....LL.....F28249 é anidrido acético e dimetil sulfóxido na presença de piridina e urn ácido tal como á c i d α ac é t i c o, á c i d o t r i f 1 u o r o a cé t ico, á c i d o di c 1 o r o acético, ácid o rn ο η o c 1 o r o a c é t i c o, etc.., de p r e f e r ê n c i a ácido monocloroacético. Verificou.....se, surpreendentemente, que a utili zaçâta de anidrido acético e de dimetil sulfóxido na presença de piridina e de um ácido aumenta grandemente a produção dos deriva dos 5 ·Πίρ· nitrobenzoil).....23.....oxo.....LL.....F28249 em relação á utilização isolada de anidrido acético e dimetil sulfóxido,. Por exemplo, a oxidação do anidrido acético e dimetilsulfóxido é realizada na presença de piridina e de áoido monocloroacético, sendo o rendi.....

mento da produção de 5.....0(p......nitrobenzoil )23.....oxo.....LL.....F28249» de 76%:;

enquanto que, quando a mesma oxidação é realizada sem a presença de piridina e de' ácido monocloroacético, o rendimento é de 2.....4%..

Facultativamente, o derivado cristalino 5.....0(p.....nitroben.....

zoil).....23.....oxo.....LL.....F28249 é purificado por recristalização a partir de um salvente apropriado (de preferência n.....propanol) antes da desprotecção (remoção do grupo p.....nitrobenzoilo) ou reacção com clorohidreto de C.^.....Cp alcoxilamina,.

De preferência, urna solução do produto de reacção cru, composto 5.....0(p.....nitrobenzoil).....23.....oxo.....LL.....F28249, num solvente orgânico, tal como tolueno, é reagida com urna solução aquosa de clorohidreto de C..|.....C_fí alcoxilamina e acetato de sódio e agitada até â formação de oxima ficar completa.. 0 intermediário 23 -(3.., -3,.., 1 b a 1 q u i 1 o x i rn a).....5.....0 (p.....n i t r o b e η ζ o i 1).....I.... I.........F28249 a s s i rn f o r rn a d o é isolado sendo então purificado por recristalização a partir de urn solvente apropriado, de preferência n.....butanol,.

c o rn ρ o © t o 2 3 (3 3 θ a 1 q u i 1 o x i rn a. !5 0 (p n i t r o b e η ζ o i 1) -

-LL......F28249 recristalizado é desprotegido por reacção corn hidroxi.....

do de sodio a 0°.....25°3 para dar origem ao desejado produto 23.....(C..|.....

.....3θ alquiloxima).....LL......F28249. A desprotecção é realizada por reacçao de urna solução do composto 23.....(C..j.....Cp alquiloxima) -5.....0(.p-.....nitrobenzoil).....LL......F28249 num solvente orgânico tal como tolueno, dioxano, n.....butanol, et o.. , de preferência dioxano, corn urna solução

aquosa de hidróxido de sódio a 0° 25^0 e isolando o produto o o rn ρ o s t o 2 3 (C C θ a 1 q u i 1 o x i rn a ) - I.... L F' 28249 a ρ a r t i r da fase orqânica usando processos padronizados tais como concentração e filtração ou remoção do solvente..

Para facilitar urna maior compreensão do invento, sao apresentados os exemplos que se seguem principalmenfce com a finalidade de uma ilustração mais especifica dos seus detalhes.. 0 invento nao deve ser de qualquer modo limitado exceptuando pelo que e definido nas reivindicações,.

A não ser que indicado de urn modo diferente, todas as partes são ern peso, todas as análises cromatográficas liquidas de elevada pressão sao indicadas como análise HPLC» e todas as análises espectroscόpicas magnéticas designadas corno análises h-l RMN„ nucleares protônicas sao

Urna solução agitada de LL.....K28249» (6, 38 g, 10, 4 mmole) em cloreto de metileno é tratada com piridina (1,98 g, 25,0 mmole) e cloreto de p nitrobenzoilo (2,45 g, 13,2 mmole) a

20° 25°C. Apõs 4 horas a 20° 25°G, a mistura da reacção ê tratada oom bicarbonato de sódio saturado e cloreto de metileno e agitada até a solução ficar completa,. As fase© sao separadas, a fase orgânica é lavada sequencialmente oom bicarbonato de sódio saturado, acido clorídrico a 5%, e cloreto de sódio saturado e concentrada in vacuo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de uma espuma sólida, 7,9 g (rendimento quantitativo) identificada por cromatografia liquida, H RMN e análise espec.....

trai de massa..

EXEMPLO......2

Pre?Earapão......de......5-í3(j:)-nitrpberizpil.)-LL₌F28249ffi

Urna solução agitada de LL.....F 28249« (8,13 g, 10,0 mrnoles) ern tolueno é tratada com trietilamina (2,35 g, 25 mmole), arrefe.....

cida até 15°C, tratada fraccionadamente com cloreto de p- nitro.....

benzoilo (2,60 g, 14 mmole) a uma temperatura variando entre

15°.....22°C, e agitada durante 6 horas a 20°.....24°C.. A mistura da reacçao é tratada com água, agitada durante 10 minutos e filtra.....

da.. 0 filtrado é separado, a fase orgânica é lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio saturado, ácido clorídrico 3N e água, e concentrado in vacuo para dar origem ao produto do titulo sob a forma de uma espuma sólida, 7, 55 g..

EXEMPLQ...3

Preparação......de......52Ílíl?z0.ÍtLfíbeQzoilh:23-;Çíxo-LL-F28249a

Uma solução agitada de 5.....0(jo.....nitrobenzoil).....LL.....F28249a (3., 12 g, 4, 10 mmole) e dimetilformamida é tratada com dicromato de piridinio (18, 8 g, 50 mmole) numa única porção, agitada a

20° 25°C durante 6 horas e vertida para água.. A mistura da reacção é agitada durante 15 minutos e filtrada.. A massa filtrada é lavada com água, seca ao ar e misturada com acetato de etilo.. A mistura resultante é aquecida á temperatura de refluxo durante 15 minutos, tratada com terra diatomácea e filtrada.. 0 filtrado é concentrado in vacuo para dar origem a um sólido castanho.....avermelhado que é recristalizado a partir de n.....propanol para dar origem ao produto do titulo sob a forma de cristais brancos, 3, 33 g (rendimento total de 52% a partir de LL.....F28249») p.f. 217.....221® C identificado por RMN e por analise espectral de rnassa..

EXEMELQ......4

Pr§í?ar.a£.Io......de......5-Ul.E_Znitrobenzo:Uir23™qxc)-LLzF28249a usando......dicromato......de.....piridinio......e......anidrido......acético

Urna solução de 5.....0(p.....nitrobenzoil).....LL.....F28249os (0,38 g,

0,5 mmol) em cloreto de metileno é adicionada a uma mistura recentemente preparada de dicromato de piridinio (0,19 g, 0,5 mmol) e anidrido acético (0,3 g, 3,0 mmol) corn agitação vigorosa., A mistura da reacção é agitada ã temperatura ambiente durante 15 minutos, aquecida à temperatura de refluxo durante 8.....8 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, e tratada corn água.. Apos agitação vigorosa, as fases são separadas e a fase orgânica é lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e concentrada in vacuo para dar origem a um resíduo. 0 resíduo é misturado com acetato de etilo e cromatografado usando gel de silica e acetato de etilo corno eluente para dar origem a um sólido amarelo cia.....

ro/cinzento. Este sólido e agitado com acetato de etilo:; hexanos (55:46 v/v) filtrado» e o filtrado ê concentrado in. vacuo para proporcionar o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo, 0» 26 g, identificado por h-l RMN e por análise HPLC..

EXEMPLO......5

Preparagag......de......5;-;0.(..E-nitrobenzili-23-gxg-LL-£2824ã« usando......pentgxido......fosforoso......e......dimetil......sulfóxido

Urna rnistura agitada de 5.....0(p.....nitrobenzoil).....LL.....1-28249« (0,38 g, 0,50 rnrnole), t.....butóxido de alumínio (0,184 g, 0,75 mmole) e o.....benzoquinona (0,216 g, 2,0 mmole) ern tolueno e aquecida ã temperatura de refluxo durante 2 horas, arrefecida até á temperatura ambiente, tratada corn tolueno e oom ácido sulfúrico diluido (16%), agitada durante 5 minutos e filtrada.. 0 filtrado é separado e a fase orgânica é lavada com água e concentrada in vacuo para dar origem a urn resíduo sólido vítreo. 0 resíduo é misturado com acetato de etilo e filtrado através de alumina neutra. 0 filtrado é concentrado in. vacuo para dar origem ao produto do título sob a forma de urn solido branco, 0, 342 g, (rendimento de 71% por análise por l-IPLC).

Prêparagão......de......5GÍÍ..EAQÍtLSbÊQSSÍlJ.z23-:o>a:i_zLL;-E28249a usançhj......pentoxido......fosforoso......e......dimetil......§ulfóxido

Urna solução de 5.....0(p.....nitrobenzoil).....LL......1-2.82.49« (0,38 g,

0, 50 mmoles) e dimetil sulfóxido (0, 75 g, 9, 6 mmoles) ern cloreto

V

de metileno é tratada com pentóxido fosforoso em põ (0,10? g,

0.,75 rnmole) numa porção, agitada a 20.....25C durante 19 horas, tratada gota a gota com trietilmaina (0,30 g, 3,0 mmole), agitada durante 30 minutos, tratada posteriormente com cloreto de metil©.....

no e agua e agitada durante 5 minutos.. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com ácido clorídrico diiuido (7%) e concentrada in vacuo para dar origem ao produto do título sob a forma de urn sólido branco, 0,28 g (47% de pureza por análise HPLC)..

EXEMPLO......7

Preparaçao......de......5çQl,prnitrobgnzc)il9-23;2Oxç>çLLçF28249a

EQr.......meio......„dg......dióxido......de......manganésio......usaj^S.....cloretci......de rnebileno......como......solvente

Uma solução de 5.....0(p.....nitrobenzo.il)--1....1.......F28249« (0, 19 g,

0,25 mmole) em cloreto de metileno é tratada com dióxido de manganésio (8,0 g, 92 mmoles), agitada a 20.....25C durante 2 horas, tratada ainda com cloreto de metileno, agitada durante 5 minutos e filtrada. 0 filtrado é concentrado in vacuo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido branco, 0., 08 g, 51% de. pureza por análise HPLC

EXEMPLO......8

PCÊEáraçãg......de......5xOXj;í-nitrpben2oí;L2-23çoxp_zL£q£28249oí

E‘.or......meio............de............dióxido............de............manganésio............usando..._.......acetonitrilo............corno solvente l J rn a s o 1 u ç a o d e 5 0 (p η 11 r o b e η z o i 1) I.... L F28249« (0, 19 g,

0,25 mmole) ern acetonitrilo é tratada corn dióxido de manganésio

(8.,0 92 rnmoles), agitada durante 3 horas â temperatura arnbien te., tratada ainda com acetonitrilo, agitada durante 5 minutos e filtrada.. A massa filtrada ê transformada em pasta com cloreto de metileno e filtrada.. Os filtrados de acetonitrilo e de cloreto de metileno foram combinados, lavados com agua e concentrados in vacuo para dar origem ao composto do 'titulo sob a for ma de um sólido branco, 0, 14 g, 89$ de pureza por análise HPLC.

ESC.......meio......«dê......dióxido......de......mansanésio......e......usando......acetato de.....etilo......epmo......pplyeote

Urna solução de 5.....0(p.....ni trobenzoil ) -1..1..,......F28249a (1,0 g,

1,3 mmole) em acetato de etilo é tratada corn dióxido de mangané.....

sio (20,0 g, 230 mmole), agitada a 20° 25°C durante 3 horas e filtrada. A massa filtrada é lavada corn acetato de etilo.. 0s filtrados são combinados, tratados corn dióxido de rnanganésio (8,0 g, 92 mmole), agitados a 20°.....25°0 durante 3 horas e filtrados.. A massa filtrada é lavada corn acetato de etilo; os filtrados são combinados e concentrados in. vacuo para dar origem ao produto do titulo sob a forma de urn sólido branco, 0,8 g, (70$ de pureza por análise HPLC),. 0 sólido é recristalizado a partir de n.....propanol para dar origem a cristais brancos, p.. f„ 218.....222°C.

EXEMPLO......10

BiêEârasão......de......5-0Xprnitrabenzoil..)-23rC!XOrLLxF23249«

EEL......meio.....de......diciçílohexiloarboçliimida......e......dimetil......sulf oxido

Urna solução de 5.....0(ρ·-nitrobenzoil).....LL.....F2824S« (0,38 g,

0, 50 mmole) ern benzeno é tratada sequencialmente com dimetil

sulfóxido (0,78 g, 10 rnrnole), piridina (0,04 g, 0,5 mrnole) ácido trif luoroacético (0, 03 g, 0, 25 rnrnole) e diciclohexilvarbodiirnida (0,31 g, 1,5 rnrnole), agitada a 20°-25^oC durante 21 horas, tratada posteriormente com benzeno e filtrada,. A massa filtrada é lavada corn benzeno. Os filtrados combinados sao lavados com agua e concentrados in vacuo para dar origem ao composto do titulo sob a fornia de um sólido castanho alaranjado claro, 0, 34 g, rendimento de 75% por analise HPLC.

EXEMPLO......11

PrgRar.a£ão......de......5-0l..p-nitrpben2gil,2-23_rpxç!-LL-F28249a por.......meio......de......an;Ldrido_...acétic:ci......e......dimetil......sulfóxido......na presença......de......trifluoroacetato......de......piridinio

Urna mistura de 5.....0(p -riitrobenzo.il)--LL.....F28249oí (0, 38 g,

0,5 rnrnole), dimetil sulfóxido (0,78 g, 10 mrnole) e trif luoroacetato de piridinio (0,97 g, 0,5 mrnole) ern acetato de etilo é tratada gota a gota corn anidrido acético (0,26 g, 2,5 rnrnole), agitada durante 24 horas a 20°.....25°C e tratada corn acetato de etilo e agua.. As fases sao separadas; a fase orgânica é lavada corn água e concentrada in vacuo para dar origem a urn resíduo oleoso viscoso., 0 residuo é misturado corn cloreto de metileno e concen trado in vacuo para dar origem ao produto do título sob a forma de um sólido amarelo, 0, 36 g, identificado por análise HPLC..

V ς

EXEMPLO......12

Et.UP^ração......de......5-0(p-nitroben2o porrneiode......íyiidrido acético e......cllmeti.1......sulf oxido na presença......dc·......piridina......e......de......ácido......dicloroacétlco

Uma mistura de 5.....0(e>.....nitrobenzoil).....LL.....F29249<s (7,28 g, mmole) e piridina (31,6 g, 400 mmole) é tratada com dimetil sulf oxido (15, 6 g, 200 mmole) e ácido di cio roa cét ico (1, 29 g, 10 mmole), arrefecida até 2°.....3°C, tratada gota a gota com anidrido acético (5,1 g, 50 mmole) a 3°.....7°C e tratada com cloreto de metileno e água.. A mistura da reacção é agitada à temperatura ambiente durante 15.....30 minutos e as fases sao separadas.. A fase orgânica é lavada com ácido clorídrico diluído frio (5%), e com solução de cloreto de sódio a 5$ e concentrada in vacuo para dar or :i gem ao produto do título sob a forma de uma espuma sólida amarela, 7, 47 g, 73$ de pureza por anãlise HPLC.

Usando essencialmente o mesmo processo, rnas variando o reagente ácido usado, são obtidos os rendimentos que se seguem gue sao indicados no Quadra I..

* ο η ό φ

Λ» ο

-Ρ β

0) ε

Ή •Ο

C

Φ

Η

φ c- ιη ι* « h

	ο	ο	ιη	Õ
Η	ce	φ	CI	(Μ	φ
10	1	I	ι	1	φ
	Μ	ο	ο	ιη
	ιη		Ci	Η

r*

Ί·	*
* Ci	Cl	Ci φ

cí <η

Quadro ι

Ο.	o
	Ό
	•H
ο	β
	O
ΙΡι	Ή β
ε φ	Φ
CÚ <Η	τ)
rd	ο
ca	Ή
CX	Φ
^r eu	ε
00	β
OJ	ο
(x-, 1	α
1 Pl	φ
Pl	<Η
1	ί-Ι
	φ
1-1	σ>
•H	=r
o	CM
N	oo
β	CM	Ο
Φ	IP	•σ
O	1	•Η
O	Pl	X
β	Pl	Ό
-P	1	Cu
H	ο	ι—1
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1	ο	W
ÍP	1
	ro	rH
1	CM	•Η
o	I	Ρ
1		Φ
IO	rH	ε
	•H	Η
Φ	O	Q
•σ	N
	β	Φ
o	Φ
na	JO	Ο
o	O	Ο
<e	β	Ή
Ό	P	-Ρ
•H	Ή	•φ
X	β	Ο
o	1

W

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Φ γ—d

Ο η

φ

Ρ β

φ (0 >

•Η

Ρ cr ω

ί«3	Π 1	Ο 1	η 1
	Ν	ο	Ci

ιη	ιη	ιη	ιη	ιη	ιη
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a. . DCAA = ácido dicloroacético, MC A A = ácido monocloroacéticc,

TCAA = ácido tricloroacêtico, TERE = ácido tereftálico,

BA = ácido benzoico, FFAA ” ácido trifluoroacótico

b. A reacção ê realizada na presença de crivos moleculares 4AEXEMPLO......13

Prepanaslfi......d©......E-tl(.j:)-ni/brç)benzpiI.i_r2;3_roxo-LL-F2824g«

Urna mistura de 5.....0(p.....nitrobenzoil).....LL.....F28249® (1,52 g„

2,0 mmole) e piridina (3,16 g, 40 mmole) em tolueno é tratada com dimetil sulfóxido (3,12 g, 40 mmole) e ácido monocloroacético (0,19 g, 2,0 mmole), arrefecida até 2°.....3°C, tratada gota a gota com anidrido acético (0,82 g, 8,0 mmole) a 3°.....5C, agitada a

2-3°C durante 7 horas e tratada ainda com tolueno e ãgua.. Após agitação da mistura da reacção a 15°.....20°C durante 10 minutos, as fases são separadas.. A fase orgânica é lavada sequencialmente com ácido clorídrico 2, 4M frio e água a 15 20°C e concentrada in vacuo para dar origem ao produto do titulo sob a forma de um sólido amarelo, 1, 4 g, 71% de pureza por análise IIPLC..

Avaliação......da......oxidação......de......§rQ£p-;nitr(::ii::)enzoil.).çLL;E23249ç......para......formar......5-0(,p-nitrpbenzç>il)-:23,zo,x.p,rLL-F2924§L<» usando......uma......série......de......agentes......de......oxidação

Ê avaliada uma série de sistemas de oxidação para a conversão de 5.....Q(p.....nitrobenzoil)-LL.....F28249« em

5.....0( ρ.....nitrobenzoil).....23.....oxo.....LL.....28249«.. Os reagentes, eondiçocs cie reacção e percentagem cie 5.....0(p.....nitrobenzoil).....23.....oxo.....LL......28249« obtido tal oomo é determinado por analise HPLC são indicados no Buadro Π1

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Pr_.eparaje.lo......de......5zQ.(l?zQÍtrgbenzç)il.lz23zmetiloxiina.).zkkz

E28249a

Uma solução de 5-0 ( E~-ni.tr obenzoil ) --23.....oxo-LL......F282.49a (10,67 g, 14,0 mmol©) ern n.....butanol é tratada com uma solução de clorohldreto de metoxilamina (2, 34, 28, 1 rnrnole) e acetato de sódio anidro (2,30, 28,1 rnrnole) ern agua a 20°.....22°C, agitada durante 2 horas a 20°~-22°G e filtrada.. A massa filtrada é seca ao ar e recristalizada a partir de n.....butanol (filtrado quente) para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido inco.....

lor, 3., 6 g, 91% de pureza por análise HPLC.

Ercearacâç)......de......5z!i(..EzD.itrgbenzoil.).z23z.í.metilt::)xima.,)z

LkrE2§249«

LI rn a s o 1 u ç ã o d e 5 0 (β n i t r o b e η ζ o i 1) 2 3 o x o I.... I.... F28249α (1,5 g, 2„ 0 rnrnole) ern tolueno é tratada corn uma solução de clorohidreto de metoxilamina (0,25 g, 3,0 mmol) e acetato de sódio anidro (0,25 g, 3,0 rnrnol) em água e agitada a 20°.....25°C durante 10 horas.. A fase de tolueno é separada, lavada com agua e concentrada in vacuo para dar origem a urn residuo sólido.. 0 sólido é reoristalizado a partir de n butanol para dar origem ao produto do titulo, 0, 65 g, identificado por análise HPLC

EXEMPLQ......22

Preparação......de......23p£.rnetiloxirna..)-LL-F28249ffl

U ma ' s cí 1 u çã o d e 5 --·· 0 Ç p.....n ::L t r o fc) e η ζ ο i I.).....2 3.....(rn e t i 1 o xirn a) LL.....

.....F282.49a (1,58 g, 2,0 mmole) ern dioxano é tratada gota a gota corn hidróxido de sódio a 4% (3, 0 g, 3, 0 mmole NaOH) a 8°.....12° C, agitada durante 3 horas a 8°.....12°C, tratada corn tolueno e agua, e agitada durante 5 minuto© a temperatura ambiente. As fases são separadas e a fase orgânica ê lavada com cloreto de sódio a 10% e concentrada in vacuo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de urna espuma sólida branca, 1, 15 g, 89% de pureza por análise HPLC..

PLêparapao......de.......22z<a>«í;zEL=E23249a

Urna rnistura de 5.....0 (p-nitrobenzoil).....23.....oxo.....LL ·· -F28249a (1,52 g, 2,0 mmole) e hidróxido de sódio a 4% (3,3 g, 3,3 rnmole NaOH) em dioxano é agitada a 23°C durante 2 horas, tratada com tolueno e água e agitada.. As fases são separadas e a fase orgâni.....

ca é lavada corn água e concentrada in vacuo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de uma espuma sólida, 0, 90 g i d e n t i ficado ρ o r H R Μ N ..

EXENPLO......19

Preparaçao......de......23-X.metiloxima.,).sLL-F28249úB

Uma mistura de 23-oxo.....LL-F28249® (0,90 g, 1,5 mmole), clorohidreto de metoxilamina (0,42 g, 5,0 mmole), acetato de sódio anidro (0,41 g, 5,0 mmole), ácido acético e dioxano é agitada a 20°.....25°C durante 22 horas, tratada com tolueno e água e agitada durante 5 minutos., As fases sSo separadas, e a fase orgânica é lavada com água e concentrada in vacuo para dar origem ao composta do titulo sob a forma de uma espuma sólida, 0, 84 g, 71% de pureza por análise HPLC..

Claims

lã. ..... Processo para a preparação de urn composto 23.....

.....(C.,.....C,.. alquiloxima).....LL.....F28249., caracterizado por se proteger o

..I.. b grupo 5.....hidroxi de um composto LL.....F28249 com cloreto de p.....nitro.....

benzoilo para proporcionar um composto 5.....0 (p.....nitrobenzoil).....LL......

.....F28249; se oxidar o referido composto para proporcionar um derivado 5.....0(p.....nitrobenzoil)~23.....oxo.....LL.....F28249 no estado cristali.....

no; se fazer reagir o referido derivado com uma C..j.....Οθ alcoxil.....

amina ou um seu sal para proporcionar um intermediário 23.....(C^.....

.....Cp alquiloxima).....5.....0(p.....nitrobenzoil).....LL.....F28249; e se desproteger o referido intermediário na presença de base para proporcionar o c o rn ρ o s t o p r o d u t o 2 3.....(C.j.....Cp, a 1 q u 1.1 o x i rn a).....LI.........F28248..
2ã. ..... Processo para a preparação de urn composto 23.....

.....( C... C..., a 1 q u 1.1 o x 1. rn a ) —1.... L. F28249., cara c t e r 1. z a d ο ρ o r se p r o t e g e r o .,1.. b grupo 5.....hidroxi de uru composto LL.....F28249 corn cloreto de p.....nitro.....

benzoilo para proporcionar um composto 5.....0(p.....nitrobenzoil).....LL.....

.....F28249se oxidar o referido composto para proporcionar urn derivado 5.....0(p.....nitrobenzoil).....23-oxo-LL.....F28249 num estado cristã.....

lino; se desproteger o referido derivado na presença de base para proporcionar urn composto 23.....oxo.....LL.....F28249; e se fazer reagir o referido composto corn urna C........C ., alcoxilarnina ou seu sal para

1. b p r ο ρ o r c i o n a r o c o rn ρ o s t α p r o d u t o 2 3 (C C a 1. q u 1. 1 o x i rn a) I,... I.... F28249.
3ã. ..... Processo de acordo corn a reivindicação 1, carac.....

terizado por a oxidação ser realizada usando um sistema de oxidação seleccionado de entre o grupo consistindo em anidrido acético e dimetil.....sulf óxido; diõxido de rnanganésio; dicromato de piridínio e anidrido acético; t-butóxido de alumínio e o.....benzo.....

quinona; pentõxido de fósforo e dimetil.....sulfóxido; e diciclo.....

.....Li e x i lcarbodi-1. rn i da e d i rn e 11.1.....s u 1 f õ x i d o..
4ã. ..... Processo de acordo corn a reivindicação 2, carac.....

terizado por a oxidação ser realizada usando urn sistema de oxidação seleccionado de entre o grupo consistindo em anidrido acético e dimetil.....sulfóxido; dióxido de rnanganêsio; dicromato de piridinio e anidrido acético; t.....butoxido de alumínio e o.....benzo.....

quinona; pentõxido de fósforo e dimetil.....sulfóxido; e diciclo.....

.....h e x i 1 c a r b o cli......i rn i da e d ime t i 1.....su 1. f õ x i d o..
5sL ..... Processo de acordo com as reivindicações 3 ou 4, caracterizado por o sistema de oxidação ser anidrido acético e dimetil.....sulfóxido e a oxidação ser realizada na presença de piridina ou de urn ácido..

SÉL ..... Processo de acordo corn as reivindicações 3 ou 4, caracterizado por o sistema de oxidação ser dióxido de rnanganêsio e a oxidação ser realizada na presença de acetato de etilo..

73. ..... Processo de acordo com as reivindicações 3 ou 4, caracterizado por o sistema de oxidação ser dicromato de piridi.....

nio e anidrido ac:ético,.

83.. ..... Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o derivado 5.....0(p.....nitrobenzoil).....23.....oxo.....LL.....F28249 ser purificado por recristalização a partir de um solvente apropriado.,

93.. ..... Processo de acordo com a reivindicação 1, carac.....

terizado por o intermediário 23.....(C..|.....Cp alquiloxima).....5.....0(p.....nitro · benzoil).....LL.....F28249 ser purificado por recristalização a partir de um solvente apropriado..
10ã„ Processo de acordo corn as reivindicações 1. ou :

caracterizado por o composto produto ser 23.....(metiloxima).....Li

.....F28249«.