DE69010129T2 - Verfahren zur Herstellung von 23-(C1-C6-Alkyloxim)LL-F28249-Verbindungen. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 23-(C1-C6-Alkyloxim)LL-F28249-Verbindungen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)LL-F28249-Verbindungen. Die Bezeichnung LL-F28249 wird verwendet, um eine Reihe von Verbindungen zu beschreiben, die durch die Fermentationsbrühe von Streptomyces cyaneogriseus Unterarten Noncyanogenus, hinterlegt bei der NRRL-Sammlung unter der Hinterlegungsnummer 15773, erzeugt werden.
- Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)LL-F28249- Verbindungen und insbesondere 23-(Methyloxim)-LL-F28249α (Moxidectin), einem wirksamen endectocidalen Mittel.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)LL-F28249-Verbindungen, umfassend Schützen der 5-Hydroxygruppe von LL-F28249-Verbindungen mit p-Nitrobenzoylchlorid unter Herstellung der entsprechenden 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249-Verbindung; Oxidieren der Verbindung zu einem 5-O(p-Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL- F28249-Derivat im kristallinen Zustand, Umsetzen des Derivats mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxylamin oder einem Salz davon zu einem 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-5-O(p-nitrobenzoyl)-LL-F28249-Zwischenprodukt im kristallinen Zustand; und Entfernen der Schutzgruppen aus dem Zwischenprodukt in Gegenwart einer Base unter Herstellung der gewünschten Produktverbindung 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-LL-F28249. Gegebenenfalls werden die kristallinen 5- O(p-Nitrobenzoyl-23-oxo-LL-F28249-Derivate in Gegenwart einer Base von Schutzgruppen befreit zu den entsprechenden 23-Oxo- LL-F28249-Verbindungen und die Verbindungen werden mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxylamin oder einem Salz davon zu der gewünschten 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-LL-F28249-Verbindung umgesetzt.
- Die 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-LL-F28249-Verbindungen und deren Verwendung als anthelmintische, insektizide, nematizide, ectoparasitische und akarizide Mittel werden in der US- Patentschrift Nr. 4 916 154 beschrieben. Die antibiotischen Verbindungen, die mit LL-F28249 bezeichnet werden, werden in der ebenfalls anhängigen US-Patentanmeldung, Seriennummer 732 252, eingereicht am 10. Mai 1985, beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-Derivaten von LL-F28249- Verbindungen. Die LL-F28249-Verbindungen werden durch die nachstehende Strukturformel wiedergegeben. Bestandteil
- Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 23-(C&sub1;-C&sub6;- Alkyloxim)-LL-F28249-Verbindungen bereitgestellt, worin R&sub2; Wasserstoff bedeutet, umfassend Schützen der 5-Hydroxygruppe von LL-F28249-Verbindungen mit p-Nitrobenzoylchlorid unter Herstellung der entsprechenden 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL- F28249-Verbindung; Oxidieren der Verbindung zu einem 5-O(p- Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL-F28249-Derivat im kristallinen Zustand, Umsetzen des Derivats mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyamin oder einem Salz davon zu einem 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-5-O(p-nitrobenzoyl)-LL-F28249-Zwischenprodukt im kristallinen Zustand; und Entfernen der Schutzgruppen aus dem Zwischenprodukt in Gegenwart einer Base unter Herstellung der gewünschten Produktverbindung 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-LL-F28249. Des weiteren wird ein Verfahren bereitgestellt zur Herstellung von 23-(C&sub1;- C&sub6;-Alkyloxim)-LL-F28249-Verbindungen, worin die kristallinen 5-O(p-Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL-F28249-Derivate in Gegenwart einer Base von Schutzgruppen befreit werden zu den entsprechenden 23-Oxo-LL-F28249-Verbindungen und die Verbindungen mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxylamin oder Salz davon zu der entsprechenden 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-LL-F28249-Verbindung umgesetzt werden.
- Unter Verwendung von LL-F28249α als Ausgangsmaterial und Methoxylaminhydrochlorid als C&sub1;-C&sub6;-Alkoxylaminreagenz können die erfindungsgemäßen Verfahren, wie in nachstehendem Fließdiagramm gezeigt, erläutert werden, wobei PNB die p-Nitrobenzoylfunktionalitität bezeichnet. Fließschema 1 Oxidation
- Das Schützen der 5-Hydroxygruppe von LL-F28249α wird erreicht durch Umsetzen von LL-F28249α mit p-Nitrobenzoylchlorid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Toluol, Methylenchlorid, Essigsäureethylester, Acetonitril und dergleichen, vorzugsweise Toluol, und einer organischen Base, wie Pyridin, Triethylamin, N-Methylpyrrolidon und dergleichen, vorzugsweise Triethylamin.
- Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Oxidation von 5-O(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249-Verbindungen ein kristallines Produkt ergibt, nämlich die entsprechende 5-O(p-Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL-F28249-Verbindung. Ein kristallines Zwischenprodukt erlaubt eine vereinfachte wirksame Reinigung des Zwischenprodukts über Umkristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel und umgeht komplexe zeitaufwendige Reinigung durch Verfahren, wie Säulenchromatographie. Die Oxidation der 5-O(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249-Verbindung wird erfolgreich unter Verwendung eines Oxidationssystems erreicht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridiniumdichromat und Essigsäureanhydrid; Pyridiniumdichromat und Dimethylformamid; Aluminium-tert.-butoxid und o-Benzochinon; Phosphorpentoxid und Dimethylsulfoxid; Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid; Mangandioxid; und Essigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid.
- Ein bevorzugtes Oxidationssystem für die Oxidation von 5-O(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249-Verbindungen ist Mangandioxid in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Acetonitril, Essigsäureethylester oder dergleichen, vorzugsweise Essigsäureethylester.
- Ein bevorzugteres Oxidationssystem für die Oxidation von 5-O(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249-Verbindungen ist Essigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Pyridin und einer Säure, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure, Monochloressigsäure und dergleichen, vorzugsweise Monochloressigsäure. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verwendung von Essigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Pyridin und einer Säure größtenteils die Ausbeute an 5-O(p-Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL-F28249-Derivaten gegenüber der Verwendung von Essigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid allein erhöht. Beispielsweise wird die Oxidation mit Essigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Pyridin und Monochloressigsäure ausgeführt mit dem Ergebnis einer 76 %-igen Ausbeute von 5-O(p-Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL- F28249α; während die gleiche Oxidation ohne Gegenwart von Pyridin und Monochloressigsäure eine Ausbeute von 2-4 % liefert.
- Gegebenenfalls wird das kristalline 5-O(p-Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL-F28249-Derivat durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel (vorzugsweise n-Propanol) vor der Entfernung der Schutzgruppe (Entfernung der p-Nitrobenzoylgruppe) oder Umsetzung mit C&sub1;-C&sub6;-Alkoxylaminhydrochlorid gereinigt.
- Vorzugsweise wird eine Lösung des rohen Reaktionsproduktes, nämlich der 5-O(p-Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL-F28249-Verbindung, in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, mit einer wässerigen Lösung von C&sub1;-C&sub6;-Alkoxylaminhydrochlorid und Natriumacetat umgesetzt und gerührt bis die Oximbildung vollständig ist. Das so gebildete 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-5-O(p- nitrobenzoyl)-LL-F28249-Zwischenprodukt wird isoliert und dann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise n-Butanol, gereinigt.
- Die umkristallisierte 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-5-O(p-nitrobenzoyl)-LL-F28249-Verbindung wird durch Umsetzung mit Natriumhydroxid bei 0º-25ºC unter Erhalt des gewünschten 23- (C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-LL-F28249-Produkts von Schutzgruppen befreit. Das Entfernen der Schutzgruppen wird durch Umsetzung mit einer Lösung einer 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-5-O(p-nitrobenzoyl)-LL-F28249-Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Dioxan, n-Butanol oder dergleichen, vorzugsweise Dioxan, mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid bei 0º-25ºC und Isolieren des Produkts 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)- LL-F28249-Verbindung aus der organischen Phase unter Verwendung von Standardverfahren, wie Einengen und Filtrieren oder Entfernen des Lösungsmittels, erreicht.
- Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden nachstehende Beispiele vorwiegend für erläuternde Zwecke spezieller Einzelheiten dargelegt. Die Erfindung ist nicht darauf beschränkt, abgesehen durch die Definition in den Ansprüchen.
- Sofern nicht anders ausgewiesen, sind alle Teilangaben auf das Gewicht bezogen, alle hochdruckflüssig-chromatographischen Analysen werden als HPLC-Analysen bezeichnet und alle Protonen-kernmagnetischen-spektroskopischen Analysen werden als ¹HNMR-Analysen bezeichnet.
- Eine gerührte Lösung von LL-F28249α (6,36 g, 10,4 mMol) in Methylenchlorid wird mit Pyridin (1,98 g, 25 mMol) und p-Nitrobenzoylchlorid (2,45 g, 13,2 mMol) bei 20º-25ºC behandelt. Nach 4 Stunden bei 20-25ºC wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid behandelt und bis zur vollständigen Lösung gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 5 %-iger Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt zu der Titelverbindung, einem festen Schaum, 7,9 g (quantitative Ausbeute), identifiziert durch Flüssigchromatographie-, ¹HNMR- und Massenspektralanalysen.
- Eine gerührte Lösung von LL-F28249α (6,13 g, 10,0 mMol) in Toluol wird mit Triethylamin (2,53 g, 25 mMol), behandelt, auf 15ºC gekühlt, portionsweise mit p-Nitrobenzoylchlorid (2,60 g, 14 mMol) bei einer Temperatur im Bereich von 15º-22ºC behandelt und für 6 Stunden bei 20º-24ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser behandelt, für 10 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wird abgetrennt, die organische Phase wird nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat, 3 N Salzsäure und Wasser behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt zu der Titelverbindung, einem festen Schaum, 7,55 g.
- Eine gerührte Lösung von 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL- F28249α (3,12 g, 4,10 mMol) in Dimethylformamid wird mit Pyridiniumdichromat (18,8 g, 50 mMol) auf einmal behandelt, bei 20º-25ºC für 6 Stunden gerührt und in Wasser gegossen. Das Reaktionsgemisch wird für 15 Minuten gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und in Essigsäureethylester aufgenommen. Das erhaltene Gemisch wird unter Rückflußtemperatur für 15 Minuten erhitzt, mit Diatomeenerde behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt zu einem rotbraunen Feststoff, der aus n-Propanol umkristallisiert wird, zu dem Titelprodukt als weiße Kristalle, 3,33 g (52 % Gesamtausbeute von LL-F28249α), Fp. 217-221ºC, identifiziert durch ¹HNMR- und Massenspektralanalysen.
- Eine Lösung von 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249α (0,38 g, 0,5 mMol) in Methylenchlorid wird zu einem frisch hergestellten Gemisch aus Pyridiniumdichromat (0,19 g, 0,5 mMol) und Essigsäureanhydrid (0,3 g, 3,0 mMol) unter heftigem Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, unter Rückflußtemperatur für 6-8 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser behandelt. Nach heftigem Rühren werden die Phasen getrennt und die organische Phase mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt zu einem Rückstand. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und unter Verwendung von Kieselgel und Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert unter Erhalt eines schwach gelb/grauen Feststoffs. Dieser Feststoff wird mit Essigsäureethylester gerührt; Hexan (55:45, Vol./Vol.) filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt zu der Titelverbindung als ein schwach gelber Feststoff, 0,26 g, identifiziert durch ¹HNMR- und HPLC-Analysen.
- Ein gerührtes Gemisch aus 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL- F28249α (0,38 g, 0,50 mMol), Aluminium-t-butoxid (0,184 g, 0,75 mMol) und o-Benzochinon (0,216 g, 2,0 mMol) in Toluol wird unter Rückflußtemperatur für 2 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Toluol und verdünnter Schwefelsäure (16 %) behandelt, für 5 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wird abgetrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erhalt eines glasartigen festen Rückstands. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und durch neutrales Aluminiumoxid filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt zu dem Titelprodukt als einen weißen Feststoff, 0,324 g, (71 % Ausbeute gemäß HPLC-Analysen).
- Eine Lösung von 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249α (0,38 g, 0,50 mMol) und Dimethylsulfoxid (0,75 g, 9,6 mMol) in Methylenchlorid wird mit gepulvertem Phosphorpentoxid (0,107 g, 0,75 mMol) in einer Portion behandelt, bei 20º-25ºC für 19 Stunden gerührt, tropfenweise mit Triethylamin (0,30 g, 3,0 mMol) behandelt, für 30 Minuten gerührt, weiter mit Methylenchlorid und Wasser behandelt und für 5 Minuten gerührt. Die Phasen werden abgetrennt und die organische Phase mit verdünnter Salzsäure (7 %) gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt zu dem Titelprodukt als weißen Feststoff, 0,28 g (47 % Reinheit gemäß HPLC-Analyse).
- Eine Lösung von 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249α (0,19 g, 0,25 mMol) in Methylenchlorid wird mit Mangandioxid (8,0 g, 92 mMol) behandelt, für 2 Stunden bei 20º-25ºC gerührt, weiter mit Methylenchlorid behandelt, für 5 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt zur Titelverbindung als einen weißen Feststoff, 0,08 g, 51 % Reinheit gemäß HPLC-Analyse.
- Eine Lösung von 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249α (0,19 g, 0,25 mMol) in Acetonitril wird mit Mangandioxid (8,0 g, 92 mMol) behandelt, für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, weiter mit Acetonitril behandelt, für 5 Minuten gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird in Methylenchlorid aufgeschlämmt und filtriert. Die Acetonitril- und Methylenchloridfiltrate werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt zur Titelverbindung als einen weißen Feststoff, 0,14 g, 69 % Reinheit gemäß HPLC-Analyse.
- Eine Lösung von 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249α (1,0 g, 1,3 mMol) in Essigsäureethylester wird mit Mangandioxid (20,0 g, 230 mMol) behandelt, für 3 Stunden bei 20º-25ºC gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Essigsäureethylester gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, mit Mangandioxid (8,0 g, 92 mMol) behandelt, für 3 Stunden bei 20º- 25ºC gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Essigsäureethylester gewaschen; die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt zur Titelverbindung als einen weißen Feststoff, 0,8 g, (70 % Reinheit durch HPLC-Analyse). Der Feststoff wird aus n-Propanol umkristallisiert zu weißen Kristallen, Fp. 218-222ºC.
- Eine Lösung von 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249α (0,38 g, 0,50 mMol) in Benzol wird nacheinander mit Dimethylsulfoxid (0,78 g, 10 mMol), Pyridin (0,04 g, 0,5 mMol), Trifluoressigsäure (0,03 g, 0,25 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (0,31 g, 1,5 mMol) behandelt, für 21 Stunden bei 20º-25ºC gerührt, mit weiterem Benzol behandelt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt zur Titelverbindung als einen leicht orange-braunen Feststoff, 0,34 g, 75 % Ausbeute gemäß HPLC-Analyse.
- Ein Gemisch aus 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249α (0,38 g, 0,5 mMol), Dimethylsulfoxid (0,78 g, 10 mMol) und Pyridiniumtrifluoracetat (0,97 g, 0,5 mMol) in Essigsäureethylester wird tropfenweise mit Essigsäureanhydrid (0,26 g, 2,5 mMol) behandelt, für 24 Stunden bei 20º-25ºC gerührt und mit Essigsäureethylester und Wasser behandelt. Die Phasen werden getrennt; die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt zu einem viskosen öligen Rückstand. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und unter vermindertem Druck eingeengt zu dem Titelprodukt als gelben Feststoff, 0,36 g, identifiziert gemäß HPLC-Analyse.
- Ein Gemisch aus 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249α (7,26 g, 10 mMol) und Pyridin (31,6 g, 400 mMol) wird mit Dimethylsulfoxid (15,6 g, 200 mMol) und Dichloressigsäure (1,29 g, 10 mMol) behandelt, auf 2º-3ºC abgekühlt, tropfenweise mit Essigsäureanhydrid (5,1 g, 50 mMol) bei 3º-7ºC und mit Methylenchlorid und Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 15-30 Minuten gerührt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit kalter verdünnter Salzsäure (5 %) und 5 %-iger Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt zu dem Titelprodukt als gelben festen Schaum, 7,47 g, 73 % Reinheit gemäß HPLC-Analyse.
- Im wesentlichen unter Verwendung des gleichen Verfahrens, aber Variation des Säurereagenz, werden die nachstehenden Ausbeuten erhalten und in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle I Oxidation von 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249α zu 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL-F28249α über Essigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Pyridin und einer Säure Moläquivalente Versuch Dimethylsulfoxid Essigsäureanhydrid Pyridin Säure Lösungsmittel Temperatur (ºC) Zeit (h) % Ausbeute Essigsäureethylester Tabelle I (Fortsetzung) Moläquivalente Versuch Dimethylsulfoxid Essigsäureanhydrid Pyridin Säure Lösungsmittel Temperatur (ºC) Zeit (h) % Ausbeute Benzol Dimethylformamid a. DCAA= Dichloressigsäure, MCAA= Monochloressigsäure, TCAA= Trichloressigsäure, TERE= Terephthalsäure, BA= Benzoesäure, TFAA= Trifluoressigsäure b. Die Reaktion wird in Gegenwart von Molekularsieb 4A ausgeführt.
- Ein Gemisch aus 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249α (1,52 g, 2,0 mMol) und Pyridin (3,16 g, 40 mMol) in Toluol wird mit Dimethylsulfoxid (3,12 g, 40 mMol) und Monochloressigsäure (0,19 g, 2,0 mMol) behandelt, auf 2º-3ºC abgekühlt, tropfenweise mit Essigsäureanhydrid (0,82 g, 8 mMol) bei 3º-5ºC behandelt, für 7 Stunden bei 2-3ºC gerührt und weiter mit Toluol und Wasser behandelt. Nach Rühren des Reaktionsgemisches bei 15º-20ºC für 10 Minuten werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird nacheinander mit kalter 2,4 N Salzsäure und Wasser bei 15-20ºC gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt zu dem Titelprodukt als gelben festen Schaum, 1,4 g, 71 % Reinheit gemäß HPLC-Analyse.
- Eine Vielzahl von Oxidationssystemen wird bewertet zur Umwandlung von 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249α in 5-O-(p- Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL-F28249α. Die Reagenzien, Reaktionsbedingungen und die erhaltenen prozentualen Anteile von 5- O-(p-Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL-F28249α, wie bestimmt durch HPLC-Analyse, sind in Tabelle II dargestellt. Tabelle II Versuch der Oxidation von 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL-F28249α zu 5-O(p-Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL- F28249α unter Verwendung einer Reihe von Oxidationsmitteln Versuch Oxidationsmittel Moläquivalente Lösungsmittel Temperatur (ºC) Zeit (h) % Produkt (HPLC-Fläche %) Dimethylsulfoxid N-Bromsuccinimid Toluol Wasser Essigsäureethylester t-Butanol/Wasser Rückfluß Tabelle II (Fortsetzung) Versuch Oxidationsmittel Moläquivalente Lösungsmittel Temperatur (ºC) Zeit (h) % Produkt (HPLC-Fläche %) Pyridiniumsulfit Dimethylsulfoxid Essigsäure Aceton Methylenchlorid Toluol Rückfluß keine Reaktion Tabelle II (Fortsetzung) Versuch Oxidationsmittel Moläquivalente Lösungsmittel Temperatur (ºC) Zeit (h) % Produkt (HPLC-Fläche %) Pyridiniumsulfit Pyridin Pyridin-Trifluoressigsäure p-Benzochinon Aluminiumoxid Methylenchlorid Wasser Benzol Rückfluß keine Reaktion
- Eine Lösung von 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL- F28249α (10,67 g, 14,0 mMol) in n-Butanol wird mit einer Lösung von Methoxylaminhydrochlorid (2,34 g, 28,1 mMol) und wasserfreiem Natriumacetat (2,30 g, 28,1 mMol) in Wasser bei 20º-22ºC behandelt, für 2 Stunden bei 20º-22ºC gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird luftgetrocknet und aus n-Butanol umkristallisiert (heiß filtriert) zu der Titelverbindung als farblosen Feststoff, 3,6 g, 91 % Reinheit gemäß HPLC-Analyse.
- Eine Lösung von 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL- F28249α (1,5 g, 2,0 mMol) in Toluol wird mit einer Lösung von Methoxylaminhydrochlorid (0,25 g, 3,0 mMol) und wasserfreiem Natriumacetat (0,25 g, 3,0 mMol) in Wasser behandelt, für 10 Stunden bei 20º-22ºC gerührt. Die Toluolphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt zu einem festen Rückstand. Der Rückstand wird aus n-Butanol umkristallisiert zu dem Titelprodukt, 0,65 g, identifiziert gemäß HPLC-Analyse.
- Eine Lösung von 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-23-(methyloxim)- LL-F28249α (1,58 g, 2,0 mMol) in Dioxan wird tropfenweise mit 4 %-iger Natriumhydroxidlösung (3,0 g, 3,0 mMol NaOH) bei 8º- 12ºC behandelt, für 3 Stunden bei 8º-12ºC gerührt, mit Toluol und Wasser behandelt und für 5 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit 10 %-iger Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt zu dem Titelprodukt als weißen festen Schaum, 1,15 g, 89 % Reinheit gemäß HPLC-Analyse.
- Ein Gemisch aus 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL- F28249α (1,52 g, 2,0 mMol) und 4 % Natriumhydroxid (3,3 g, 3,3 mMol NaOH) in Dioxan wird bei 23ºC für 2 Stunden gerührt, mit Toluol und Wasser behandelt und geschüttelt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt zur Titelverbindung als festen Schaum, 0,90 g, identifiziert durch ¹HNMR.
- Ein Gemisch aus 23-Oxo-LL-F28249α (0,90 g, 1,5 mMol), Methoxylaminhydrochlorid (0,42 g, 5,0 mMol), wasserfreies Natriumacetat (0,41 g, 5,0 mMol) Essigsäure und Dioxan wird für 22 Stunden bei 20º-25ºC gerührt, mit Toluol und Wasser behandelt und für 5 Minuten gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt zur Titelverbindung als festen Schaum, 0,84 g, 71 % Reinheit gemäß HPLC-Analyse.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung einer
23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-LL-F28249-Verbindung, gekennzeichnet durch Schützen der
5-Hydroxygruppe einer LL-F28249-Verbindung mit
p-Nitrobenzoylchlorid unter Herstellung einer 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL-
F28249-Verbindung; Oxidieren der Verbindung zu einem 5-O(p-
Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL-F28249-Derivat im kristallinen
Zustand, Umsetzen des Derivats mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxylamin oder
einem Salz davon zu einem
23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-5-O(p-nitrobenzoyl)-LL-F28249-Zwischenprodukt; und Entfernen der
Schutzgruppen aus dem Zwischenprodukt in Gegenwart einer Base unter
Herstellung der Produktverbindung 23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-LL-
F28249.
2. Verfahren zur Herstellung einer
23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-LL-F28249-Verbindung, gekennzeichnet durch Schützen der
5-Hydroxygruppe einer LL-F28249-Verbindung mit
p-Nitrobenzoylchlorid unter Herstellung einer 5-O-(p-Nitrobenzoyl)-LL-
F28249-Verbindung; Oxidieren der Verbindung zu einem 5-O(p-
Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL-F28249-Derivat im kristallinen
Zustand; Entfernen der Schutzgruppen aus dem Derivat in
Gegenwart einer Base unter Herstellung einer
23-Oxo-LL-F28249-Verbindung und Umsetzen der Verbindung mit einem
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxylamin oder einem Salz davon zu der Produktverbindung 23-
(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-LL-F28249.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Oxidation
unter Verwendung eines Oxidationssystems, ausgewählt aus der
Gruppe, bestehend aus Essigsäureanhydrid und
Dimethylsulfoxid; Mangandioxid; Pyridiniumdichromat und
Essigsäureanhydrid; Aluminium-tert.-butoxid und o-Benzochinon;
Phosphorpentoxid und Dimethylsulfoxid; und Dicyclohexylcarbodiimid
und Dimethylsulfoxid ausgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Oxidation
unter Verwendung eines Oxidationssystems, ausgewählt aus der
Gruppe, bestehend aus Essigsäureanhydrid und
Dimethylsulfoxid; Mangandioxid; Pyridiniumdichromat und
Essigsäureanhydrid; Aluminium-tert.-butoxid und o-Benzochinon;
Phosphorpentoxid und Dimethylsulfoxid; und Dicyclohexylcarbodiimid
und Dimethylsulfoxid ausgeführt wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 oder 4, wobei das
Oxidationssystem Essigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid ist
und die Oxidation in Gegenwart von Pyridin und einer Säure
ausgeführt wird.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 3 oder 4, wobei das
Oxidationssystem Mangandioxid ist und die Oxidation in
Gegenwart von Essigsäureethylester ausgeführt wird.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 3 oder 4, wobei das
Oxidationssystem Pyridiniumdichromat und Essigsäureanhydrid
ist.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei das
5-O(p-Nitrobenzoyl)-23-oxo-LL-F28249-Derivat durch
Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das
23-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxim)-5-O(p-nitrobenzoyl)-LL-F28249-Zwischenprodukt durch
Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel
gereinigt wird.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei die
Produktverbindung 23-(Methyloxim)-LL-F28249α ist.
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| US07/405,793 US4988824A (en) | 1989-09-11 | 1989-09-11 | Process for the preparation of 23-(C1-C6 alkyloxime)-LL-F28249 compounds |
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| DE69010129D1 DE69010129D1 (de) | 1994-07-28 |
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|---|---|---|---|
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