JP2939312B2 - ２３―（ｃ▲下１▼―ｃ▲下６▼アルキルオキシム）―ｌｌ―ｆ２８２４９化合物の製造方法 - Google Patents
２３―（ｃ▲下１▼―ｃ▲下６▼アルキルオキシム）―ｌｌ―ｆ２８２４９化合物の製造方法Info
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- JP2939312B2 JP2939312B2 JP2235958A JP23595890A JP2939312B2 JP 2939312 B2 JP2939312 B2 JP 2939312B2 JP 2235958 A JP2235958 A JP 2235958A JP 23595890 A JP23595890 A JP 23595890A JP 2939312 B2 JP2939312 B2 JP 2939312B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、23−（C1−C6アルキルオキシム）−LL−F2
8249化合物の製造方法に関するものである。LL−F28249
という表示はNRRLコレクションに寄託受け入れ番号1577
3として寄託されているストレプトマイセス・シアネオ
グリセウス（Streptonyces syaneogriseus）亜種ノンシ
アノゲヌス（noncyanagenes）の発酵ブロスにより生成
する一連の化合物類を記すために使用されている。
8249化合物の製造方法に関するものである。LL−F28249
という表示はNRRLコレクションに寄託受け入れ番号1577
3として寄託されているストレプトマイセス・シアネオ
グリセウス（Streptonyces syaneogriseus）亜種ノンシ
アノゲヌス（noncyanagenes）の発酵ブロスにより生成
する一連の化合物類を記すために使用されている。
本発明を要約すれば、結晶性の５−Ｏ（ｐ−ニトロベ
ンゾイル）−LL−F28249化合物の酸化による23−（C1−
C6アルキルオキシム）−LL−F28249化合物の製造方法が
提供されることである。
ンゾイル）−LL−F28249化合物の酸化による23−（C1−
C6アルキルオキシム）−LL−F28249化合物の製造方法が
提供されることである。
本発明の一目的は、23−（C1−C6アルキルオキシム）
−LL−F28249化合物の製造方法を、そして特に、有効な
殺体内外生物剤（endectocidal agent）である23−（メ
チルオキシム）−LL−F28249α（モキシデクチン）の製
造方法を提供することである。
−LL−F28249化合物の製造方法を、そして特に、有効な
殺体内外生物剤（endectocidal agent）である23−（メ
チルオキシム）−LL−F28249α（モキシデクチン）の製
造方法を提供することである。
本発明は、LL−F28249化合物の５−ヒドロキシ基をｐ
−ニトロベンゾイルクロライドで保護して対応する５−
Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249化合物を生成
し、該化合物を酸化して５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイ
ル）−23−オキソ−LL−F28249誘導体を結晶状態で生成
し、該誘導体をC1−C6アルコキシルアミンまたはそれの
塩と反応させて23−（C1−C6アルキルオキシム）−５−
Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249中間生成物を
結晶状態で生成し、そして該中間生成物を塩基の存在下
で保護基除去して希望する23−（C1−C6アルキルオキシ
ム）−LL−F28249化合物を製造することからなる、23−
（C1−C6アルキルオキシム）−LL−F28249化合物の製造
方法に関するものである。任意に、結晶性の５−Ｏ（ｐ
−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249誘導体
を塩基の存在下で保護基除去して対応する23−オキソ−
LL−F28249を与え、そして該化合物をC1−C6アルコキシ
ルアミンまたはそれの塩と反応させて希望する23−（C1
−C6アルキルオキシム）−LL−F28249化合物を与えるこ
ともできる。
−ニトロベンゾイルクロライドで保護して対応する５−
Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249化合物を生成
し、該化合物を酸化して５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイ
ル）−23−オキソ−LL−F28249誘導体を結晶状態で生成
し、該誘導体をC1−C6アルコキシルアミンまたはそれの
塩と反応させて23−（C1−C6アルキルオキシム）−５−
Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249中間生成物を
結晶状態で生成し、そして該中間生成物を塩基の存在下
で保護基除去して希望する23−（C1−C6アルキルオキシ
ム）−LL−F28249化合物を製造することからなる、23−
（C1−C6アルキルオキシム）−LL−F28249化合物の製造
方法に関するものである。任意に、結晶性の５−Ｏ（ｐ
−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249誘導体
を塩基の存在下で保護基除去して対応する23−オキソ−
LL−F28249を与え、そして該化合物をC1−C6アルコキシ
ルアミンまたはそれの塩と反応させて希望する23−（C1
−C6アルキルオキシム）−LL−F28249化合物を与えるこ
ともできる。
23−（C1−C6アルキルオキシム）−LL−F28249化合物
類並びに駆虫剤、殺昆虫剤、殺線虫剤、殺体外寄生体剤
および殺ダニ剤としてのそれらの使用は、米国特許番号
4,916,154中に記載されている。LL−F28249と指定され
ている抗生物質化合物は、1985年５月10日に出願された
現在出願継続中の米国特許出願番号732,252中に記載さ
れている。
類並びに駆虫剤、殺昆虫剤、殺線虫剤、殺体外寄生体剤
および殺ダニ剤としてのそれらの使用は、米国特許番号
4,916,154中に記載されている。LL−F28249と指定され
ている抗生物質化合物は、1985年５月10日に出願された
現在出願継続中の米国特許出願番号732,252中に記載さ
れている。
ここに記載されている本発明は、LL−F28249化合物の
23−（C1−C6アルキルオキシム）誘導体の製造方法に関
するものである。LL−F28249化合物は下記の構造式によ
り表わされる。
23−（C1−C6アルキルオキシム）誘導体の製造方法に関
するものである。LL−F28249化合物は下記の構造式によ
り表わされる。
成分 R1 R2 R3 R7 LL−F28249α CH（CH3）２ Ｈ CH3 CH3 LL−F28249β CH3 Ｈ CH3 CH3 LL−F28249c CH3 CH3 CH3 CH3 LL−F28249ε CH（CH3）２ Ｈ Ｈ CH3 LL−F28249f CH2CH3 Ｈ CH3 CH3 LL−F28249h CH（CH3）２ Ｈ Ｈ CH2CH3 LL−F28249i CH（CH3）２ Ｈ CH2CH3 CH3 LL−F28249k CH（CH3）２ CH3 CH3 CH3 R2が水素である23−（C1−C6アルキルオキシム）−LL
−F28249化合物の製造方法が提供され、該方法は該LL−
F28249化合物の５−ヒドロキシ基をｐ−ニトロベンゾイ
ルクロライドで保護して対応する５−Ｏ（ｐ−ニトロベ
ンゾイル）−LL−F28249化合物を生成し、該化合物を酸
化して５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−
LL−F28249誘導体を結晶状態で生成し、該誘導体をC1−
C6アルコキシルアミンまたはそれの塩と反応させて23−
（C1−C6アルキルオキシム）−５−Ｏ（ｐ−ニトロベン
ゾイル）−LL−F28249中間生成物を結晶状態で生成し、
そして該中間生成物を塩基の存在下で保護基除去して希
望する23−（C1−C6アルキルオキシム）−LL−F28249化
合物を生成することからなっている。さらに、結晶性の
５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F2
8249誘導体を塩基の存在下で保護基除去して対応する23
−オキソ−LL−F28249化合物を生成し、そして該化合物
をC1−C6アルコキシルアミンまたはそれの塩と反応させ
て希望する23−（C1−C6アルキルオキシム）−LL−F282
49化合物を与えることからなる、23−（C1−C6アルキル
オキシム）−LL−F28249化合物の製造方法も提供され
る。
−F28249化合物の製造方法が提供され、該方法は該LL−
F28249化合物の５−ヒドロキシ基をｐ−ニトロベンゾイ
ルクロライドで保護して対応する５−Ｏ（ｐ−ニトロベ
ンゾイル）−LL−F28249化合物を生成し、該化合物を酸
化して５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−
LL−F28249誘導体を結晶状態で生成し、該誘導体をC1−
C6アルコキシルアミンまたはそれの塩と反応させて23−
（C1−C6アルキルオキシム）−５−Ｏ（ｐ−ニトロベン
ゾイル）−LL−F28249中間生成物を結晶状態で生成し、
そして該中間生成物を塩基の存在下で保護基除去して希
望する23−（C1−C6アルキルオキシム）−LL−F28249化
合物を生成することからなっている。さらに、結晶性の
５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F2
8249誘導体を塩基の存在下で保護基除去して対応する23
−オキソ−LL−F28249化合物を生成し、そして該化合物
をC1−C6アルコキシルアミンまたはそれの塩と反応させ
て希望する23−（C1−C6アルキルオキシム）−LL−F282
49化合物を与えることからなる、23−（C1−C6アルキル
オキシム）−LL−F28249化合物の製造方法も提供され
る。
出発物質としてLL−F28249αをそしてC1−C6アルコキ
シルアミン試薬としてメトキシルアミン塩酸塩を使用す
ると、本発明の方法は工程図Ｉに示されている如く説明
することができ、ここでPNBは官能性ｐ−ニトロベンゾ
イルを示している。
シルアミン試薬としてメトキシルアミン塩酸塩を使用す
ると、本発明の方法は工程図Ｉに示されている如く説明
することができ、ここでPNBは官能性ｐ−ニトロベンゾ
イルを示している。
LL−F28249αの５−ヒドロキシ基の保護は、LL−F282
49αを例えばトルエン、塩化メチレン、酢酸エチル、ア
セトニトリルなどの如き有機溶媒、好適にはトルエン、
並びに例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
ピロリドンなどの如き有機塩基、好適にはトリエチルア
ミン、の存在下で、ｐ−ニトロベンゾイルクロライドと
反応させることにより行われる。
49αを例えばトルエン、塩化メチレン、酢酸エチル、ア
セトニトリルなどの如き有機溶媒、好適にはトルエン、
並びに例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
ピロリドンなどの如き有機塩基、好適にはトリエチルア
ミン、の存在下で、ｐ−ニトロベンゾイルクロライドと
反応させることにより行われる。
驚くべきことに、５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−
LL−F28249化合物を酸化すると結晶性生成物である対応
する５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL
−F28249化合物を与えることが見いだされた。結晶性の
中間生成物は適当な有機溶媒からの再結晶化により簡単
に効果的に精製することができ、そして例えばクロマト
グラフィーの如き工程による複雑で時間のかかる精製を
省略できる。５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F2
8249化合物の酸化は、二クロム酸ピリジニウムおよび無
水酢酸、アルミニウムｔ−ブトキシドおよびｏ−ベンゾ
キノン、五酸化燐およびジメチルスルホキシド、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルスルホキシ
ド、二酸化マンガン、並びに無水酢酸およびジメチルス
ルホキシドからなる群から選択された酸化系を用いて、
成功裡に行われる。
LL−F28249化合物を酸化すると結晶性生成物である対応
する５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL
−F28249化合物を与えることが見いだされた。結晶性の
中間生成物は適当な有機溶媒からの再結晶化により簡単
に効果的に精製することができ、そして例えばクロマト
グラフィーの如き工程による複雑で時間のかかる精製を
省略できる。５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F2
8249化合物の酸化は、二クロム酸ピリジニウムおよび無
水酢酸、アルミニウムｔ−ブトキシドおよびｏ−ベンゾ
キノン、五酸化燐およびジメチルスルホキシド、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルスルホキシ
ド、二酸化マンガン、並びに無水酢酸およびジメチルス
ルホキシドからなる群から選択された酸化系を用いて、
成功裡に行われる。
５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249化合物
の酸化用の好適な酸化系は、例えば塩化メチレン、アセ
トニトリル、酢酸エチルなどの如き溶媒、好適には酢酸
エチル、の存在下における二酸化マンガンである。
の酸化用の好適な酸化系は、例えば塩化メチレン、アセ
トニトリル、酢酸エチルなどの如き溶媒、好適には酢酸
エチル、の存在下における二酸化マンガンである。
５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249化合物
の酸化用のより好適な酸化系は、ピリジン並びに例えば
酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、モノクロロ酢
酸などの如き酸、好適にはモノクロロ酢酸、の存在下に
おける無水酢酸およびジメチルスルホキシドである。驚
くべきことに、ピリジンおよび酸の存在下における無水
酢酸およびジメチルスルホキシドの使用は無水酢酸およ
びジメチルスルホキシドだけの使用に比べて５−Ｏ（ｐ
−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249化合物
の収率を非常に増大させることが見いだされた。例え
ば、無水酢酸およびジメチルスルホキシドの酸化をピリ
ジンおよびモノクロロ酢酸の存在下で実施すると５−Ｏ
（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249α
の収率は76％であるが、同じ酸化をピリジンおよびモノ
クロロ酢酸の存在なしに実施する時には収率は２−４％
である。
の酸化用のより好適な酸化系は、ピリジン並びに例えば
酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、モノクロロ酢
酸などの如き酸、好適にはモノクロロ酢酸、の存在下に
おける無水酢酸およびジメチルスルホキシドである。驚
くべきことに、ピリジンおよび酸の存在下における無水
酢酸およびジメチルスルホキシドの使用は無水酢酸およ
びジメチルスルホキシドだけの使用に比べて５−Ｏ（ｐ
−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249化合物
の収率を非常に増大させることが見いだされた。例え
ば、無水酢酸およびジメチルスルホキシドの酸化をピリ
ジンおよびモノクロロ酢酸の存在下で実施すると５−Ｏ
（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249α
の収率は76％であるが、同じ酸化をピリジンおよびモノ
クロロ酢酸の存在なしに実施する時には収率は２−４％
である。
任意に、結晶性の５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−
23−オキソ−LL−F28249誘導体を、保護基除去（ｐ−ニ
トロベンゾイル基の除去）またはC1−C6アルコキシアミ
ン塩酸塩との反応の前に、適当な溶媒（好適にはｎ−プ
ロパノール）からの再結晶化により精製することもでき
る。
23−オキソ−LL−F28249誘導体を、保護基除去（ｐ−ニ
トロベンゾイル基の除去）またはC1−C6アルコキシアミ
ン塩酸塩との反応の前に、適当な溶媒（好適にはｎ−プ
ロパノール）からの再結晶化により精製することもでき
る。
好適には、粗製反応生成物である５−Ｏ（ｐ−ニトロ
ベンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249誘導体の例えば
トルエンの如き有機溶媒中溶液をC1−C6アルコキシアミ
ン塩酸塩および酢酸ナトリウムの水溶液と反応させ、そ
してオキシム生成が完了するまで攪拌する。このように
して生成した23−（C1−C6アルキルオキシム）−５−Ｏ
（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249中間生成物を単
離し、そして次に適当な溶媒、好適にはｎ−ブタノー
ル、からの再結晶化により精製する。
ベンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249誘導体の例えば
トルエンの如き有機溶媒中溶液をC1−C6アルコキシアミ
ン塩酸塩および酢酸ナトリウムの水溶液と反応させ、そ
してオキシム生成が完了するまで攪拌する。このように
して生成した23−（C1−C6アルキルオキシム）−５−Ｏ
（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249中間生成物を単
離し、そして次に適当な溶媒、好適にはｎ−ブタノー
ル、からの再結晶化により精製する。
再結晶された23−（C1−C6アルキルオキシム）−５−
Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249化合物を０゜
−25℃において水酸化ナトリウムとの反応により保護基
除去して、希望する23−（C1−C6アルキルオキシム）−
LL−F28249生成物を与える。保護基除去は、23−（C1−
C6アルキルオキシム）−５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイ
ル）−LL−F28249化合物の例えばトルエン、ジオキサ
ン、ｎ−ブタノールなどの如き有機溶媒、好適にはジオ
キサン、中溶液を０゜−25℃において水酸化ナトリウム
の水溶液と反応させ、そして生成物である23−（C1−C6
アルキルオキシム）−LL−F28249化合物を例えば遠心お
よび濾過または溶媒の除去の如き標準的工程を使用して
有機相から単離することにより、行われる。
Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249化合物を０゜
−25℃において水酸化ナトリウムとの反応により保護基
除去して、希望する23−（C1−C6アルキルオキシム）−
LL−F28249生成物を与える。保護基除去は、23−（C1−
C6アルキルオキシム）−５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイ
ル）−LL−F28249化合物の例えばトルエン、ジオキサ
ン、ｎ−ブタノールなどの如き有機溶媒、好適にはジオ
キサン、中溶液を０゜−25℃において水酸化ナトリウム
の水溶液と反応させ、そして生成物である23−（C1−C6
アルキルオキシム）−LL−F28249化合物を例えば遠心お
よび濾過または溶媒の除去の如き標準的工程を使用して
有機相から単離することにより、行われる。
本発明の理解をさらに助けるために、下記の実施例を
主として詳細事項の説明目的用に示す。本発明は特許請
求の範囲に規定されていること以外は実施例によって限
定されるものではない。
主として詳細事項の説明目的用に示す。本発明は特許請
求の範囲に規定されていること以外は実施例によって限
定されるものではない。
断らない限り、全ての部数は重量部であり、全ての高
圧液体クロマトグラフィー分析はHPLC分析として表示さ
れており、そして全てのプロトン核磁気分光計分析は1H
NMR分析として表示されている。
圧液体クロマトグラフィー分析はHPLC分析として表示さ
れており、そして全てのプロトン核磁気分光計分析は1H
NMR分析として表示されている。
実施例１ ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249αの製造 LL−F28249α（6.36g、10.4ミリモル）の塩化メチレ
ン中攪拌溶液を20゜−25℃においてピリジン（1.98g、2
5.0ミリモル）およびｐ−ニトロベンゾイルクロライド
（2.45g、13.2ミリモル）で処理した。20゜−25℃にお
ける４時間後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
および塩化メチレンで処理し、そして溶解が完了するま
で攪拌した。相を分離し、有機相を連続的に飽和炭酸水
素ナトリウム、５％塩酸および飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物を固体フォ
ーム状で与えた。7.9g（定量的収率）、液体クロマトグ
ラフィー、1HNMRおよび質量スペクトル分析により同定
された。
ン中攪拌溶液を20゜−25℃においてピリジン（1.98g、2
5.0ミリモル）およびｐ−ニトロベンゾイルクロライド
（2.45g、13.2ミリモル）で処理した。20゜−25℃にお
ける４時間後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
および塩化メチレンで処理し、そして溶解が完了するま
で攪拌した。相を分離し、有機相を連続的に飽和炭酸水
素ナトリウム、５％塩酸および飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物を固体フォ
ーム状で与えた。7.9g（定量的収率）、液体クロマトグ
ラフィー、1HNMRおよび質量スペクトル分析により同定
された。
実施例２ ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249αの製造 LL−F28249α（6.13g、10.0ミリモル）のトルエン中
攪拌溶液を15℃に冷却されているｐ−ニトロベンゾイル
クロライド（2.60g、25ミリモル）で15゜−22℃の温度
において一部分ずつ処理し、そして20゜−24℃において
６時間攪拌した。反応混合物を水で処理し、10分間攪拌
し、そして濾過した。濾液を分離し、有機相を連続的に
飽和炭酸水素ナトリウム、3N塩酸および水で洗浄し、そ
して真空中で濃縮して、標記化合物を固体フォーム状で
与えた。7.55g。
攪拌溶液を15℃に冷却されているｐ−ニトロベンゾイル
クロライド（2.60g、25ミリモル）で15゜−22℃の温度
において一部分ずつ処理し、そして20゜−24℃において
６時間攪拌した。反応混合物を水で処理し、10分間攪拌
し、そして濾過した。濾液を分離し、有機相を連続的に
飽和炭酸水素ナトリウム、3N塩酸および水で洗浄し、そ
して真空中で濃縮して、標記化合物を固体フォーム状で
与えた。7.55g。
実施例３ 二クロム酸ピリジニウムおよびジメチルホルミドを用い
る５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−
F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（3.
12g、4.10ミリモル）のジメチルホルムアミド中攪拌溶
液を二クロム酸ピリジニウム（18.8g、50ミリモル）で
一度に処理し、20゜−25℃において６時間攪拌し、そし
て水中に注いだ。反応混合物を15分間攪拌し、そして濾
過した。フィルターケーキを水で洗浄し、空気乾燥し、
そして酢酸エチル中に加えた。生成した混合物を還流温
度に15分間加熱し、珪藻土で処理し、そして濾過した。
濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を白色の結晶状で
与えた。3.33g（LL−F28249αからの52％の全体的収
率）、融点217−221℃、1HNMRおよび質量スペクトル分
析により同定された。
る５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−
F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（3.
12g、4.10ミリモル）のジメチルホルムアミド中攪拌溶
液を二クロム酸ピリジニウム（18.8g、50ミリモル）で
一度に処理し、20゜−25℃において６時間攪拌し、そし
て水中に注いだ。反応混合物を15分間攪拌し、そして濾
過した。フィルターケーキを水で洗浄し、空気乾燥し、
そして酢酸エチル中に加えた。生成した混合物を還流温
度に15分間加熱し、珪藻土で処理し、そして濾過した。
濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を白色の結晶状で
与えた。3.33g（LL−F28249αからの52％の全体的収
率）、融点217−221℃、1HNMRおよび質量スペクトル分
析により同定された。
実施例４ 二クロム酸ピリジニウムおよび無水酢酸を用いる５−Ｏ
（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249α
の製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（0.
38g、0.5ミリモル）の塩化メチレン中攪拌溶液を二クロ
ム酸ピリジニウム（0.19g、0.5ミリモル）および無水酢
酸（0.3g、3.0ミリモル）からなる製造したての混合物
に激しく攪拌しながら加えた。反応混合物を室温で15分
間攪拌し、還流温度に６−８時間加熱し、室温に冷却
し、そして水で処理した。激しく攪拌した後に、相を分
離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、そし
て真空中で濃縮して、残渣を与えた。残渣を酢酸エチル
中に加え、そしてシリカゲルおよび溶離剤としての酢酸
エチルを用いるクロマトグラフィーにかけて、薄黄色／
灰色の固体を与えた。この固体を酢酸エチル：ヘキサン
類（55:45容量／容量）と共に攪拌し、濾過し、そして
濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を薄黄色の固体状
で与えた。0.26g、1HNMRおよびHPLC分析により同定され
た。
（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249α
の製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（0.
38g、0.5ミリモル）の塩化メチレン中攪拌溶液を二クロ
ム酸ピリジニウム（0.19g、0.5ミリモル）および無水酢
酸（0.3g、3.0ミリモル）からなる製造したての混合物
に激しく攪拌しながら加えた。反応混合物を室温で15分
間攪拌し、還流温度に６−８時間加熱し、室温に冷却
し、そして水で処理した。激しく攪拌した後に、相を分
離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、そし
て真空中で濃縮して、残渣を与えた。残渣を酢酸エチル
中に加え、そしてシリカゲルおよび溶離剤としての酢酸
エチルを用いるクロマトグラフィーにかけて、薄黄色／
灰色の固体を与えた。この固体を酢酸エチル：ヘキサン
類（55:45容量／容量）と共に攪拌し、濾過し、そして
濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を薄黄色の固体状
で与えた。0.26g、1HNMRおよびHPLC分析により同定され
た。
実施例５ 五酸化燐およびジメチルスルホキシドを用いる５−Ｏ
（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249α
の製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（0.
38g、0.50ミリモル）、アルミニウムｔ−ブトキシド
（0.184g、0.75ミリモル）およびｏ−ベンゾキノン（0.
216g、2.0ミリモル）のトルエン中攪拌溶液を還流温度
に２時間加熱し、室温に冷却し、トルエンおよび希硫酸
（16％）で処理し、５分間攪拌し、そして濾過した。濾
液を分離し、有機相を水で洗浄し、そして真空中で濃縮
して、ガラス状の固体残渣を与えた。残渣を酢酸エチル
中に加え、そして中性アルミナを通して濾過した。濾液
を真空中で濃縮して、標記化合物を白色の固体状で与え
た。0.324g（HPLC分析による71％の収率）。
（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249α
の製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（0.
38g、0.50ミリモル）、アルミニウムｔ−ブトキシド
（0.184g、0.75ミリモル）およびｏ−ベンゾキノン（0.
216g、2.0ミリモル）のトルエン中攪拌溶液を還流温度
に２時間加熱し、室温に冷却し、トルエンおよび希硫酸
（16％）で処理し、５分間攪拌し、そして濾過した。濾
液を分離し、有機相を水で洗浄し、そして真空中で濃縮
して、ガラス状の固体残渣を与えた。残渣を酢酸エチル
中に加え、そして中性アルミナを通して濾過した。濾液
を真空中で濃縮して、標記化合物を白色の固体状で与え
た。0.324g（HPLC分析による71％の収率）。
実施例６ 五酸化燐およびジメチルスルホキシドを用いる５−Ｏ
（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249α
の製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（0.
38g、0.50ミリモル）およびジメチルスルホキシド（0.7
5g、9.6ミリモル）の塩化メチレン中溶液を粉末状五酸
化燐（0.107g、0.75ミリモル）で一度に処理し、20゜−
25℃において19時間攪拌し、トリエチルアミン（0.30
g、3.0ミリモル）で滴々処理し、塩化メチレンおよび水
でさらに処理し、そして５分間攪拌した。相を分離し、
有機相を希塩酸（７％）で洗浄し、そして真空中で濃縮
して、標記化合物を白色の固体状で与えた。0.28g（HPL
C分析による47％純度）。
（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249α
の製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（0.
38g、0.50ミリモル）およびジメチルスルホキシド（0.7
5g、9.6ミリモル）の塩化メチレン中溶液を粉末状五酸
化燐（0.107g、0.75ミリモル）で一度に処理し、20゜−
25℃において19時間攪拌し、トリエチルアミン（0.30
g、3.0ミリモル）で滴々処理し、塩化メチレンおよび水
でさらに処理し、そして５分間攪拌した。相を分離し、
有機相を希塩酸（７％）で洗浄し、そして真空中で濃縮
して、標記化合物を白色の固体状で与えた。0.28g（HPL
C分析による47％純度）。
実施例７ 溶媒として塩化メチレンを用いる二酸化マンガンによる
５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F2
8249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（0.
19g、0.25ミリモル）の塩化メチレン中溶液を二酸化マ
ンガン（8.0g、92ミリモル）で処理し、20゜−25℃にお
いて２時間攪拌し、さらに塩化メチレンで処理し、５分
間攪拌し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、
標記化合物を白色の固体状で与えた。0.88g、HPLC分析
による51％純度。
５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F2
8249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（0.
19g、0.25ミリモル）の塩化メチレン中溶液を二酸化マ
ンガン（8.0g、92ミリモル）で処理し、20゜−25℃にお
いて２時間攪拌し、さらに塩化メチレンで処理し、５分
間攪拌し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、
標記化合物を白色の固体状で与えた。0.88g、HPLC分析
による51％純度。
実施例８ 溶媒としてアセトニトリルを用いる二酸化マンガンによ
る５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−
F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（0.
19g、0.25ミリモル）のアセトニトリル中溶液を二酸化
マンガン（8.0g、92ミリモル）で処理し、室温で３時間
攪拌し、さらにアセトニトリムで処理し、５分間攪拌
し、そして濾過した。フィルターケーキを塩化メチレン
中でスラリー化し、そして濾過した。アセトニトリル濾
液および塩化メチレン濾液を一緒にし、水で洗浄し、そ
して真空中で濃縮して、標記化合物を白色の固体状で与
えた。0.14g、HPLC分析による69％純度。
る５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−
F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（0.
19g、0.25ミリモル）のアセトニトリル中溶液を二酸化
マンガン（8.0g、92ミリモル）で処理し、室温で３時間
攪拌し、さらにアセトニトリムで処理し、５分間攪拌
し、そして濾過した。フィルターケーキを塩化メチレン
中でスラリー化し、そして濾過した。アセトニトリル濾
液および塩化メチレン濾液を一緒にし、水で洗浄し、そ
して真空中で濃縮して、標記化合物を白色の固体状で与
えた。0.14g、HPLC分析による69％純度。
実施例９ 溶媒として酢酸エチルを用いる二酸化マンガンによる５
−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F282
49αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（1.
0g、1.3ミリモル）の酢酸エチル中溶液を二酸化マンガ
ン（20.0g、230ミリモル）で処理し、20゜−25℃におい
て３時間攪拌し、そして濾過した。フィルターケーキを
酢酸エチルで洗浄した。濾液を一緒にし、そして二酸化
マンガン（8.0g、92ミリモル）で処理し、20゜−25℃に
おいて３時間攪拌し、そして濾過した。フィルターケー
キを酢酸エチルで洗浄し、濾液を一緒にし、そして真空
中で濃縮して、標記化合物を白色の固体状で与えた。0.
8g（HPLC分析による70％純度）。固体をｎ−プロパノー
ルから再結晶化させて、白色の結晶を与えた。融点218
−222℃。
−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F282
49αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（1.
0g、1.3ミリモル）の酢酸エチル中溶液を二酸化マンガ
ン（20.0g、230ミリモル）で処理し、20゜−25℃におい
て３時間攪拌し、そして濾過した。フィルターケーキを
酢酸エチルで洗浄した。濾液を一緒にし、そして二酸化
マンガン（8.0g、92ミリモル）で処理し、20゜−25℃に
おいて３時間攪拌し、そして濾過した。フィルターケー
キを酢酸エチルで洗浄し、濾液を一緒にし、そして真空
中で濃縮して、標記化合物を白色の固体状で与えた。0.
8g（HPLC分析による70％純度）。固体をｎ−プロパノー
ルから再結晶化させて、白色の結晶を与えた。融点218
−222℃。
実施例10 ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルスルホ
キシドによる５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オ
キソ−LL−F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（0.
38g、0.50ミリモル）のベンゼン中溶液を連続的にジメ
チルスルホキシド（0.78g、10ミリモル）、ピリジン
（0.04g、0.5ミリモル）、トリフルオロ酢酸（0.03g、
0.25ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（0.31g、1.5ミリモル）で処理し、20゜−25℃において
21時間攪拌し、さらにベンゼンで処理し、そして濾過し
た。一緒にした濾液を水で洗浄し、そして真空中で濃縮
して、標記化合物を淡橙褐色の固体状で与えた。0.34
g、HPLC分析による75％収率。
キシドによる５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オ
キソ−LL−F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（0.
38g、0.50ミリモル）のベンゼン中溶液を連続的にジメ
チルスルホキシド（0.78g、10ミリモル）、ピリジン
（0.04g、0.5ミリモル）、トリフルオロ酢酸（0.03g、
0.25ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（0.31g、1.5ミリモル）で処理し、20゜−25℃において
21時間攪拌し、さらにベンゼンで処理し、そして濾過し
た。一緒にした濾液を水で洗浄し、そして真空中で濃縮
して、標記化合物を淡橙褐色の固体状で与えた。0.34
g、HPLC分析による75％収率。
実施例11 トリフルオロ酢酸ピリジニウムの存在下での無水酢酸お
よびジメチルスルホキシドによる５−Ｏ（ｐ−ニトロベ
ンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（0.
38g、0.50ミリモル）、ジメチルスルホキシド（0.78g、
10ミリモル）およびトリフルオロ酢酸ピリジニウム（0.
97g、0.5ミリモル）の酢酸エチル中溶液を無水酢酸（0.
26g、2.5ミリモル）で滴々処理し、20゜−25℃において
24時間攪拌し、そして酢酸エチルおよび水で処理した。
相を分離し、そして真空中で濃縮し、粘着性の油残渣を
与えた。残渣を塩化メチレン中に加え、そして真空中で
濃縮して、標記化合物を黄色の固体状で与えた。0.36
g、HPLC分析により同定された。
よびジメチルスルホキシドによる５−Ｏ（ｐ−ニトロベ
ンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（0.
38g、0.50ミリモル）、ジメチルスルホキシド（0.78g、
10ミリモル）およびトリフルオロ酢酸ピリジニウム（0.
97g、0.5ミリモル）の酢酸エチル中溶液を無水酢酸（0.
26g、2.5ミリモル）で滴々処理し、20゜−25℃において
24時間攪拌し、そして酢酸エチルおよび水で処理した。
相を分離し、そして真空中で濃縮し、粘着性の油残渣を
与えた。残渣を塩化メチレン中に加え、そして真空中で
濃縮して、標記化合物を黄色の固体状で与えた。0.36
g、HPLC分析により同定された。
実施例12 ピリジンおよびジクロロ酢酸の存在下での無水酢酸およ
びジメチルスルホキシドによる５−Ｏ（ｐ−ニトロベン
ゾイル）−23−オキソ−LL−F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（7.
26g、10ミリモル）およびピリジン（31.6g、200ミリモ
ル）の混合物をジメチルスルホキシド（15.6g、200ミリ
モル）およびジクロロ酢酸（1.29g、10ミリモル）で処
理し、２゜−３℃に冷却し、そして塩化メチレンおよび
水で処理した。反応混合物を周囲温度において15−30分
間攪拌し、そして相を分離した。有機相を冷たい希塩酸
（５％）および５％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そし
て真空中で濃縮して、標記化合物を黄色の固体フォーム
状で与えた。7.47g、HPLC分析による73％純度。
びジメチルスルホキシドによる５−Ｏ（ｐ−ニトロベン
ゾイル）−23−オキソ−LL−F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（7.
26g、10ミリモル）およびピリジン（31.6g、200ミリモ
ル）の混合物をジメチルスルホキシド（15.6g、200ミリ
モル）およびジクロロ酢酸（1.29g、10ミリモル）で処
理し、２゜−３℃に冷却し、そして塩化メチレンおよび
水で処理した。反応混合物を周囲温度において15−30分
間攪拌し、そして相を分離した。有機相を冷たい希塩酸
（５％）および５％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そし
て真空中で濃縮して、標記化合物を黄色の固体フォーム
状で与えた。7.47g、HPLC分析による73％純度。
本質的に同じ工程を使用したが用いる酸試薬を変える
と、下記の収率が得られそしてそれらを表Ｉに報告す
る。
と、下記の収率が得られそしてそれらを表Ｉに報告す
る。
実施例13 ピリジンおよびモノクロロ酢酸の存在下での無水酢酸お
よびジメチルスルホキシドによる５−Ｏ（ｐ−ニトロベ
ンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（1.
52g、2.0ミリモル）およびピリジン（3.16g、40ミリモ
ル）のトルエン中混合物をジメチルスルホキシド（3.12
g、40ミリモル）およびモノクロロ酢酸（0.19g、2.0ミ
リモル）で処理し、２゜−３℃に冷却し、無水酢酸（0.
82g、8.0ミリモル）で３゜−５℃において滴々処理し、
そしてさらにトルエンおよび水で処理した。反応混合物
を15゜−20℃において10分間攪拌した後に、相を分離し
た。有機相を連続的に冷たい2.4N塩酸および水で15−20
℃で洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物を黄
色の固体フォーム状で与えた。1.47g、HPLC分析による7
1％純度。
よびジメチルスルホキシドによる５−Ｏ（ｐ−ニトロベ
ンゾイル）−23−オキソ−LL−F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249α（1.
52g、2.0ミリモル）およびピリジン（3.16g、40ミリモ
ル）のトルエン中混合物をジメチルスルホキシド（3.12
g、40ミリモル）およびモノクロロ酢酸（0.19g、2.0ミ
リモル）で処理し、２゜−３℃に冷却し、無水酢酸（0.
82g、8.0ミリモル）で３゜−５℃において滴々処理し、
そしてさらにトルエンおよび水で処理した。反応混合物
を15゜−20℃において10分間攪拌した後に、相を分離し
た。有機相を連続的に冷たい2.4N塩酸および水で15−20
℃で洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記化合物を黄
色の固体フォーム状で与えた。1.47g、HPLC分析による7
1％純度。
実施例14 種々の酸化用試薬を用いる５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイ
ル）−23−オキソ−LL−F28249αを生成するための５−
Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249αの酸化の評
価 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249αから
５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F2
8249αへの転化に関して種々の酸化用の系を評価した。
試薬、反応条件およびHPLC分析により測定された時に得
られた％５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ
−LL−F28249αを表IIに報告する。
ル）−23−オキソ−LL−F28249αを生成するための５−
Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249αの酸化の評
価 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−LL−F28249αから
５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F2
8249αへの転化に関して種々の酸化用の系を評価した。
試薬、反応条件およびHPLC分析により測定された時に得
られた％５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ
−LL−F28249αを表IIに報告する。
実施例15 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−（メチルオキシ
ム）−LL−F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−
F28249α（10.67g、14.0ミリモル）のｎ−ブタノール中
溶液を20゜−25℃においてメトキシルアミン塩酸塩（2.
34g、28.1ミリモル）および無水酢酸ナトリウム（2.30
g、28.1ミリモル）の水中溶液で処理し、20゜−25℃に
おいて２時間攪拌し、そして濾過した。フィルターケー
キを空気乾燥し、そしてｎ−ブタノールから再結晶化さ
せ、（熱時に濾過して）、標記化合物を無色の固体状で
与えた。3.6g、HPLC分析による91％純度。
ム）−LL−F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−
F28249α（10.67g、14.0ミリモル）のｎ−ブタノール中
溶液を20゜−25℃においてメトキシルアミン塩酸塩（2.
34g、28.1ミリモル）および無水酢酸ナトリウム（2.30
g、28.1ミリモル）の水中溶液で処理し、20゜−25℃に
おいて２時間攪拌し、そして濾過した。フィルターケー
キを空気乾燥し、そしてｎ−ブタノールから再結晶化さ
せ、（熱時に濾過して）、標記化合物を無色の固体状で
与えた。3.6g、HPLC分析による91％純度。
実施例16 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−（メチルオキシ
ム）−LL−F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−
F28249α（1.5g、2.0ミリモル）のトルエン中溶液をメ
トキシルアミン塩酸塩（0.25g、3.0ミリモル）および無
水酢酸ナトリウム（0.25g、3.0ミリモル）の水中溶液で
処理し、20゜−25℃において10時間攪拌した。トルエン
相を分離し、水で洗浄し、そして真空中で濃縮して、固
体残渣を与えた。固体をｎ−ブタノールから再結晶化さ
せて、標記生成物を与えた。0.65g、HPLC分析により同
定された。
ム）−LL−F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−
F28249α（1.5g、2.0ミリモル）のトルエン中溶液をメ
トキシルアミン塩酸塩（0.25g、3.0ミリモル）および無
水酢酸ナトリウム（0.25g、3.0ミリモル）の水中溶液で
処理し、20゜−25℃において10時間攪拌した。トルエン
相を分離し、水で洗浄し、そして真空中で濃縮して、固
体残渣を与えた。固体をｎ−ブタノールから再結晶化さ
せて、標記生成物を与えた。0.65g、HPLC分析により同
定された。
実施例17 23−（メチルオキシム）−LL−F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−
F28249α（1.58g、2.0ミリモル）のジオキサン中溶液を
８゜−12℃において４％水酸化ナトリウム（3.0g、3.0
ミリモルNaOH）で滴々処理し、８゜−12℃において３時
間攪拌し、トルエンおよび水で処理し、そして周囲温度
において５分間攪拌した。相を分離し、有機相を10％塩
化ナトリウムで洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記
化合物を白色の固体フォーム状で与えた。1.15g、HPLC
分析による89％純度。
F28249α（1.58g、2.0ミリモル）のジオキサン中溶液を
８゜−12℃において４％水酸化ナトリウム（3.0g、3.0
ミリモルNaOH）で滴々処理し、８゜−12℃において３時
間攪拌し、トルエンおよび水で処理し、そして周囲温度
において５分間攪拌した。相を分離し、有機相を10％塩
化ナトリウムで洗浄し、そして真空中で濃縮して、標記
化合物を白色の固体フォーム状で与えた。1.15g、HPLC
分析による89％純度。
実施例18 23−オキソ−LL−F28249αの製造 ５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−
F28249α（1.52g、2.0ミリモル）および４％水酸化ナト
リウム（3.3g、3.3ミリモルNaOH）のジオキサン中混合
物を23℃で２時間攪拌し、トルエンおよび水で処理し、
そして振った。相を分離し、有機相を水で洗浄し、そし
て真空中で濃縮して、標記化合物を固体のフォーム状で
与えた。0.90g、1HNMRにより同定された。
F28249α（1.52g、2.0ミリモル）および４％水酸化ナト
リウム（3.3g、3.3ミリモルNaOH）のジオキサン中混合
物を23℃で２時間攪拌し、トルエンおよび水で処理し、
そして振った。相を分離し、有機相を水で洗浄し、そし
て真空中で濃縮して、標記化合物を固体のフォーム状で
与えた。0.90g、1HNMRにより同定された。
実施例19 23−（メチルオキシム）−LL−F28249αの製造 23−オキソ−LL−F28249α（0.90g、1.5ミリモル）、
メトキシルアミン塩酸塩（0.42g、5.0ミリモル）、無水
酢酸ナトリウム（0.41g、5.0ミリモル）、酢酸およびジ
オキサンの混合物を20゜−25℃において22時間攪拌し、
トルエンおよび水で処理し、そして５分間攪拌した。相
を分離し、有機相を水で洗浄し、そして真空中で濃縮し
て、標記化合物を固体フォーム状で与えた。0.84g、HPL
C分析による71％純度。
メトキシルアミン塩酸塩（0.42g、5.0ミリモル）、無水
酢酸ナトリウム（0.41g、5.0ミリモル）、酢酸およびジ
オキサンの混合物を20゜−25℃において22時間攪拌し、
トルエンおよび水で処理し、そして５分間攪拌した。相
を分離し、有機相を水で洗浄し、そして真空中で濃縮し
て、標記化合物を固体フォーム状で与えた。0.84g、HPL
C分析による71％純度。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりであ
る。
る。
1.LL−F28249化合物の５−ヒドロキシ基をｐ−ニトロベ
ンゾイルクロライドで保護して５−Ｏ（ｐ−ニトロベン
ゾイル）−LL−F28249化合物を生成し、該化合物を酸化
して５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL
−F28249誘導体を結晶状態で生成し、該誘導体をC1−C6
アルコキシルアミンまたはそれの塩と反応させて23−
（C1−C6アルキルオキシム）−５−Ｏ（ｐ−ニトロベン
ゾイル）−LL−F28249中間生成物を生成し、そして該中
間生成物を塩基の存在下で保護基除去して生成物である
23−（C1−C6アルキルオキシム）−LL−F28249化合物を
製造することにより特徴づけられている、23−（C1−C6
アルキルオキシム）−LL−F28249化合物の製造方法。
ンゾイルクロライドで保護して５−Ｏ（ｐ−ニトロベン
ゾイル）−LL−F28249化合物を生成し、該化合物を酸化
して５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL
−F28249誘導体を結晶状態で生成し、該誘導体をC1−C6
アルコキシルアミンまたはそれの塩と反応させて23−
（C1−C6アルキルオキシム）−５−Ｏ（ｐ−ニトロベン
ゾイル）−LL−F28249中間生成物を生成し、そして該中
間生成物を塩基の存在下で保護基除去して生成物である
23−（C1−C6アルキルオキシム）−LL−F28249化合物を
製造することにより特徴づけられている、23−（C1−C6
アルキルオキシム）−LL−F28249化合物の製造方法。
2.LL−F28249化合物の５−ヒドロキシ基をｐ−ニトロベ
ンゾイルクロライドで保護して５−Ｏ（ｐ−ニトロベン
ゾイル）−LL−F28249化合物を生成し、該化合物を酸化
して５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル））−23−オキソ−
LL−F28249誘導体を結晶状態で生成し、該誘導体を塩基
の存在下で保護基除去して23−オキソ−LL−F28249化合
物を生成し、そして該化合物をC1−C6アルコキシルアミ
ンまたはそれの塩と反応させて生成物である23−（C1−
C6アルキルオキシム）−LL−F28249化合物を製造するこ
とにより特徴づけられている、23−（C1−C6アルキルオ
キシム）−LL−F28249化合物の製造方法。
ンゾイルクロライドで保護して５−Ｏ（ｐ−ニトロベン
ゾイル）−LL−F28249化合物を生成し、該化合物を酸化
して５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル））−23−オキソ−
LL−F28249誘導体を結晶状態で生成し、該誘導体を塩基
の存在下で保護基除去して23−オキソ−LL−F28249化合
物を生成し、そして該化合物をC1−C6アルコキシルアミ
ンまたはそれの塩と反応させて生成物である23−（C1−
C6アルキルオキシム）−LL−F28249化合物を製造するこ
とにより特徴づけられている、23−（C1−C6アルキルオ
キシム）−LL−F28249化合物の製造方法。
3.無水酢酸およびジメチルスルホキシド；二酸化マンガ
ン；二クロム酸ピリジニウムおよび無水酢酸；アルミニ
ウムｔ−ブトキシドおよびｏ−ベンゾキノン；五酸化燐
およびジメチルスルホキシド；並びにジシクロヘキシル
カルボジイミドおよびジメチルスルホキシドからなる群
から選択された酸化用の系を使用して酸化を実施する、
上記１の方法。
ン；二クロム酸ピリジニウムおよび無水酢酸；アルミニ
ウムｔ−ブトキシドおよびｏ−ベンゾキノン；五酸化燐
およびジメチルスルホキシド；並びにジシクロヘキシル
カルボジイミドおよびジメチルスルホキシドからなる群
から選択された酸化用の系を使用して酸化を実施する、
上記１の方法。
4.無水酢酸およびジメチルスルホキシド；二酸化マンガ
ン；二クロム酸ピリジニウムおよび無水酢酸；アルミニ
ウムｔ−ブトキシドおよびｏ−ベンゾキノン；五酸化燐
およびジメチルスルホキシド；並びにジシクロヘキシル
カルボジイミドおよびジメチルスルホキシドからなる群
から選択された酸化用の系を使用して酸化を実施する、
上記２の方法。
ン；二クロム酸ピリジニウムおよび無水酢酸；アルミニ
ウムｔ−ブトキシドおよびｏ−ベンゾキノン；五酸化燐
およびジメチルスルホキシド；並びにジシクロヘキシル
カルボジイミドおよびジメチルスルホキシドからなる群
から選択された酸化用の系を使用して酸化を実施する、
上記２の方法。
5.酸化用の系が無水酢酸およびジメチルスルホキシドで
あり、そして酸化をピリジンおよび酸の存在下で実施す
る、上記３または４の方法。
あり、そして酸化をピリジンおよび酸の存在下で実施す
る、上記３または４の方法。
6.酸化用の系が二酸化マンガンであり、そして酸化を酢
酸エチルの存在下で実施する、上記３または４の方法。
酸エチルの存在下で実施する、上記３または４の方法。
7.酸化用の系が二クロム酸ピリジニウムおよび無水酢酸
である、上記３または４の方法。
である、上記３または４の方法。
8.5−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−オキソ−LL−F
28249誘導体を適当な溶媒からの再結晶化により精製す
る、上記１または２の方法。
28249誘導体を適当な溶媒からの再結晶化により精製す
る、上記１または２の方法。
9.23−（C1−C6アルキルオキシム）−５−Ｏ（ｐ−ニト
ロベンゾイル）−LL−F28249中間生成物を適当な溶媒か
らの再結晶化により精製する、上記１の方法。
ロベンゾイル）−LL−F28249中間生成物を適当な溶媒か
らの再結晶化により精製する、上記１の方法。
10.生成化合物が23−（メチルオキシム）−LL−F28249
αであり、上記１または２の方法。
αであり、上記１または２の方法。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−163181（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−119486（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−54375（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−265288（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 493/22 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】LL−F28249化合物の５−ヒドロキシ基をｐ
−ニトロベンゾイルクロライドで保護して５−Ｏ（ｐ−
ニトロベンゾイル）−LL−F28249化合物を生成し、該化
合物を酸化して５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル）−23−
オキソ−LL−F28249誘導体を結晶状態で生成し、該誘導
体をC1−C6アルコキシルアミンまたはそれの塩と反応さ
せて23−（C1−C6アルキルオキシム）−５−Ｏ（ｐ−ニ
トロベンゾイル）−LL−F28249中間生成物を生成し、そ
して該中間生成物を塩基の存在下で保護基除去して生成
物である23−（C1−C6アルキルオキシム）−LL−F28249
化合物を製造することにより特徴づけられている、23−
（C1−C6アルキルオキシム）−LL−F28249化合物の製造
方法。 - 【請求項２】LL−F28249化合物の５−ヒドロキシ基をｐ
−ニトロベンゾイルクロライドで保護して５−Ｏ（ｐ−
ニトロベンゾイル）−LL−F28249化合物を生成し、該化
合物を酸化して５−Ｏ（ｐ−ニトロベンゾイル））−23
−オキソ−LL−F28249誘導体を結晶状態で生成し、該誘
導体を塩基の存在下で保護基除去して23−オキソ−LL−
F28249化合物を生成し、そして該化合物をC1−C6アルコ
キシルアミンまたはそれの塩と反応させて生成物である
23−（C1−C6アルキルオキシム）−LL−F28249化合物を
製造することにより特徴づけられている、23−（C1−C6
アルキルオキシム）−LL−F28249化合物の製造方法。
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