JPH031317B2

JPH031317B2 -

Info

Publication number: JPH031317B2
Application number: JP20618882A
Authority: JP
Inventors: Katsuhiko Kurabayashi; Hidefumi Kinoshita; Hitoshi Saito; Toshio Takahashi
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1982-11-26
Filing date: 1982-11-26
Publication date: 1991-01-10
Also published as: JPS5998098A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は4′−ハロゲノアセチル−4′−デメチル
−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ
−Ｏ−ハロゲノアセチル−４，６−Ｏ−エチリデ
ングルコシドをアミンおよび／またはアンモニ
アと反応させることによりハロゲノアセチル基を
除去することを特徴とする4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシ
ド（）の製造法物（）に関する。

〔式中、Ｒは−COCH₂X（式中Ｘはハロゲンを示
す）で表わされるハロゲノアセチル基を示す〕上
記式（）で示される化合物はVP16−213と呼ば
れ、抗腫瘍活性を示し制癌剤として有用な物質で
ある。

化合物（）の製造法としては、特公昭45−
38258号および特公昭46−37837号が知られてい
る。しかしながらこれらの方法においてはアグリ
コンの保護基と糖のそれとが異なるため、それら
の除去には２工程を要する。即ちアグリコンの
4′位の保護基であるベンジルオキシカルボニル基
を除去するのにパラジウム−炭素を触媒として水
素添加分解を行い、糖の保護基であるアセチル基
またはホルミル基の除去に酢酸亜鉛を用いてい
る。特に糖の保護基の除去には高温かつ長時間を
必要とし、例えば、20〜30時間反応させても反応
は完結せず、更に反応させると副生物が増加する
ため収率が低下し工業的製法としては好ましくな
い。

そこで本発明者らは上記欠点を克服するために
種々検討した結果、化合物（）とアミンおよ
び／またはアンモニアを0゜〜室温で数時間反応さ
せることにより、アグリコンの4′位および糖の２
位、３位の保護基であるハロゲノアセチル基Ｒが
一挙にしかも安全に除去でき、高純度の化合物
（）が高収率で得られることを見出し本発明を
完成した。

本発明においてアグリコンの4′位および糖の２
位、３位のハロゲノアセチル基Ｒは同一であつて
もよく、又、異なつていてもよい。Ｘのハロゲン
としては塩素、臭素が挙げられる。

本発明で使用するアミンとしては、メチルアミ
ン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブ
チルアミンなどの脂肪族一級アミン、ジメチルア
ミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミ
ン、ジ−ｎ−ブチルアミンなどの脂肪族二級アミ
ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどの
環状アミンおよびエチレンジアミンなどの脂肪族
ジアミン等が挙げられる。これらのアミンおよ
び／またはアンモニアを使用する場合、そのまま
反応系に加えてもよいのは当然であるが、例えば
ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基共存下
に、アミンおよび／またはアンモニアの酢酸塩、
塩酸塩などを加えて反応系内で遊離のアミンおよ
び／またはアンモニアを調製して反応させてもよ
い。その使用量は化合物（）に対して３〜10モ
ル倍が適当である。

反応温度はアミンの種類によつて変りうるが−
10〜100℃が好ましく、特に０〜70℃が適してい
る。反応に要する時間はアミンの種類、反応温度
によつて異なるが、通常0.5〜５時間である。

使用する溶媒としては、反応に悪影響を与えな
いものであれば特に制限はないが、例えば、クロ
ロホルム、塩化エチレン、メタノール、エタノー
ル、ピリジンなどが挙げられる。

本発明方法によれば、ハロゲノアセチル基Ｒの
除去が短時間かつ温和な条件下で容易に行われ、
化合物（）から化合物（）を高収率で得るこ
とができる。その為、反応終了後の精製も容易で
あり、例えば、反応液を水洗し、簡単な再結晶を
行うだけで純粋な化合物（）が得られるので工
業的製法として極めて有利な方法である。

本発明方法において出発原料として使用する式
（）の化合物は、植物Podophyllum emodi
Wallが生産する抗腫瘍活性物質ポドフイロトキ
シンから得られる4′−デメチル−エピポドフイロ
トキシン（）（特公昭43−6469号公報参照）を
原料として、例えば次の反応経路を経て合成され
る。

〔式中Ｒは前記と同じ〕即ち、4′−デメチル−エピポドフイロトキシン
（）に不活性溶媒中でハロゲノアセチルクロリ
ドを反応させて得られる4′−ハロゲノアセチル−
4′−デメチル−エピポドフイロトキシン（）を
不活性溶媒中、三弗化硼素エチルエーテラートの
存在下、０℃より低い温度で４，６−Ｏ−エチリ
デン−２，３−ジ−Ｏ−ハロゲノアセチル−β−
Ｄ−グルコピラノース（）と縮合させることに
より化合物（）が得られる。ここで化合物
（）は新規化合物であり、４，６−Ｏ−エチリ
デン−１−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−β−
Ｄ−グルコピラノース（）を原料として、例え
ば次の反応経路を経て合成される。

〔式中Ｒは前記と同じ〕即ち、４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベン
ジルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノー
ス（）を不活性溶媒中、ハロゲノアセチルクロ
リドと反応させて得られる４，６−Ｏ−エチリデ
ン−１−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−２，３
−ジ−Ｏ−ハロゲノアセチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノース（）を水素添加分解することにより化
合物（）が得られる。

以下に実施例ならびに参考例を挙げて本発明を
具体的に説明する。

実施例１ 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−
Ｄ−エチリデングルコシド（）の製法 4′−クロロアセチル−4′−デメチル−エピポド
フイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−クロ
ロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド
（）（Ｒ＝−COCH₂Cl）8.2ｇをピリジン50mlに溶
解し０℃に冷却する。70％エチルアミン4.5ｇを
滴下し０℃で１時間撹拌する。反応終了後クロロ
ホルム200mlを加えて2N塩酸で中和し水洗後無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し
て得られた粗結晶をクロロホルムから再結晶して
結晶4.9ｇを得た。（収率83.1％）ここで得た結晶のTLCのRf値（シリカゲル、
展開溶媒クロロホルム：メタノール＝９：１）、
IR、NMR、旋光度は特公昭46−37837号の方法
により得られた物質のそれと同一であつた。

m.p. 259〜262℃、Rf＝0.44 実施例２ 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−
Ｄ−エチリデングルコシド（）の製法実施例１においてエチルアミンの代りにピロリ
ジン4.5ｇを用いて実施例１と同様にして反応を
行つたところ、化合物（）4.6ｇを得た。（収率
78.0％）実施例３ 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−
Ｄ−エチリデングルコシド（）の製法実施例１においてエチルアミンの代りに98％エ
チレンジアミン2.0ｇを用いて実施例１と同様に
して反応を行つたところ、化合物（）4.9ｇを
得た。（収率83.1％）。

実施例４ 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−
Ｄ−エチリデングルコシド（）の製法化合物（）（Ｒ＝−COCH₂Cl）8.2ｇをクロ
ロホルム150mlとメタノール50mlの混合溶媒に溶
解し、ジエチルアミン6.6ｇを加えて室温で４時
間撹拌する。反応終了後実施例１と同様に処理し
て化合物（）3.6ｇを得た。（収率61.0％）実施例５ 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−
Ｄ−エチリデングルコシド（）の製法化合物（）（Ｒ＝−COCH₂Cl）8.2ｇをメタ
ノール150mlに懸濁し、ピリジン10mlおよび酢酸
アンモニア5.0ｇを加えて１時間還流する。メタ
ノールを減圧下留去した後実施例１と同様に処理
して化合物（）4.5ｇを得た。（収率76.3％）実施例６ 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−
Ｄ−エチリデングルコシド（）の製法化合物（）（Ｒ＝−COCH₂Cl）8.2ｇをクロ
ロホルム150mlとメタノール50mlの混合溶媒に溶
解し、トリエチルアミン10mlおよび塩化アンモニ
ウム3.5ｇを加えて室温で４時間撹拌する。反応
終了後実施例１と同様に処理して化合物（）
4.9ｇを得た。（収率83.1％）実施例７ 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−
Ｄ−エチリデングルコシド（）の製法実施例６において化合物（）（Ｒ＝−
COCH₂Cl）の代りに4′−ブロモアセチル−4′−デ
メチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２，
３−ジ−Ｏ−ブロモアセチル−４，６−Ｏ−エチ
リデングルコシド（）（Ｒ＝−COCH₂Br）9.5
ｇを用いて実施例６と同様にして反応を行つたと
ころ、化合物（）4.8ｇを得た。（収率81.8％）実施例Ａ 4′−クロロアセチル−4′−デメチル−エピポド
フイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−クロ
ロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド
（）（Ｒ＝−COCH₂Cl）の製法 (a) 4′−クロロアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン（）（Ｒ＝−COCH₂Cl）の
製法 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン
（）40.0ｇを無水塩化エチレン750mlに懸濁さ
せ、無水ピリジン11.9ｇを加えた後−20℃に冷
却する。この液に95％塩化クロロアセチル15.4
ｇを1.5時間を要して滴下し、更に0.5時間撹拌
する。反応終了後、反応液を水洗し有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留
去して得られた粗生成物をメタノールから再結
晶して化合物（）（Ｒ＝−COCH₂Cl）43.4ｇ
を得た。（収率91.1％） m.p.238〜240℃ IR ν^KBr _nax3550，1783，1765（sh），1483，1230，
1130cm^-1 (b) ４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジル
オキシカルボニル−２，３−ジ−Ｏ−クロロア
セチル−β−Ｄ−グルコピラノース（）（Ｒ
＝−COCH₂Cl）の製法４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジル
オキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）51.0ｇを無水クロロホルム500mlに懸濁さ
せ、無水ピリジン35.6ｇを加えて０℃に冷却す
る。この液に95％塩化クロロアセチル42.8ｇを
１時間を要して滴下した後、室温で0.5時間撹
拌する。反応終了後反応液を水洗し有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留
去して得られた粗生成物をイソプロピルエール
から再結晶して化合物（）（Ｒ＝−
COCH₂Cl）66.6ｇを得た。（収率90.1％） m.p.130〜131℃ IR ν^KBr _nax1765，1255，1098，700cm^-1 (c) ４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−
クロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）（Ｒ＝−COCH₂Cl）の製法化合物（）（Ｒ＝−COCH₂Cl）49.3ｇを乾
燥アセトン500mlに溶解し、10％パラジウム−
炭素10ｇを加えて−10〜−15℃で常圧で水素添
加を行う。反応終了後触媒を別し乾燥アセト
ン100mlで洗浄した後、溶媒を浴温30℃で減圧
濃縮し、残渣を高真空下30℃で乾燥して化合物
（）（Ｒ＝−COCH₂Cl）35.6ｇを白い泡状物
として得た。（収率99.2％） IR ν^CHCl3 _nax 3600，1765，1282，1130，1095cm
^-1 (d) 4′−クロロアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−
クロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングル
コシド（）（Ｒ＝−COCH₂Cl）の製法化合物（）（Ｒ＝−COCH₂Cl）11.9ｇを無
水塩化エチレン150mlに溶解し、次いで化合物
（）（Ｒ＝−COCH₂Cl）9.9ｇを加えて−20℃
に冷却する。三弗化硼素エチルエーテラート
5.3ｇを滴下した後−20℃で0.5時間撹拌する。
反応終了後ピリジン4.0ｇを滴下し、反応液を
水洗後有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物を
メタノールから再結晶して化合物（）（Ｒ＝
−COCH₂Cl）16.4ｇを得た。（収率80.3％） m.p.244〜246℃ IR ν^KBr _nax1775，1601，1483，1232，1126cm^-1 実施例Ｂ 4′−ブロモアセチル−4′−デメチル−エピポド
フイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ブロ
モアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド
（）（Ｒ＝−COCH₂Br）の製法 (a) 4′−ブロモアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン（）（Ｒ＝−COCH₂Br）
の製法実施例Ａ−(a)において塩化クロロアセチルの
代りに98％塩化ブロモアセチル20.9ｇを用いて
得られた粗生成物をベンゼンから再結晶して化
合物（）（Ｒ＝−COCH₂Br）47.0ｇを得た。
（収率90.2％） m.p.220〜222℃ IR ν^KBr _nax3540，1782，1765，1601，1483、
1232、1124cm^-1 (b) ４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジル
オキシカルボニル−２，３−ジ−Ｏ−ブロモア
セチル−β−Ｄ−グルコピラノース（）（Ｒ
＝−COCH₂Br）の製法実施例Ａ−(b)において塩化クロロアセチルの
代りに98％塩化ブロモアセチル53.0ｇを用いて
化合物（）（Ｒ＝−COCH₂Br）76.2ｇを得
た。（収率87.3％） m.p.140〜142℃ IR ν^KBr _nax 1770，1760，1243，1122cm^-1 (c) ４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−
ブロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）（Ｒ＝−COCH₂Br）の製法実施例Ａ−(c)において化合物（）（Ｒ＝−
COCH₂Cl）の代りに化合物（）（Ｒ＝−
COCH₂Br）58.2ｇを用いて化合物（）（Ｒ＝
−COCH₂Br）44.4ｇを白い泡状物として得た。
（収率98.9％） IR ν^CHCl3 _nax3575，1758，1275，1125，1095cm^-1 (d) 4′−ブロモアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−
ブロモアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングル
コシド（）（Ｒ＝−COCH₂Br）の製法実施例Ａ−(d)において化合物（）（Ｒ＝−
COCH₂Cl）の代りに化合物（）（Ｒ＝−
COCH₂Br）13.0ｇを用い、化合物（）（Ｒ＝
−COCH₂Cl）の代りに化合物（）（Ｒ＝−
COCH₂Br）12.4ｇを用いて化合物（）（Ｒ＝
−COCH₂Br）18.8ｇを得た。（収率79.1％） m.p.201〜203℃ IR ν^KBr _nax 1770，1763（sh），1603，1483，
1232，1120cm^-1

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、Ｒは式−COCH₂X（式中Ｘはハロゲンを
示す）で表わされるハロゲノアセチル基を示す〕
で表わされる4′−ハロゲノアセチル−4′−デメチ
ル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−
ジ−Ｏ−ハロゲノアセチル−４，６−Ｏ−エチリ
デングルコシドをアミンおよび／またはアンモニ
アと反応させることによりハロゲノアセチル基を
除去することを特徴とする式で表わされる4′−デメチル−エピポドフイロトキ
シン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの製造法。