JPH023799B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は4′−ハロゲノアセチル−4′−デメチル
−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ
−Ｏ−ハロゲノアセチル−４，６−Ｏ−エチリデ
ングリコシドを触媒の存在下、好ましくは塩化
亜鉛、酢酸亜鉛、硝酸亜鉛、亜鉛粉末、酢酸鉛、
鉛粉末、酢酸カドミウム、酢酸コバルト、酢酸マ
グネシウム、酢酸カルシウム、酢酸ストロンチウ
ム、酢酸バリウム、酢酸セリウムの中から選ばれ
た１種または２種以上の存在下、アルコーリシス
することによりハロゲノアセチル基をを除去する
ことを特徴とする4′−デメチル−エピポドフイロ
トキシン−β−Ｄ−エチリデングリコシドの製
造法に関する。 〔式中、ＲはCOCH₂X（式中Ｘはハロゲンを示
す）で表わされるハロゲノアセチル基を示す〕 上記式で示される化合物はVP16−213と呼ば
れ、抗腫瘍活性を示し制癌剤として有用な物質で
ある。 化合物の製造法としては、特公昭45−38258
号および特公昭46−37837号が知られている。し
かしながらこれらの方法においてはアグリコンの
保護基と糖のそれとが異なるため、それらの除去
には２工程を要する。即ちアグリコンの４位の保
護基であるベンジルオキシカルボニル基を除去す
るのにパラジウム−炭素を触媒として水素添加分
解を行い、糖の保護基であるアセチル基またはホ
ルミル基の除去に酢酸亜鉛を用いてアルコーリシ
スを行つている。特に糖の保護基の除去には長時
間を必要とし、例えば、更に反応させると副生物
が増加するため収率が低下し工業的製法としては
好ましくない。 そこで本発明者らは上記欠点を克服するために
種々険討した結果、化合物を触媒の存在下好ま
しくは塩化亜鉛、酢酸亜鉛、硝酸亜鉛、亜鉛粉
末、酢酸鉛、鉛粉末、酢酸カドミウム、酢酸コバ
ルト、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、酢酸
ストロンチウム、酢酸バリウム、酢酸セリウムの
中から選ばれた１種または２種以上の存在下でア
ルコーリシスを行うと、１〜５時間という極めて
短時間でアグリコンの4′位および糖の２位、３位
の保護基であるハロゲノアセチル基Ｒが一挙に除
去でき、高純度の化合物が高収率で得られるこ
とを見出し本発明を完成した。 本発明においてアグリコンの4′位および糖の２
位、３位のハロゲノアセチル基Ｒは同一であつて
もよく、又、異なつてもよい。Ｘのハロゲンとし
ては塩素、臭素が挙げられる。 本発明で使用する触媒は水和物でも使用できる
が無水物を使用するのが好ましく、その使用量は
化合物に対し、10〜150w／ｗ％程度で十分で
ある。 又、使用するアルコールとしてはメタノール、
エタノール、プロパノール等が挙げられるが、メ
タノールを使用するのが工業的に有利であるり還
流温度で１〜２時間反応させるのが適当である。 本発明方法によれば、ハロゲノアセチル基Ｒの
除去が短時間で容易に行われるため副生物が生成
せず、化合物から化合物を高収率で得ること
ができる。そのため反応終了後の精製も容易であ
り、例えば、反応液にクロロホルム等の疎水性溶
液を加えて水洗し、溶媒を留去した後再結晶を行
うと純粋な化合物が得られるので工業的製法と
して極めて有利な方法である。 本発明において出発原料として使用する式の
化合物は、植物Podophyllum emodi Wallが生
産する抗腫瘍活性物質ポドフイロトキシンから得
られる4′−デメチル−エピポドフイロトキシン
（特公昭43−6469号公報参照）を原料として、例
えば次の反応経路を経て合成される。 〔式中Ｒは前記と同じ〕 即ち、4′−デメチル−エピポドフイロトキシン
に不活性溶媒中でハロゲンノアセチルクロリド
を反応させて得られる4′−ハロゲノアセチル−
4′−デメチル−エピポドフイロトキシンを不活
性溶媒中、三弗化硼素エチルエーテラートの存在
下、０℃より低い温度で４，６−Ｏ−エチリデン
−２，３−ジ−Ｏ−ハロゲノアセチル−β−Ｄ−
グリコピラノースＶと縮合させることにより化合
物が得られる。 ここで化合物は新規化合物であり、4.6−Ｏ
−エチリデン−１−Ｏ−ベンジルオキシカルボニ
ル−β−Ｄ−グルコピラノースを原料して、例
えば次の反応経路を経て合成される。 〔式中Ｒは前記と同じ〕 即ち、４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジ
ルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）を不活性溶媒中、ハロゲノアセチルクロリ
ドと反応させて得られる４，６−Ｏ−エチリデン
−１−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−２，３−
ジ−Ｏ−ハロゲノアセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノース（）を水素添加分解することにより化合
物（）が得られる。 以下に実施例ならびに参考例を挙げて本発明を
具体的に説明する。 実施例 １ 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−
Ｄ−エチリデングルコシド（）の製法 4′−クロロアセチル−4′−デメチル−エピポド
フイロトキシン−β−Ｄ−2.3−ジ−Ｏ−クロロ
アセチル−４，６−Ｏエチリデングルコシド
（）（Ｒ＝−COCH₂Cl）8.2ｇおよび無水塩化亜
鉛、1.6ｇをメタノール300ml中で１時間還流す
る。反応終了後メタノールを留去し、クロロホル
ム200mlを加えて水洗後無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を減圧下留去して得られた粗結晶を
メタノールから再結晶して結晶4.9ｇを得た。（収
率83.1％） ここで得た結晶のTLCのRf値（シリカゲル、
展開溶媒クロロホルム：メタノール＝９：１）、
IR，NMR、旋光度は特公昭46−37837号の方法
により得られた物質のそれと同一であつた。 m.p 259〜262℃，RF＝0.44 実施例 ２〜14 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−
Ｄ−エチリデングリコシドの製法 化合物（Ｒ＝−COCH₂₂CI）8.2gを下表の条
件下で反応した後実施例１と同様に処理して化合
物を得た。

【表】 実施例 15 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−
Ｄ−エチリデングリコシドの製法 実施例１において化合物（Ｒ＝−COCH₂CI）
の代りに4′−ブロモセチル−4′−デメチル−エピ
ポドフイロトキシン−β−D2，３−ジ−Ｏ−ブ
ロモアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングリコシ
ド（Ｒ＝−COCH₂Br）9.5gを用いて実施例１
と同様にして反応を行つたところ、化合物4.8g
を得た。（収率81.8％） 参考例 １ 4′−クロロアセチル−4′−デメチル−エピポド
フイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ク
ロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングリコ
シド（Ｒ＝−COCH₂CI）の製法 (a) 4′−クロロアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン（Ｒ＝−COCH₂CI）の製
法 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン
40.0gを無水塩化エチレン750mに懸濁させ、無
水ピリジン11.9gを加えた後−20℃に冷却する。
この液に95％塩化クロロアセチル15.4gを1.5時間
を要して滴下し、更に0.5時間撹拌する。反応終
了後、反応液を水洗し有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られた粗
生成物をメタノールから再結晶して化合物（Ｒ
＝−COCH₂CI）43.4gを得た。（収率91.1％） m.p238〜240℃ IRν^KBr _nax 3550，1783，1765，（sh），1483，
1230，1130cm^-1 (b) ４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジル
オキシカルボニル−2.3−ジ−Ｏ−クロロアセ
チル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｒ＝−
COCH₂XCI）の製法 ４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジルオ
キシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース
51.0gを無水クロロホルム500mlに懸濁させ、無水
ピリジン35.6gを加えて０℃に冷却する。この液
に95％塩化クロロアセチル42.8gを１時間を要し
て滴下した後、室温で0.5時間撹拌する。反応終
了後反応液を水洗し有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られた粗生
成物をイソプロピルエーテルから再結晶して化合
物（Ｒ＝−COCH₂CI）66.6gを得た。（収率
90.1％） m.p 130〜131℃ IRν^KBr _nax 1765，1255，1098，700cm_-1 (c) ４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−
クロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース
（Ｒ＝−COCH₂CI）の製法 化合物（Ｒ＝−COCH₂CI）49.3gを乾燥アセ
トン500mlに溶解し、10％パラジウム−炭素10g
を加えて−10〜−15℃で常圧で水素添加を行う。
反応終了後触媒を別し乾燥アセトン100mlで洗
浄した後、溶媒を浴温30℃で減圧濃縮し、残渣を
高真空下30℃で乾燥して化合物（Ｒ＝−
COCH₂CI）35.6gを白い泡状物として得た。（収
率99.2％） IRν^CHCI3 _nax 3600，1765，1282，1130，1095cm^-1 (d) 4′−クロロアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−
クロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングリ
コシド（Ｒ＝−COCH₂CI）の製法 化合物（Ｒ＝−COCH₂CI）11.9gを無水塩化
エテレン15mlに溶解し、次いで化合物Ｖ（Ｒ＝−
COCH₂CI）9.9gを加えて−20℃に冷却する。三
弗化硼素エチルエーテラート5.3gを滴下した後−
20℃で0.5時間撹拌する。反応終了後ピリジン
4.0gを滴下し、反応液を水洗後有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得
られた粗生成物をメタノールから再結晶して化合
物（Ｒ＝−COCH₂CI）16.4gを得た。（収率
80.3％） m.p.244〜246℃ IRν^KBr _nax 1775，1601，1483，1232，1126cm^-1 参考例 ２ 4′−ブロモアセチル−4′−デメチル−エピポド
フイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ブ
ロモアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコ
シド（Ｒ＝−COCH₂Br）の製法 (a) 4′−ブロモアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン（Ｒ＝−COCH₂Br）の製
法 参考例１−(a)において塩化クロロアセチルの代
りに98％塩化ブロモアセチル20.9gを用いて得ら
れた粗生成物をベンゼンから再結晶して化合物
（Ｒ＝−COCH₂Br）47.0gを得た。（収率90.2％） m.p. 220〜222℃ IRν^KBr _nax 3540，1782，1765，1601，1483，
1232，1124cm^-1 (b) ４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジル
オキシカルボニル−２，３−ジ−Ｏ−ブロモア
セチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｒ＝−
COCH₂Br）の製法。 参考例１−(b)において塩化クロロアセチルの代
りに98.0％塩化ブロモアセチル53.0gを用いて化
合物（Ｒ＝−COCH₂Br）76.2gを得た。（収率
87.3％） m.p.140〜142℃ IRν^KBr _nax 1770，1760，1243，1122cm^-1 (c) ４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−
ブロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース
（Ｒ＝−COCH₂Br）の製法。 参考例１−(c)において化合物（Ｒ＝−
COCH₂Cl）の代りに化合物（Ｒ＝−
COCH₂Br）58.2gを用いて化合物（Ｒ＝−
COCH₂Br）44.4gを白い泡状として得た。（収率
98.9％） IRν^CHCI3 _nax 3575，1758，1275，1125，1095cm^-1 (d) 4′−ブロモアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−
ブロモアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングリ
コシド（Ｒ＝−COCH₂Br）の製法 参考例１−(d)において化合物（Ｒ＝−
COCH₂CI）の代りに化合物（Ｒ＝−
COCH₂Br）13.0gを用い、化合物（Ｒ＝−
COCH₂CIの代りに化合物（Ｒ＝−COCH₂Br）
12.4gを用いて化合物（Ｒ＝−COCH₂Br）
18.8gを得た。（収率79.1％） m.p 201〜203℃ IRν^KBr _nax 1770，1763，（sh）1603，1483，1232，
1120cm^-1

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｒは式−COCH₂X（式中Ｘはハロゲン
   を示す）で表わされるハロゲノアセチル基を示
   す〕で表わされる4′−ハロゲノアセチル−4′−デ
   メチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２，
   ３−ジ−Ｏ−ハロゲノアセチル−４，６−Ｏ−エ
   チリデングルコシドを触媒の存在下アルコーリシ
   スすることによりハロゲノアセチル基を除去する
   ことを特徴とする式 で表わされる4′−デメチル−エピポドフイロトキ
   シン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの製造法。