DE2462053C3 - Isopurpuromycin, Pentaacetylisopurpuromycin, Verfahren zur Herstellung von Pentaacetylisopurpuromycin und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Isopurpuromycin, Pentaacetylisopurpuromycin, Verfahren zur Herstellung von Pentaacetylisopurpuromycin und diese Verbindung enthaltende ArzneimittelInfo
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- DE2462053C3 DE2462053C3 DE19742462053 DE2462053A DE2462053C3 DE 2462053 C3 DE2462053 C3 DE 2462053C3 DE 19742462053 DE19742462053 DE 19742462053 DE 2462053 A DE2462053 A DE 2462053A DE 2462053 C3 DE2462053 C3 DE 2462053C3
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Description
V-CH7-CH
OH
COOCH3
2. Pentaacetylisopurpuromycin.
3. Verfahren zur Herstellung von Pentaacetylisopurpuromycin, dadurch gekennzeichnet, daß man
Purpuromycin in Pyridin mit überschüssigem Essigsäureanhydrid etwa 1 Stunde auf 60 bis 80° C erhitzt
und das entstandene Gemisch von Tetraacetylpurpuromycin
und Pentaacetylisopurpuromycin in an sich bekannter Weise durch Chromatographie in die
Komponenten trennt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Pentaacetylisopurpuromycin neben üblichen
inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Sowohl Isopurpuromycin als auch Pentaacetylisopurpuromycin
sind wertvolle Arzneistoffe mit antibiotischer Aktivität gegenüber gram-positiven und gram-negativen
Bakterien und Pilzen.
Diese Verbindungen sind gegenüber pathogenen Keimen wirksam, die gegenüber anderen in weitem
Umfang verwendeten Antibiotika resistent sind. In den folgenden Tabellen I und Il ist die minimale Hemmkonzentration
von Pentaacetylisopurpuromycin und Isopurpuromycin gegenüber Staphylococcus aureus-Stämmen
zusammengefaßt, die gegenüber verschiedenen Antibiotika resistent sind. Die minimale Hemmkonzentration
(MHK) wurde nach der Röhrchenverdünnungsmethode (Arzneim. Forsch., Bd. 17 [1967], S. 523) bestimmt.
Stamm
Staphylococcus resistent gegen Staphylococcus resistent gegen Staphylococcus
resistent gegen Staphylococcus resistent gegen Staphylococcus resistent gegen
Staphylococcus resistent gegen Staphylococcus resistent gegen Staphylococcus resistent gegen
Staphylococcus resistent gegen Staphylococcus resistent gegen Staphylococcus resistent gegen
Staphylococcus resistent gegen
aureus ATCC 6538
Penicillin
aureus ATCC 6538
Streptomycin
aureus ATCC 6538
Tetracycline
aureus ATCC 6538
Novobiocin
aureus ATCC 6538
Neomycin
aureus ATCC 6538
Erythromycin
aureus ATCC 6538
Chloramphenicol
aureus ATCC 6538
Cephorin
aureus ATCC 6538
Streptothricin
aureus ATCC 6538
Bacitracin
aureus ATCC 6538
Oleandomycin
aureus ATCC 6538
Rifamycin SV MHK, y/ml
anderer Antibiotika
anderer Antibiotika
des Penta-
acetylisopur-
puormycins
Penicillin 100 0,05
Streptomycin 100 0,05
Tetracyclin 100 0,05
Novobiocin 100 0,5
Neomycin 20 0,2
Erythromycin 50 0,1
Chloramphenicol 50 0,1
Cephaloridin 100 0,3
Streptothricin 50 0,1
Bacitracin 20 0,05
Oleandomycin 20 0,05
Rifamycin SV 100 0,2
Stamm
MHK, y/ml
anderer Antibiotika
anderer Antibiotika
des Isopurpuromycins
Staphylococcus
Staphylococcus
resistent gegen
Staphylococcus
resistent gegen
Staphylococcus
resistent gegen
Staphylococcus
resistent gegen
Staphylococcus
resistent gegen
Staphylococcus
resistent gegen
Staphylococcus
resistent gegen
Staphylococcus
resistent gegen
Staphylococcus
resistent gegen
Staphylococcus
resistent gegen
Staphylococcus
resistent gegen
Staphylococcus
resistent gegen
Staphylococcus
resistent gegen
Staphylococcus
resistent gegen
aureus ATCC 6538
aureus ATCC 6538
Kanamycin
aureus ATCC 6538
Tetracyclin
aureus ATCC 6538
Neomycin
aureus ATCC 6538
Bacitracin
aureus ATCC 6538
Chloramphenicol
aureus ATCC 6538
Erythromycin
aureus ATCC 6538
Lincomycin
| Kanamycin > 20 | 1,25 2,25 |
| Tetracyclin 200 | 2,25 |
| Neomycin > 100 | 2,25 |
| Bacitracin > 400 | 2,5 |
| Chloramphenicol 200 | 2,5 |
| Erythromycin 100 | 2,5 |
| Lincomycin 100 | 2,5 |
Das lsopurpuromycin wird dadurch hergestellt, daß man Purpuromycin 2 bis 3 Stunden in Pyridin auf etwa
100° C erhitzt.
Das Purpuromycin wird dabei zum lsopurpuromycin isomerisiert.
Das Pentaacetylisopurpuromycin wird dadurch hergestellt, daß man Purpuromycin in Pyridin mit
überschüssigem Essigsäure:anhydrid etwa 1 Stunde auf 60 bis 8O0C erhitzt und das entstandene Gemisch von
Tetraacetylpurpuromycin und Pentaacetylisopupuromycin in an sich bekannter Weise durch Chromatographie
in die Komponenten trennt.
Die Trennung führt man an Kieselgel mit Chloroform als Laufmiuel durch. Als erste eluierte Verbindung
erhält man das Pentaacetylisopurpuromycin, das durch Umkristaliisation aus Aceton oder Dimethylsulfoxid in
Gegenwart einer geringen Menge Wasser weiter gereinigt werden kann. Als zweite eluierte Verbindung
wird das Tetraacetylpurpuromycin erhalten, das man aus Aceton umkristallisiert. Bei dieser Acetylierung
erfolgt eine teilweise Isomerisierung des Purpuromycins zum lsopurpuromycin.
Das als Ausgangsmaterial zu verwendende Purpuromycin besitzt die folgende Formel
O OH
CH3O
O OH
Man erhält diese Verbindung dadurch, daß man Actinoplanes ianthinogenes nov. sp. ATCC Nr. 21 884
unter submers aeroben Eledingungen in einem üblichen Nährmedium, das assimilierbare Kohlenstoff- und
Stickstoffquellen und anorganische Salze enthält, unter üblichen Temperatur- und pH-Bedingungen züchtet und
das Purpuromycin aus der Kulturbrühe in üblicher Weise abtrennt.
Beispiel 1 Isopu rpuromyctn
50 mg Purpuromycin werden in 6 ml wasserfreiem Pyridin suspendiert und 2 bis 3 Stunden auf 100° C
erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, der ausgefallene Niederschlag
abfiltriert und zuerst mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (95:5) und dann mit Aceton
gewaschen. Die Ausbeute an lsopurpuromycin beträgt 33 mg.
Die Verbindung stellt eine purpurrote kristalline Substanz mit folgenden Eigenschaften dar:
1) Schmelzpunkt:
lsopurpuromycin schmilzt nicht bis zu einer Temperatur
lsopurpuromycin schmilzt nicht bis zu einer Temperatur
COOCH3
2) Gewichtsanalyse in %
Ber.: C 57,8, H 3,5, 0 38,7;
gef.: C 56,51, H 3,41, 0 40,08.
(durch Differenz)
gef.: C 56,51, H 3,41, 0 40,08.
(durch Differenz)
3) Absorption im ultravioletten und sichtbaren Spektralbereich
lsopurpuromycin in Chloroformlösung (die Probe ist anfänglich in Dimethylformamid gelöst) zeigt folgende
Maxima:
60
4) IR-Absorptionsspektrum:
Die wichtigsten Absorptionsmaxima in Paraffinöl (Nujol) treten bei folgenden Wellenzahlen (cm"1) auf:
3570,3360,1725,1670,1610,1520,1400,1340,1250,1215, 1160, 1150. 1110, 1100, 1090, 1070, 1050, 1035, 1000,970, 920.890,840,820,800,770,710.
3570,3360,1725,1670,1610,1520,1400,1340,1250,1215, 1160, 1150. 1110, 1100, 1090, 1070, 1050, 1035, 1000,970, 920.890,840,820,800,770,710.
| Xmax (Γημ) | £1% |
| 1 cm | |
| 322 | 392 |
| 370 | (Schulter) |
| 440 | (Schulter) |
| 465 | (Schulter) |
| 490 | 213 |
| 530 | 170 |
5) Massenspektrum:
Das Massenspektrum wird bei 70 eV erhalten. Die wichtigsten Peaks werden bei folgenden ni/e-Werten
aufgezeichnet:
M + 538, 520, 504, 492, 474, 462, 288, 286, 274, 264, 256, 245,236, 228.
6)NMR-Spektrum:
Die wesentlichen charakteristischen Absorptionsmaxima
in CF3COOD treten bei folgenden Frequenzen (ausgedrückt in ö-Einheiten) auf:
CF3COOD: 7,86 (IH, s); 7,65 (IH, s); 7,28 (IH, s); 6,69
(1H, s); 5,8 (1 H, m); 3,75 (6H, s); 3,6 (2H, m).
7) Löslichkeit:
Die Verbindung ist schwer löslich in Dimethylformamid, Pyridin, CF3COOH; unlöslich in allen üblichen Lösungs- i.s
mitteln und Wasser.
Beispiel 2
Pentaacetylisopurpuromycin
Pentaacetylisopurpuromycin
300 mg kristallines Purpuromycin werden in 6 ml Pyridin suspendiert und mit (5 ml Essigsäureanhydrid
versetzt. Die Suspension wird 1 Stunde auf 750C erhitzt
und anschließend in Eiswasser eingegossen. Der angefallene Niederschlag wird abfiltriert und das
Rohprodukt an Kieselgel, das mit 0,5 η wäßriger KH2PO4-Lösung abgepuffert ist, Chromatographien.
Als Laufmittel wird Chloroform verwendet.
Das erste Eluat (150 ml) wird eingedampft und der Rückstand aus Dimethylsulfoxid, das geringe Mengen
Wasser enthält, umkristallisiert. Man erhält 120 mg Pentaacetylisopurpuromycin, das die folgenden Eigenschaften
aufweist:
1) Schmelzpunkt: 195°C;
2) Gewichtsanalyse in % für CI6H2SOi8:
Ber.: C 57,8, H 3,74, O-;
gef.: C 57,32, H 3,76, O 38,92
(durch Differenz)
(durch Differenz)
3) Absorption im ultravioletten und sichtbaren Spektralbereich: Die Verbindung besitzt in Chloroformlösung folgende
Maxima:
45
| kmax (ΓΤίμ) | £1% |
| 1 cm | |
| 261 | 526 |
| 265 | (Schulter) |
| 285 | 297 |
| 297 | 292 |
| 335 | (Schulter) |
| 345 | 151 |
wichtigsten Peaks werden bei folgenden m/e-Werten aufgezeichnet:
M + 748, 706, 664, 646, 622, 604, 580. 562, 520, 504, 492,
474,462,288,286,274.264,256,245,236,228.
6)NMR-Spekirum:
6)NMR-Spekirum:
Die wesentlichen charakteristischen Absorptionsmaxinia
in CDCl3 treten bei folgenden Frequenzen (ausgedrückt in o-Einhciten) auf:
CDCI3: 7,06 (1 H, s); 7,50 (1 H, s); 6,91 (IH, s): 6,60 (IH. s);
6,31 (IH, t, ] =6,5 Hz); 3,99 (6H. s); 3,36 (2H, d, J= 6,5 Hz); 2,48 (3H, s); 2,45 (6H, ü); 2,42 (3H, s); 2,10
(3H.S).
7) Löslichkeit:
Die Verbindung ist in Äthylacetat, Chloroform, Pyridin, Dimethylsulfoxid löslich, schwer löslich in Aceton und
Methanol und unlöslich in Wasser.
Das zweite Eluat (300 ml) wird ebenfalls eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man
erhält 70 mgTetraacetylpurpuromycin.
Die Verbindung besitzt folgende Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 254 bis 258°C.
2) Gewichtsanalyse in % fürCj4H26O|7:
Ber.: C 57,8, H 3,69, O -;
Ber.: C 57,8, H 3,69, O -;
gef.: C 57,12, H 3,67, 0 39,21.
(durch Differenz)
(durch Differenz)
3) Absorption im ultravioletten und sichtbaren Spektralbereich:
Die Verbindung besitzt in Chloroformlösung (anfänglich liegt die Probe als Lösung in Dioxan vor) folgende
Maxima:
4) IR-Absorptionsspektrum:
Die wichtigsten Absorptionsmaxima in Paraffinöl (Nujol) treten bei folgenden Wellenzahlen (cm-') auf:
1790,1775,1740,1710,1670, 1590,1550,1340,1305,1275,
1260, 1220,1200,1180,1105, 1090,1080,1060,1030,1015,
980, 960, 940, 915, 890, 870, 860, 824, 805, 793, 773, 763, 720.
5) Massenspektrum: Das Massenspektrum wird bei 70 eV erhalten. Die
| Xmix (ΓΠμ) | £1% |
| 1 cm | |
| 262 | (Schulter) |
| 283 | (Schulter) |
| 292 | 523 |
| 307 | (Schulter) |
| 348 | 176 |
| 360 | (Schulter) |
4) IR-Absorptionsspektrum:
Die wichtigsten Absorptionsmaxima in Paraffinöl (Nujol) treten bei folgenden Wellenzahlen (cm-1) auf.
1770,1755,1740,1680,1650,1625, 1340,1325,1300,1290, 1255, 1235,1210,1190,1160,1135,1115,1083,1050,1030, 1010,995,950,920,872,845,823,798,770,750,705.
1770,1755,1740,1680,1650,1625, 1340,1325,1300,1290, 1255, 1235,1210,1190,1160,1135,1115,1083,1050,1030, 1010,995,950,920,872,845,823,798,770,750,705.
5) Massenspektrum:
Das Massenspektrum wird bei 70 eV erhalten. Die wichtigsten Peaks werden bei Folgenden m/e-Werten
aufgezeichnet:
M + 706, 664, 646, 622, 604, 580, 562, 520, 504, 492, 474, 462,288,286,274,273,264,256,250,236,228.
6) NMR-Spektrum:
Die wesentlichen charakteristischen Absorptionsmaxima in CDCl3 treten bei folgenden Frequenzen (ausgedrückt
in ό-Einheiten) auf:
CDCl3: 7,65 (IH, s); 7,48 (IH, s); 6,2 (IH, m); 6,03 (IH, s);
:,99 (3H, s); 3,89 (3H, s); 3,67 (1H, d, ] = 18H); 3,45 (1H, d,
J = 18H); 2,75 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,35 (6H, s); 2,15 (3H,s).
Claims (1)
1. Isopurpuromycin der Formel I
O OH CH3O
HO
HO
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1312373A GB1455128A (en) | 1973-03-19 | 1973-03-19 | Purpuromycin and its derivatives |
| GB1312373 | 1973-03-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2462053A1 DE2462053A1 (de) | 1975-11-20 |
| DE2462053B2 DE2462053B2 (de) | 1977-02-03 |
| DE2462053C3 true DE2462053C3 (de) | 1977-09-22 |
Family
ID=
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