DE1935358C

DE1935358C - Verfahren zur Herstellung von O Acyldecarbamyl mitomycin C den vaten

Info

Publication number: DE1935358C
Application number: DE19691935358
Authority: DE
Inventors: Keizo Nakano Kimchi Takahashi Toshinaka Machida Tokio Uzu (Japan)
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1968-07-23
Filing date: 1969-07-11
Publication date: 1973-04-05

Description

H₂N η	r	0	η—CH₂OCOR
H₃C-J		A-OCH₃
	\η

CH₁OCOR

H-/

(H)

Die Durchführung des Verfahrens der Erfindung erfolgt zweckmäßig wie folgt: Ein Diacylderivat von Decarbamyl-mitomycin C der allgemeinen Formel II wird in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Methanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird mit einer schwach alkalischen Lösung, beispielsweise einer Lösung von Natriumbicarbonat. Natriumcarbonat oder Ammoniak, versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei zunächst die an die Aziridinogruppe gebundene Acylgruppe abgetrennt wird. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von den Eigenschaften des Ausgangsproduktes und des Hydrolysierungsmittelsab.

Durch Wahl des Hydrolysierungsmittels und der Reaktionszeit kann erreicht werden, daß hauptsächlich das Produkt der Formel I gebildet wird und keine Hydrolyse der O-Acylgruppe eintritt. Wenn beispieis-

weise die Umsetzung bei Raumtemperatur in IO%iger Natriumbicarbonatlösung durchgeführt wird, so sind Tür die Hydrolyse der O-Acylgruppe etwa 48 Stunden erforderlic.i, wenr R die Methylgruppe ist, und etwa 24 Stunden, wenn R die Chlormethylgruppe ist.

Die in dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel

in der R dk oben angegebene Bedeutung hat, einer Teühydrolyse mit schwachem Alkali unterwirft.

H₃C

CH₇OH

OCH₃
NH

(III)

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von O-Acyl-decarbamyl-mitomycin-C-derivaten der allgemeinen Formel

CH₇OCOR

C-OCH₃

NH

(D

in der R ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder der Chlormethylrest ist, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man ein Diacyl-decarbamyl-mitomycin-C-derivat der allgemeinen Formel

mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise einem Säurehalogenid in Gegenwart einer organischen Base oder einer niedrigmolekularen Carbonsäure in Gegenwart eines dehydratisierenden Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, umsetzt.

In der folgenden Tabelle sind die für eine Wachs-45. tumsinhibierung verschiedener pathogener Bakterien erforderlichen Mindestkonzentrationen (v/ml) einiger nach dem Verfahren der Erfindung erhaltener Verbindungen und ihre Toxizität angegeben. Es zeigt sich, daß die Produkte starke antibakterielle Wirkung und eine geringe Toxizität (LD₅₀ bei intravenöser Verabreichung an Mäusen), d. h. einen guten therapeutischen Index besitzen. Ihre Wirkung gegenüber Tumoren ist gleich oder stärker als diejenige von Mitomycin C.

H, N

CH₂OCOR

(Π)

N — COR

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, einer T^ilhydrolyse mit schwachem Alkali unterwirft.

	R in Formel	CFi₃	QH₅	I	ClCH,
Bakterien
	0,0039	0,0156	0,195
Bacillus subtilis.
60 ATCC 6633	0,156	0.24	3,125
Escherichia coli,
ATCC 14948	0,048	0.092	6,24
Staphylococcus aurcus,
_6<5 ATCC 21027	3,12	6,24	25
Pscudomonas acrugi-	88		45
nosa, ATCC 15246 ..
LD₅₀ (mg/kg)

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

100 mg Diacetyl-decarbamyl-mitomycin C wurden in etwa 2 ml Aceton gelöst, und der Lösung wurden 5 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Taae bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mif Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicaeel-Chromatographie gereinigt (50 g Silicagel). Durch Entwickeln und Eluieren mit einem Gemisch aus Chloroform und Aceton in Verhältnis 1:1 wurde zunächst eine geringe Menge an nicht umgesetztem Ausgangsmaterial und d-.nn O-Monoacetyl-decarbamylmitomyein C erhalten. Die Hauptfraktion wurde im Vakuum eingedampft, wobei 59,5 mg eines kristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 178 bis 180" C erhalten wurden. Das Infrarotspektrum ist in F i g. 1 gezeigt.

B e i s ρ i e 1 2

300 mg Dichloracetyl - decarbamyl - mitomycin C wurden mit 5 ml Aceton und 15 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol wurden 160 mg kristallines O-Monochloracetyl-decarbamyl-mitomycin C erhalten. Das Infrarotspektrum ist in F i g. 2 gezeigt.

hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von O-Acyl-decarbamyl-mitomycin-C-derivaten der allgemeinen Formel

(D

in der R u.i Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder der Chlormethylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Diacyldecarbamyl-mitomycin-C-derivat der allgemeinen Formel