SU625616A3 - Способ получени антибиотических соединений - Google Patents

Description

этильна , иэопропильна , втор„бутиль на , н-амильна , дихлорметильна , 2 -бромэтильна , 2,3-дииодШропильна  и т.д. Подход щими низшими алкенильными группами  вл ютс  группы, имеющие вплоть до четырех углеводородпых атомов, такие как винильна , аллильна , пропенильна , изопропенильна , 1-бутенильна , 2-бутенильна , 3-бутенильна ,.изобутенильна  и т.п. Подход щими низшими циклоалкильны ми группами  вл ютс  циклопентильна  циклогексильна  и циклогептильна . Подход щими монозамещенными фенильны ми группами  вл ютс , например н-ацетамидофенильна , м-нитрофениль на , м-меркаптофенильна , о-анизильна , п-анизильна , о-толиль на , п-толильна  и т.п., в качестве фенилзамещенного низшего алкила ис пользуют бензил, с6 -фенилэтил и р -фенилэтил. ПОДКОДЯ1ДИМИ монозамещенными фенильными группами замещенного низшего алкила могут быть о,м или п-хлорбензил ,cL -(п-аминофенил)-этил -(м-нйтрофенил)-этил и т.п. Подход щими метилзамещенными 2-фурильными ,. 2-тиенильными и 2-пиррильными группами могут служить, например , 5 -метил-2-фурильна , 3, метил-2 фурильна , 4 метил--2-тиениль на , 3,5-диметил-2-тиенильна , З-метил-2-пиррильна , 1,3,4-триметил-2-пиррильна  и тому подобные. Соединени  формулы I получают вос становительным алкилированием соединени  общей формулы О R--fJ)-CH CH-c-NH 1скг.)з-15Н- (CHeVNHg где R имеет вышеуказанное значение, кетоном формулы R,,--c-R 5 где Hg и Ид имеют вышеуказанное зна чение, в присутствии цианборгидрида натри  в растворителе, инертном по отношению к реагентам, при.рН 6-8, и при избытке кетона и восстановите л . Восстановительное алкилирование посредством которого могут быть полу чены новые антибактериальные агенты провод т следующим образом. Исходные реагенты раствор ют в подход щем рас ворителе, таком как вода, метанол, метилцеллозольв или в их смес х, по ле счего добавл ют желаемый кетон в количестве, превышающем зквимол рное количество, с последующим добавлением достаточного дл  восстановлени  - количества. цианборгидрида натри . Be личину рН реакционной среды поддержи вают 6,в-8,0 с помощью разбавленной минеральной кислоты на прот жении всей реакции. После выдерживани  реакционной смеси при температуре Ю35°С в течение от одного до 24 часов, реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и остаток растирают в порошок в среде метанола и отфильтровывают . Фильтрат разбавл ют ацетоном и выпавший в осадок твердый продукт удал ют фильтрацией и сушат в вакууме. .- Продукты восстановительного алкилировани  из реакционных смесей получают с помощью стандартных операций, таких как осаждение, концентрирование, экстракци  растворителем или комбинаци  этих операций. После выделени  продукты могут быть очищены любым из общеизвестных способов очистки. Они включают перекристаллизацию из различных растворителей и сложных систем растворителей, хроматографическую очистку и противоточное распределение. Новые антибактериальные агенты представл ют собой органические основани , которые способны образовывать соли с различными органическими и неорганическими со еобразую1йими агентами . Так, например, соли,образующиес  при смешении антибактериального свободного основани  с 1-3 эквивалентами кислоты, предпочтительно в нейтральном растворителе, получают с такими кислотами, как серна , фосфорна , хлористоводородна , бромистоводородйа , сульфаминова , лимонна , малеинова , фумарова , винна , уксусна , бензойна , глюконова , аскорбинова  и родственные кислоты. Соли антибактериальных агентов представл ют собой обычно кристсшлические твердые вещества, относительно легко растворимые в воде, метаноле и этаноле, однако относительно нерастворит агё в непол рных органических растворител х, таких как диэтиловый эфир, бензол, толуол и тому подобные. Антибактериальные свободные основани   вл ютс  эквивалентами их не довитых солей кислот. Исходные соединени  - антибиотики ВМ123 у и ВМ123У, образуютс  в процессе культивировани  при контролируемых услови х нового штамма неопределенных видов Nocoiidie- Этот новый, производ щий антибиотик штамМ выдел ют из образцов садовой почвы, собранный в OceotcjJ, Towci и содержат в коллекции культур LedGfCe t,obor-oitofies Division, AmuMcan cwnamid Company , P, , New Tor-Js.B качестве .культуры BM123 , Жизнеспособна  культура нового микроорганизма . была выделена Cugtujre Coe eclion Lc(uojcrtoi-:,NortheMn UtiCizfJtTOttJ esearc-h and Beveeopmeni: Divis-Jon.UMted States Departftient of AcTMcoCture. .DEeinois и присоединена к и присоединена к ее посто нной коллекции. Она легко доступна в этс хранилище под RRL 5646. Здесь ВМ123 V относитс  к смеси в любой пропорции BM123V и ВМ123 У которые  вл ютсЯ структурными изомерами формулы jV где S - фрагмент формул j и щ соответственно . Пример 1, Обща  методика вос становительног о алкилировани  антиби тика BM123V. К перемешиваемому раствору 100 мг антибиотика BM123V в 20 мл метанола добавл ют 5 мл (или 5 г) подход щего кетона и 100 мг цианбо рги рида натри Величину рН образующегос  раствора поддерживают примерно с помощью 0,1 н.метанольного раствора хлористо го водорода в течение от 3 до 2 4 часов . Реакцию контролируют с помощью тонкослойной хроматографии по исчезновению ВМ123 V. Реакционную смесь за тем отфильтровывают и фильтрат упари вают досуха. Остаток растирают в пор шок в 3 мл метанола и oтфильтpo ывaю Фильтрат разбавл ют 50 мл ацетона и образовавшийс  осадок отфильтровываю и сушат. Метанольный раствор может быть заменен 20 мл воды, если исходный альдегид или кетон  вл ютс  водорастворимыми . П р и м е р 2. Получение изопрогшл- BM123V. К раствору 200 мг ВМ123 в 30мл метанола добавл ют 5 мл ацетона. К этому раствору добавл ют 139 мг цианборгидрида натри  и реакционную смесь перемешивают при комнатной тем пературе в течение 30 минут. В течение этого времени рН реакционной смеси поддерживают между 7,4 и 7,8 путем добавлени  0,1 и.метанольного раствора хлористого водорода. Неболь шое количество образовавшегос  осадка удал ют путем фильтрации и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток растирают в поргшок с О,2 мл метанола и отфильтровывают. Фильтрат разбавл ют 100 мл цетона и твердьгй продукт, выпадавший в осадок отфильт ровывают и сушат. Выход 184 мг. Н р и м е р 3. Получение 1,3,3-приметилбутил- BM123V. К раствору 200 мг хлористоводород ной соли ВМ123 у в 50 мл метанола 3 мл 4,4-диметил-2-пентано на и 106 мг цианборгидрида натри . Величину рН реакционного раствора поддерживают около 7 путем добавлени  по капл м метанольного раствора хлористого водорода. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и А- фильтровывают. Фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток раствор ют в 3 мл метанола, разбавл ют 50 мл ацетона и отфильтровывают. Выход 125 мг. Пример 4. Получение 1-метилфенилэтил- BM123V. К раствору 200 мг BM123V в 50мл метанола добавл ют 5 мл фенилацетона К этому раствору добавл ют 170 мг цианборгидрида натри  н реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в .течение 3,5 часов . В течение этого времени рИ реакционной смеси поддерживали при 7,0 с помощью метанола/ насьоденного газообразным хлористым водородом. Реакционную смесь концентрируют примерно до объема 5 мл разбавл ют 2 м.п метанола и отфильтровывают . Фильтрах выливают в 100 мл ацетона и выделившийс  твердый продукт отфильтровывают и сушат. Выход 233 мг. П р и м е р 5. Получение 1-метилноНил-ВМ123У . 100 мг цианборгидрида натри  добавл ют к 200 мг раствора ВМ123 V и 1 мл 2-деканона в 40 мл метанола. Величину рН раствора довод т до 7,0 и поддерживают при 7,0 ±0,2 путем бавлени  по необходимости 0,1 н.раствора метанольного хлористого водорода. Через 19,5 часов реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме при 30°С. Остаток сус- . пендируют в 5 мл метанола и отфильтровывают . К фильтрату добавл ют 50 мл ацетона, выпадающий в осадок твердый продукт отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме. Выход неочищенного 1 метилнонил-БМ123V составл ет 167 мг. П р и м е р 6. Получение 1,3-диметилбyтил-BM 23V . К раствору 210 мл ВМ123 V в 50 мл метанола добавл ют 5омл метилизобутилкетона . К этому раствору добавл ют 166 мг цианборгидрица натри  и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение п ти часов. В течение этого времени рН реакционной среды поддерживают при 7,0 с помощью метанола, насыщенного газообразным хлористым водородом. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Остаток растирают в порошок с 2 мл метанола и отфильтровывают. Фильтрат разбавл ют 100 мл ацетона и выдел ющийс  твертый продукт отфильтровывают и сушат. Выход 210 мг, П р и м е р 7. Получение 2-;норборйнл-ВМ123У . 100 мг цианборгидрида натри  добавл ют к раствору 200 мг ВМ123 V и 400 мг 2-норб9Рнанона в 40 мл метанола . Величину рН раствора довод т до 7,0 с помощью 0,1 н.. метанольного раствора хлористого водорода и поддерживают при 7,0 ir 0,2 путем добавлени  0,1 н. раствора хлористого водорода . Через 21,5 часа реакционную смесь тфильтровывают и фильтрат концентриуют в вакууме при 35°С. Остаток сусендируют в 5 мл метанола и отфильтроывают . К фильтрату добавл ют 50 мл цетона. Выпадающий в осадок твердый родукт отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме. Выход неочищенного 2-нор6ораил--ВМ123 V состав л ет 175 мг. Примере. Получение изопропил-ВМ 123.V.,. Смесь 50 мг ВМ 123 V ., 5 .чл ацетона и 60 мг цианборгидрида натри  в 35 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мину Величину рН раствора поддерживают око ло 7 путем добавлени  по капл м метанольного раствора хлористого водорода . Смесь упаривают досуха в вакууме . Остаток растирают в порошок с 5 мл метанола и образующийс  раствор разбавл ют 50 мл ацетона. Здесь и ни жеследующих примерах обрабатывают ка в примере 7. Выход 49 мр. П р и м е р 9. Получение изопропил-BMl23V; ,. Смесь 41 мг ВМ123 V« 5 мл ацетона и 50 мг цианборгидрида натри  в 35 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавлени  по капл м мета ольного раствора хлористого водорода . Смесь отфильтровывают и упаривают досуха в вакууме. Остаток рас тирают в порошок с 5 мл метанола и образующийс  раствор разбавл ют 50 мл ацетона. Выход составл ет 46 м Пример 10. Получение 1-метил -2-фенил-этил-ВМ123У2. Смесь 200 мг ВМ123 V, 5 мл фенил ацетона и 170 мг цианборгидрида натри  в 50 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час и 45 мин. В течение этого врем ни величину рП реакционной смеси под держивают около 7 путем добавлени  п капл м метанольного раствора, хлористого водорода. Смесь упаривают досуха в вакууме. Остаток растирают в порошок с 5 f/u метанола и образующийс  метанольный раствор разбавл ют приблизитв,;ьно 50 мл ацетона. Выход 233 мг. Пример 11. Получение 2-этклциклопентил-ВМ 2 3 V, Раствор 200 мг BMi23V , 3 мл 2-этилциклопентанона и 101 мг и:;- анбор гидрида натри  в 50 мл метилового спирта выдерживают при комнатной тем пературе в течение 18 час. 3 течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавлени насыщенного раствора хлористого водо рода в метаноле. Реакционную смесь упаривают досуха. Остаток растирают в порошок с 3 мл метанола, отфильтро вывают и фильтрат разбавл ют 40 мл ацетона. Выход 157 мг. Пример 12. Получение 3,5 диметилциклогексил-ВМ12 3 V. Раствор 200 мг ВМ123 V, 5 мл 3,5-диметилциклогексанона и 200 мг цианборгидрида натри  Б эО мл метанола выдерживают прн комнатной температуре в течение часа. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавлени  .насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Продукт реакци -. суспендируют в 3 метанола, отд ильтровывают и фильтрат разбавл ют 40 мл ацетона . Выход 200 мг. П р и м е р 3. Получение 2,4-диметилциклопентил-BM123V . Раствор 206 мг BM123V, 3 мл 2,4-диметилциклопентанона и 104 мг цианборгидрида натри  в 50 мл метанола выдерживают при комнатной температуре в течение б час. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавлени  насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Продукт реакции суспендируют в 3 мл метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавл ют 40 мл ацетона. Выход 101 мг. Пример 14. Получение 2-этилциклогексил-ВМ12 3 V. Раствор 200 мг BM123V 5 мл 2-этилциклогексанона и 213 г цианборгидрида натри  в 50 мл метанола выдерживают при комнатной температуре в течение 3 час. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавлени  насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Продукт реакции суспендируют в 3 мл.метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавл ют 40 мл ацетона. Выход 200 мг. Пример 15. Получение 3-метилциклогексил-ВМ123 /. Раствор 200 мг ВхМ123у, 1, 5 мл 3-метилциклогексанона и 200 мг цианборгидрида натри  в 50 мл метанола выдерживают при комнатной температуре в течение 2 час. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавлени  насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Продукт реакции суспендируют в 3 мл метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавл ют 40 мл ацетона. Выход 200 мг. Пример 16. Получение 2,4,4- триметилциклопентил-ВМ12 3V. Раствор 200 мг BM123V, 5 мл 2,4,4-триметилциклопентанона и 179 мг цианборгидрида натри  в 50 .МП метанола выдерживают при комнатной температуре в течение 24 час. В течение этого времени величину рН раствора поддерж .ивают около 7 путем добавлени  насыщенного раствора хлористого водорода Б метаноле. Продукт реакции суспендируют в 3 мл метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавл ют 40 мл ацетона. Выход 176 мг. П р и м е р 17. Получение 2-пропилциклогексил-ВМ123У . Раствор 200 мг BM123V, 3 мл 2-пропилциклогексанона и 157 мг цианСоргидрида натри  в 50 мл метанола выдерживаиот при комнатной температуре в. течение 4 час. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавлени  насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Продукт реакции суспендируют в 3 мл метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавл ют 40 кп ацетона . Выход 75 мг. Пример 18. Получение 2 метилциклойентил-ВМ 2ЗУ . Раствор 211 мг BM123V, 3 мл 2-t4eтилциклопентанона и 98 мг цианборгидрида иатри  и 50 мл метанола выдерживают при комнатной температуре в течение 3,5 час. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавлени  насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Продукт реакции суспендируют в 3 мл метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавл ют 40 мл ацетона. Выход составл ет 157 мг.

Claims (1)

1. Способ получени  антибиотич1еских соединений общей формулы

о

jfr I .си-с-ни- снгЬ-нн-(снги--К

-ш-сн (1)

Hj

где Л л низишй алкил, галоидзамещенный низший алкил или фенилзамеценньй ниэишй алкил; в - низший алкил, галоидзамещенный низший алкил, низишй алкенил, низший диклоалкил, фенил, монозамещенный фенил, фенилзамещенный низший алкил или замещенный монозамещенным фенилом низший алкил; или 625616 8j ме ме о об

О I

2S

-ен е-вк- е гН-т-Ки ц-т,

(Ц)

где ft имеет вымвуказамиые значени , алкмлируют К4ТОНОМ об««9й фсфмулы

-С-«,

где В вьшеукаэанные зна .чеин , в присутствии цианборгкщжда натри  в качестве восстановител , в среде инертного растворител  при рН 6-8 и при избытке кетона м восстановител .

Источники информаци , прин тые во внимание при «ксперткзв:

1. Ьевганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.,

Хими 

1968.

изд. RJ вместе - тетргметилен, пентален или гексаметилеиt R - фрагформулы «А« Г - «-с-н/ о- () ей Я вт nmt О С-&е. личающийс  тем, что амин а формулы