JPS6038393A - ７，１６−ジオキサ−２−アザ−１０−０−クラジノシル−１２−０−デソサミニル−４，５−ジヒドロキシ−６−エチル−３，５，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−ビシクロ〔１１．２．１〕ヘキサデカ−１（２） - Google Patents
７，１６−ジオキサ−２−アザ−１０−０−クラジノシル−１２−０−デソサミニル−４，５−ジヒドロキシ−６−エチル−３，５，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−ビシクロ〔１１．２．１〕ヘキサデカ−１（２）Info
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- JPS6038393A JPS6038393A JP14704484A JP14704484A JPS6038393A JP S6038393 A JPS6038393 A JP S6038393A JP 14704484 A JP14704484 A JP 14704484A JP 14704484 A JP14704484 A JP 14704484A JP S6038393 A JPS6038393 A JP S6038393A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は無機塩基又は有機塩基の存在中に芳香族スルホ
クロライドを用いてエリスロマイシｙＡオキシムー塩酸
塩又は二塩酸塩のベックマン転位によシ次式 のエリスロマイシンＡ列の半合成マクロライド抗生物質
である７、／ｌ−ジオキサ−４−アザ−１０−〇−クラ
ジノシルー／、２−０−デンサミニルーダ、！−ジヒド
ロキシー６−ニチルー３．！、Ｙ。
クロライドを用いてエリスロマイシｙＡオキシムー塩酸
塩又は二塩酸塩のベックマン転位によシ次式 のエリスロマイシンＡ列の半合成マクロライド抗生物質
である７、／ｌ−ジオキサ−４−アザ−１０−〇−クラ
ジノシルー／、２−０−デンサミニルーダ、！−ジヒド
ロキシー６−ニチルー３．！、Ｙ。
／／、／Ｊ、／ｊｔ−ヘキサメチルビシクロ［：／／。
コ、ｌ〕へキサデカ−／ Ｇ２）−エンーｔ−オンの新
規製造法に関し且つ新規中間体のエリスロマイシンＡオ
キシムニ塩酸塩に関する。
規製造法に関し且つ新規中間体のエリスロマイシンＡオ
キシムニ塩酸塩に関する。
約７．０のｄ（値で大過剰の炭酸バリウムの存在下に乾
燥メタノール中でエリスロマイシンＡＱヒドロキシルア
ミン塩酸塩でオキシム化することにより、比較的低収率
でエリスロマイシンＡオキシム−塩酸塩（ｍ、ｐ、／ｆ
４４〜／ｒＹ℃：ＲｒｆＯ，２！：第二級ブタノール−
ニトロメタン−酢酸エチル−水ｔ：３：２：２）が得ら
れ、これはＮａＯＨでのアルカリ化によりエリスロマイ
シンＡオキシムに容易に転化される（英国特許第１，１
００，１０グ号明ａ書；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ、／７７、／り７θ）。
燥メタノール中でエリスロマイシンＡＱヒドロキシルア
ミン塩酸塩でオキシム化することにより、比較的低収率
でエリスロマイシンＡオキシム−塩酸塩（ｍ、ｐ、／ｆ
４４〜／ｒＹ℃：ＲｒｆＯ，２！：第二級ブタノール−
ニトロメタン−酢酸エチル−水ｔ：３：２：２）が得ら
れ、これはＮａＯＨでのアルカリ化によりエリスロマイ
シンＡオキシムに容易に転化される（英国特許第１，１
００，１０グ号明ａ書；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ、／７７、／り７θ）。
アセトンと水との混合物中で無機塩基又は有機塩基の存
在下にエリスロマイシンＡオキシムを芳香族スルホクロ
ライドでベックマン転位させると７．１６−ノオキサー
λ−アザー７θ−０−クラジノシル−／−−０−デソ〜
丈ミニル−≠、！−ゾヒドロキシ−６−エチル−Ｊ、ｔ
、り、／ｌ。
在下にエリスロマイシンＡオキシムを芳香族スルホクロ
ライドでベックマン転位させると７．１６−ノオキサー
λ−アザー７θ−０−クラジノシル−／−−０−デソ〜
丈ミニル−≠、！−ゾヒドロキシ−６−エチル−Ｊ、ｔ
、り、／ｌ。
ｉ３．ｉｒ−へキサメチルビシクロ〔ｌコ、、２．／、
］−］ヘキサデカーｌυ−エン−ざ一オン（ユーゴ特許
出願第Ｐ 、２７４４ｔ ７１２号）が生成され、これ
は幅広のｌｊ員アグリコン壌を有する生物学的に活性な
半合成エリスロマイシンＡの合成に重要な中間体である
ことも知られている（米国特許第≠、 ３２１゜３３１
１号、ベルギー特許第ｔり２．３５７号明細書）。
］−］ヘキサデカーｌυ−エン−ざ一オン（ユーゴ特許
出願第Ｐ 、２７４４ｔ ７１２号）が生成され、これ
は幅広のｌｊ員アグリコン壌を有する生物学的に活性な
半合成エリスロマイシンＡの合成に重要な中間体である
ことも知られている（米国特許第≠、 ３２１゜３３１
１号、ベルギー特許第ｔり２．３５７号明細書）。
今般見出された所によると、不活性浴剤好ましくはメタ
ノールの如き脂肪族アルコール中でＮａ、ＣＯ３又はに
２Ｃ０３の如き無機塩基の存在下に上昇した温度で且つ
ｊ、 ｏ〜Ａｊの反応混合物のｐＨ値でエリスロマイシ
ンＡをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させると従来記
載されなかったエリスロマイシンＡオキシム二塩酸塩を
高収率で侍、これは無機塩基又は有機塩基の存在下に芳
香族スルホフロライドでのベックマン転位によ？）７．
／ｌ−ゾオキサーコーアデーｔｏ−０−クラソノシル−
ｌコー〇−デンサミニルーＩＩ、ｊ−ジヒドロキシ−６
−ニチルー３．ｔ、？、／／、／Ｊ、／、！ｒ−ヘキサ
メチルビシクロ（： ｔ Ｉ、 ２． ｉ ：］］ヘキ
サデカー７０−エンーｔ−オンに容易に転化される。
ノールの如き脂肪族アルコール中でＮａ、ＣＯ３又はに
２Ｃ０３の如き無機塩基の存在下に上昇した温度で且つ
ｊ、 ｏ〜Ａｊの反応混合物のｐＨ値でエリスロマイシ
ンＡをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させると従来記
載されなかったエリスロマイシンＡオキシム二塩酸塩を
高収率で侍、これは無機塩基又は有機塩基の存在下に芳
香族スルホフロライドでのベックマン転位によ？）７．
／ｌ−ゾオキサーコーアデーｔｏ−０−クラソノシル−
ｌコー〇−デンサミニルーＩＩ、ｊ−ジヒドロキシ−６
−ニチルー３．ｔ、？、／／、／Ｊ、／、！ｒ−ヘキサ
メチルビシクロ（： ｔ Ｉ、 ２． ｉ ：］］ヘキ
サデカー７０−エンーｔ−オンに容易に転化される。
前記の生成物は前述の条件下でエリスロマイシンＡオキ
シム−塩酸塩のベックマン転位によって製造し得ること
も見出された。
シム−塩酸塩のベックマン転位によって製造し得ること
も見出された。
本発明によると、エリスロマイシンＡのオキシム化はｔ
、 ０− Ａ、ｊのｐＨでアルコールの如き不活性浴剤
中で上昇した温度でｌ−ｊモル過剰のヒドロキ’／ ｆ
ｉｖ ７ ミン塩酸塩及びＯ−２モル過剰の炭酸バリウ
ム又は炭酸バリウムの如き無機塩基を用いて行なう。反
応完了後（１０−２，２時間）に反応混合物を場合によ
っては濾過し、減圧下でアルコールの蒸発によシ最初の
容量の約′／、に績給し１．２４！時間冷却下に放置さ
せると晶出する。沈澱した結晶を沖過し沈澱物を冷メタ
ノールで洗浄するとエリスロマイシン人オキシムニ塩酸
塩（ｍ、 ｐ。
、 ０− Ａ、ｊのｐＨでアルコールの如き不活性浴剤
中で上昇した温度でｌ−ｊモル過剰のヒドロキ’／ ｆ
ｉｖ ７ ミン塩酸塩及びＯ−２モル過剰の炭酸バリウ
ム又は炭酸バリウムの如き無機塩基を用いて行なう。反
応完了後（１０−２，２時間）に反応混合物を場合によ
っては濾過し、減圧下でアルコールの蒸発によシ最初の
容量の約′／、に績給し１．２４！時間冷却下に放置さ
せると晶出する。沈澱した結晶を沖過し沈澱物を冷メタ
ノールで洗浄するとエリスロマイシン人オキシムニ塩酸
塩（ｍ、 ｐ。
ｌグ０〜／ｌｔ℃ＨＲ（０，４ｔ ／ ；第二級シタノ
ール−ニトロメタン−酢酸エチル−水４：Ｊ：Ｊ：、２
）を生成し、これはエリスロマイシンＡオキシムを前も
って単離することなく次式； ％式％ 〔式中Ｒは１〜３個の炭素原子の低級アルキル基ハロゲ
ン又は次式−ＮＨＣＯＲ，（但し鴇はＣ１〜、アルキル
基を表わす）のアシルアミ基を表わす〕の芳香族スルホ
クロライド／−Ｊモルを用いてペックマン転位によシし
かもＮａＨＣＯ３，ＮａＯＨ又はトリエチルアミンの如
き有機塩基又は無機塩基７〜６モルの存在下にアセトン
−水媒質中で（０℃乃至該混合物の還流温度で）７．／
ｊ−ヅオキサーコーアザーｔｏ−０−クラジノンルー／
、２−Ｕ−デソサミニル−７、！−ソヒドロキシー６−
エチルー３゜ｊ、り、１ｉ、／Ｊ、ｉｔ−へキサメチル
ビシクロ〔７１，コ、／〕ヘキサデカ−１（２）−エン
−ざ一オンに容易に転化される。反応完了後（３０分〜
、２≠時間）にアセトンを減圧下に蒸発させ、生成物を
メチレンクロライド、クロロホルム及び他の非極性溶媒
により勾配ｐＨ抽出で単離する。同じ要領テエリスロマ
イシンＡオキシム−塩酸塩ノベツクマン転位を行なう。
ール−ニトロメタン−酢酸エチル−水４：Ｊ：Ｊ：、２
）を生成し、これはエリスロマイシンＡオキシムを前も
って単離することなく次式； ％式％ 〔式中Ｒは１〜３個の炭素原子の低級アルキル基ハロゲ
ン又は次式−ＮＨＣＯＲ，（但し鴇はＣ１〜、アルキル
基を表わす）のアシルアミ基を表わす〕の芳香族スルホ
クロライド／−Ｊモルを用いてペックマン転位によシし
かもＮａＨＣＯ３，ＮａＯＨ又はトリエチルアミンの如
き有機塩基又は無機塩基７〜６モルの存在下にアセトン
−水媒質中で（０℃乃至該混合物の還流温度で）７．／
ｊ−ヅオキサーコーアザーｔｏ−０−クラジノンルー／
、２−Ｕ−デソサミニル−７、！−ソヒドロキシー６−
エチルー３゜ｊ、り、１ｉ、／Ｊ、ｉｔ−へキサメチル
ビシクロ〔７１，コ、／〕ヘキサデカ−１（２）−エン
−ざ一オンに容易に転化される。反応完了後（３０分〜
、２≠時間）にアセトンを減圧下に蒸発させ、生成物を
メチレンクロライド、クロロホルム及び他の非極性溶媒
により勾配ｐＨ抽出で単離する。同じ要領テエリスロマ
イシンＡオキシム−塩酸塩ノベツクマン転位を行なう。
本発明を次の実施例によシ説明する。
実施例１
エリスロマイシンＡオキシムニ塩酸塩（方？ｉＡ）メタ
ノール（３３ＪＯｔｄ）に溶かしたエリスローｑイシ７
ｋ（６ｔＡｆ、０．９０７％ル）Ｉ）溶液に、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩（３／２１，４ｔ、４１１タモル）及
び炭酸ナトリウム乾燥剤（ｓｉｃｃ）（７り。ｊｔ、０
．７’ｌにモル）を攪拌下に添加し、還流冷却器下でｉ
ｏ時間沸点に保持する。高温の反応混合物を濾過しくｐ
Ｈ６，♂）、沈澱物を熱メタノールで反復洗浄し、合し
たメタノールＦ液を減圧下での蒸発により最初の容量の
／にまで濃縮する。反応混合物を一２Ｖ時間放置させる
と晶出し、沈澱した結晶質生成物を濾過し、冷メタノー
ルで洗浄し、真空乾燥機中で室温で乾燥させる。エリス
ロマイシンＡオキシムニ塩酸塩ｊ７０ｆ（７６、ｌ１％
）が得られる。融点（ｍ、ｐ、）／グＯ〜／弘ｊ℃■几
（ＫＢｒ）：／７２６（０＝０．ラクトン）及びＩ１．
３７ｃｍ （０＝Ｎ）’Ｎ ＮＭ几（ＤＭ８０−ｄ ）
：Ｊｊ７ｐｐｍ（ｓ 、ＡＨ，−Ｎ（ＯＨ３）２）ｐＫ
７．３（−）メチルホルムアミド−水、６６％）ＲｆＯ
，弘ｌ（第２級ブタノール−ニド四メタンー酢酸エチル
ー水ｔ：３：２：２） 分析結果： ｔ 計算値 ｒ、６３％ 実測値 ｒ、ｏざ％ 実施例λ ３３３０−のメタノールに溶かしたエリクロマイ’／７
ｋｔ６１．ｆ（０，りｏ７モル）ｓ ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩３１λｆ（≠、参了タモル）及び炭酸バリウム
Ｊ 、２ ／ ｆ （／、４２６モル）から、実施例１
に記載した方法によシ同じ物理化学常数を示す生成物ｊ
ｔ３ｆ（７６，１％）が単離される。
ノール（３３ＪＯｔｄ）に溶かしたエリスローｑイシ７
ｋ（６ｔＡｆ、０．９０７％ル）Ｉ）溶液に、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩（３／２１，４ｔ、４１１タモル）及
び炭酸ナトリウム乾燥剤（ｓｉｃｃ）（７り。ｊｔ、０
．７’ｌにモル）を攪拌下に添加し、還流冷却器下でｉ
ｏ時間沸点に保持する。高温の反応混合物を濾過しくｐ
Ｈ６，♂）、沈澱物を熱メタノールで反復洗浄し、合し
たメタノールＦ液を減圧下での蒸発により最初の容量の
／にまで濃縮する。反応混合物を一２Ｖ時間放置させる
と晶出し、沈澱した結晶質生成物を濾過し、冷メタノー
ルで洗浄し、真空乾燥機中で室温で乾燥させる。エリス
ロマイシンＡオキシムニ塩酸塩ｊ７０ｆ（７６、ｌ１％
）が得られる。融点（ｍ、ｐ、）／グＯ〜／弘ｊ℃■几
（ＫＢｒ）：／７２６（０＝０．ラクトン）及びＩ１．
３７ｃｍ （０＝Ｎ）’Ｎ ＮＭ几（ＤＭ８０−ｄ ）
：Ｊｊ７ｐｐｍ（ｓ 、ＡＨ，−Ｎ（ＯＨ３）２）ｐＫ
７．３（−）メチルホルムアミド−水、６６％）ＲｆＯ
，弘ｌ（第２級ブタノール−ニド四メタンー酢酸エチル
ー水ｔ：３：２：２） 分析結果： ｔ 計算値 ｒ、６３％ 実測値 ｒ、ｏざ％ 実施例λ ３３３０−のメタノールに溶かしたエリクロマイ’／７
ｋｔ６１．ｆ（０，りｏ７モル）ｓ ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩３１λｆ（≠、参了タモル）及び炭酸バリウム
Ｊ 、２ ／ ｆ （／、４２６モル）から、実施例１
に記載した方法によシ同じ物理化学常数を示す生成物ｊ
ｔ３ｆ（７６，１％）が単離される。
実施例３
Ｉ３．／Ｊ−ヘキサメチルビシクロ［／／、、２゜／〕
ヘキサデカー／（２）−エン−ざ一オン（方法／） アセトン（２０−）に溶かしたｐ−）ルエンスルホクロ
ライド（２，３２？ 、 ０，０／２２ モ＃ ）の溶
液及び水（ＡＯｌｎりに溶かしたＮａＩ４０Ｃ）３ （
２，ｊ ｊ ｆ。
ヘキサデカー／（２）−エン−ざ一オン（方法／） アセトン（２０−）に溶かしたｐ−）ルエンスルホクロ
ライド（２，３２？ 、 ０，０／２２ モ＃ ）の溶
液及び水（ＡＯｌｎりに溶かしたＮａＩ４０Ｃ）３ （
２，ｊ ｊ ｆ。
０．０３０３モル）の溶液を、アセトン（ｔ ｏ 、７
）に懸濁させたｊ ｆ （０，００６０ｔモル）のエ
リスロマイシンＡオキシムニ塩酸塩の懸濁液に０〜５℃
の温度で３０分間滴下して加える。反応混合物を０〜１
℃で更に３時間攪拌し、アセトンを減圧下に蒸発させ、
残留水性懸濁液にｉｏ、１のクロロホルム（ｐＨ７，３
） 全添加し次いで、２ＮＨＯｔでの酸性化によりｐＨ
をＳ、Ｓにｐ４節する。得られた複数層を分離し、水性
層をクロロホルム（ｌＯｌＩＬｅ）で２回抽出する。抽
出はｐＨｔ、０（Ｊ Ｘ ／ ０７ ）及びｐＨｆｆ、
Ｏ（３×λθ−）で反復し１合した抽出液をに２Ｃ０３
上で乾燥させ、蒸発乾固する。ｐＨざ、θでｂ ＲｒＱ
ｊ”２（ｎ−ブタノール−酢酸−水≠：／：ｊ）を示し
且つクロマトグラフにより均質な生成物３．３９ （７
４′、７％）が単離される。ｍ、 ｐ、 ／ 、２ Ｊ
’ −／ ３ ／ ℃ＩＲ（ＯＨＯｔ５）：／７Ｊｊ（
０＝Ｏ，ラクトン）及び／７０６ｃｒｎ−’（０−０＝
Ｎ） １３０ ＮＭＲ（０ＤＯ６３）：／７Ｊ’、／ （ｓ
、０イ）、／６３．り（Ｓ、０−／）及びｆ７．ｊｐｐ
ｍ（ｓ、０−／３） Ｍ”７ＪＯ 実施例弘 方法−２） アセトン（λＯｔｎｔ ） Ｋ溶カシｆｔ ｐ −）ル
エンスルホクロライド（２，≠２９ 、０．０／２７モ
ル）の溶液及び水（ｔＯｄ）に溶かしたＮａＨＯＯ３（
２，／ ４’ ｆ 。
）に懸濁させたｊ ｆ （０，００６０ｔモル）のエ
リスロマイシンＡオキシムニ塩酸塩の懸濁液に０〜５℃
の温度で３０分間滴下して加える。反応混合物を０〜１
℃で更に３時間攪拌し、アセトンを減圧下に蒸発させ、
残留水性懸濁液にｉｏ、１のクロロホルム（ｐＨ７，３
） 全添加し次いで、２ＮＨＯｔでの酸性化によりｐＨ
をＳ、Ｓにｐ４節する。得られた複数層を分離し、水性
層をクロロホルム（ｌＯｌＩＬｅ）で２回抽出する。抽
出はｐＨｔ、０（Ｊ Ｘ ／ ０７ ）及びｐＨｆｆ、
Ｏ（３×λθ−）で反復し１合した抽出液をに２Ｃ０３
上で乾燥させ、蒸発乾固する。ｐＨざ、θでｂ ＲｒＱ
ｊ”２（ｎ−ブタノール−酢酸−水≠：／：ｊ）を示し
且つクロマトグラフにより均質な生成物３．３９ （７
４′、７％）が単離される。ｍ、 ｐ、 ／ 、２ Ｊ
’ −／ ３ ／ ℃ＩＲ（ＯＨＯｔ５）：／７Ｊｊ（
０＝Ｏ，ラクトン）及び／７０６ｃｒｎ−’（０−０＝
Ｎ） １３０ ＮＭＲ（０ＤＯ６３）：／７Ｊ’、／ （ｓ
、０イ）、／６３．り（Ｓ、０−／）及びｆ７．ｊｐｐ
ｍ（ｓ、０−／３） Ｍ”７ＪＯ 実施例弘 方法−２） アセトン（λＯｔｎｔ ） Ｋ溶カシｆｔ ｐ −）ル
エンスルホクロライド（２，≠２９ 、０．０／２７モ
ル）の溶液及び水（ｔＯｄ）に溶かしたＮａＨＯＯ３（
２，／ ４’ ｆ 。
０．０２ ｊ ７モル）の溶液を、アセトン（ｊ（１７
２ｇ／）に懸濁させたエリスロマイシンＡオキシム−塩
酸塩ｓ、ｏ ｙ （０，ｏｏｔ３ｔモル）の懸濁液に室
温で１時間に亘って滴下して加える。反応混合物を室温
でコ時間攪拌し、アセトンを減圧下に蒸発させ、生成物
をｐＨｓ、ｊ（３ｘ ｔ ｏｌｌＩｔ ）、ｌ）Ｈ乙、
０（３Ｘ１０ＴｎＩり及びｐＨ１，０（ｊ Ｘ ｊ Ｏ
ｍｌ ）で勾配ｐＨ抽出により単離する。合した有機抽
出液をに２００３上で乾燥した後に、実施例３に記載し
たのと同じ物理化学常数を示す生成物λ。／２１（弘ｔ
、 ７％）をｐｌ（Ｊ’、Ｏで単離する。
２ｇ／）に懸濁させたエリスロマイシンＡオキシム−塩
酸塩ｓ、ｏ ｙ （０，ｏｏｔ３ｔモル）の懸濁液に室
温で１時間に亘って滴下して加える。反応混合物を室温
でコ時間攪拌し、アセトンを減圧下に蒸発させ、生成物
をｐＨｓ、ｊ（３ｘ ｔ ｏｌｌＩｔ ）、ｌ）Ｈ乙、
０（３Ｘ１０ＴｎＩり及びｐＨ１，０（ｊ Ｘ ｊ Ｏ
ｍｌ ）で勾配ｐＨ抽出により単離する。合した有機抽
出液をに２００３上で乾燥した後に、実施例３に記載し
たのと同じ物理化学常数を示す生成物λ。／２１（弘ｔ
、 ７％）をｐｌ（Ｊ’、Ｏで単離する。
実施例！
ｌ〕へキサデカ−／（，２）−エン−ざ一オン（方法３
） アセトン（ｊ Ｏｄ ）に懸濁させたエリクロマイシｙ
Ａ オキシムニｍ 酸塩（！、Ｏｆ 、０．００１．
０１モｋ）の懸濁液に、トリエチルアミン（ＬＯ７≠２
゜Ｑ、０３０７’１モル）を添加し、次いでアセトン（
，２Ｑｔｎｔ）に溶かしたｐ−）ルエンスルホクロライ
ド（、！、３２ ｆ 、θ、０／２／１％ル）の溶液を
３０分間Ｏ〜ｊ℃の温度で攪拌下に滴下して加える。反
応混合物を０．ｊｒ℃で２時間攪拌し、室温で２４′時
間放置させる。アセトンを減圧下に蒸発させ、残留沈澱
物をｓｏ−の水及び１０−のクロロホルム（ｐＨ７，７
）に懸濁させ、ｐＨｒ、ｊ （３Ｘ ／ ０１ｄ ）及
びｐＨ１，０（３×２０ｍ１）でクロロホルムでの勾配
ｐＨ抽出により抽出する。合した有機抽出液をに２００
３上で乾燥させ且つクロロホルムを蒸発させた後に実施
例３に記載したのと同じ物理化学常数を示す生成物２．
Ｙ ％ ？ （６Ａ、 ／ ％） ｔ” ｐＨＬ□テ得
ル。
） アセトン（ｊ Ｏｄ ）に懸濁させたエリクロマイシｙ
Ａ オキシムニｍ 酸塩（！、Ｏｆ 、０．００１．
０１モｋ）の懸濁液に、トリエチルアミン（ＬＯ７≠２
゜Ｑ、０３０７’１モル）を添加し、次いでアセトン（
，２Ｑｔｎｔ）に溶かしたｐ−）ルエンスルホクロライ
ド（、！、３２ ｆ 、θ、０／２／１％ル）の溶液を
３０分間Ｏ〜ｊ℃の温度で攪拌下に滴下して加える。反
応混合物を０．ｊｒ℃で２時間攪拌し、室温で２４′時
間放置させる。アセトンを減圧下に蒸発させ、残留沈澱
物をｓｏ−の水及び１０−のクロロホルム（ｐＨ７，７
）に懸濁させ、ｐＨｒ、ｊ （３Ｘ ／ ０１ｄ ）及
びｐＨ１，０（３×２０ｍ１）でクロロホルムでの勾配
ｐＨ抽出により抽出する。合した有機抽出液をに２００
３上で乾燥させ且つクロロホルムを蒸発させた後に実施
例３に記載したのと同じ物理化学常数を示す生成物２．
Ｙ ％ ？ （６Ａ、 ／ ％） ｔ” ｐＨＬ□テ得
ル。
実施例６
方法４Ａ）
アセトン（ｊ Ｏ−）に懸濁させたエリスロマイシン人
オキシムニ塩酸塩（６，Ｏｆ 、０，００ｔ３ｔモル）
の懸濁液に、トリエチルアミンλ、ｔ ７≠？ （０，
０，２１７モル）を添加し次いで、２０Ｉｌ！／のアセ
トンに溶かし＊ ｐ −）ルエンスルホクロライｐ２，
４ｔ、２Ｊｆ（０，０／ 、２７モル）を滴下して加え
る。実施例ｊに記載した方法により、実施例３に記載し
たのと同じ物理化学常数の生成物３．３７ （７０，り
％）をｐＨざ、Ｏで単離する。
オキシムニ塩酸塩（６，Ｏｆ 、０，００ｔ３ｔモル）
の懸濁液に、トリエチルアミンλ、ｔ ７≠？ （０，
０，２１７モル）を添加し次いで、２０Ｉｌ！／のアセ
トンに溶かし＊ ｐ −）ルエンスルホクロライｐ２，
４ｔ、２Ｊｆ（０，０／ 、２７モル）を滴下して加え
る。実施例ｊに記載した方法により、実施例３に記載し
たのと同じ物理化学常数の生成物３．３７ （７０，り
％）をｐＨざ、Ｏで単離する。
実施例７
方法ｊ）
アセトン（ｊ Ｏｄ ）に溶かしたエリスロマイシンＡ
オキシムニ塩酸塩ｊ、Ｏｆ （０，００ｔｏ♂モル）、
７０−のアセトンに溶かしたｐ−イオドベンゼンスルホ
クロライド７，３ ｊ ｙ （０，０２４ｔ３ モル）
及び２１０−の水に溶かしたＮａＨＯ０３／ １７ 、
Ｊ ｊ ｆ （０，１２２モル）を原料として用いて
、実施例３に記載した方法により実施例３に記載したの
と同じ物理化学常数を有する生成物λ、りｒ ｔ （ａ
ａ、り％）を得且つこれを単離する。
オキシムニ塩酸塩ｊ、Ｏｆ （０，００ｔｏ♂モル）、
７０−のアセトンに溶かしたｐ−イオドベンゼンスルホ
クロライド７，３ ｊ ｙ （０，０２４ｔ３ モル）
及び２１０−の水に溶かしたＮａＨＯ０３／ １７ 、
Ｊ ｊ ｆ （０，１２２モル）を原料として用いて
、実施例３に記載した方法により実施例３に記載したの
と同じ物理化学常数を有する生成物λ、りｒ ｔ （ａ
ａ、り％）を得且つこれを単離する。
実施例ｇ
方法６）
アセトンｊＯ−に懸濁させたエリスロマイシンＡオキシ
ムニ塩酸塩ｊ、Ｏｆ （０，００６０１モル） 、７セ
上ン一水混合物（ｉ：１）ｉｒｏ−に溶かしたｐ−アセ
チルアミノベンゼンスルホクロライドλ０ｇ≠グ（ｏ、
０７２．２モル）及び水りｏ７に溶かしたＮａＨＯＯｓ
、２．ｊ ｊ ｆ （０，ＯＪ Ｏ弘モル）を原料と
して用いて、実施例３に記載した方法により実施例３に
記載したのと同じ物理化学常法を示す生成物２．７３
ｆ （Ａ ７．４４％）を得且つこれを単離する。
ムニ塩酸塩ｊ、Ｏｆ （０，００６０１モル） 、７セ
上ン一水混合物（ｉ：１）ｉｒｏ−に溶かしたｐ−アセ
チルアミノベンゼンスルホクロライドλ０ｇ≠グ（ｏ、
０７２．２モル）及び水りｏ７に溶かしたＮａＨＯＯｓ
、２．ｊ ｊ ｆ （０，ＯＪ Ｏ弘モル）を原料と
して用いて、実施例３に記載した方法により実施例３に
記載したのと同じ物理化学常法を示す生成物２．７３
ｆ （Ａ ７．４４％）を得且つこれを単離する。
実施例り
７、／１７ジオキサーλ−アザー１０−Ｑ−クラジノシ
ル−ｌλ−〇−、ｊソサミニルー≠、ｊ−ジヒドロキシ
−６−ニチルー３．ｊ、９．／／。
ル−ｌλ−〇−、ｊソサミニルー≠、ｊ−ジヒドロキシ
−６−ニチルー３．ｊ、９．／／。
方法７）
メタノール（２♂θ＋ｎｉりに溶かしたエリスローフィ
シ／ Ａ （’ 夕、ｊｆ ｒ ０．０７ ’ モル）
の溶液に、ヒドロキシルアミン地酸塩（２Ａ、ｏ ｔ
ｙ 、 ｏ、３７３モル）及び炭酸ナトリウム乾燥剤（
乙、６２９゜０、ＯＡ ２モル）を攪拌下に添加し、し
かる後に還流冷却器下にｌざ時間沸点に保持する。メタ
ノールを減圧下に留去しく最初の容量の約／まで留去）
、濃縮した反応懸濁液をＯ〜ｒ℃で、２４を時間放置晶
出させ、ｐ過し、玲メタノールで洗浄する。得られた結
晶性生成物（Ｊ２．７ｆ）をアセトン（ｓ、２ｓ−）に
ｌＩＷ！濁させ、反応懸濁液をｏ、ｓ℃の温度に冷却し
、しかる後にアセトン（コ／ Ｏｍ／ ）に溶かＬＡｐ
−）ルエンスルホクロライト（、ｚ４′、４′ｒ。
シ／ Ａ （’ 夕、ｊｆ ｒ ０．０７ ’ モル）
の溶液に、ヒドロキシルアミン地酸塩（２Ａ、ｏ ｔ
ｙ 、 ｏ、３７３モル）及び炭酸ナトリウム乾燥剤（
乙、６２９゜０、ＯＡ ２モル）を攪拌下に添加し、し
かる後に還流冷却器下にｌざ時間沸点に保持する。メタ
ノールを減圧下に留去しく最初の容量の約／まで留去）
、濃縮した反応懸濁液をＯ〜ｒ℃で、２４を時間放置晶
出させ、ｐ過し、玲メタノールで洗浄する。得られた結
晶性生成物（Ｊ２．７ｆ）をアセトン（ｓ、２ｓ−）に
ｌＩＷ！濁させ、反応懸濁液をｏ、ｓ℃の温度に冷却し
、しかる後にアセトン（コ／ Ｏｍ／ ）に溶かＬＡｐ
−）ルエンスルホクロライト（、ｚ４′、４′ｒ。
０．１２１モル）及び水（Ａ ３０ 、ｐ ）に醪かし
たＮａＨＯＯｓ（２／、 ｊ ｆ 、 ０． ｊ 、２
ｔ モル）を攪拌下に滴下して加える。反応混合物を
０−５℃で更に３時間攪拌し、アセトンを蒸発させ、生
成物を実施例３に記載した如き勾配ｐＨ抽出により単離
する。実施例３に記載したのと同じ物理化学常数を示す
生成物を３≠、７ｙ（Ａ、２．／％）の収量で得る。
たＮａＨＯＯｓ（２／、 ｊ ｆ 、 ０． ｊ 、２
ｔ モル）を攪拌下に滴下して加える。反応混合物を
０−５℃で更に３時間攪拌し、アセトンを蒸発させ、生
成物を実施例３に記載した如き勾配ｐＨ抽出により単離
する。実施例３に記載したのと同じ物理化学常数を示す
生成物を３≠、７ｙ（Ａ、２．／％）の収量で得る。
実施例１０
方法ｒ）
実施例りに記載した方法により得られたエリスロマイシ
ンＡオキシムニ塩酸塩＜３ｏ、ｍを、θ〜ｊ℃に冷却し
たアセトン（≠７０７ ）と水（λθ０Ｉ１１７りとの
混合物に懸濁させ、しかる後に得られた懸濁液に固体の
ｐ−アセチルアミノベンゼンスルホクロライド（／７．
３ｆ、（２θ７≠０３モル）及び水（，２Ｊ Ｏ、／
）に溶かしたＮａＨ００５（／ ｊＪ ｆ 。
ンＡオキシムニ塩酸塩＜３ｏ、ｍを、θ〜ｊ℃に冷却し
たアセトン（≠７０７ ）と水（λθ０Ｉ１１７りとの
混合物に懸濁させ、しかる後に得られた懸濁液に固体の
ｐ−アセチルアミノベンゼンスルホクロライド（／７．
３ｆ、（２θ７≠０３モル）及び水（，２Ｊ Ｏ、／
）に溶かしたＮａＨ００５（／ ｊＪ ｆ 。
ｏ、ｉｒｔモル）を少蓋ずつ１時間で攪拌下に添加する
。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌し、アセトンを蒸
発させ生成物を実施例３に記！Ｖの如く単離する。収ｆ
ｉ：／４゜０ｙ（ｊＡ、０／％）。
。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌し、アセトンを蒸
発させ生成物を実施例３に記！Ｖの如く単離する。収ｆ
ｉ：／４゜０ｙ（ｊＡ、０／％）。
第１頁の続き
０発 明 者 ガブリエラ・コブレー ニーニル ラム
； ［相］発明者 ミルイエンコ参コリク ニー＝ブ、： ＠発明者 クロボダン・ディオキ ュー：ツク ・ンク
。
； ［相］発明者 ミルイエンコ参コリク ニー＝ブ、： ＠発明者 クロボダン・ディオキ ュー：ツク ・ンク
。
１゛スラビア会主義連邦共和国、ザグレブ、エイ、グ人
シア、１ ］”スラビア社会主義連邦共和国、ザグレブ、スパシセ
ｆリラツ、３ ７゛スラビア会主義連邦共和国、ザグレブ、パントベ９
シア、１ ］”スラビア社会主義連邦共和国、ザグレブ、スパシセ
ｆリラツ、３ ７゛スラビア会主義連邦共和国、ザグレブ、パントベ９
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ／、０−２モル過剰の無機塩基の存在下にアルコール中
で上昇した温度で且つｚ、０− Ａ、 ｊの反応混合物
のｐＨでエリスロマイシンＡを１〜３モル過剰のヒドロ
キシルアミン塩酸塩でオキ７ム化することによシ得られ
たエリスロマイシン人オキシムー塩酸塩又はエリスロマ
イシンＡオキシムニ塩酸塩を、無機塩基又は有機塩基の
存在下に０℃乃至還流温度の温度でアセトンと水との混
合物中で次式 ％式％ 〔式中Ｒ１１０１〜ｍのアルキル、ハロゲノ又は弐ＮＨ
ＣＯＲ１（但し風はＣ１−４アルキル基を表わす〕の芳
香族スルホクロライド７〜１モルを用いてペックマン転
位にかけることを特徴とする１次式％式％ ラソノシルーｌコー０−デソサｉニル−≠ｌｊｌジード
ロキシーを一エチルー３．ｊ、？、ｔｉ。 １３、Ｉ！−ヘキサメチルビシクロ〔／／、、２．／〕
へキサデカ−１（，２）−エンーｒ−オンの製造法。 λ、エリスロマイシンＡオキ７ム・二塩酸塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU155383A YU43658B (en) | 1983-07-18 | 1983-07-18 | Process for preparing 7,16-dioxa-2-aza-10-0-cladinosyl-12,0-desosaminyl-4,5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethyl-bicyclo(11.2.1)hexadeca-1(2)-ene-8 |
| YU1553/83 | 1983-07-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6038393A true JPS6038393A (ja) | 1985-02-27 |
| JPS6114155B2 JPS6114155B2 (ja) | 1986-04-17 |
Family
ID=25554643
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14704484A Granted JPS6038393A (ja) | 1983-07-18 | 1984-07-17 | ７，１６−ジオキサ−２−アザ−１０−０−クラジノシル−１２−０−デソサミニル−４，５−ジヒドロキシ−６−エチル−３，５，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−ビシクロ〔１１．２．１〕ヘキサデカ−１（２） |
| JP24911585A Pending JPS61148191A (ja) | 1983-07-18 | 1985-11-08 | エリスロマイシンａオキシム二塩酸塩 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24911585A Pending JPS61148191A (ja) | 1983-07-18 | 1985-11-08 | エリスロマイシンａオキシム二塩酸塩 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0137132A3 (ja) |
| JP (2) | JPS6038393A (ja) |
| BA (1) | BA97167B1 (ja) |
| CA (1) | CA1231943A (ja) |
| HU (1) | HU194272B (ja) |
| PL (1) | PL143138B1 (ja) |
| SI (1) | SI8311553A8 (ja) |
| SU (1) | SU1447288A3 (ja) |
| YU (1) | YU43658B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS6441442A (en) * | 1987-08-04 | 1989-02-13 | Takata Corp | Seat belt taking-up device |
| DE69403963T2 (de) * | 1993-05-19 | 1997-11-20 | Pfizer | Zwischenprodukt für azithromycin |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| HRP940251B1 (en) * | 1994-04-15 | 1998-12-31 | Stjepan Mutak | Process for the preparation of azithromycin dihydrochloride |
| AU1528299A (en) * | 1997-12-01 | 1999-06-16 | Abbott Laboratories | Chemical synthesis of 6-o-alkyl erythromycin c |
| GB9824580D0 (en) * | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Biochemie Sa | Organic compounds |
| EP2019112A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-28 | Intervet International BV | Macrolide solid-state forms |
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|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
-
1983
- 1983-07-18 SI SI8311553A patent/SI8311553A8/sl unknown
- 1983-07-18 YU YU155383A patent/YU43658B/xx unknown
-
1984
- 1984-07-05 EP EP84107875A patent/EP0137132A3/en not_active Withdrawn
- 1984-07-16 PL PL24878484A patent/PL143138B1/pl unknown
- 1984-07-17 CA CA000459064A patent/CA1231943A/en not_active Expired
- 1984-07-17 JP JP14704484A patent/JPS6038393A/ja active Granted
- 1984-07-17 HU HU278084A patent/HU194272B/hu unknown
- 1984-07-18 SU SU843767328A patent/SU1447288A3/ru active
-
1985
- 1985-11-08 JP JP24911585A patent/JPS61148191A/ja active Pending
-
1997
- 1997-04-25 BA BA970167A patent/BA97167B1/bs active
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| EP0137132A2 (en) | 1985-04-17 |
| SU1447288A3 (ru) | 1988-12-23 |
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| YU155383A (en) | 1985-10-31 |
| HUT35692A (en) | 1985-07-29 |
| BA97167B1 (bs) | 1998-12-28 |
| YU43658B (en) | 1989-10-31 |
| JPS61148191A (ja) | 1986-07-05 |
| CA1231943A (en) | 1988-01-26 |
| HU194272B (en) | 1988-01-28 |
| PL143138B1 (en) | 1988-01-30 |
| PL248784A1 (en) | 1985-03-26 |
| EP0137132A3 (en) | 1986-04-02 |
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