CZ20023472A3 - Způsob výroby meziproduktu - Google Patents
Způsob výroby meziproduktu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023472A3 CZ20023472A3 CZ20023472A CZ20023472A CZ20023472A3 CZ 20023472 A3 CZ20023472 A3 CZ 20023472A3 CZ 20023472 A CZ20023472 A CZ 20023472A CZ 20023472 A CZ20023472 A CZ 20023472A CZ 20023472 A3 CZ20023472 A3 CZ 20023472A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- water
- formula
- compound
- temperature
- solution
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 7
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 7
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- -1 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl Chemical group 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 3
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 3
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká nového způsobu syntézy známého meziproduktu, vhodného pro přípravu protizánětlivých steroidú. Je zde rovněž poskytnuta nová fyzikální forma meziproduktu, která má zlepšené vlastnosti při manipulaci.
Dosavadní stav techniky
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-17apropionyloxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny (vzorec A) byl poprvé popsán jako protizánětlivý steroid v patentu US č. 4 335 121. Tato sloučenina je známá také svým generickým názvem propionát flutikasonu a od té doby, co se stala široce známou, se používá jako vysoce účinný steroid v léčbě zánětlivých onemocnění jako je astma a chronická obstruktivní plicní choroba (COPD).
Kromě toho byl S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester 6a, 9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17βΛ3^οίΐΊίονέ kyseliny (o vzorci B) popsán ve WO 97/24365 jako třída hydrolyzovatelných steroidú s laktonovými deriváty. Tato • · · · · ·· ·· sloučenina poskytuje užitečné protizánětlivé aktivity, přičemž má jen malou nebo nulovou systémovou aktivitu.
V současnosti existuje značný zájem o sloučeniny o vzorcích (A), a (B) jako protizánětlivé a protialergické sloučeniny pro léčbu astmatu a jiných zánětlivých onemocnění.
Patent US.4 335 121 a WO 97/24365 popisují přípravy propionátu fluticasonu, respektive S - (2 - oxo - tetrahydrofuran - 3 - yl)esteru 6a,9ct-difluor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny, které využívají běžné výchozí látky, jmenovitě 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6oc-methyl-3-oxo-17cc-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-karboxylovou kyselinu (vzorec -I). Tento androstanový derivát hydroxykyseliny je ovšem extrémně nákladným výchozím materiálem pro výrobu větších množství steroidů o vzorcích (A) a (B).
Podstata vynálezu
Podle prvního aspektu předkládaného vynálezu je zde poskytnut nový způsob výroby sloučeniny o vzorci I, který zahrnuje následující krok:
• · ·· · · · · · • · « · · · i · · · β · · · · · · · 9 ? · *··· · · · ···· . ·· , ·· ·· ··· ·· ··
přičemž krok (a) zahrnuje oxidaci roztoku, obsahujícího sloučeninu o vzorci (II).
Krok (a) bude s výhodou prováděn v přítomnosti rozpouštědla obsahujícího methanol, vodu, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylether diethylenglykolu. Pro zvýšení výtěžku a výrobní kapacity jsou ,tedy upřednostňovanými rozpouštědly například methanol, voda nebo tetrahydrofuran, ještě lépe voda nebo tetrahydrofuran a zvláště voda a tetrahydrofuran jako rozpouštědlo. Jako rozpouštědla, která mohou být volitelně (a výhodně) použita společně s vodou, jsou rovněž upřednostňovány dioxan a dimethylether diethylenglykolu.
Rozpouštědlo bude s výhodou přítomno v množství od 3 do 10 objemů vzhledem k množství výchozího materiálu, uváděnému v jednotkách hmotnosti (1 hm.) a lépe od 4 do 6 objemů, zvláště pak 5 objemů.
Pokud je to žádoucí, může být roztok obsahující sloučeninu o vzorci (II) před oxidací ochlazen například na teplotu menší než přibližně 10 °C.
Oxidační činidlo je s výhodou přítomno v množství 1 až 9 molárních ekvivalentů vzhledem k množství výchozího materiálu. Pokud se použije například 50% (hm./hm.) vodný roztok kyseliny jodisté, může
, Λ.
. · · · · · ·· ···· • ··» '9 · 9 · * · • · · · · · ···· • · · · · · · · · ·· být oxidační činidlo přítomno v množství od 1,1 do 10 jednotek hmotnosti vzhledem k množství výchozího materiálu (1 hm.), výhodněji od 1,1 do 3 jednotek hmotnosti a zvláště 1,3 jednotek hmotnosti.
Krok oxidace bude s výhodou zahrnovat použití chemického oxidačního činidla. Výhodněji bude oxidačním činidlem kyselina jodistá nebo jodičná kyselina, nebo její sůl. Nejvýhodněji bude oxidačním činidlem kyselina jodistá nebo jodistan sodný, zvláště pak kyselina jodistá. Alternativně (nebo kromě toho) je nutné rovněž ocenit, že krok oxidace může obsahovat jakoukoliv vhodnou oxidační reakci, například takovou, která využívá vzduch a/nebo kyslík. Pokud oxidační reakce využívá vzduch a/nebo kyslík, bude rozpouštědlem, použitým v takové reakci, s výhodou methanol.
Krok (a) bude s výhodou zahrnovat inkubaci reakčních činidel při teplotě místnosti nebo při teplotě slabě vyšší, například kolem 25 °C, přibližně po dobu 2 hodin.
Sloučenina o vzorci (I) může být izolována krystalizací z reakční směsi za přidání antirozpouštědla. Vhodným antirozpouštědlem je pro sloučeninu o vzorci (I) voda. Autoři vynálezu překvapivě zjistili, že je vysoce žádoucí řídit podmínky, za nichž se sloučenina o vzorci (I) sráží přidáním antirozpouštědla, například vody. Autoři vynálezu zjistili, že pokud se krystalizace provádí za použití studené vody (například směsi voda/led při teplotě 0 až 5 °C), kdy lze očekávat lepší působení antirozpouštědla, je vytvářený krystalický produkt velmi objemný, připomíná měkký gel a velmi obtížně se filtruje. Aniž by bylo žádoucí vázat se teorií, autoři předpokládají, že tento produkt o nízké hustotě obsahuje v krystalové mřížce velké množství solvatovaného rozpouštědla. Oproti tomu při podmínkách kolem 10 °C nebo při vyšší teplotě (například při teplotě okolí) vzniká granulární produkt o pískovité soudržnosti, který se velmi snadno filtruje. Za těchto podmínek
•'-.U
krystalizace typicky začíná po uplynutí jedné hodiny a je typicky skončena během několika hodin (například 2 hodin). Aniž by se vázali teorií, autoři vynálezu předpokládají, že tento granulární produkt obsahuje v krystalové mřížce jen málo solvatovaného rozpouštědla nebo žádné.
Jako další aspekt poskytuje tento vynález způsob výroby sloučeniny o vzorci (I), který obsahuje kroky, v nichž:
(a) se oxiduje roztok obsahující sloučeninu o vzorci (II) a následně (b) se z reakční směsi přidáním antirozpouštědla za teplotních podmínek kolem 10 °C, nebo za vyšší teploty, sráží sloučenina o vzorci (I) v krystalické formě.
Antirozpouštědlem je s výhodou voda. Teplotou kroku (b) je s výhodou teplota okolí (například kolem 18 až 22 °C) nebo vyšší (například do 40 °C).
Jako další aspekt vynálezu je rovněž poskytnuta sloučenina o vzorci (I) ve formě granulární pevné látky, která je snadno získatelná filtrováním, způsobem, který zahrnuje kroky v nichž:
(a) se roztok sloučeniny o vzorci (II) oxiduje ve vodě/tetrahydrofuranu kyselinou jodistou ve vodě při teplotě kolem 20 až 30 °C; a následně (b) se vysráží sloučenina o vzorci (I) přidáním vody při teplotě blízké 22 °C.
Jako další aspekt předkládaného vynálezu je poskytnout nový způsob výroby sloučeniny o vzorci (A), který zahrnuje následující krok:
• ·
přičemž krok (a) zahrnuje oxidaci roztoku obsahujícího sloučeninu o vzorci (II).
Upřednostňované ztělesnění předkládaného vynálezu je takové, kde způsob výroby sloučeniny o vzorci (A) zahrnuje následující kroky:
F přičemž krok (a) zahrnuje oxidaci roztoku obsahujícího sloučeninu o vzorci (II).
i £» • ·
Krok (b) bude typicky obsahovat přidání reakčního činidla, vhodného ke konverzi karboxylové kyseliny na karbothiovou kyselinu, například za použití sirovodíku spolu s vhodným vazebným činidlem, například karbonyldiimidázolem (CDI) v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například dimethylformamidu.
Krok (c) typicky zahrnuje přidání reakčního činidla vhodného k esterifikaci na ethylester, například propionylchloridu v přítomnosti vhodných rozpouštědel, například diethylaminu, ' triethylaminu, dichlormethanu a acetonu.
‘Krok (d) typicky zahrnuje přidání reakčního činidla vhodného k alkylaci, například buď přímou konverzí za přidání halogenalkylové sloučeniny, nebo prostřednictvím jodovaného meziproduktu.
Jako další aspekt předkládaného vynálezu je rovněž poskytnut nový způsob výroby sloučeniny o vzorci (B), který zahrnuje následující krok:
F F kde krok (a) zahrnuje oxidaci roztoku, obsahujícího sloučeninu o vzorci (II).
Upřednostňované ztělesnění předkládaného vynálezuje takové, v němž způsob výroby sloučeniny o vzorci (B) zahrnuje následující kroky:
*x.
kb ,
F přičemž krok (a) zahrnuje oxidaci roztoku, obsahujícího sloučeninu o vzorci (II).
Podmínky typické pro krok (b) a krok (c) jsou takové, jaké byly popsány dříve. Krok (e) bude typicky zahrnovat reakční činidla, která se hodí k uzavření vazby mezi sloučeninami o vzorci (IV) a sloučeninami o vzorci (V), například v přítomnosti vhodného rozpouštědla, např. dimethylformamidu, spolu s vhodnou baží, např. 2,4,6-collidinem, pyridinem nebo uhličitanem cesia. Sloučeniny o vzorci (B) pak mohou být volitelně čištěny vhodným postupem 'rekrystalizace, například rekrystalizací z vhodných rozpouštědel, např. isopropanolu, diethylketonu nebo methylisobutylketonu.
Sloučeniny o vzorci (V) mohou být připraveny následujícím postupem:
přičemž krok (i) typicky zahrnuje přidání vhodného reakčního činidla, například methansulfonylčhloridu, v přítomnosti rozpouštědel, např. triethylaminu, dimethylaminopyridinu a ethylacetátu.
V kroku (e) mohou být rovněž použity analogy sloučeniny (V), u nichž je skupina MsO nahražena jinou uvolnitelnou skupinou.
Bude zřejmé, že tento nový postup využívá alternativní výchozí materiál, flumethason o vzorci (II). Překvapivě bylo prokázáno, že použití takového výchozího materiálu ve způsobu výroby propionátu fluticasonu a S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)esteru 6cc,9cc-difluor11 p-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta -1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny by pro tyto steroidy zásadně snížil výrobní náklady.
Jako další aspekt předkládaného vynálezu je poskytnuto také použití sloučeniny o vzorci (II):
při výrobě sloučeniny o vzorci (I):
| • · | ·· | • | • · | • · · · | |||
| • | •' · | • · | • | • | • | ||
| • | • · | • · | • · | • | • | • | • |
| • | |||||||
| • · | • | • * | • | • | • | • · | |
| • · | ·-· | ·· | • · · | >· | • · |
Jako další aspekt předkládaného vynálezu je poskytnuto také použití sloučeniny o vzorci (II):
při výrobě sloučeniny o vzorci (A):
Jako další aspekt předkládaného vynálezu je poskytnuto také použití sloučeniny o vzorci (II):
*· ·· ·· · • · · · · ·· · ♦ ··· · · 4 · »'· při výrobě sloučeniny o vzorci (B):
Předkládaný vynález je ozřejměn následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1: 6a,9cc-difluor-113,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17p-karbothiová kyselina
Roztok z Příkladu 1 (12,0 g) ve vysušeném dimethylformamidu (250 ml) byl za míchání, pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti ovlivněn N,N'-karbonyldiimidazolem (9,94 g). Po čtyřech hodinách byl roztokem ponechán na dobu 30 minut procházet sirovodík. Reakční směs byla nalita do 2 mol.I’1 roztoku kyseliny chlorovodíkové (500 ml), obsahujícího led (přibližně 250 g). Vzniklá sraženina byla shromážděna, promyta vodou a vysušena pod vakuem k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky (11,47 g) o teplotě tání 230-232 °C, [a]D +94 °C (c 0,91).
Meziprodukt 2: 6<x,9<x-difluor-1 ip-hydroxy-16cc-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta -1,4-dien-17p-karbothiová kyselina
Roztok meziproduktu 1 (5,0 g) a triethylaminu (6,15 ml) v dichlormethanu (140 ml) byl ochlazen v lázni ledu se solí a byl upraven po kapkách přidávaným propionylchloridem (4,74 ml). Reakční směs
| • 0 00 00 · • 0 · 0 · 00 • · ··· · · · | 0 0 · · · · 0 * 0 • · · |
| • · · · · · 0 | 0 0 0 0 |
| 12*- ’’ “ *** | 00 00 |
byla dále míchána při teplotě přibližně 0 °C 45 minut a poté byla promyta následně 2 mol.l'1 roztokem uhličitanu sodného, vodou, 2 mol.l'1 roztokem kyseliny chlorovodíkové; vodou a solným roztokem. Po vysušení bylo rozpouštědlo odstraněno k poskytnutí bílé pevné látky (6,35 g). Ta byla rozpuštěna v acetonu (120 ml) a diethylaminu (12,5 ml): po míchání při teplotě místnosti po dobu 60 minut, byl objem snížen přibližně na 75 ml. Roztok byl nalit do 2 mol.l'1 roztoku kyseliny chlorovodíkové (200 ml), obsahujícího led (přibližně 300 g) a výsledná sraženina byla shromážděna, promyta vodou a vysušena pod vakuem k poskytnutí bílé pevné látky (5,17 g) o teplotě tání 152 až 155 °C. Rekrystalizace části pevné látky (400 mg) z ethylacetátu poskytla analyticky čistou, v nadpisu uvedenou sloučeninu ve formě bezbarvých krystalů (290 mg) o teplotě tání 161 až 164 °C, [a]D -27 °C (c 0,95).
Meziprodukt 3: 2-oxo-tetrahydrofuran-3R-yl-ester kyseliny ’ . í . methansulfonové
Triethylamin (1,5 objemu, 1,1 ekv.) a 4-N,N-dimethylaminopyridin (0,012 jednotky hm., 0,01 ekv.) v ethylacetátu (2 objemy) se přidají k míchanému roztoku (R)-(+)-a-hydroxy-y-butyrolaktonu (1 jednotka hm., 1 ekv.) v ethylacetátu (12 obj.) pod dusíkovou atmosférou při teplotě 20 ± 3 °C. Roztok se ochladí na teplotu nižší než 10 °C a k reakční směsi se v průběhu alespoň 15 minut opatrně přidává methansulfonylchlorid (0,79 obj., 1,05 ekv.) takovou rychlostí, která dostačuje k udržení reakční teploty nižší než 35 °C.* Po skončení přidávání se reakční směs ochladí na 20 ± 3 °C a míchá se až 7 hodin pod dusíkovou atmosférou při teplotě 20 ± 3 °C, přičemž se ukončení reakce sleduje pomocí TLO (chromatografie na tenké vrstvě) (ethylacetát: cyklohexan 1:1, barvící roztok: 3 g KMnO4, 20 g K2CO3, 0,5 g NaOH a 300 ml vody) nebo GC (plynové chromatografie). Po ukončení reakce se na reakční směs působí 1 mol.l'1 roztokem HCI (3 obj.) a míchá se do té doby, dokud se
nerozpustí veškeré pevné látky., Provede se rozdělení fází a organická fáze se dále promyje 1 mol.l'1 roztokem HCI (3 obj.). Fáze se opět oddělí a organická fáze se destiluje za sníženého tlaku na přibližně 4 obj. za použití rotační odparky. Poté se organický roztok zahřeje na teplotu 40 až 50 °C a působí se na něj cyklohexanem (12 obj.). Směs se ochladí na teplotu nižší než 15 °C a ponechá se ustát alespoň 15 minut při teplotě 10 až 15 °C. Směs se zfiltruje a shromážděná pevná látka se promyje cyklohexanem (2x3 obj.) a vysuší se pod vakuem při teplotě 30 až 35 °C k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Očekávaný výtěžek: 150 % hm./hm., 85 % teoretického výtěžku.
Příklad 1: 6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-hydroxyandrosta-1,4-dien-17p-karboxylová kyselina
Suspenze flumethasonu (40 g) v tetrahydrofuranu (199 ml) byla ovlivňována vodou laboratorní čistoty (13,2 ml) a míchána při teplotě 20 °C až k dosažení čirého roztoku (přibližně 2 minuty). Roztok byl ochlazen na teplotu nižší než 10 °C a v průběhu 6 minut byl po kapkách přidáván vodný roztok kyseliny jodisté (99% čistota, 33,32 g, 1,5 molár.
ekviv.) ve vodě (68 ml). Čirý roztok byl· ponechán ohřát se na teplotu okolí (přibližně 20 °C) a při této teplotě byl míchán 125 minut. Analýza ’ prostřednictvím. HPLC po 90 minutách průběhu reakce prokázala přítomnosti v nadpisu uvedené sloučeniny v reakční směsi v množství
97,4 % plochy pod křivkou. V průběhu 15 minut byla po kapkách » přidávána voda (1 000 ml), což vyvolalo krystalizaci/vysrážení produktu. Po ukončení přídavku byla směs zevně ochlazena a ponechána ustát při teplotě přibližně 10 °C po dobu 100 minut; poté byl produkt odfiltrován. Filtrační lůžko bylo promyto vodou (3 x 140 ml) a vysušeno při 70 °C (za použití vakua) v průběhu 26 hodin a 40 minut, čímž se získala v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bílé granulám! pevné látky (37,98 g, 98,3 %).
♦ · ·· ·· · ·· ···· • · · · · ·· · · · ····· · * · · · ·
Příklad 1A: 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l6a-methyl-3-oxo-17 α-hydroxyandrosta-1,4-dien-173-karboxylová kyselina
Na suspenzi flumethasonu (5 g, 12,2 mmol) v dioxanu (22 ml) a vodu o laboratorní čistotě (3 ml) se působilo vodným roztokem kyseliny jodisté (50% hm./hm. čistota, 6,65 g, 14,6 mmol, 1,2 mol. ekviv.) během 45 minut a za udržování teploty v rozmezí 25 - 30 °C. Suspenze byla míchána 2 hodiny při teplotě okolí. Analýza prováděná prostřednictvím HPLC po téměř 2 hodinách průběhu reakce prokázala v reakční směsi přítomnost v nadpisu uvedené sloučeniny v množství 98,1 % plochy pod křivkou. V průběhu 45 minut byla po kapkách přidávána voda (70 ml). Po -.skončení přídavku byla směs míchána 1 hodinu při 20 °C a poté byl produkt odfiltrován. Filtrační lůžko bylo promyto vodou (2 x 15 ml) a sušeno 18 hodin při teplotě 60 °C (za použití vakua) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé granulární pevné látky (4,65 g, 96,3 %).
Příklad 1B: 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-17a-hydroxyandrosta-1,4-dien-173-karboxylová kyselina
Na suspenzi flumethasonu (5 g, 12,2 mmol) v diethylenglykolu dimethyletheru (22 ml) a vodu laboratorní čistotě (4,4 ml) se působilo v průběhu 45 minut vodným roztokem kyseliny jodisté (50% hm./hm. čistota, 6,65 g, 14,6 mmol, 1,2 mol. ekviv.) za udržování teploty v rozmezí 25 až 30 °C. Suspenze byla míchána 5 hodin při teplotě okolí. Analýza prováděná prostřednictvím HPLC po téměř 5 hodinách průběhu reakce prokázala v reakční směsi přítomnost v nadpisu uvedené sloučeniny v množství 95,8 % plochy pod křivkou. V průběhu 45 minut byla po kapkách přidávána voda (70 ml). Po skončení přídavku byla směs míchána 1 hodinu při 20 °C a poté byl produkt odfiltrován. Filtrační
·. 4
- 15lůžko bylo promyto vodou (2 x 15 ml) a sušeno 72 hodin při teplotě 60 °C (za použití vakua) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé granulární pevné látky (4,66 g, 96,5 %).
Příklad 1C: 6ct,9ct-difluor-11 p-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-hydroxyandrosta-1,4-dien-17p-karboxylová kyselina
Na suspenzi flumethasonu (5 g, 12,2 mmol) v tetrahydrofuranu (22 ml) a vodu laboratorní čistotě (4,4 ml) se působilo v průběhu 30 minut vodným roztokem kyseliny jodisté (99% hm./hm. čistota, 3,13 g, 14,6 mmol, 1,2 mol. ekviv.) v kyselině chlorovodíkové (12 mol.I'1, 1,46 ml,
17,5 mmol, 1,43 ekviv.) a vodě (8,5 ml) za udržování teploty v rozmezí ;25 až 30 °C. Suspenze byla míchána 2 hodiny při teplotě okolí. Analýza prováděná prostřednictvím HPLC po téměř 2 hodinách průběhu reakce prokázala v reakční směsi přítomnost v nadpisu uvedené sloučeniny v množství 98,4 % plochy pod křivkou. V průběhu 20 minut byla po kapkách přidávána voda (65 ml). Po skončení přídavku byla směs ochlazena na 10 °C, míchána 2 hodiny při 20 °C a poté byl produkt odfiltrován. Filtrační lůžko bylo promyto vodou (2 x 15 ml) a sušeno 18 hodin při teplotě 60 °C (za použití vakua) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé granulární pevné látky (4,65 g, 96,3 %).
Příklad 1D: 6a,9a-difluor-11 p-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-hydroxyandrosta-1,4-díen-17p-karboxylová kyselina
Suspenze flumetasonu (1 jednotka hmotnosti) v tetrahydrofuranu (4,4 obj.) a vody (0,9 obj.) byla míchána při teplotě 22 + 3 °C až k dosažení čirého roztoku. V průběhu přibližně 45 minut byl přidán vodný roztok kyseliny jodisté (50% hm./hm., 1,33 jednotek hm., 1,2 ekviv.) takovou rychlostí, která dostačovala k udržení teploty reakce na hodnotě
± 5 °C. Poté byla přidána další část vody (0,01 obj.) a směs byla míchána 2 hodiny při teplotě 22 ± 3 °C (je třeba upozornit, že produkt hydroxykyseliny začíná během této doby míchání krystalizovat už přibližně po 1 hodině). K suspenzi se v průběhu alespoň 30 minut přidávala voda (14 obj.), udržující reakční teplotu v rozmezí 22 ± 3 °C. Směs byla ochlazena na teplotu přibližně 10 °C a při této teplotě byla míchána po dobu alespoň 1 hodiny. Pevná látka byla odfiltrována a filtrační lůžko bylo promyto vodou (2 x 3 obj.) při teplotě 22 ± 5 °C. Produkt byl sušen pod vakuem při teplotě 60 ± 5 °C k poskytnutí hydroxy kyseliny ve formě bílé granulární pevné látky (očekávaný výtěžek 97 %).
Příklad 2; S-fluormethylester 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-16cc-methyl- 3-oxo-17a-hydroxyandrosta-1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny
Sloučenina podle příkladu 2 může být připravena z meziproduktu 2 způsobem, popsaným v patentu GB 2288877B.
Příklad 3: S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny
6cc, 9oc.-d if I uor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-17a-hydroxyandrosta-1,4-dien-^-karbothiové kyseliny
Na směs meziproduktu 2 (1 jedn. hm.), meziproduktu 3 a dimethylformamidu (DMF, 3,5 obj.) se působilo 2,4,6-collidinem (0,268 jedn. hm., 1,04 ekviv.). Výsledný roztok se zahříval přibližně 4 hodiny při 39 - 43 °C až k ukončení reakce, což bylo sledováno prostřednictvím HPLC. Poté byl přidán 2 mol.l'1 roztok kyseliny chlorovodíkové a zbylý ethylacetát byl odstraněn destilací pod vakuem. Roztok byl zahříván na 60 °C a v průběhu 5 hodin a 30 minut byla přidávána voda (přibližně 2 obj. při teplotě 60 - 65 °C. Zaočkování bylo provedeno poté, co se vytvořila jemná suspenze. Tato suspenze byla ponechána ustát alespoň
| -99 . • « • · • · | 99 • • ·· | ·· 9 9 9 · | • 9 9' 9 | 9 9 9 9 • · | 9999 9 9 | |
| v | · · | • ·· | • .· | • . · | 9 9 | |
| ·· | ·· | 999 | 99 | • 9 |
- 17*5 minut při teplotě 55 - 65 °C a poté byla pomalu přidávána voda (přibližně 8 obj.; celkové množství přidané vody = 10 obj.) při teplotě 49 - 60 °C. Suspenze byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a ustát po dobu alespoň 30 minut (typicky přes noc). V nadpisu uvedená sloučenina byla odfiltrována, promyta vodou (3x2 obj.) a vysušena.
V nadpisu uvedená sloučenina byla poté čištěna za použití rekrystalizace z isopropanolu, což zahrnovalo zahřátí suspenze v nadpisu uvedené sloučeniny v isopropanolu (13,4 obj.) na teplotu varu pod zpětným chladičem (k refluxu) a udržování za těchto podmínek po dobu alespoň 5 minut. (V této fázi může reakční směs poskytovat horkou filtraci).
Při filtraci byl roztok zahříván a udržován na teplotě vyšší než 60 °C; v průběhu alespoň 10 minut byla po kapkách přidávána přečištěná voda (5,6 obj.). Suspenze byla ochlazena na teplotu- 0 - 10 °C a ponechána ustát při teplotě nižší než 10 °C po dobu alespoň 30 minut. Pevná látka byla shromážděna filtrací pod vakuem za použití filtračního lůžka po dobu alespoň 15 minut. Produkt byl sušen pod vakuem přes noc, za teploty nejvýše 70 °C. Očekávaný výtěžek: 99 % hm./hm., 84 % teoretického výtěžku (neupraveného) z meziproduktu 2.
Výhodnost předkládaného vynálezu je možné ozřejmit ve srovnání s následujícím srovnávacím příkladem.
Srovnávací příklad
Tento příklad byl připraven za použití postupu analogického tomu, jenž je popsán v J. Med. Chem. 37, 3717, 1994; v příkladu 2b (poloviční měřítko), který popisuje konverzi des-16-cc-methyldexamethasonu na odpovídající hydroxykyselinu cestou izolace za studená.
r <
» ·· • · • ···
- 18’Na suspenzi flumethasonu (5,42 g, 13,2 mmol) v tetrahydrofuranu (27,5 ml) a vodu o laboratorní čistotě (3 ml) se v průběhu 15 minut a za udržování teploty v rozmezí 20 - 30 °C působilo roztokem kyseliny jodisté (99% čistota, 4,5 g, 19,8 mmol, 1,5 mol. ekv.) ve vodě o laboratorní čistotě (45 ml). Suspenze byla míchána 2 hodiny při teplotě okoíí k získání v podstatě čirého roztoku. Analýza prováděná prostřednictvím HPLC po téměř 2 hodinách průběhu reakce prokázala v reakční směsi přítomnosti v nadpisu uvedené sloučeniny v množství
98,9 % plochy pod křivkou. Poté byla v průběhu 5 minut reakční směs přidána k míchané směsi vody (75 ml) a rozdrceného ledu (125 g). Suspenze byla následně míchána 10 minut při teplotě 0 - 2 °C a pevná látka byla odfiltrována k poskytnutí velmi objemného gelu (přibližně 100 mi).
Výsledkem tohoto srovnávacího příkladu byl objemný produkt s vysokým podílem připojeného rozpouštědla a toto rozpouštědlo nebylo možné odstranit běžnými postupy pro odstranění rozpouštědla, jako je filtrace při nízké teplotě. Na rozdíl od toho vykazovala v nadpisu uvedená sloučenina, získaná postupy podle příkladů 1A, 1B, 1C a 1D, poměrně malý objem (přibližně 4 ml) a měla formu granulám! pevné látky, která byla snadno filtrovatelná. Stejně malý objem pevné látky (přibližně 32 ml) byl získán také v příkladu 1, který byl prováděn ve větším měřítku.
V tomto popisu vynálezu a v následujících patentových nárocích, pokud z kontextu nevyplývá něco jiného, je třeba chápat výraz zahrnuje a další formy jako zahrnují a zahrnující jako obsahující uvedené celé číslo nebo krok nebo skupinu celých čísel, ne však jako vyloučení jakéhokoliv jiného celého čísla nebo kroku nebo skupiny celých čísel nebo kroků.
?$·** • 9 99 » · 9 » 9 999 . 99 9 '« ·
t1'”’' ** •jř' Λ '
99. 9·99
- 19Výše zmíněné patenty a patentové přihlášky jsou zde začleněny jako reference.
Claims (12)
- • «.PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby meziproduktu o vzorci (I), vyznačující se t í m, že zahrnuje následující krok:kde v kroku (a) se oxiduje roztok obsahující sloučeninu o vzorci (II), přičemž se roztok formuje ve směsi vody a tetrahydrofuranu.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se t i m, že se v kroku oxidace používá chemické oxidační činidlo.
- 3. Způsob výroby podle nároku 2, vyznačuj ící se tím, že se jako oxidační činidlo používá kyselina jodistá nebo kyselina jodičná, nebo sůl takové sloučeniny.
- 4. Způsob výroby podle nároku 3, vyznačující setím, že se jako oxidační činidlo používá kyselina jodistá nebo jodistan sodný.
- 5. Způsob výroby podle nároku 4, v y z n a č u j i c i se t i m, že se jako oxidační činidlo používá kyselina jodistá.
- 6. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, v y z n a č uj i c i se t í m, že dále zahrnuje krok (b), v němž se z reakční směsi přídavkem antirozpouštědla za teploty kolem 10 °C nebo vyšší vysráží sloučenina o vzorci (I) v krystalické formě.·· ·♦ ·· • · · · · · • · ··· · · • « · » · » ·- · · · · · ·21*- ·’ ’* *
- 7. Způsob výroby podle nároku 6, vyznačující se tí se jako antirozpouštědlo použije voda.
- 8. Způsob výroby podle nároku 6, nebo 7, vyznačující t í m, že se teplota v kroku (b) udržuje na teplotě okolí nebo m, že s e vyšší h teplotě.
- 9. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že krok oxidace zahrnuje oxidační reakci, v níž se používá vzduch a/nebo λ kyslík a následně se v kroku (b) z reakční směsi přidáním vody za teploty kolem 10 °C nebo vyšší vysráží sloučenina o vzorci (I) v krystalické formě.
- 10. Způsob výroby podle nároku 9, v y z na č u j í c í se tím, že jako rozpouštědlo v kroku oxidace se používá methanol.
- 11. Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se tím, že se teplota kroku (b) pohybuje kolem teploty okolí nebo je vyšší.
- 12. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že krok (a) se inkubuje při teplotě místnosti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0017988.7A GB0017988D0 (en) | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Novel process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023472A3 true CZ20023472A3 (cs) | 2003-04-16 |
| CZ302592B6 CZ302592B6 (cs) | 2011-07-27 |
Family
ID=9896132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023472A CZ302592B6 (cs) | 2000-07-21 | 2001-07-20 | Zpusob výroby meziproduktu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040043974A1 (cs) |
| EP (1) | EP1301526B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004504403A (cs) |
| KR (1) | KR100787293B1 (cs) |
| CN (1) | CN1315864C (cs) |
| AT (1) | ATE398628T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001270906B2 (cs) |
| BR (1) | BR0110430A (cs) |
| CA (1) | CA2406963A1 (cs) |
| CY (1) | CY1108553T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302592B6 (cs) |
| DE (1) | DE60134472D1 (cs) |
| DK (1) | DK1301526T3 (cs) |
| ES (1) | ES2307628T3 (cs) |
| GB (1) | GB0017988D0 (cs) |
| HK (1) | HK1056179B (cs) |
| HU (1) | HUP0301108A3 (cs) |
| IL (2) | IL152348A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02010967A (cs) |
| NO (1) | NO324836B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ522083A (cs) |
| PL (1) | PL206652B1 (cs) |
| PT (1) | PT1301526E (cs) |
| SI (1) | SI1301526T1 (cs) |
| WO (1) | WO2002008243A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200208372B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| IL150654A (en) | 2002-07-09 | 2006-12-10 | Ori Lerman | Method for acid isolation 6α, 9α - difluoro - ß, 17α11 - dihydroxy - 16α - methylfargana - 3 - oxo - 1, 4 - diene - 17ß - carboxylate |
| EP1466920A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-13 | Alpharma APS | Process for the preparation of steroidal 17 beta-carbothioates |
| JP2006522028A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-09-28 | アルファーマ エーピーエス | ステロイド性カルボチオ酸誘導体の製造方法および中間体 |
| EP1526139A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-04-27 | S.N.I.F.F. Italia S.P.A. | A process for preparing highly pure androstane 17-beta-carboxylic acids and androstane 17-beta-carbothioic acid fluoromethyl esters |
| GB0612027D0 (en) | 2006-06-16 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| NO331891B1 (no) * | 2007-03-20 | 2012-04-30 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS |
| PT105139B (pt) * | 2010-06-01 | 2013-01-29 | Hovione Farmaciencia S A | Método para a monofluorometilação de substratos orgânicos para preparação de compostos orgânicos biologicamente activos |
| EP2611821A2 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing fluticasone propionate/furoate |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3636010A (en) * | 1968-12-23 | 1972-01-18 | Ciba Geigy Corp | Esters of steroid-17-carboxylic acids |
| US4263289A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4188385A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
| NL187577C (nl) * | 1978-04-05 | 1991-11-18 | Sibla Srl | 3-acetoxy-9beta,11beta-epoxy-pregna-1,3,5-trienen, werkwijze voor de bereiding daarvan en werkwijze voor de bereiding van 6alfa-halogeen-pregna-1,4-dieen-3-onen. |
| US4198336A (en) * | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemical process for preparing androsta-4-ene 17α-carboxylic acids |
| CY1291A (en) * | 1980-02-15 | 1985-10-18 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17 beta carbothioates |
| US5646136A (en) * | 1994-01-04 | 1997-07-08 | Duke University | Methods of inhibiting angiogenesis and tumor growth, and treating ophthalmologic conditions with angiostatic and therapeutic steroids |
| EP0876392B1 (en) * | 1995-12-29 | 2000-07-05 | Glaxo Group Limited | Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives |
| US20020133032A1 (en) * | 2000-02-25 | 2002-09-19 | Jufang Barkalow | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
| AU2000240695A1 (en) * | 2000-04-04 | 2001-10-15 | Celanese International Corporation | Ink receptive coating compositions containing poly(vinyl alcohol) grafted with amine functional groups |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
-
2000
- 2000-07-21 GB GBGB0017988.7A patent/GB0017988D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-07-20 PL PL359462A patent/PL206652B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 US US10/333,537 patent/US20040043974A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-20 DK DK01949791T patent/DK1301526T3/da active
- 2001-07-20 AU AU2001270906A patent/AU2001270906B2/en not_active Ceased
- 2001-07-20 CN CNB018114407A patent/CN1315864C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 KR KR1020027014367A patent/KR100787293B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 AU AU7090601A patent/AU7090601A/xx active Pending
- 2001-07-20 NZ NZ522083A patent/NZ522083A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 JP JP2002514148A patent/JP2004504403A/ja active Pending
- 2001-07-20 PT PT01949791T patent/PT1301526E/pt unknown
- 2001-07-20 CA CA002406963A patent/CA2406963A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-20 WO PCT/GB2001/003289 patent/WO2002008243A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-20 DE DE60134472T patent/DE60134472D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 MX MXPA02010967A patent/MXPA02010967A/es active IP Right Grant
- 2001-07-20 SI SI200130851T patent/SI1301526T1/sl unknown
- 2001-07-20 EP EP01949791A patent/EP1301526B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 HU HU0301108A patent/HUP0301108A3/hu unknown
- 2001-07-20 BR BR0110430-6A patent/BR0110430A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-20 ES ES01949791T patent/ES2307628T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 IL IL15234801A patent/IL152348A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-20 CZ CZ20023472A patent/CZ302592B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 AT AT01949791T patent/ATE398628T1/de active
-
2002
- 2002-10-17 IL IL152348A patent/IL152348A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-17 ZA ZA200208372A patent/ZA200208372B/en unknown
- 2002-10-21 NO NO20025054A patent/NO324836B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-17 HK HK03106680.9A patent/HK1056179B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-03 CY CY20081100942T patent/CY1108553T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023472A3 (cs) | Způsob výroby meziproduktu | |
| ES2624667T3 (es) | Procedimiento para la preparación de estetrol | |
| KR20180127428A (ko) | 슈가마덱스의 제조를 위한 개선된 방법 | |
| JP2014169319A (ja) | 結晶性ミノサイクリン塩基及びその製造方法 | |
| AU2001270906A1 (en) | Oxidation process for preparing the intermediate 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-11.beta.,17.alpha.-dihydroxy-16.a lpha.-methyl-androst-1,4-dien-3-one 17.beta.-carboxylic acid | |
| JP2721002B2 (ja) | アンドロスタ‐１，４‐ジエン‐３，１７‐ジオンの６‐メチレン誘導体の合成における改良 | |
| WO2015102022A2 (en) | An improved process for the preparation of abiraterone acetate | |
| JP3746174B2 (ja) | モメタゾンフロエートの製造方法 | |
| US20020016456A1 (en) | Process for the preparation of highly pure crystalline (R,S) - cefuroxime axetil | |
| CA2450661C (en) | Preparation of flumethasone and its 17-carboxyl androsten analogue | |
| AU2002310616A1 (en) | Preparation of flumethasone and its 17-carboxyl androsten analogue | |
| JPS6038393A (ja) | ７，１６−ジオキサ−２−アザ−１０−０−クラジノシル−１２−０−デソサミニル−４，５−ジヒドロキシ−６−エチル−３，５，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−ビシクロ〔１１．２．１〕ヘキサデカ−１（２） | |
| SU514573A3 (ru) | Способ получени производных прегнана | |
| RU2333217C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6α, 9α-ДИФТОР-17α-(1-ОКСО-ПРОПОКСИ)-11β-ГИДРОКСИ-16α-МЕТИЛ-3-ОКСО-АНДРОСТ-1,4-ДИЕН-17β-КАРБОТИОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| JP2001261696A (ja) | ウルソデオキシコール酸の第三級アミン塩及びこれを利用したウルソデオキシコール酸の製造方法 | |
| CA2584052C (en) | Process for the esterification of a carbothioic acid | |
| JP4076097B2 (ja) | （１１β，１６β）―２１―（３―カルボキシ―３―オキソプロポキシ）―１１―ヒドロキシ―２’―メチル―５’Ｈ―プレグナ―１，４―ジエノ［１７，１６―Ｄ］オキサゾール―３，２０―ジオンの製造 | |
| JP2001517248A (ja) | β−ラクタム抗生物質の製造で有用なアミノチアゾール誘導体 | |
| US5602248A (en) | Process for preparation of 9α-chloro-11β-formyloxypregna-3,20-diones | |
| JPS6094955A (ja) | ε−グアニジノカプロン酸フエニルエステル誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130720 |