CN1315864C - 制备中间体6α,9α－二氟－11β,17α－二羟基－16α－甲基－雄甾－1,4－二烯－3－酮－17β－羧酸的氧化法 - Google Patents
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Abstract
本发明特别涉及用于制备抗炎的类固醇的式(I)的已知中间体合成的新的氧化方法。
Description
本发明涉及一种用于制备抗炎的类固醇的已知中间体合成的新方法，还提供一种具有改善的操作性能的该中间体的新的物理形态。
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸[S-氟代甲基]酯(式A)首先被US4,335,121描述为一种抗炎的类固醇。该化合物还因氟替卡松丙酸酯的商品名而被人所知，并且从此变为广为人知的用于治疗炎症例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的高效类固醇。
另外，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸[S-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)酯](式B)被WO97/24365描述为一类含有内酯衍生物的可水解的类固醇。该化合物具有有用的抗炎活性同时没有或几乎没有系统性活性。
目前对于作为抗炎和抗过敏化合物，用于治疗哮喘和其它炎症的式(A)和(B)化合物存在着相当大的兴趣。
US4,335,121和WO97/24365分别描述了使用常规原料即6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-羟基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(式I)制备氟替卡松丙酸酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸[S-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)酯]的方法。然而，这种羟基酸雄甾烷衍生物是用于大量制备式(A)和(B)的类固醇的一种极其昂贵的原料。
因此，根据本发明的一个方面，我们提供一种制备式(I)化合物的新方法，其包括下列步骤：
其中步骤(a)包括把包含式(II)化合物的溶液氧化。
优选地，步骤(a)将在一种包括甲醇、水、四氢呋喃、二烷或二甘醇二甲醚的溶剂存在下进行。例如，为了提高产率和产量，优选溶剂是甲醇、水或四氢呋喃，更优选为水或四氢呋喃，特别优选使用水和四氢呋喃作为溶剂。二烷和二甘醇二甲醚也是优选的溶剂，这些溶剂可以选择性地(和优选地)与水一起使用。
优选地，相对于原料的数量(1重量)，溶剂的用量为3-10体积，更优选为4-6体积，特别优选为5体积。
如果需要的话，可以在氧化前把含有式(II)化合物的溶液冷却，例如冷却到低于约10℃的温度。
优选相对于原料的数量，氧化剂的用量为1-9摩尔当量。例如，当使用50％w/w高碘酸的水溶液时，相对于原料的数量(1重量)，氧化剂的用量可以为1.1-10重量，更优选为1.1-3重量，特别优选为1.3倍重量。
优选地，氧化步骤将包括使用一种化学氧化剂。更优选地，氧化剂是高碘酸或碘酸或其盐。最优选地，氧化剂是高碘酸或高碘酸钠，特别是高碘酸。另外，还应当明白，氧化步骤可以包括任何合适的氧化反应，例如使用空气和/或氧气的氧化反应。当氧化反应使用空气和/或氧气时，所说的反应中使用的溶剂将优选是甲醇。
优选地，步骤(a)将包括在室温或稍高的温度下，即在25℃左右保温试剂2小时。
通过加入一种反溶剂在反应混合物中结晶，可以把式(I)的化合物分离出来。式(I)化合物的合适的反溶剂是水。我们惊奇地发现，控制各种条件是高度必要的，在这样的条件下，通过加入反溶剂例如水使式(I)的化合物沉淀。使用冷水(例如温度为0-5℃的水/冰混合物)进行结晶时，虽然可以期望更好的反溶剂性能，但是我们发现所生产出来的结晶产品的体积很庞大，类似于一种软凝胶，很难过滤。不受理论的限制，我们相信，在这种低密度的产物的晶格中包含有大量的溶剂化溶剂。相比之下，当使用10℃左右或更高温度(例如室温左右)的条件时，得到一种类似沙粒的均匀的颗粒状产物，这种产物很容易过滤。在这些条件下，典型地，在1小时左右之后就开始结晶，并且典型地在几小时(例如2小时)以内完成结晶。不受理论的限制，我们相信，在这种颗粒状产物的晶格内不包含或几乎不包含溶剂化溶剂。
作为本发明的另一个方面，我们提供一种制备式(I)化合物的方法，其包括下列步骤：
(a)氧化包含式(II)化合物的溶液，然后
(b)通过在10℃左右或更高的温度条件下加入一种反溶剂，以结晶形式把式(I)的化合物从反应混合物中沉淀出来。
优选地，反溶剂是水。优选地，步骤(b)的温度是室温(例如18-22℃左右)或者更高(例如最高达40℃)的温度。
作为本发明的一个方面，我们还提供通过一种方法得到的易于过滤的颗粒状的固体形式的式(I)化合物，该方法包括：
(a)在20-30℃左右的温度下，使用高碘酸的水溶液氧化一种式(II)化合物的水/四氢呋喃溶液；然后
(b)在22℃左右的温度下，通过加入水把式(I)的化合物沉淀出来。
作为本发明的另一个方面，我们提供一种制备式(A)化合物的新方法，其包括下列步骤：
其中步骤(a)包括氧化一种包含式(II)化合物的溶液。
本发明的一种优选的实施方案是其中制备式(A)化合物的方法包括下列步骤：
其中步骤(a)包括氧化一种包含式(II)化合物的溶液。
步骤(b)将典型地包括在一种合适的溶剂例如二甲基甲酰胺存在下，加入一种适合于把羧酸转变为硫代羟酸的试剂，例如使用硫化氢气体和一种合适的偶合剂例如碳酰二咪唑(CDI)。
步骤(c)典型地包括在合适的溶剂例如二乙胺、三乙胺、二氯甲烷和丙酮存在下，加入一种适合于进行酯化来生产乙基酯的试剂，例如丙酰氯。
步骤(d)典型地包括加入一种适合于进行烷基化的试剂，例如通过加入一种卤代烷基化合物直接进行转化或者通过一种碘化的中间体化合物来进行。
作为本发明的另一个方面，我们还提供了一种制备式(B)化合物的新方法，其包括下列步骤：
其中步骤(a)包括氧化一种含有式(II)化合物的溶液。
本发明的一种优选实施方案是其中制备式(B)化合物的方法包括下列步骤：
其中步骤(a)包括氧化一种含有式(II)化合物的溶液。
步骤(b)和(c)的典型条件如前面所述。典型地，步骤(e)将包括适合于使式(IV)化合物与式(V)化合物例如在一种合适的溶剂如二甲基甲酰胺和一种合适的碱例如2，4，6-三甲基吡啶、吡啶或碳酸铯存在下进行偶合的试剂。然后可以选择性地通过合适的重结晶方法例如从合适的溶剂如异丙醇、二乙基酮或甲基异丁基酮中重结晶来纯化式(B)的化合物。
式(V)的化合物可以按照下列方法制备：
其中步骤(i)典型地包括在溶剂例如三乙胺、二甲基氨基吡啶和乙酸乙酯存在下，加入一种合适的试剂例如甲磺酰氯。
在步骤(e)中，也可以使用其中MsO基团被另一种离去基团替换的式(V)化合物的类似物。
应当明白，这种新方法使用另一种原料氟米松(式(II))。令人惊奇地显示，在制备氟替卡松丙酸酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸[S-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)酯]的方法中使用这样的原料将在大大降低这些类固醇的生产费用。
作为本发明的另一个方面，我们还提供一种式(II)化合物
在制备一种式(I)化合物中的应用：
作为本发明的另一个方面，我们还提供一种式(II)化合物
在制备一种式(A)化合物中的应用：
作为本发明的另一个方面，我们还提供一种式(II)化合物
在制备一种式(B)化合物中的应用：
通过下列实施例对本发明进行说明：
中间体1：6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-
1，4-二烯-17β-硫代羟酸
在氮气气氛和室温下，搅拌
实施例1(12.0g)的干燥的二甲基甲酰胺(250ml)溶液并用N，N’-碳酰二咪唑(9.94g)处理。4小时后，向溶液中通入硫化氢0.5小时。把反应混合物倒入含有冰(大约250g)的2M盐酸(500ml)中。收集所得的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物的白色固体(11.47g)，熔点230-232℃，[α]D＝+94°(
c＝0.91)。
中间体2：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基雄
甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸
用冰-盐冷却
中间体1(5.0g)和三乙胺(6.15ml)的二氯甲烷(140ml)溶液，滴加丙酰氯(4.74ml)处理。再在大约0℃下搅拌反应混合物0.75小时，然后依次用2M碳酸钠、水、2M盐酸、水和盐水洗涤。干燥后，除去溶剂，得到一种白色固体(6.35g)。把该固体重新溶于丙酮(120ml)和二乙胺(12.5ml)中，在室温下搅拌1小时后，体积减少到大约75ml。把该溶液倒入含有冰(大约300g)的2M盐酸(200ml)中，收集所得的沉淀，用水洗涤，在真空下干燥，得到一种白色固体(5.17g)，熔点152-155℃。一部分产物(400mg)从乙酸乙酯中重结晶，得到分析纯的标题化合物的无色晶体(290mg)，熔点161-164℃，[α]D＝-27℃(
c＝0.95)。
中间体3：甲磺酸[2-氧代-四氢呋喃-3R-基]酯
在搅拌、氮气气氛和20℃±3℃下，把三乙胺(1.5体积，1.1当量)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.012重量，0.01当量)的乙酸乙酯(2体积)溶液加入(R)-(+)-α-羟基-γ-丁内酯(1重量，1当量)的乙酸乙酯(12体积)溶液中。把溶液冷却到10℃以下，用至少15分钟的时间以足以把反应温度维持在35℃以下的速率，向反应混合物中小心地加入甲磺酰氯(0.79体积，1.05当量)。加完后，把反应混合物冷却到20℃±3℃，在20℃±3℃和氮气气氛下搅拌达7小时，通过TLC(乙酸乙酯∶环己烷＝1∶1，着色液：3g KMnO4，20g K2CO3，0.5g NaOH和300ml水)或GC监测反应的完成。反应完全后，用1M HCl(3体积)处理反应混合物，搅拌直到所有的固体都已经溶解。分相，再用1M HCl(3体积)洗涤有机相。分相，使用旋转蒸发器在减压下蒸馏有机相到大约4体积。把有机溶液加热到40-50℃，在10-15℃老化至少15分钟。过滤混合物，用环己烷(2×3体积)洗涤收集到的固体，在30-35℃和真空下干燥，得到标题化合物的白色固体。预期产率：150％w/w，理论值的85％。
实施例1：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-羟基雄甾-
1，4-二烯-17β-硫代羟酸
在20℃下，用实验室级的水(13.2ml)处理氟米松(40g)的四氢呋喃(199ml)悬浮液，并且搅拌直到得到澄清的溶液(大约2分钟)。把溶液冷却到10℃以下，用6分钟时间滴加高碘酸(99％纯度，33.32g，1.5摩尔当量)的水(68ml)溶液。把澄清的溶液温热到室温(大约20℃)，在室温下搅拌2小时5分钟。在90分钟时所作的HPLC分析显示，在反应混合物中存在97.4％面积的标题化合物。用15分钟的时间滴加入水(1000ml)，使产物结晶/沉淀。加完后，从外部冷却混合物，在大约10℃下老化100分钟，把产物过滤出来。用水(3×140ml)洗涤过滤床，在70℃(室内真空)下干燥26小时40分钟，得到标题化合物的白色颗粒状固体(37.98g，理论值的98.3％)。
实施例1A：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-羟基雄甾
-1，4-二烯-17β-羧酸
保持温度在25-30℃，用45分钟的时间，用高碘酸(50％w/w纯度，6.65g，14.6mmol(1.2摩尔当量))的水溶液处理氟米松(5g，12.2mmol)的二烷(22ml)和实验室级水(3ml)悬浮液。在室温下搅拌悬浮液2小时。在接近2小时时所作的HPLC分析显示，在反应混合物中存在98.1％面积的标题化合物。用45分钟的时间滴加水(70ml)。加完后，在20℃下搅拌混合物1小时，把产物过滤出来。用水(2×15ml)洗涤过滤床，在60℃(室内真空)下干燥18小时，得到标题化合物的白色颗粒状固体(4.65g，理论值的96.3％)。
实施例1B：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-羟基雄甾
-1，4-二烯-17β-羧酸
保持温度在25-30℃，用45分钟的时间，用高碘酸(50％w/w纯度，6.65g，14.6mmol(1.2摩尔当量))的水溶液处理氟米松(5g，12.2mmol)的二甘醇二甲醚(22ml)和实验室级水(4.4ml)悬浮液。在室温下搅拌悬浮液5小时。在接近5小时时所作的HPLC分析显示，在反应混合物中存在95.8％面积的标题化合物。用45分钟的时间滴加水(70ml)。加完后，在20℃下搅拌混合物1小时，把产物过滤出来。用水(2×15ml)洗涤过滤床，在60℃(室内真空)下干燥72小时，得到标题化合物的白色颗粒状固体(4.66g，理论值的96.5％)。
实施例1C：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-羟基雄甾
-1，4-二烯-17β-羧酸
保持温度在25-30℃，用30分钟的时间，用高碘酸钠(99％纯度，3.13g，14.6mmol(1.2摩尔当量))的盐酸(12M，1.46ml，17.5mmol(1.43当量))和水(8.5ml)溶液处理氟米松(5g，12.2mmol)的四氢呋喃(22ml)和实验室级水(4.4ml)悬浮液。在室温下搅拌悬浮液2小时。在接近2小时时所作的HPLC分析显示，在反应混合物中存在98.4％面积的标题化合物。用20分钟的时间滴加水(65ml)，加完后，把混合物冷却到10℃，在20℃下搅拌混合物2小时，把产物过滤出来。用水(2×15ml)洗涤过滤床，在60℃(室内真空)下干燥18小时，得到标题化合物的白色颗粒状固体(4.65g，理论值的96.3％)。
实施例1D：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-羟基雄甾
-1，4-二烯-17β-羧酸
在22±3℃下，搅拌氟米松(1重量)的四氢呋喃(4.4体积)和水(0.9体积)悬浮液，直到得到一种澄清的溶液。用大约45分钟的时间，以足以把反应温度保持在25±5℃的速率加入高碘酸(50％w/w，1.33重量，1.2当量)的水溶液。再加入一部分洗涤管线用的水(0.1体积)，在22±3℃下搅拌混合物2小时(注意：在搅拌期间，在大约1小时之后羟基酸产物开始结晶)。保持反应温度在22±3℃，用至少30分钟的时间向悬浮液中加入水(14体积)。把混合物冷却到大约10℃，在该温度下搅拌至少1小时。在22±5℃下把固体过滤出来，用水(2×3体积)洗涤过滤床。在真空下，在60±5℃下干燥产物，得到羟基酸的白色颗粒状固体(预期产率为理论值的97％)。
实施例2：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄
甾1，4-二烯-17β-硫代羟酸[S-氟代甲基]酯
按照GB2288877B中描述的方法，可以从
中间体2制备
实施例2的化合物。
实施例3：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-
雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸[S-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)酯]
用2，4，6-三甲基吡啶(0.268重量，1.04当量)处理
中间体2(1重量)、
中间体3和DMF(3.5体积)的混合物。在39-43℃下加热所得的溶液大约4小时直到通过HPLC证明反应完全为止。加入2M盐酸(0.2体积)，通过真空蒸馏除去残留的乙酸乙酯。把溶液温热到60℃，在60-65℃下用5-30分钟加入水(大约2体积)，当形成微悬浮液时加入晶种。在55-65℃下老化悬浮液至少5分钟，在49-60℃下缓慢加入水(大约8体积，总共加入水10体积)。把悬浮液冷却到室温，老化至少30分钟(通常过夜)。把标题化合物过滤出来，用水(3×2体积)洗涤，抽干。
然后使用异丙醇重结晶纯化标题化合物，其包括加热回流标题化合物的异丙醇(13.4体积)悬浮液，保持回流至少5分钟(在这个阶段，可以对反应混合物进行热过滤)。加热溶液并且保持在60℃以上，同时过滤，用至少10分钟的时间滴加净化水(5.6体积)。把悬浮液冷却到0-10℃，然后在10℃以下老化至少30分钟。通过真空过滤收集固体，用经过过滤的净化水(2×3.4体积)洗涤，在真空下使用过滤床干燥至少15分钟。在最高70℃下真空干燥产物过夜。预期产率：99％w/w，为理论产率(以
中间体2计)的84％(没有校正)。
通过参考下列比较实施例可以看到本发明的价值：
比较实施例
按照与J.Med.Chem.(1994)，37，3717，实施例2b(一半规模)中所述相似的方法制备实施例，该方法描述了通过冷分离而把去-16α甲基地塞米松转变为相应的羟基酸。
保持温度在20-30℃，用15分钟的时间，用高碘酸(99％纯度，4.5g，19.8mmol(1.5摩尔当量))的实验室级水(45ml)溶液处理氟米松(5.42g，13.2mmol)的四氢呋喃(27.5ml)和实验室级水(3ml)悬浮液。在室温下搅拌悬浮液2小时，得到基本上澄清的溶液。在接近2小时时所作的HPLC分析显示，在反应混合物中存在98.9％面积的标题化合物。然后在搅拌下，用5分钟把反应混合物加入水(75ml)和碎冰(125g)的混合物中。然后在0-2℃下搅拌悬浮液10分钟，把固体过滤出来，得到一种体积庞大的凝胶(大约100ml)。
该比较实施例产生了一种体积庞大的产物，含有高水平的缔合溶剂，这种缔合溶剂是不可能通过常规的溶剂去除方法例如低温过滤而除去的。相比之下，在实施例1A、1B、1C和1D中，标题化合物是以相对较小的体积(约4ml)，以颗粒状的易于过滤的固体形式得到的。在以更大规模进行的实施例1中得到了同样的较小体积的固体(大约32ml)。
在整个说明书以及后面的权利要求书中，除非上下文需要另外说明，词“包括”(comprise)及其同义词如“comprises”和“comprising”的意思应当被理解为包含所述的整体或步骤或整体组合，但是不应被理解为不包括任何其它的整体或步骤或整体或步骤的组合。
在此通过参考文献引入前面所述的专利和专利申请。
Claims (6)
1.一种制备式(I)化合物的方法，其包括下列步骤：
(a)把包含式(II)化合物的溶液氧化，其中该溶液是使用式(II)化合物在水和四氢呋喃的混合物中形成的，和
(b)通过在19-25℃的温度条件下加入水，来以结晶形式把式(I)化合物从反应混合物中沉淀出来。
2.权利要求1的方法，其中氧化步骤包括使用一种化学氧化剂。
3.权利要求1的方法，其中氧化剂是高碘酸或碘酸或其盐。
4.权利要求1的方法，其中氧化剂是高碘酸或高碘酸钠。
5.权利要求1的方法，其中氧化剂是高碘酸。
6.权利要求1-5的任意一项的方法，其中步骤(a)是在室温下进行的。
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