CZ302592B6

CZ302592B6 - Zpusob výroby meziproduktu

Info

Publication number: CZ302592B6
Application number: CZ20023472A
Authority: CZ
Inventors: David Albinson@Frederick; John Coote@Steven; Malcolm Robinson@John
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 2000-07-21
Filing date: 2001-07-20
Publication date: 2011-07-27
Also published as: PT1301526E; AU2001270906B2; WO2002008243A1; PL206652B1; ZA200208372B; SI1301526T1; NZ522083A; ATE398628T1; JP2004504403A; CN1437610A; AU7090601A; KR100787293B1; MXPA02010967A; NO324836B1; ES2307628T3; CN1315864C; PL359462A1; BR0110430A; US20040043974A1; KR20030028736A

Abstract

Rešení se týká zpusobu výroby meziproduktu, kyseliny (6.alfa., 11.beta., 16.alfa., 17.alfa.)-6,9-difluor-11,17-dihydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-karboxylové vzorce I, oxidací roztoku obsahujícího (6.alfa., 11.beta., 16.alfa.)-6,9-difluor-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion a vysrážením produktu v krystalické forme z reakcní smesi pridáním antirozpouštedla pri teplote v rozmezí 10 až 40 .degree.C. Pri zpusobu dochází ke snížení nežádoucích vedlejších produktu ve výsledné kyseline, která je vhodná jako meziprodukt pro výrobu protizánetlivých steroidu.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového způsobu syntézy známého meziproduktu, vhodného pro přípravu protizánčtlivých steroidů. Je zde rovněž poskytnuta nová fyzikální forma meziproduktu, která má zlepšené vlastnosti pri manipulaci.

Dosavadní stav techniky

S- iluormethylester 6α,9α-difluor-1 Ιβ-hydroxy l6a-methyl-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-l,4—dien-17p-karbothiové kyseliny vzorce A byl poprvé popsán jako protizánětlivý steroid is v patentu US 4 335 121. Tato sloučenina je známá také svým generickým názvem propionát ťlutikasonu a od té doby, co se stala široce známou, se používá jako vysoce účinný steroid v léčbě zánětlivých onemocnění jako je astma a chronická obstruktivní plicní choroba (COPD).

Kromě toho byl S-(2-oxo-tetrahydroťuran-3-yl)ester 6a.9a-difluor-l 1β-hydroxy-16amethyl-3-oxo- 17ct-propionyloxyandrosta-l,4-dien-l 7p~karbothiové kyseliny (o vzorci B) popsán ve WO 97/24365 jako třída hydrolyzovatelnýeh steroidů s laktonovými deriváty. Pato sloučenina poskytuje užitečné protízánčtlivé aktivity, přičemž má jen malou nebo nulovou systémovou aktivitu.

O

V současnosti existuje značný zájem o sloučeniny vzorců A a B jako protízánčtlivé a protialergické sloučeniny pro léčbu astmatu a jiných zánětlivých onemocnění.

Patent US 4 335 121 a WO 97/24365 popisují přípravy propionátu fluticasonu, respektive S - (2 - oxo - tetrahydrofuran 3 - yljesteru 6a,9a-difluor 1 Ιβ-hydroxy-16«-methyl 3 oxo30 17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17p-karbothiové kyseliny, které využívají běžné výchozí látky, jmenovitě 6a,9a-diťluor-11 β-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrostal,4-dien-17p-karboxylovou kyselinu (vzorec I). Tento androstanový derivát hydroxykyseliny je

- 1 CZ 302592 B6 ovšem extrémně nákladným výchozím materiálem pro výrobu větších množství steroidů o vzorcích AaB.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby meziproduktu, kyseliny (6a, I 1 β, 16a, 17a-6,9-difluor11.17 dihydroxy-l 6a methyl-3-oxoandrosta-l ,4—dien-17 -karboxylové vzorce I

OH

H /

f při němž se oxiduje roztok, obsahující sloučeninu vzorce II, (6α, 1 I fl,16a)-6,9-difluor-l 1,1 7,21trihydroxy-16a-methylpregna-l.4- dien 3.20-dion:

O,

OH kde oxidační stupeň spočívá v oxidační reakci s využitím vzduchu a/nebo kyslíku, postup spočívá vtom. že se sloučenina vzorce I vysráží v krystalické formě z reakční směsi přidáním anti rozpouštědla při teplotě v rozmezí 10 až 40 °C.

Oxidační činidlo je s výhodou přítomno v množství l až 9 moiárních ekvivalentů vzhledem k množství výchozího materiálu. Pokud se použije například vodný roztok kyseliny jodisté s koncentrací 50 % hmotnostních, může být oxidační činidlo přítomno v množství od 1,1 do 10 jednotek hmotnosti vzhledem k množství výchozího materiálu (1 hm.), výhodněji od 1.1 do 3 jednotek hmotnosti a zvláště 1,3 jednotek hmotnosti.

Krok oxidace bude s výhodou zahrnovat použití chemického oxidačního činidla. Výhodněji bude oxidačním činidlem kyselina jodistá nebo jodičná kyselina, nebo její sůl. Nej výhodněji bude oxidačním činidlem kyselina jodistá nebo jodistan sodný, zvláště pak kyselina jodistá. Alternativně (nebo kromě toho) je nutné rovněž ocenit, že krok oxidace může obsahovat jakoukoliv vhodnou oxidační reakci, například takovou, která využívá vzduch, a/nebo kyslík. Pokud oxidační reakce využívá vzduch a/nebo kyslík, bude rozpouštědlem, použitým v takové reakci, s výhodou methanol.

Krok (a) bude s výhodou zahrnovat inkubaci reakčních činidel při teplotě místnosti nebo při teplotě slabě vyšší, například kolem 25 °C, přibližně po dobu 2 hodin.

Sloučenina o vzorci 1 může být izolována krystalizaci z reakční směsi za přidání antirozpouštědla. Vhodným antirozpouštědlem je pro sloučeninu o vzorci 1 voda. Autoři vynálezu překvapivě zjistili, že je vysoce žádoucí řídit podmínky, za nichž se sloučenina o vzorci I sráží přidáním antirozpouštedla. například vody. Autoři vynálezu zjistili, že pokud se krystalizace provádí za použití studené vody (například směsi voda/led při teplotě 0 až 5 °C), kdy lze očekávat lepší působení antirozpouštedla, je vytvářený krystalický produkt velmi objemný, připomíná měkký gel a velmi obtížně se filtruje. Aniž by bylo žádoucí vázat se teorií, autoři předpokládají, že tento produkt o nízké hustotě obsahuje v krystalové mřížce velké množství sol vatovaného rozpouštědla. Oproti tomu při podmínkách kolem 10 °C nebo při vyšší teplotě (například při teplotě okolí) vzniká granulami produkt o pískovité soudržnosti, který se velmi snadno filtruje. Za těchto podmínek krystalizace typicky začíná po uplynutí jedné hodiny a je typicky skončena během několika hodin (například 2 hodin). Aniž by se vázali teorií, autoři vynálezu předpokládají, že tento granulami produkt obsahuje v krystalově mřížce jen málo solvatovaného rozpouštědla nebo žádné.

Jako další aspekt poskytuje tento vynález způsob výroby sloučeniny o vzorci I, který obsahuje kroky, v nichž:

(a) se oxiduje roztok obsahující sloučenin o vzorci II a následně (b) se z reakční směsi přidáním antirozpouštedla za teplotních podmínek kolem 10 °C, nebo za vyšší teploty, sráží sloučenina o vzorci I v krystalické formě.

Antirozpouštědlem je s výhodou voda. Teplotou kroku (b)je s výhodou teplota okolí (například kolem 1 8 až 22 °C) nebo vyšší (například do 40 °C).

Jako další aspekt vynálezu je rovněž poskytnuta sloučenina o vzorci I ve formě granulami pevné látky, která je snadno získatelná filtrováním, způsobem, který zahrnuje kroky v nichž:

(a) se roztok sloučeniny o vzorci II oxiduje ve vodě/tetrahydrofuranu kyselinou jodistou ve vodě při teplotě kolem 20 až 30 °C; a následně (b) se vysráží sloučenina o vzorci (I) přidáním vody při teplotě blízké 22 °C.

Jako další aspekt předkládaného vynálezu je poskytnout nový způsob výroby sloučeniny o vzorci (A), který zahrnuje následující krok;

přičemž krok (a) zahrnuje oxidaci roztoku obsahujícího sloučeninu o vzorci ll.

Upřednostňované ztělesnění předkládaného vynálezu je takové, kde způsob výroby sloučeniny o vzorci A zahrnuje následující kroky:

krok(c)

přičemž krok (a) zahrnuje oxidaci roztoku obsahujícího sloučeninu o vzorci II.

Krok (b) bude typicky obsahovat přidání reakčního činidla, vhodného ke konverzi karboxylové kyseliny na karbothiovou kyselinu, například za použití sirovodíku spolu s vhodným vazebním činidlem, například karbony Id i imidazolem (CDI) v přítomností vhodného rozpouštědla, například dimethylformamidu.

Krok (c) typicky zahrnuje přidání reakčního činidla vhodného k esterifikaci na ethylester, například propionylchloridu v přítomnosti vhodných rozpouštědel, například diethylaminu, triethylaminu, dichlormethanu a acetonu.

Krok (d) typicky zahrnuje přidání reakčního činidla vhodného k alkylací, například buď přímou konverzí za přidání halogenalkylové sloučeniny, nebo prostřednictvím jodovaného meziproduktu.

Jako další aspekt předkládaného vynálezu je rovněž poskytnut nový způsob výroby sloučeniny o vzorci B, který zahrnuje následující krok;

kde krok (a) zahrnuje oxidaci roztoku, obsahujícího sloučeninu o vzorci II.

-4CZ 302592 B6

Upřednostňované ztělesnění předkládaného vynálezu je takové, v němž způsob výroby sloučeniny o vzorci B zahrnuje následující kroky;

přičemž krok (a) zahrnuje oxidaci roztoku, obsahujícího sloučeninu o vzorci 11.

Podmínky typické pro krok (b) a krok (c) jsou takové, jaké byly popsány dříve. Krok (e) bude typicky zahrnovat reakční činidla, která se hodí k uzavření vazby mezi sloučeninami o vzorci IV a sloučeninami o vzorci V, například v přítomnosti vhodného rozpouštědla, např. dimethyIfonnamidu, spolu s vhodnou bází, např. 2.4,6-collidinem, pyridinem nebo uhličitanem cesia. Sloučelo niny o vzorci B pak mohou byt volitelně čištěny vhodným postupem rekrystaíizace, například rekrystalizací z vhodných rozpouštědel, např. isopropanolu, diethylketonu nebo methylisobutvlketonu.

Sloučeniny o vzorci V mohou být připraveny následujícím postupem:

přičemž krok (i) typicky zahrnuje přidání vhodného reakčního činidla, například methansulfonylehlorídu, v přítomnosti rozpouštědel, např. triethylaminu, dimethylatnínopyridinu a ethylacetátu.

V kroku (e) mohou být rovněž použity analogy sloučeniny V u nichž je skupina MsO nahražena 20 jinou uvolnitelnou skupinou.

Bude zřejmé, že tento nový postup využívá alternativní výchozí materiál, flumethason o vzorci 11. Překvapivě bylo prokázáno, že použití takového výchozího materiálu ve způsobu výroby propionátu fluticasonu a S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)csteru 6a,9o;-difluor-|]phydroxy)6ame ihy 1-3—oxo-17<i-propiony loxy androsta-1,4-d ien-17 β-karbothiové kyseliny by pro tyto steroidy zásadně snížil výrobní náklady.

s

CZ 302592 Bó

Jako další aspekt předkládaného vynálezu je poskytnuto také použití sloučeniny o vzorci II:

OH při výrobě sloučeniny o vzorci B:

Předkládaný vynález je ozřejměn následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt I: 6α,9α-difluor-1 lp,17a-dihydro.xy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien17β -karbothiová kyselina u>

Roztok z Příkladu 1 (12,0 g) ve vysušeném dimethylformamidu (250 ml) byl za míchání, pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti ovlivněn N,N-karbonyIdiimidazolem (9,94 g). Po čtyřech hodinách byl roztokem ponechán na dobu 30 minut procházet sirovodík. Reakční směs byla nalita do 2 mol.l ¹ roztoku kyseliny chlorovodíkové (500 ml), obsahujícího led (přibližně iš 250 g). Vzniklá sraženina byla shromážděna, promyta vodou a vysušena pod vakuem k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky (11,47 g) o teplotě tání 230 až

232 °C, [aln +94 °C(cO,91).

Meziprodukt 2: 6a,9a- -difluor-1 1 β-hydroxy-16a - methy 1-3-oxo-l 7a-propionyloxyandros2o ta- 1,4-dien-17β-karbothiová kyselina

Roztok meziproduktu 1 (5,0 g) a triethylaminu (6.15 ml) v dichlormethanu (140 ml) byl ochlazen v lázni ledu se solí a byl upraven po kapkách přidávaným propionylehloridem (4,74 ml). Reakční směs byla dále míchána při teplotě přibližně 0 °C 45 minut a poté byla promyta následně

2 mol.l ¹ roztokem uhličitanu sodného, vodou, 2 mol.! ¹ roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a solným roztokem. Po vysušení bylo rozpouštědlo odstraněno k poskytnutí bílé pevné látky (6,35 g). Ta byla rozpuštěna v acetonu (120 ml) a diethylaminu (12.5 ml); po míchání při teplotě místnosti po dobu 60 minut byl objem snížen přibližně na 75 ml. Roztok byl nalit do 2 mol.l ¹ roztoku kyseliny chlorovodíkové (200 ml), obsahujícího led (přibližně 300 g) a výsled30 ná sraženina byla shromážděna, promyta vodou a vysušena pod vakuem k poskytnuti bílé pevné látky (5,17 g) o teplotě tání 152 až 155 °C. Rekrystalizace části pevné látky (400 mg) z ethylacetátu poskytla analyticky čistou, v nadpisu uvedenou sloučeninu ve formě bezbarvých krystalu (200 mg) o teplotě tání 161 až 164 °C, [a]_D -27 °C (e 0,95).

Meziprodukt 3; 2-oxo-tetrahydroťuran-3R-yl-ester kyseliny methansu Ifonové

Triethylamin (1.5 objemu, 1,1 ekv.) a 4-Ν,Ν-dimcthylaminopyridin (0,012 jednotky lim., 0,01 ekv.) v ethylacetátu (2 objemy) se přidají k míchanému roztoku (Rý-ý+Ta-bydroxy-ybutyrolaktonu (I jednotka hm„ 1 ekv.) v ethylacetátu (12 obj.) pod dusíkovou atmosférou při io teplotě 20 ± 3 °C. Roztok se ochladí na teplotu nižší než 10 °C a k reakční směsi se v průběhu alespoň 15 minut opatrně přidává methansulfonylchlorid (0,79 obj.. 1,05 ekv.) takovou rychlostí, která dostačuje k udržení reakční teploty nižší než 35 °C. Po skončení přidávání se reakční směs ochladí na 20 x 3 °C a míchá se až 7 hodin pod dusíkovou atmosférou pri teplotě 20 ± 3 °C, přičemž se ukončení reakce sleduje pomocí TLC (chromatografie na tenké vrstvě) (ethylacetát: cyklohexan 1:1, barvící roztok: 3 g KMnO₄, 20 g K2CO-,, 0,5 g NaOH a 300 ml vody) nebo GC (plynové chromatografie). Po ukončení reakce se na reakční směs působí 1 mol.l'’ roztokem HCI (3 obj.) a míchá se do té doby, dokud se nerozpustí veškeré pevné látky. Provede se rozdělení fází a organická fáze se dále promyje 1 mol.l ¹ roztokem HCI (3 obj.). Fáze se opět oddělí a organická táze se destiluje za sníženého tlaku na přibližně 4 obj. za použití rotační odparky. Poté se organicky roztok zahřeje na teplotu 40 až 50 °C a působí se na něj eyklohexanem (12 obj.). Směs se ochladí na teplotu nižší než 15 °C a ponechá se ustát alespoň 15 minut při teplotě 10 až 15 °C. Směs se zfiltruje a shromážděná pevná látka se promyje eyklohexanem (2x3 obj.) a vysuší se pod vakuem při teplotě 30 až 35 °C k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Očekávaný výtěžek: 150 % hm./hm., 85 % teoretického výtěžku.

Příklad 1: 6a.9ct-difluor-1 1 β-hydroxy-l 6ct-methyl-3-oxo-l 7ci-hydroxyandrosta-1,4—dlen—17p—karboxylová kyselina

Suspenze flumethasonu (40 g) v tetrahydrofuranu (199 ml) byla ovlivňována vodou laboratorní čistoty (13,2 ml) a míchána při teplotě 20 °C až k dosažení čirého roztoku (přibližně 2 minuty). Roztok byl ochlazen na teplotu nižší než 10°C a v průběhu 6 minut byl po kapkách přidáván vodný roztok kyseliny jodisté (99% čistota, 33,32 g, 1,5 molár. ekviv.) ve vodě (68 ml). Čirý' roztok byl ponechán ohřát se na teplotu okolí (přibližně 20 °C) a při této teplotě byl míchán 125 minut. Analýza prostřednictvím HPLC po 90 minutách průběhu reakce prokázala přítomnosti v nadpisu uvedené sloučeniny v reakční směsi v množství 97,4 % plochy pod křivkou. V průběhu 15 minut byla po kápkách přidávána voda (1 000 ml), což vyvolalo krystal i zaei/vysrážent produktu. Po ukončení přídavku byla směs zevně ochlazena a ponechána ustát při teplotě přibližně 10 °C po dobu 100 minut; poté byl produkt odfiltrován. Filtrační lůžko bylo promyto vodou (3 x 140 ml) a vysušeno při 70 °C (za použití vakua) v průběhu 26 hodin a 40 minut, čímž se získala v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bílé granulami pevné látky (37,98, 98, 3 %).

Příklad 1 A; 6ot,9a-difluor-l 1 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-l7a-hydroxyandrosta-l ,4-dien-17(3-karboxylová kyselina

Na suspenzi flumethasonu (5 g, 12,2 mmol) v dioxanu (22 ml) a vodu o laboratorní čistotě (3 ml) se působilo vodným roztokem kyseliny jodisté (50% hm./hm. čistota, 6.65 g, 14,6 mmol, 1.2 mol, ekviv.) během 45 minut a za udržování teploty v rozmezí 25 až 30 ^UC. Suspenze byla míchána 2 hodiny při teplotě okolí. Analýza prováděná prostřednictvím HPLC po téměř 2 hodinách průběhu reakce prokázala v reakční směsi přítomnost v nadpisu uvedené sloučeniny v množství 98,1 % plochy pod křivkou. V průběhu 45 minut byla po kapkách přidávána voda (70 ml). Po skončení přídavku byla směs míchána 1 hodinu při 20 °C a poté byl produkt odfiltrován. Filtrační lůžko bylo promyto vodou (2x15 ml) a sušeno 18 hodin při teplotě 60 °C (za použití vakua) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé granulami pevné látky (4,65 g, 96,3 %).

Příklad I B: 6ct,9a-difluor-l 1 f3-hydroxy-16a-methyl-3- oxo-17tt-hydroxyandrosta-L4-dien-17 β-karboxy lová kyselina

Na suspenzi flumethasonu (5 g, 12,2 mmol) v diethylenglykolu dimethyletheru (22 ml) a vodu o laboratorní čistotě (4,4 ml) se působilo v průběhu 45 minut vodným roztokem kyseliny jodisté (50% hm./hm. Čistota, 6,65 g, 14.6 mmol, 1,2 mol. ekviv.) za udržování teploty' v rozmezí 25 až 30 °C. Suspenze byla míchána 5 hodinách při teplotě okolí. Analýza prováděná prostřednictvím HPLC po téměř 5 hodinách průběhu reakce prokázala v reakční směsi přítomnost v nadpisu uvedené sloučeniny v množství 95,8 % plochy pod křivkou. V průběhu 45 minut byla po kapkách přidávána voda (70 ml). Po skončení přídavku byla směs míchána 1 hodinu při 20 °C a poté byl

- 8 CZ 302592 B6 produkt odfiltrován. Filtrační lůžko bylo promyto vodou (2x15 ml) a sušeno 72 hodin při teplotě 60 °C (za použití vakua) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé granulámí pevné látky (4,66 g, 96,5 %).

Příklad IC: óa,9a-difluor-l l|3-hydroxy-l6a-tnethyl-3-oxo-l Ta-hydroxyandrosta-há-dicn-l 7p~karboxytová kyselina

Na suspenzi flumethasonu (5 g, 12,2 mmol) v tetrahydrofuranu (22 ml) a vodu laboratorní čistotě io (4,4 ml) se působilo v průběhu 30 minut vodným roztokem kyseliny jod i sté (99% hm./hm. čistota, 3,13 g, 14,6 mmol, 1,2 mol. ekviv.) v kyselině chlorovodíkové (12 mol.l“', 1,46 ml,

17,5 mmol, 1,43 ekviv.) a vodě (8,5 ml) za udržování teploty v rozmezí 25 až 30 °C. Suspenze byla míchána 2 hodiny při teplotě okolí. Analýza prováděná prostřednictvím F1PLC po téměř 2 hodinách průběhu reakce prokázala v reakční směsi přítomnost v nadpisu uvedené sloučeniny is v množství 98,4 % plochy pod křivkou. V průběhu 20 minut byla po kapkách přidávána voda (65 ml). Po skončení přídavku byla směs ochlazena na 10 °C, míchána 2 hodiny při 20 °C a poté byl produkt odfiltrován. Filtrační lůžko bylo promyto vodou (2 x 15 ml) a sušeno 18 hodin při teplotě 60 °C (za použití vakua) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé granulami pevné látky (4,65 g, 96.3 %).

Příklad ID: 6a,9a-diťluor-l 1 β-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-l7a-hydroxyandrosta-l.4-dien-17p-karboxylová kyselina

2? Suspenze flumetasonu (1 jednotka hmotnosti) v tetrahydrofuranu (4,4 obj.) a vody (0,9 obj.) byla míchána při teplotě 22 + 3 C až k dosažení čirého roztoku. V průběhu přibližně 45 minut byl přidán vodný roztok kyseliny jodísté (50% hm./hm. čistota. 1,33 jednotek hm.. 1,2 ekviv.) takovou rychlostí, která dostačovala k udržení teploty reakce na hodnotě 25 + 5 °C. Poté byla přidána další část vody (0,01 obj.) a směs byla míchána 2 hodiny při teplotě 22 ± 3 °C (je třeba

9) upozornit, že produkt hydroxvkyseliny začíná během této doby míchání kry stalizovat až přibližně po 1 hodině). K suspenzí se v průběhu alespoň 30 minut přidávala voda (14 obj.), udržující reakční teplotu v rozmezí 22+3 °C. Směs byla ochlazena na teplotu přibližně 10 ^::C a při této teplotě byla míchána po dobu alespoň 1 hodiny. Pevná látka byla odfiltrována a filtrační lůžko bylo promyto vodou (2 x 3 obj.) při teplotě 22 ± 5 °C. Produkt byl sušen pod vakuem při teplotě

60 ± 5 °C k poskytnutí hydroxy kyseliny ve formě bílé granulámí pevné látky (očekávaný výtěžek 97 %).

Příklad 2: S-fl uormethy tester 6a,9a-difluor-l l β-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a4o hyd roxy androsta-1,4-d ien-1 7p-karbothiové kyseliny

Sloučenina podle příkladu 2 může být připravena z meziproduktu 2 způsobem, popsaným v patentu GB 2 288 877 B.

Příklad 3: S-(2-oxo-tetrahydroťuran-3-yl)ester kyseliny 6α,9α- di fluor-11 β- hydroxy-16a methy l-3-oxo-I7a-hydroxyandrosta-1.4—dien-17^karbothiové kyseliny

Na směs meziproduktu 2 (1 jedn. hm.), meziproduktu 3 a dimethylformamidu (DMF, 3,5 obj.) se 50 působilo 2,4,6-collidinem (0,268 jedn. hm., 1.04 ekviv.). Výsledný roztok se zahříval přibližně hodiny při 39 až 43 °C až k ukončení reakce, což bylo sledováno prostřednictvím HPLC. Poté byl přidán 2 mol.r¹ roztok kyseliny chlorovodíkové a zbylý ethylacetát byl odstraněn destilací pod vakuem. Roztok byt zahříván na 60 °C a v průběhu 5 hodin a 30 minut byla přidávána voda (přibližně 2 obj. při teplotě 60 až 65 °C. Zaočkování bylo provedeno pote, co se vytvořila jemná

- 9 CZ 302592 B6 suspenze. Tato suspenze byla ponechána ustát alespoň 5 minut pri teplotě 55 až 65 °C a poté byla pomalu přidávána voda {přibližně 8 obj.; celkové množství přidané vody = 10 obj.) pří teplotě 49 až 60 °C. Suspenze byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a ustát po dobu alespoň 30 minut (typicky přes noc). V nadpisu uvedení sloučenina byla odfiltrována, promyta vodou (3x2 obj.) a vysušena.

V nadpisu uvedena sloučenina byla poté čištěna za použití rekrystalizace z isopropanolu, což zahrnovalo zahřátí suspenze v nadpisu uvedené sloučeniny v isopropanolu (13,4 obj.) na teplotu varu pod zpětným chladičem (k refluxu) a udržovaní za těchto podmínek po dobu alespoň m 5 minut. (V této lázi muže reakční směs poskytovat horkou filtraci).

Při filtraci byl roztok zahříván a udržován na teplotě vyšší než 60 °C; v průběhu alespoň 10 minut byla po kapkách přidávána přečištěná voda (6,5 obj.). Suspenze byla ochlazena na teplotu 0 až 10 °C a ponechána ustát při teplotě nižší než 10 °C po dobu alespoň 30 minut. Pevná látka byla shromážděna filtrací pod vakuem za použití filtračního lůžka po dobu alespoň 15 minut. Produkt byl sušen pod vakuem přes noc, za teploty nejvýše 70 °C. Očekávaný výtěžek: 99 % hm./hm., 84 % teoretického výtěžku (neupraveného) z meziproduktu 2.

Výhodnost předkládaného vynálezu je možné ozřejmit ve srovnání s následujícím srovnávacím ?u příkladem.

Srovnávací příklad

Tento příklad byl připraven za použití postupu analogického tomu, jenž je popsán v J. Med. ( heni. 37, 3717, 1994; v příkladu 2b (poloviční měřítko), který popisuje konverzi des-16 u-methyldexamethasonu na odpovídající hydroxy kysel inu cestou izolace za studená.

Na suspenzi Humethasonu (5,42 g, 13,2 mmol) v tetrahydrofuranu (27,5 mmol) a vodu o laboraio torní teplotě (3 ml) se v průběhu 15 minut a za udržování teploty v rozmezí 20 až 30 C působilo roztokem kyseliny jodisté (99% čistota, 4,5 g, 19,8 mmol, 1,5 mol. ekv.) ve vodě o laboratorní čistotě (45 ml). Suspenze byla míchána 2 hodiny pri teplotě okolí k získání v podstatě čirého roztoku. Analýza prováděná prostřednictvím HPLC? po téměř 2 hodinách průběhu reakce prokázala v reakční směsi přítomnosti v nadpisu uvedené sloučeniny v množství 98,0 % plochy pod is křivkou. Poté byla v průběhu 5 minut reakční směs přidána k míchané směsí vody (75 ml) a rozdrceného ledu (125 g). Suspenze byla následně míchána 10 minut pri teplotě 0 až 2 ^ÚC a pevná látka byla odfiltrována k poskytnutí velmi objemného gelu (přibližně 100 ml).

Výsledkem tohoto srovnávacího příkladu byl objemný produkt s vysokým podílem připojeného w rozpouštědla a toto rozpouštědlo nebylo možné odstranit běžnými postupy pro odstranění rozpouštědla jako je filtrace pri nízké teplotě. Na rozdíl od toho vykazovala v nadpisu uvedená sloučenina, získaná postupy podle příkladů 1 A, 1B, IC a ID, poměrně malý objem (přibližně 4 ml) a měla formu granulami pevné látky, která byla snadno fíltrovatelná. Stejně malý objem pevné látky (přibližně 32 ml) byl získán také v příkladu 1, který byl prováděn ve větším měřítku.

V tomto popisu vynálezu a v následujících patentových nárocích, pokud z kontextu nevyplývá něco jiného, je třeba chápat výraz „zahrnuje“ a další formy jako „zahrnují“ a „zahrnující“ jako obsahující uvedené celé číslo nebo krok nebo skupinu celých čísel, ne však jako vyloučení jakéhokoliv jiného celého čísla nebo kroku nebo skupiny celých čísel nebo kroků,

Výše zmíněné patenty a patentové přihlášky jsou zde začleněny jako reference.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby meziproduktu, kyseliny (6a,lip,16a,17a)-6,9-dittuor-ll,l7-dihydroxy16-methyl-3-oxoandrosla-1,4-dien-17-karboxylové vzorce 1

F při němž se oxiduje roztok, obsahující sloučeninu vzorce II, (ótx. i 1 β, 16α)- 6.9-difluor-11,17,21trihy droxy-16-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

O

F kde oxidační stupeň spočívá v oxidační reakci s využitím vzduchu a/nebo kyslíku, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I vysráží v krystalické formě z reakční směsi přidáním anti rozpouštědla při teplotě v rozmezí 10 až 40 °C.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlem použitým v oxidačním stupni je methanol.
3. Způsob podle kteréhokoliv z nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že antirozpouštědlem je voda.
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující sc tím, že se oxidace uskuteční při teplotě 25 °C.