JP3746174B2 - モメタゾンフロエートの製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明はモメタゾンフロエートの製造方法に関する。
【0002】
【発明が解決しようとする課題】
モメタゾン フロエート(Mometasone furoate)は周知(Shapiro及びGroveの米国特許第4,472,393号及びKwok, Tsi, Tan及びFuの国際特許公開WO98/00437号)の化合物であり、しかも次の構造式:
を有する強力な抗炎症性ステロイドである。
【0003】
米国特許第4,472,393号はモメタゾンフロエートの2通りの製造方法を記載している。その実施例12においては、方法Iでは原料として9β,11β-エポキシ-17α,21-ジヒドロキシ-16α-メチル-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオンを用いており、然るに方法IIでは原料として21-クロロ-17α-ヒドロキシ-16α-メチル-1,4,9(11)-プレグナトリエン-3,20-ジオンを用いている。国際特許公開WO98/00437号は9β,11β-エポキシ-17α,21-ジヒドロキシ-16α-メチル-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオンからモメタゾンフロエートの改良された製造方法を記載している。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明は11-ヒドロキシ基を前もって保護することなくモメタゾンの17-ヒドロキシ基のエステル化によって行なうモメタゾンフロエートの新規製造方法を記載する。
【0005】
ステロイドの17-ヒドロキシ基がエステル化されしかも11-ヒドロキシ基が遊離の形で存在する臨床上有用なステロイドの多数が、臨床上有用なコルチコステロイドとして周知である。典型的には、17-エステル官能基を導入し、然るに別のヒドロキシ基は分子中に存在せず、別の遊離ヒドロキシ基が合成中に形成されあるいは次後に暴露(脱保護)される。11-ヒドロキシ官能基の如き別のヒドロキシル基が存在する時は、間接的なヒドロキシ基保護方法を用いる。17,21-オルトエステルの加水分解により17-エステル基を導入でき、あるいは分子中の別のヒドロキシ基の保護後にエステル化を行なうことにより17-エステル基を導入できる。例えば、トリハロアセテートエステルとして、トリアルキルシリルエーテルとして11-ヒドロキシ官能基を保護するか又は9,11-エポキシドとして遮蔽することは全てこの目的を達成するのに用いられる。
【0006】
驚くべきことには、11-ヒドロキシ基の保護に頼ることなく即ち11-ヒドロキシ基を遮蔽することなく17-ヒドロキシ基をエステル化できることが本法で見出された。従来技術においては、17-フロエート官能基の導入は分子中に存在する9,11-エポキシド官能基と共に常に行なっていたものであり、9,11-エポキシド官能基は次後に所望の9α-クロロ, 11β-ヒドロキシ誘導体に転化される。モメタゾンそれ自体は従来技術に記載されたのと異なる別の方法により製造できる。
【0007】
今般驚くべきことには、モメタゾンを不活性溶剤中で第3アミンの存在下に2-フロイルクロライドと反応させた時には、モメタゾン17-(2-フロエート)が良好な収率で得られることが見出された。2-フロイルクロライドは過剰量で用いるべきであり、2.5〜4モル当量が好ましいが、この範囲外の量でもまた許容できる。第3級アミンの種類については何ら制限はなく、第3級アミンの機能は2-フロイルクロライドを賦活化し且つ反応中に放出された塩酸を中和するものであるが、トリエチルアミンが好ましい。第3級塩基は3〜6モル当量の過剰量で用いるが、この量よりも多少の量も用い得る。溶剤は好ましくは非極性で水非混和性の溶剤であり、しかも反応混合物の全ての成分、特に賦活化した形のアシル化剤が、反応中は溶解して維持されるような溶剤であるべきである。ジクロロメタンが適当な溶剤であると見出されたが、前記の条件に適合する別の溶剤を用い得る。反応は数時間低温乃至中位の温度で、典型的には0〜25℃であるが、反応時間を短縮させ得るか又は延長させ得る、より高い温度又はより低い温度を用い得る。反応をジクロロメタン中で10℃で且つトリエチルアミンを用いて行なう時は、反応は典型的には10〜15時間で完了する。
【0008】
反応中は、3位及び20位でのエノール型フロエートの如き副生物が形成される。これは最終生成物の収率又は純度の何れについても何ら不利とならない。何故ならば、これらの化合物は希塩酸水溶液での短かい処理により容易にモメタゾンフロエートに転化されるからである。典型的には、エステル化が完了した後に、簡単な酸洗浄により過剰の塩基を除去後、反応溶液を希塩酸水溶液で数時間処理してこれらの副生物を所望のモメタゾンフロエートに転化させる。この処理は2段階系で10〜25℃の温度で実施できるが、別の温度も用い得る。反応時間を短縮するためには、緊密な混合と多量の塩酸水溶液の使用とが、2相の大きな表面積が接触しているように確保するのに好ましい。あるいは別法として、水と反応溶剤との両方に混和性である有機溶剤を添加して有機相中の塩酸濃度を増大させ得る。例えば、この目的のためエタノール又は酢酸の何れかを0.5〜2容量の割合で用いることができ、この場合25℃での反応時間は例えば3〜5時間である。
【0009】
モメタゾンフロエートは標準的手法により単離できる。水性洗浄は水溶性物質を除去するのに役立ち、その後にジクロロメタンの代りにメタノール又はエタノールの如き低分子量アルコールを補充し、該アルコールから生成物は純粋な形で且つ高収率で晶出する。更なる再結晶は医薬生成物の精製に適当な多数の溶剤、例えばアセトン、メタノール及びエタノールから実施できる。
【0010】
次の実施例は本発明を例示するものであって、何ら本発明を限定するものではない。
【0011】
実施例1
モメタゾン17-(2-フロエート)の製造
モメタゾン(30 g)を塩化メチレン(300 ml)に懸濁させ、得られる懸濁液を0℃〜5℃に冷却した。この温度でトリエチルアミン(57 ml)を添加した。次いで2-フロイルクロライド(24 ml)を5℃〜10℃の温度で徐々に添加した。次いで存在するモメタゾンの濃度がHPLCにより0.2%以下となるまで該混合物を8℃〜12℃で攪拌した。次いで反応溶液を-5℃〜5℃に冷却し、水(120 ml)を攪拌しながら添加した。10℃〜15℃で1時間攪拌した後に、該混合物を0℃〜5℃に冷却し、濃塩酸を添加して水性相のpHを1〜2に調節した。2相を分離し、水性相を塩化メチレン(60 ml)で抽出した。合した有機相に濃塩酸(90 ml)及び酢酸(30 ml)を15℃〜25℃の温度で添加した。次いで0.1%以下の副生物がHPLCで監視すると残留するまで、2相からなる反応混合物を20℃〜25℃で攪拌した。反応混合物を0℃〜5℃に冷却し、水(120 ml)を添加した。下方の有機相を分離し、水(120 ml)及び水酸化ナトリウムの8N水溶液(約30 ml)を添加してpHを5〜6に調節した。2時間攪拌した後に有機相を分離し水(120 ml)で洗浄した。
【0012】
有機溶液〔モメタゾン17-(2-フロエート)を含有する]を蒸留により120 mlの容量にまで濃縮した。別量のメタノール(120 ml)を添加し該混合物を120 mlに濃縮した。この手法を2回以上反復した。反応混合物を20℃〜25℃に徐々に冷却し、次いで0℃〜5℃に冷却し、2時間攪拌した。粗製のモメタゾン17-(2-フロエート)を次いで濾取し、冷メタノール(0℃〜5℃, 2×24 ml)で洗浄した。
【0013】
モメタゾン17-(2-フロエート)の精製
湿ったケーキをアセトン(395 ml)に溶解させ、木炭(3 g)を添加した。15℃〜25℃で少なくとも24時間攪拌した後に、木炭を濾去し、アセトン(90 ml)で洗浄した。木炭(3 g)を濾過した溶液に添加し、該溶液を15℃〜25℃で少なくとも24時間攪拌した。次いで木炭を濾去し、アセトン(75 ml)で洗浄した。
【0014】
得られた溶液を蒸留により120 mlの容量にまで濃縮した。この濃縮中にモメタゾン17-(2-フロエート)は晶出し始めた。メタノール(120 ml)を添加し、該溶液を再び120 mlにまで濃縮した。この手法を2回反復した。
【0015】
懸濁液を20℃〜25℃に徐々に冷却し、次いで0℃〜5℃に冷却し、この温度で約2時間攪拌した。次いで純粋なモメタゾン17-(2-フロエート)を濾取し、冷メタノール(0℃〜5℃、2×24 ml)で洗浄した。生成物を60℃〜70℃で乾燥させた。29.92 gの収量が得られた。
Claims (8)
- 不活性溶剤中で第3級アミンの存在下にモメタゾンを2-フロイルクロライドと反応させることからなる、モメタゾンフロエートの製造方法。
- 第3級アミンはトリエチルアミンである請求項1記載の方法。
- 前記の溶剤は、賦活化した形の2-フロイルクロライドが反応中は溶液中に維持されるように非極性で水非混和性の溶剤である請求項1記載の方法。
- 不活性溶剤はジクロロメタンである請求項1〜3の何れかに記載の方法。
- 1モル当量のモメタゾン当り2.5〜4モル当量の2-フロイルクロライドを用いる請求項1〜4の何れかに記載の方法。
- 1モル当量のモメタゾン当り3〜6モル当量のトリエチルアミンを用いる請求項1〜5の何れかに記載の方法。
- 反応は0℃〜25℃の温度で行なう請求項1〜6の何れかに記載の方法。
- 更に反応生成物を塩酸水溶液で処理してモメタゾンフロエートの3位及び20位で生成したエノール型フロエートを除去する請求項1〜7の何れかに記載の方法。
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