NO321154B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av mometason furoat - Google Patents
Fremgangsmate ved fremstilling av mometason furoat Download PDFInfo
- Publication number
- NO321154B1 NO321154B1 NO19995225A NO995225A NO321154B1 NO 321154 B1 NO321154 B1 NO 321154B1 NO 19995225 A NO19995225 A NO 19995225A NO 995225 A NO995225 A NO 995225A NO 321154 B1 NO321154 B1 NO 321154B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mometasone
- reaction
- furoate
- solvent
- furoyl chloride
- Prior art date
Links
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 claims abstract description 9
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims abstract description 9
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- -1 trialkylsilyl ether Chemical compound 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Mometason furoat er et velkjent (Shapiro og Grove, USP 4,472,393 og Kwok, Tsi, Tan og Fu; WO98/00437) og potent anti-inflammatorisk steroid med strukturen:
USP 4,472,393 beskriver to fremgangsmåter for fremstillingen av mometason furoat. I eksempel 12, metode I anvendes 9p,lip-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metyl-l,4-preg-nadien-3,20-dion som et utgangsmateriale, mens metode II anvender 21-klor-17ot-hydroksy-16a-metyl-l,4,9 (11) -preg-natrien-3,20-dion. WO98/00437 beskriver en forbedret fremgangsmåte fra 9P,lip-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstillingen av mometason furoat utført ved esterifisering av 17 hydroksygruppen av mometason uten tidligere beskyttelse av 11 hydroksygruppen.
Et stort antall kliniske anvendbare steroider hvor 17 hydroksygruppen er esterifisert og hvor 11 hydroksygruppen eksisterer i den frie form er velkjente som kliniske anvendbare kortikosteroider. Typisk innføres 17 ester-funksjonen mens ingen annen hydroksylgruppe er til stede i molekylet, andre frie hydroksylgrupper dannes eller av-dekkes senere i syntesen. Når andre hydroksylgrupper, slik som en 11 hydroksyfunksjon, er til stede anvendes indirekte metoder. Det er mulig å innføre 17 estergruppen ved hydro-lyse av 17,21-ortoesterene eller ved å utføre esterifi-seringen etter beskyttelse av de andre hydroksylgrupper i molekylet. F.eks. å beskytte en 11-hydroksyfunksjon som en trihaloacetåt ester, som en trialkylsilyl-eter eller dekket som et 9,11 epoksid har alle blitt anvendt for å oppnå dette.
Overraskende er det oppdaget i foreliggende fremgangsmåte at 17 hydroksygruppen kan esterifiseres uten tilflukt til beskyttelse av 11 hydroksygruppen eller en dekket 11 hy-droksygruppe. I tidligere teknikk har introduksjonen av 17 furoat-funksjonen altid blitt utført med en 9,11 epoksid-funksjon til stede i molekylet som senere konverteres til det ønskede 9a-klor,lip-hydroksy derivat. Mometason selv kan fremstilles ved forskjellige metoder som beskrevet i tidligere teknikk.
Det har nå overraskende blitt funnet at når mometason rea-geres med 2-furoylklorid i nærvær av et tertiært amin i et inert løsningsmiddel, oppnås mometason 17-(2-furoat) i godt utbytte. 2-furoylkloridet bør anvendes i overskudd, mellom 2,5 og 4 molekvivalenter er foretrukket, men mengder utenom dette området er også godtatt. Det er ingen begrensninger vedrørende naturen av det tertiære amin, hvis funksjon er å aktivere 2-furoylkloridet og å nøytralisere saltsyren fri-gjort under reaksjonen, selv om trietylamin er foretrukket. Den tertiære base anvendes i et overskudd på 3 til 6 mo-larekvivalenter, men mer eller mindre enn disse mengder kan anvendes. Løsemiddelet er fortrinnsvis et ikke-polart, vann-uløselig løsemiddel og bør være slik at alle kom-ponentene av reaksjonsblandingen, spesielt enhver aktivert form av acyleringsmiddelet, beholdes i løsning under reaksjonen. Diklormetan er funnet å være et egnet løsemiddel selv om andre som møter de ovennevnte kriterier kan anvendes. Reaksjonen utføres ved lave til moderate temperaturer, typisk 0 til 25°C, over flere timer, selv om høyere eller lavere temperaturer kan anvendes som enten forkorter eller forlenger reaksjonstiden henholdsvis. Når reaksjonen utføres i diklormetan ved 10°C og anvendende trietylamin fullføres reaksjonen typisk innen 10 til 15 timer.
Under reaksjonen kan sideprodukter, slik som enolfuroatene ved posisjoner 3 og 20 dannes. Dette er på ingen måte ugunstig for hverken utbyttet eller renheten av sluttpro-duktet ettersom disse forbindelser lett konverteres til mometason furoat ved en kort behandling med fortynnet vandig saltsyre. Etter esterifisering er fullført behandles reaksjonsløsningen typisk med vandig saltsyre flere timer, etter fjerning av overskuddsbase ved en kort syrevask, for å konvertere disse sideprodukter til det ønskede mometason furoat. Denne behandling kan utføres i et to-fase system ved en temperatur på 10 til 25°C selv om andre temperaturer kan anvendes. For å redusere reaksjonstider foretrekkes intim blanding og anvendelsen av et stort volum vandig saltsyre for å forsikre at et stort overflateareal av de to faser er i kontakt. Alternativt kan et organisk løsemiddel som både er blandbart med vann og løsemiddelet av reaksjonen tilsettes for å øke konsentrasjonen av saltsyren i den organiske fase. F.eks. kan enten etanol eller eddiksyre anvendes i forholdet 0,5 til 2 volumer for dette formål, i hvilket tilfelle reaksjonstiden ved 25°C typisk er 3 til 5 timer.
Mometason furoat kan isoleres ved standard fremgangsmåter. Vandige vasker tjener til å fjerne vannløselige materialer, deretter erstattes diklormetan ved en lavere molekylvekt alkohol, slik som metanol eller etanol, fra hvilket produktet krystalliseres i en ren form og høyt utbytte. Videre omkrystallisering kan utføres fra et antall passende løse-midler for rensingen av farmasøytiske produkter, slik som aceton, metanol og etanol.
Det følgende eksempel illustrerer men begrenser på ingen måte den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Fremstilling av mometason 17-(2-furoat)
Mometason (3Og) ble suspendert i metylenklorid (300 ml) og den resulterende suspensjon ble avkjølt til 0°C til 5°C. Ved denne temperatur ble trietylamin (57 ml) tilsatt. 2-furoylklorid (24 ml) ble deretter tilsatt sakte ved en temperatur på 5°C til 10°C. Blandingen ble omrørt ved 8°C til 12°C inntil nivået av mometason til stede var lavere enn 0,2% ved HPLC. Reaksjonsløsningen ble deretter avkjølt til mellom -5°C og 5°C og vann (120 ml) ble tilsatt med om-røring. Etter omrøring i 1 time ved 10°C til 15°C ble blandingen avkjølt til mellom 0°C og 5°C og konsentrert saltsyre ble tilsatt for å justere pH av det vandige lag mellom 1 og 2.
Fasene ble separert og det vandige lag ble ekstrahert med metylenklorid (60 ml). Til de kombinerte organiske lag ble det tilsatt konsentrert saltsyre (90 ml) og eddiksyre (30 ml) ved en temperatur mellom 15°C og 25°C. Deretter ble den to-fasede reaksjons blanding omrørt ved 20°C til 25°C inntil mindre enn 0,1% av sideproduktene gjenstod som over-våket av HPLC. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C til 5°C og vann (120 ml) ble tilsatt. Det lavere organiske lag ble separert, vann (120 ml) og 8N vandig natriumhydroksid løsning (omtrent 30 ml) ble tilsatt for å justere pH til mellom 5 og 6. Etter omrøring i 2 timer ble det organiske lag separert og vasket med vann (120 ml).
Den organiske løsning [inneholdende mometason 17- (2-furoat)] ble konsentrert ved destillasjon til et volum på 120 ml. Ytterligere metanol (120 ml) ble tilsatt og blandingen ble konsentrert til 120 ml. Denne prosedyre ble gjentatt to ganger til. Reaksjonsblandingen ble sakte avkjølt til mellom 20°C og 25°C og deretter avkjølt til mellom 0°C og 5°C og omrørt i 2 timer. Det rå mometason 17-(2-furoat) ble deretter filtrert av og vasket med kald metanol (0°C til 5°C, 2 x 24 ml)
Rensing av mometason 17-(2-furoat)
Den våte kake ble oppløst i aceton (395 ml) og kull (3 g) ble tilsatt. Etter omrøring ved 15°C til 25°C i minst 24 timer, ble kullet filtrert av og vasket med aceton (90 ml). Kull (3g) ble tilsatt til løsningen og løsningen omrørt i minst 24 timer ved mellom 15°C og 25°C. Kullet ble deretter filtrert av og vasket med aceton (75 ml).
Løsningen ble konsentrert ved destillasjon til et volum på 120 ml. Under denne konsentrering startet mometason 17-(2-furoat) å krystallisere. Metanol (120 ml) ble tilsatt og løsningen ble igjen konsentrert til 120 ml. Denne prosedyre ble gjentatt to ganger.
Suspensjonen ble sakte avkjølt til mellom 20°C og 25°C og deretter avkjølt til mellom 0°C og 5°C og omrørt i omtrent 2 timer ved denne temperatur. Det rene mometason 17-(2-furoat) ble deretter filtrert av og vasket med kald metanol (0°C til 5°C, 2x 24 ml) . Produktet ble tørket ved 60°C til 70°C. Et utbytte på 29,92 g ble oppnådd.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av mometason furoat karakterisert ved å reagere mometason med 2-furoylklorid i nærvær av et tertiært amin i et inert løsemiddel.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det tertiære amin er trietylamin.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at løsemiddelet er et ikke-polart vannuløselig løsemiddel slik at enhver aktivert form av 2-furoylkloridet er beholdt i løsning under reaksjonen.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 og 3, karakterisert ved at det inerte løsemiddel er diklormetan.
5. Fremgangsmåte i henhold til ethvert foregående krav, karakterisert ved at 2,5 til 4 molar-ekvivalenter 2-furoylklorid per molar-ekvivalent mometason anvendes.
6. Fremgangsmåte i henhold til ethvert foregående krav, karakterisert ved at 3 til 6 molar-ekvi-valenter trietylamin per molar-ekvivalent mometason anvendes .
7. Fremgangsmåte i henhold til ethvert foregående krav, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0°C til 25°C.
8. Fremgangsmåte i henhold til ethvert foregående krav, karakterisert ved den videre omfatter å behandle produktene av reaksjonen med vandig saltsyre for å fjerne enol-furoater dannet ved posisjoner 3 og 20 av mometason furoat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT102343A PT102343B (pt) | 1999-08-02 | 1999-08-02 | Processo para a preparacao de furoato mometasona |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO995225D0 NO995225D0 (no) | 1999-10-26 |
| NO995225L NO995225L (no) | 2001-02-05 |
| NO321154B1 true NO321154B1 (no) | 2006-03-27 |
Family
ID=20085881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19995225A NO321154B1 (no) | 1999-08-02 | 1999-10-26 | Fremgangsmate ved fremstilling av mometason furoat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6177560B1 (no) |
| EP (1) | EP1074558B1 (no) |
| JP (1) | JP3746174B2 (no) |
| KR (1) | KR100640066B1 (no) |
| CN (1) | CN1149222C (no) |
| AT (1) | ATE229970T1 (no) |
| AU (1) | AU765592B2 (no) |
| CA (1) | CA2295455C (no) |
| DE (1) | DE69904585T2 (no) |
| DK (1) | DK1074558T3 (no) |
| ES (1) | ES2189354T3 (no) |
| HR (1) | HRP990341B1 (no) |
| HU (1) | HU227494B1 (no) |
| IL (1) | IL133752A (no) |
| NO (1) | NO321154B1 (no) |
| NZ (1) | NZ500555A (no) |
| PL (1) | PL191103B1 (no) |
| PT (1) | PT102343B (no) |
| RU (1) | RU2208616C2 (no) |
| SI (1) | SI1074558T1 (no) |
| UA (1) | UA60333C2 (no) |
| ZA (1) | ZA996758B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070099883A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-05-03 | Cheryl Lynn Calis | Anhydrous mometasone furoate formulation |
| EP1790754A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-05-30 | Siemens Aktiengesellschaft | Schichtsystem mit Gadolinium-Mischkristall-Pyrochlorphase |
| US8021742B2 (en) * | 2006-12-15 | 2011-09-20 | Siemens Energy, Inc. | Impact resistant thermal barrier coating system |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| RU2580315C3 (ru) | 2009-05-29 | 2021-06-18 | Перл Терапьютикс, Инк. | Композиции для респираторной доставки активных веществ и связанные с ними способы и системы |
| PT105139B (pt) * | 2010-06-01 | 2013-01-29 | Hovione Farmaciencia S A | Método para a monofluorometilação de substratos orgânicos para preparação de compostos orgânicos biologicamente activos |
| SG11201507286QA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Pearl Therapeutics Inc | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| EP2999460A1 (en) | 2013-05-22 | 2016-03-30 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods&systems for respiratory delivery of three or more active agents |
| CN105481933B (zh) * | 2015-12-25 | 2017-09-19 | 山东京卫制药有限公司 | 一种合成糠酸莫米松的方法 |
| CN105566437B (zh) * | 2015-12-30 | 2018-07-20 | 山东京卫制药有限公司 | 一种8dm衍生物及利用其合成糠酸莫米松的方法 |
| CN107266518B (zh) * | 2016-04-08 | 2021-03-30 | 天津金耀集团有限公司 | 一种糠酸莫米松晶型及其制备方法 |
| MX2024000468A (es) | 2021-07-09 | 2024-04-05 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Composiciones, metodos y sistemas para la administracion de farmacos en aerosol. |
| CN118414148A (zh) | 2021-12-20 | 2024-07-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于气溶胶药物递送的组合物、方法和系统 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CY1359A (en) * | 1981-02-02 | 1987-08-07 | Schering Corp | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CZ293944B6 (cs) * | 1996-06-28 | 2004-08-18 | Scheringácorporation | Způsob přípravy �@esterů @alfaŹ@�@dihalogenpregnan@��betaŹ�@alfa@diol@onů |
| US5886200A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Schering Corporation | Process for the preparation of 17-esters of 9 α, 21-dihalo-pregnane-11 β, 17 α-diol-20-ones |
-
1999
- 1999-08-02 PT PT102343A patent/PT102343B/pt unknown
- 1999-08-02 NZ NZ500555A patent/NZ500555A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-21 HU HU9903747A patent/HU227494B1/hu unknown
- 1999-10-22 AU AU56024/99A patent/AU765592B2/en not_active Expired
- 1999-10-25 SI SI9930173T patent/SI1074558T1/xx unknown
- 1999-10-25 AT AT99308380T patent/ATE229970T1/de active
- 1999-10-25 ES ES99308380T patent/ES2189354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-25 DE DE69904585T patent/DE69904585T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-25 EP EP99308380A patent/EP1074558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-25 DK DK99308380T patent/DK1074558T3/da active
- 1999-10-26 NO NO19995225A patent/NO321154B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-27 ZA ZA9906758A patent/ZA996758B/xx unknown
- 1999-11-03 RU RU99123183/04A patent/RU2208616C2/ru active
- 1999-11-03 KR KR1019990048285A patent/KR100640066B1/ko active IP Right Grant
- 1999-11-04 UA UA99116069A patent/UA60333C2/uk unknown
- 1999-11-05 PL PL336452A patent/PL191103B1/pl unknown
- 1999-11-05 JP JP31523699A patent/JP3746174B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-05 HR HR990341A patent/HRP990341B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-26 CN CNB991243803A patent/CN1149222C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-27 IL IL13375299A patent/IL133752A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-29 US US09/476,004 patent/US6177560B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-14 CA CA002295455A patent/CA2295455C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO321154B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av mometason furoat | |
| AU725606B2 (en) | Process for the preparation of 17-esters of 9alpha,21- dihalo-pregnane-11beta,17alpha-diol-20-ones | |
| CZ20023472A3 (cs) | Způsob výroby meziproduktu | |
| EP2262823B1 (en) | Process for the preparation of pregnane derivatives | |
| CN114957368A (zh) | 中间体化合物及其制备方法和应用 | |
| CN107629107B (zh) | 一种醋酸乌利司他的合成方法 | |
| US2705232A (en) | Ternorcholanylthiazoles | |
| MXPA00000670A (es) | Proceso para la preparacion de furoato de mometasona | |
| EP0240338B1 (en) | Butenoic acid derivatives | |
| CN115785188B (zh) | 一种布地奈德的制备方法 | |
| JPS60181096A (ja) | 胆汁酸の精製方法 | |
| US3697510A (en) | Novel preparation of pregnanes | |
| JP2547322B2 (ja) | ブラシノステロイド化合物及びその製法 | |
| WO2023016817A1 (en) | Synthesis of delta 9,11 steroids | |
| JP2631472B2 (ja) | ブラシノステロイド誘導体及びその製造法 | |
| SU499810A3 (ru) | Способ выделени -кето-2-дибензофуранмасл ной кислоты | |
| JPH07267986A (ja) | ５α−コレスタ−８（１４）−エン−３β−オール−１５−オンおよび他の１５−酸素化ステロールの合成のための改良方法 | |
| JPH051053A (ja) | ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法 | |
| PL201837B1 (pl) | Związek 9-deoksy-9(Z)-hydroksyiminoerytromycyny A | |
| JPH0146517B2 (no) | ||
| JPH0739435B2 (ja) | ２４―オン―ブラシノステロイド誘導体 | |
| FR2689128A1 (fr) | Procédé de préparation de l'acide alpha-méthyl 5-benzoyl 2-thiophène acétique optiquement actif et intermédiaires. | |
| DD295856A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 21-acyloxy-pregna-1,4,16-trien-3,20-dion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |