CN1149222C - 糠酸莫米松的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备可用于治疗炎症的甾类衍生物莫米松17-糠酸酯的新方法。该方法无需事先保护11位游离羟基官能团,而直接实现17位羟基的酯化。

Description

糠酸莫米松的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备糠酸莫米松的新方法,该方法不需要事先保护11位上的羟基,即可通过酯化莫米松(mometasone)17位羟基来实现莫米松的制备。
背景技术
糠酸莫米松(Mometasone furoate)一种众所周知的(Shapiro和Grove,USP4,472,393和Kwok,Tsi,Tan和Fu;WO98/00437)有效的抗炎症甾类化合物,其结构式为:
Figure C9912438000031
USP4,472,393描述了两种生产糠酸莫米松的方法。在实施例12中,方法I以9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,20-二酮为起始原料,而方法II则使用的是21-氯-17α-羟基-16α-甲基-1,4,9(11)-孕(甾)三烯-3,20-二酮。WO98/00437描述了一种有所改进的方法,使用的是9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,20-二酮。
大量临床上有用的甾类化合物中,17位羟基被酯化而11位羟基以游离形式存在,它们被作为临床上有用的皮质甾类而为人们所熟知。典型情况下,17位酯基是在分子中不存在其它羟基时引入的,其它自由羟基是在合成后期生成或被去掩蔽的。当存在比如11位羟基等其它羟基时,则使用间接方法。可以通过水解17,21-原酸酯类,或者在保护了分子中的其它羟基之后再进行酯化来引入17位酯基。例如,将11位羟基保护成三卤代乙酸酯,三烷基甲硅烷基醚,或者掩蔽成9,11-环氧等,都已经被用于实现这一目的。
发明内容
我们很惊讶的发现在发明本方法中,17位羟基可以在不借助于保护11位羟基或者掩蔽11位羟基的情况下被酯化。在现有技术中,通常是在分子中存在9,11-环氧基时进行17位糠酸酯基官能团的引入,之后再将环氧基转化成所需的9α-氯,11β-羟基衍生物。莫米松本身可以通过现有技术中的不同方法来制备。
我们已经很惊奇地发现,在叔胺存在下,在惰性溶剂中,莫米松与2-糠酰氯反应可以得到产率很高的莫米松17-(2-糠酸酯)。其中2-糠酰氯应当过量,优选2.5~4摩尔当量,但在此范围之外的用量同样可行。对于叔胺的性质没有限制,它的作用是活化2-糠酰氯并且中和反应中释放出的盐酸,不过优选三乙胺。使用过量的3~6摩尔当量所述叔碱,但也可使用比这更多或更少的量。所述溶剂优选是一种非极性的且与水不互溶的溶剂,以使在反应过程中反应混合物的所有成分,特别是酰化剂的任何一种活化形态都能被保留在溶液中。尽管可以使用符合以上标准的其它溶剂,二氯甲烷被证明是合适的溶剂。所述反应在低温至中等温度、通常在0~25℃下进行,反应持续几小时;不过温度也可以更高或更低,从而相应地缩短或延长反应时间。10℃时,使用三乙胺在二氯甲烷中进行反应,通常在10~15小时之内反应便可完成。
反应会生成副产物,比如3位和20位烯醇糠酸酯。由于这些化合物可以通过稀盐酸水溶液处理而转化为糠酸莫米松,所以它们丝毫不会危害最终产物的产率和纯度。通常在酯化完成后,先将反应液粗略酸洗以除去过量的碱,再用盐酸水溶液处理几小时,使这些副产物转化成所需的糠酸莫米松。可以在10~25℃的两相体系中完成这一处理,然而其它温度同样可行。为了保证两相的大面积接触,优选将两相充分混合并使用大量的盐酸水溶液,进而来缩短反应时间。作为一种替代方法,也可以加入一种既能和水混溶又能和反应溶剂混溶的有机溶剂,以增加有机相中的盐酸的浓度。比如可以加入比例为0.5~2体积的乙醇或乙酸来实现这一目的,这种情况下25℃时的反应时间通常为3~5小时。
可以通过标准方法分离出糠酸莫米松。水洗除去水溶性物质、然后用低分子量的醇,如甲醇或乙醇来置换二氯甲烷,进而从中得到纯净的、高产量的产品结晶。进一步重结晶可以在许多适用于药物产品纯化的溶剂中进行,比如丙酮、甲醇和乙醇。
具体实施方式
以下实施例用于解释本发明,但决不限制本发明。
实施例1
莫米松17-(2-糠酸酯)的制备
将30克莫米松悬浮在300ml二氯甲烷中,将所得的悬浮液冷却到0~5℃,并在此温度下加入57ml三乙胺。然后在温度为5-10℃的条件下,慢慢加入24ml 2-糠酰氯。然后在8~12℃下搅拌所得混合物,直到用HPLC测得混合物中莫米松的含量低于0.2%。然后,将该反应液冷却到-5~5℃,并在搅拌的同时加入120ml水。混合物在10~15℃下搅拌1小时后冷却到0~5℃,加入浓盐酸调节水层pH值为1~2。将物相分离后用60ml二氯甲烷萃取水层。在15~25℃下,向合并的有机相中加入90ml浓盐酸和30ml乙酸。两相反应混合物在20~25℃下搅拌直到通过HPLC监测得到其中副产物的残存量低于0.1%,将所得反应混合物冷却到0~5℃,并加入120ml水。分离出底层有机层,加入120ml水以及约30ml 8N的氢氧化钠水溶液,调节pH值为5~6。搅拌2小时后分离出有机层,并用120ml水洗涤。
将含有莫米松17-(2-糠酸酯)的有机溶液蒸馏浓缩到体积为120ml,进一步加入120ml甲醇,然后将混合物浓缩到120mL。再重复以上步骤两次。将反应混合物慢慢冷却到20~25℃,然后再冷却到0~5℃并搅拌2小时。之后,过滤出莫米松17-(2-糠酸酯)粗产品,并用0~5℃的冷甲醇洗涤(2×24ml)。
莫米松17-(2-糠酸酯)的纯化
将湿滤饼溶解于395ml丙酮中并加入3g活性炭。在15~25℃下至少搅拌24小时,然后过滤掉活性炭并用90ml丙酮洗涤。再向该溶液中加入3g活性炭并在15~25℃下搅拌至少24小时。然后过滤掉活性炭并用75ml丙酮洗涤。
将溶液蒸馏浓缩到体积为120ml,浓缩过程中莫米松17-(2-糠酸酯)开始结晶。然后加入120ml甲醇,再将溶液浓缩至120ml。重复此步骤两次。
将所得悬浮液慢慢冷却到20~25℃,再冷却到0~5℃并在此温度下搅拌2小时。之后,过滤出纯的莫米松17-(2-糠酸酯)并用0~5℃的冷甲醇洗涤两次,每次24ml,所得产品在60~70℃下干燥,产量为29.92克。

Claims (7)

1.一种制备糠酸莫米松的方法,该方法在叔胺存在下,在溶剂中通过莫米松与2-糠酰氯反应来制备糠酸莫米松,没有预先保护游离的1-羟基而直接酯化17-羟基,所述的溶剂是一种非极性、与水不混溶的溶剂,使得在反应中2-糠酰氯的任何活化形态保留在溶液中。
2.根据权利要求1的方法,其中所述的叔胺为三乙胺。
3.根据权利要求1的方法,其中所述的溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1的方法,其中每摩尔莫米松使用2.5~4摩尔2-糠酰氯。
5.根据权利要求1的方法,其中每摩尔莫米松使用3~6摩尔三乙胺。
6.根据权利要求1的方法,其中所述反应在0℃~25℃的温度进行。
7.根据权利要求1的方法,进一步包括用盐酸水溶液来处理反应产物以除去在糠酸莫米松的3位和20位形成的烯醇糠酸酯。
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