KR20010020094A - 모메타손 푸로에이트의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 먼저 자유기인 11위치의 히드록시기를 보호하지 않고도 17위치의 히드록시기를 직접 에스테르화시키는, 염증성 질환의 치료에 유용한 스테로이드 유도체인 모메타손 17-푸로에이트의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

Description

모메타손 푸로에이트의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF MOMETASONE FUROATE}

모메타손 푸로에이트는 잘 알려져 있는(Shapiro와 Grove, USP 4,472,393 및 Kwok, Tsi, Tan과 Fu; WO98/00437), 다음의 구조를 가지는 소염효과가 있는 스테로이드이다.

USP 4,472,393에서는 모메타손 푸로에이트의 두가지 제조방법을 개시하고 있다. 상기 명세서에서 실시예 12의 방법I에서는 출발물질로서 9β,11β-에폭시-17α,21-디히드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온을 사용하였고, 방법Ⅱ에서는 21-클로로-17α-히드록시-16α-메틸-1,4,9(11)-프레그나트리엔-3,20-디온을 사용하였다. WO98/00437에서는 9β,11β-에폭시-17α,21-디히드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온을 사용한 향상된 제조방법을 개시하고 있다.

본 발명은 먼저 모메타손의 11위치의 히드록시기를 보호하지 않고, 17위치의 히드록시기를 에스테르화 시킴으로써 모메타손 푸로에이트를 제조하는 새로운 제조방법에 관한 것이다.

17위치의 히드록시기는 에스테르화되고 11위치의 히드록시기는 자유기 형태로 존재하는 임상적으로 유용한 여러 스테로이드들은 임상적으로 유용한 코르티코스테로이드(corticosteroids)들로서 잘 알려져 있다. 일반적으로 이 분자에서는 다른 히드록시기가 존재하지 않는 상태에서 17위치에 에스테르기가 도입되고, 다른 자유 히드록시기들은 이후 합성중에 형성되거나 노출된다. 11위치의 히드록시기와 같이 다른 히드록시기들이 존재하는 경우에는 간접적인 방법들이 사용된다. 17,21-오르소에스테르들을 가수분해하거나 분자내에서 다른 히드록시기들을 보호한 후에 에스테르화 시킴으로써 17위치에 에스테르기를 도입할 수 있다. 이를 이루기 위하여, 예로서 트리할로아세테이트 에스테르, 트리알킬실릴 에테르로써 11-히드록시기를 보호하거나 9,11 에폭사이드로써 가려놓는(masked) 방법은 모두 사용되어 오던 방법들이다.

놀랍게도 본 발명의 방법에서는 11위치의 히드록시기를 보호하거나 11위치의 히드록시기를 가려놓지 않고도 17위치의 히드록시기가 에스테르화될 수 있다는 것을 밝혀내었다. 선행기술에서 17위치에의 푸로에이트기의 도입은 언제나 분자내에 9,11 에폭사이드기가 존재하는 상태에서 수행되어왔으며, 이들은 이후 바람직한 9α-클로로,11β-히드록시 유도체로 전환된다. 모메타손 그 자체는 선행기술에서 개시된 다른 방법들로 제조될 수 있다.

놀랍게도 모메타손이 불활성 용매내에서 삼차아민의 존재하에서 2-푸로일클로라이드와 반응할때, 모메타손 17-(2-푸로에이트)를 좋은 수율로 얻을 수 있다는 사실이 본 발명에서 밝혀졌다. 2-푸로일 클로라이드는 과량으로 사용되어야 하며, 2.5~4 몰당량의 범위가 바람직하지만 이 범위밖의 양으로 사용해도 좋다. 2-푸로일 클로라이드를 활성화시키고, 반응동안 방출된 염산을 중화시키는 기능을 하는 삼차아민의 종류에 대한 제한은 없지만 트리에틸아민이 바람직하다. 삼차염기는 3~6몰당량으로 과량 사용되나, 이 범위보다 약간 많거나 적은 양으로 사용될 수 있다. 용매는 바람직하게는 비극성이며 물에 섞이지 않는 용매이고, 반응 혼합물의 모든 성분들 특히 아실화 성분의 어떤 활성형들도 반응동안 용액내에 유지될 수 있도록 하는 용매여야 한다. 상기 기준에 부합하는 다른 용매들도 사용될 수 있으나, 디클로로메탄이 용매로서 적합하다. 반응은 저온~중온, 일반적으로 0~25℃에서 몇시간동안 수행되어지며, 보다 높거나 낮은 온도들은 반응시간을 줄이거나 연장시키지만 사용될 수 있다. 반응이 10℃에서 디클로로메탄에서 트리에틸아민을 사용하여 수행되어질때 반응은 일반적으로 10~15시간내에 완결된다.

반응동안 위치 3과 20에서 엔올 푸로에이트와 같은 부가 생성물들이 형성될 수 있다. 이들 화합물들은 묽은 수성 염산으로 단시간 처리함으로써 모메타손 푸로에이트로 쉽게 전환되므로 이들은 최종 생성물의 수율이나 순도에 불리하지는 않다. 일반적으로 에스테르화가 완결된 후에 간단한 산세척으로 과량의 염기를 제거한 후, 반응용액을 수성 염산으로 몇시간동안 처리하여 이들 부가 생성물들을 바람직한 모메타손 푸로에이트로 전환한다. 이 처리는 다른 온도에서도 가능하나, 10~25℃에서 두가지 상의 계에서 수행될 수 있다. 반응시간을 줄이기 위하여 혼합을 잘하고, 수성 염산을 다량 사용함으로써 두 상이 접촉되는 표면적이 넓도록 하는 것이 바람직하다. 선택적으로는, 물과 반응용매와 모두 섞이는 유기용매를 첨가하여 유기상의 염산농도를 증가시킬 수 있다. 예로서, 이러한 목적으로 에탄올 또는 아세트산을 0.5~2의 부피비로 사용할 수 있으며, 이러한 경우 25℃에서의 반응시간은 3~5시간이다.

모메타손 푸로에이트는 표준방법에 의해 분리될 수 있다. 수성세척함으로써 물에 가용성인 물질들을 제거하고, 그 후 디클로로메탄을 메탄올 또는 에탄올과 같은 저분자량의 알콜로 대체시킴으로써 생성물을 순수한 형태 및 높은 수율로 결정화시킬 수 있다. 또한 아세톤, 메탄올 및 에탄올과 같은 약물학적 물질의 정제에 적합한 다양한 용매를 이용하여 재결정화할 수 있다.

이하의 실시예에서 본 발명을 설명하나, 본 발명이 이에 제한되지는 않는다.

실시예 1

모메타손 17-(2-푸로에이트)의 제조

모메타손(30g)을 메틸렌 클로라이드(300㎖)내에 현탁시키고, 결과의 현탁액을 0~5℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 트리에틸아민(57㎖)를 첨가하였다. 그 후, 2-푸로일 클로라이드(24㎖)를 5~10℃에서 천천히 첨가하였다. 존재하는 모메타손이 HPLC로 분석하여 0.2%보다 이하일 때까지 혼합물을 8~12℃에서 교반하였다. 반응용액을 -5~5℃로 냉각한 후, 교반하면서 물(120㎖)을 첨가하였다. 10~15℃에서 한시간동안 교반한 후 혼합물을 0~5℃로 냉각시키고 진한 염산을 첨가하여 수성층의 pH를 1~2로 조절하였다.

두 상을 분리하여 수성층을 메틸렌 클로라이드(60㎖)로 추출하였다. 15~25℃ 온도에서 모아진 유기용매층에 진한 염산(90㎖)과 아세트산(30㎖)을 첨가하였다. 그 후 두 상의 반응혼합물을 HPLC로 분석하여 부가 생성물이 0.1%이하가 될때까지 20~25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0~5℃로 냉각하고 물(120㎖)을 첨가하였다. 하부의 유기용매층을 분리하고, 물(120㎖)과 8N 수성 수산화나트륨 용액(약 30㎖)을 첨가하여 pH를 5~6사이로 조절하였다. 2시간동안 교반한후 유기용매층을 분리하고 물(120㎖)로 세척하였다.

[모메타손 17-(2-푸로에이트)를 포함하고 있는]유기용액을 증류시켜 120㎖부피가 되도록 농축하였다. 거기에 메탄올(120㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 120㎖로 농축하였다. 이 과정을 두번 더 반복하였다.

반응혼합물을 20~25℃로 서서히 냉각시키고 다시 0~5℃로 냉각시킨후 2시간동안 교반하였다. 조생의 모메타손 17-(2-푸로에이트)를 여과하고 찬 메탄올(0~5℃, 2×24㎖)로 세척하였다.

모메타손 17-(2-푸로에이트)의 정제

젖은 덩어리에 아세톤(395㎖)과 숯(3g)을 첨가하였다. 15~25℃에서 적어도 24시간동안 교반한 후, 숯을 여과, 분리하여 아세톤(90㎖)로 세척하였다. 숯(3g)을 용액에 첨가하고 용액을 15~25℃에서 적어도 24시간동안 교반하였다. 그 후 숯을 여과, 분리하여 아세톤(75㎖)으로 세척하였다.

용액을 증류하여 120㎖로 농축하였다. 농축동안 모메타손 17-(2-푸로에이트)는 결정화되기 시작했다. 메탄올(120㎖)를 첨가한 후 용액을 다시 120㎖로 농축하였다. 이 과정을 두번 반복하였다.

용액을 20~25℃로 서서히 냉각시킨 후, 0~5℃로 더 냉각시켜 이 온도에서 약 2시간동안 교반하였다. 순수한 모메타손 17-(2-푸로에이트)를 여과하고 찬 메탄올(0~5℃, 2×24㎖)로 세척하였다. 생성물을 60~70℃에서 건조하였다. 수율은 29.92g이었다.

본 발명에 따라서, 먼저 자유기인 11위치의 히드록시기를 보호하지 않고도 17위치의 히드록시기를 직접 에스테르화 시킬 수 있는, 염증성 질환의 치료에 유용한 스테로이드 유도체인 모메타손 17-푸로에이트의 새로운 제조방법이 제공된다.

Claims (8)

1. 불활성 용매중에서 삼차아민의 존재하에 모메타손을 2-푸로일 클로라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 모메타손 푸로에이트의 제조방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기 삼차 아민은 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 모메타손 푸로에이트의 제조방법.
3. 제 1항에 있어서, 상기 용매는 2-푸로일 클로라이드의 어떤 활성형도 반응동안 용액내에서 유지될 수 있는 비극성의 물과 섞이지 않는 용매인 것을 특징으로 하는 모메타손 푸로에이트의 제조방법.
4. 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 상기 불활성 용매는 디클로로메탄인 것을 특징으로 하는 모메타손 푸로에이트의 제조방법.
5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 모메타손의 몰당량당 2.5~4몰당량의 2-푸로일 클로라이드가 사용되는 것을 특징으로 하는 모메타손 푸로에이트의 제조방법.
6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 모메타손의 몰당량당 3~6몰당량의 트리에틸아민이 사용되는 것을 특징으로 하는 모메타손 푸로에이트의 제조방법.
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 한항에 있어서, 반응은 0~25℃사이의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 모메타손 푸로에이트의 제조방법.
8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 모메타손 푸로에이트의 3과 20위치에 생성된 엔올 푸로에이트들을 제거하기 위하여 반응 생성물을 수성 염산으로 처리하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 모메타손 푸로에이트의 제조방법.