WO1992001706A1 - Nouveaux derives de la 6-methyl 19-nor progesterone, substitue en 3 et leur procede d'obtention - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to the field of organic chemistry and more particularly to that of therapeutic chemistry.
- R 1 is hydrogen and R 2 is an OR 3 radical in which R 3 is hydrogen or the acyl residue of an organic carboxylic acid having from 1 to 12 carbon atoms
- R 1 and R 2 are each a lower alkoxy radical
- R 1 is hydrogen and R 2 is an OR 3 radical in which R 3 has the definitions provided above
- R 5 is an alkylene chain having from 2 to 4 carbon atoms which may be substituted by one or two groups chosen from the group consisting of an alkoxy carbonyl, an aminocarbonyl, a cyano, a carboxy or a lower alkyl, aliphatic or cyclic and Ac has the previous meanings.
- R is a residue of an aliphatic, (cycloalkyl) alkyl, aromatic or arylaliphatic acid.
- the hydrocarbon chain can be linear or branched. It has from 1 to 12 carbon atoms. It may include unsaturation.
- the radical Ac is a residue of organic aliphatic acid in a straight or branched chain, having from 2 to 6 carbon atoms, such as an acetyl, butyryl, isobutyryl, hexanoyl, caproyl, pivaloyl or valeroyl radical.
- a C is a residue of arylaliphatic organic acid, the aliphatic chain has from 1 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain.
- R 4 is an alkyl radical, it has from 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain such as methyl, ethyl, isopropyl or terbutyl.
- R 4 is a carboxyalkyl
- the alkyl chain has from 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, isopropyl or butyl.
- the configuration of the substituents R 1 and R 2 is arbitrary. It can be ⁇ H ⁇ -R 2 or ⁇ H ⁇ R 2 . It depends mainly on the nature of the reducing agent which provides a hydroxylated compound.
- R 4 is a carboxyalkyl group
- the carboxylic group can be salified with an inorganic or organic base to provide salts which are soluble in water or, on the contrary, salts which are sparingly soluble in water. Mention may be made, as water-soluble salts, of the alkali metal salts, the ammonium salts, the triethanolamine salts, the N-methylglucamine salts, the glucosamine salts, the sarcosine salts and the tromethamine salts.
- R 4 O - NH 2 (III) in which R 4 is hydrogen, a lower alkyl or lower carboxyalkyl radical
- the invention also relates to a process for the preparation of compounds of general formula I in which R 1 and R 2 together form an optionally substituted alkylene dioxy chain or each represent a lower alkoxy radical, which consists in subjecting a
- 3,20-dioxo 6-methyl 17 ⁇ -acyloxy pregna 4,6-diene of general formula II to the action of a glycol, vicinal or not, or of a lower alkanol in the presence of an organic acid and / or of a dehydrating agent such as an alkyl orthoformate and then neutralizes the reaction mixture at the end of the reaction with a tertiary amine.
- the invention can also be defined by the following characteristics:
- the reducing agent which selectively reduces the compound of formula II to 3 is your mixed metal hydride alkali metal borohydride, an alkali metal aluminohydride, or an alkali metal in a low molecular weight alkanol.
- the functional derivative of carboxylic acid is an acid anhydride, an acid chloride or a mixed anhydride of aliphatic, aromatic or aryl aliphatic carboxylic acid having from 1 to 10 carbon atoms in the alkyl chain and operates in the presence of an organic base such as pyridine, a picoline, 4-dimethylamino pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine or N-methylpyrolidone.
- the ketalization reaction is carried out at a temperature varying from 20 ° to 100 ° for a period ranging from 5 min to 24 hours, in the presence of an acid catalyst.
- the invention also extends to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one compound of general formula I in admixture or in combination with an inert non-toxic, pharmaceutically acceptable excipient or vehicle.
- the compounds according to the invention have advantageous pharmacological properties, in particular as progesterone agents.
- contraceptive drugs can also enter into the composition of contraceptive drugs either alone, or combined with an estrogen such as mestranol or quingestanol.
- compositions according to the invention are those which are suitable for parenteral, oral, rectal, permucosal or percutaneous administration.
- the compounds of general formula I can also serve as a mode of isolation or purification for the corresponding 3-ketone compounds.
- This product is used without further purification for esterifications.
- the color of the solution turns from yellow to green (cooling color) then to dark red.
- the progress of the reaction is checked by TLC every hour (eluent: CH 2 Cl 2 / AcOEt 95/5 and 0.5% EUN); the disappearance of the 3-ketone derivative (Rf 0.3) is effective after 4 h of reaction; the formation of two tasks was observed (Rf 0.8 and 0.5).
- the mixture is taken up in 200 ml of diethyl ether and then washed 5 times (70 ml) with a solution of NaHCO 3 at 2/1000.
- the organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated in vacuo.
- the oily product taken up in 100 ml of anhydrous ethanol (containing 1 ml of triethylamine), the ketal precipitates after 10 minutes.
- the solid is filtered on fried glass and dried under vacuum.
- reaction mixture is brought to 65 ° C for 5 min (whitish solution) and 17 mg (89 ⁇ mol) p.toluene sulfonic acid are added in one portion (purple solution). Agitation is maintained for 10 min at this temperature then a drop of triethylamine is added to basify the reaction medium in order to prevent any hydrolysis of the ketal obtained.
- the reaction medium is hydrolyzed with 10 ml of a saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate.
- the residual oily product is taken up in 5 ml of anhydrous methanol and the product precipitates.
- the reaction medium is filtered and the filtrate is dried under vacuum with a vane pump. 1.96 g of 3.3-ketal are recovered.
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Abstract
L'invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique. Elle concerne en particulier les 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène 20-one de formule générale (I), dans laquelle R1 est de l'hydrogène et R2 est un radical OR3 dans lequel R3 est de l'hydrogène ou un reste acyle ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe oximino =N-OR4, ou alcoylène dioxy éventuellement substitué ou bien R1 et R2 sont chacun un radical alcoxy inférieur ou alcoylène dioxy éventuellement substitué et Ac est le reste acyle d'un acide organique carboxylique. Les composés de formule générale (I) sont des principes actifs de médicaments progestéroniques.
Description
NOUVEAUX DERIVES DE LA 6-METHYL 19-NOR PROGESTERONE,
SUBSTITUES EN 3 ET LEUR PROCEDE D'OBTENTION
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique.
Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux dérivés de la
6-méthyl 19-nor progestérone substitués en position 3.
Elle a spécifiquement pour objet les 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène
20-ones de formule générale I
dans laquelle R1 est de l'hydrogène et R2 est un radical OR3 dans lequel R3 est de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone
ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe oximino de formule =N-O-R4 dans laquelle R4 est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un groupe carboxyalcoyle
ou un groupe alcoylène dioxy éventuellement substitué
ou bien R1 et R2 sont chacun un radical alcoxy inférieur
et Ac est le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 2 à
6 atomes de Carbone.
Parmi les composés de formule générale I, on distinguera donc trois sous-groupe représentant les dérivés fonctionnels des composés
3-cétoniques correspondants, à savoir :
- les composés de formule IA
EMPLACEMENT
dans laquelle R1 est de l'hydrogène et R2 un radical OR3 dans lequel R3 a les définitions fournies précédemment
et Ac est défini comme précédemment
- les composés de formule I B
dans laquelle R4 a les significations fournies précédemment
et Ac est le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 2 à
6 atomes de Carbone.
- les composés de formule I C
dans laquelle R5 est une chaine alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone qui peut être substituée par un ou deux groupements choisis dans le groupe constitué par un alcoxy carbonyle, un aminocarbonyle, un cyano, un carboxy ou un alcoyle inférieur, aliphatique ou cyclique et Ac possède les significations antérieures.
Etant donné la structure chirale des atomes de carbone portant un ou des groupements fonctionnels, il est possible de former un mélange de diastéréo-isomères dont la séparation par des méthodes physiques est possible.
Pour autant que l'invention est concernée, R, est un reste d'un acide organique aliphatique, (cycloalcoyl)alcoyle, aromatique ou arylaliphatique. La chaine hydrocarbonée peut être linéaire ou ramifiée. Elle a de 1 à 12 atomes de carbone. Elle peut comporter une insaturation.
Le radical Ac est un reste d'acide organique aliphatique en chaine droite ou ramifiée, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comme un radical acétyle, butyryle, isobutyryle, hexanoyle, caproyle, pivaloyle ou valeroyle. Lorsque A C est un reste d'acide organique arylaliphatique la chaine aliphatique a de 1 à 10 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée.
Lorsque R4 est un radical alcoyle, il possède de 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée comme un méthyle, un éthyle, un isopropyle ou un terbutyle.
Lorsque R4 est un carboxyalcoyle, la chaine alcoyle possède de 1 à 4 atomes de carbone comme un méthyle, un éthyle, un isopropyle ou un butyle.
La configuration des substituants R1 et R2 est quelconque. Elle peut être αH β-R2 ou βH αR2. Elle dépend principalement de la nature de l'agent réducteur qui fournit un composé hydroxylé.
Dans le cas où R1 et R2 forment ensemble le groupe =N-O-R4, on peut obtenir soit un mélange d'oximes syn et anti, soit préférentiellement une oxime syn ou une oxime anti.
Lorsque R4 est un groupe carboxyalcoyle, le groupe carboxylique peut être salifié par une base minérale ou organique pour fournir des sels solubles dans l'eau ou, au contraire, des sels peu solubleε dans l'eau. On pourra citer comme sels solubles dans l'eau les sels de métaux alcalins, les sels d'ammonium, les sels de triethanolamine, les sels de N-méthylglucamine, les sels de glucosamine, les sels de sarcosine et les sels de trométhamine.
Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer plus particulièrement les composés suivants qui sont les représentants typiques de l'invention :
- le 3-(methoxyimino) 6-methyl 17α-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3-(carboxymethoxyimino) 6-méthyl 17α-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3ζ,-hydroxy 6-méthyl 17α-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3ζ,17α-diacétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3ζ-pivaloyloxy 17α-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3ζ-phénylpropionyloxy 17ot-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3ζ-[(cyclopentyl) propionyloxy] 17ot-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène.
- le 3,3-éthylènedioxy 17α-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène
le 3,3-[(1,2R,R-diéthoxycarbonyl)éthylène dioxy)] 17α-acétoxy 6-méthyl 20-oxo pregna 4,6-diène.
L'invention concerne aussi un procédé d'obtention des composés de formule générale I pour laquelle R1 = H et R2 = OR3
dans laquelle Ac est défini comme précédemment
qui consiste à soumettre un dérivé 3,20-dicéto pregna 4,6-diène de formule générale II
dans
laquelle A est défini comme précédemment
à l'action d'un agent réducteur sélectif pour former l'alcool secondaire en 3 correspondant, de formule générale I dans laquelle R3=H que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique aliphatique, (cycloalcoyl)alcoyle, aromatique ou arylaliphatique pour former un dérivé de formule générale I pour laquelle R3 est ton reste acyle.
L'invention se rapporte également à un procédé de préparation des composés de formule générale I dans laquelle R1 et R2 forment ensemble un groupe -N-OR4
dans laquelle Ac et R4 sont définis comme ci-dessus
qui consiste en ce que l'on soumet un 3,20-dioxo 6-méthyl pregna 4,6-diène de formule générale II à l'action d'une hydroxylamine de formule générale III
R4 = O - NH2 (III) dans laquelle R4 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou carboxyalcoyle inférieur
en présence d'un agent alcalin dans un solvant inerte, pour former l'oxime en 3 correspondante.
L'invention concerne encore un procédé de préparation des composés de formule générale I dans laquelle R1 et R2 forment ensemble une chaine alcoylène dioxy éventuellement substituée ou représentent chacun un radical alcoxy inférieur, qui consiste en ce que l'on soumet un
3,20-dioxo 6-méthyl 17α-acyloxy pregna 4,6-diène de formule générale II à l'action d'un glycol, vicinal ou non, ou d'un alcanol inférieur en présence d'un acide organique et/ou d'un agent déshydratant comme un orthoformiate d'alcoyle puis neutralise en fin de réaction le mélange réactionnel par une aminé tertiaire.
Selon un mode opératoire actuellement préféré, l'invention peut encore être définie par les caractéristiques suivantes :
1. l'agent réducteur qui réduit sélectivement en 3 le composé de formule II est ton hydrure mixte de métal borohydrure de métal alcalin, un aluminohydrure de métal alcalin, ou un métal alcalin dans un alcanol de bas poids moléculaire.
2. le dérivé fonctionnel d'acide carboxylique est un anhydride d'acide, un chlorure d'acide ou un anhydride mixte d'acide organique carboxylique aliphatique, aromatique ou aryl aliphatique ayant de 1 à 10 atomes de carbone dans la chaine alcoylée et on opère en présence d'une base organique comme la pyridine, une picoline, la 4-diméthylamino pyridine, la triethylamine, la N-méthylmorpholine ou la N-méthylpyrolidone.
- la réaction de cétalisation est effectuée à une température variant de 20° à 100° pendant une durée allant de 5 mn à 24 heures, en présence d'un catalyseur acide.
L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I en mélange ou en association avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
Ils peuvent être additionnés d'autres principes actifs d'action similaire ou synergique.
Les composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes notamment comme agents progestéroniques.
Ils trouvent, de ce fait, un emploi en thérapeutique soit pour le maintien de la gestation soit pour le traitement ou la prévention des troubles organiques liés à la survenue de la ménopause.
Ils peuvent également entrer dans la composition de médicaments contraceptifs soit seuls, soit associés à un estrogène comme le mestranol ou le quingestanol.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont celles qui conviennent pour l'administration par voie parentéraie, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée.
Les composés de formule générale I peuvent également servir comme mode d'isolement ou de purification pour les composés 3-cétoniques correspondants.
Les composés de formule générale II qui servent de matières premières sont préparés selon le procédé écrit dans le brevet britannique
1.515.284.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE I
17α-ACETOXY 6-METHYL 3-METHOXYIMINO 20-OXO 19-NOR 4,6-PREGNADIENE
On porte à reflux pendant 16 heures un mélange de 17α-acétoxy- 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène 3,7 g de chlorhydrate de méthoxyamine dans 30 ml de methanol en présence de 2 ml de pyridine. Le milieu réactionnel est glacé et les cristaux sont filtrés. Une recristallisation dans un mélange de methanol et de dichlorométhane livre le 17α-acétoxy 6-méthyl 3-méthoxyimino 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène avec un rendement de 85%,
PF = 183°C,
Spectre IR : 1740, 1712, 1245 et 1053 cm-1.
Spectre UV : λ262 nm, ε =41500,
RMN : CH3-18 .......... (S, 3H) 0,69 ppm
CH3 en 6 ........ (dd, 3H) 1,85 ppm
CH3-21 .......... (S, 3H) 2,06 ppm
CH3 de l'acétate (S, 3H) 2,09 ppm
H 16β ........... (m, 1H) 3,00 ppm
CH3 du méthoxy .. (S, 3H) 3,91 ppm
H4 et H 7........ (S, 2H) 5,74 et
6,10 ppm
EXEMPLE II
17α-ACETOXY 6-METHYL 3-CARBOXYMETHOXYIMINO 20-OXO 19-NOR
4,6-PREGNRDIENE
On porte à reflux pendant 36 heures un mélange de 3,7 g de 17α-acétoxy 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène, de 2,2 g de chlorhydrate de carboxymethoxyamine, dans 50 ml de methanol en présence de 1,1 g d'acétate de potassium.
Le milieu réactionnel est refroidi, puis versé dans de l'eau contenant de l'acide chlorhydrique et le précipité est filtré puis repris dans du methanol pour cristallisation par chaud et froid. On obtient des cristaux blancs de 17α-acétoxy 6-méthyl 3-carboxyméthoxyimino 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène.
Spectre UV : λmax 280 nm ε=29.300
Spectre RMN
CH3-18 ........... (S, 3H) 0,68 ppm
CH3 en 6 ......... (m, 3H) 1,83 ppm
CH3 de l'acétate . (S, 3H) 2,06 ppm
CH3-21 ........... (S, 3H) 2,09 ppm
H2 alpha ......... . (m, 1H) 3,18 ppm
-CH2 - COOH ...... (S, 2H) 4,58 ppm
H4 et H7 ...... 2x ( S, 1H) 5,75 et 6,04 ppm
EXEMPLE III
17α-ACETOXY 3ζ-HYDROXY 6-METHYL 20-OXO 19-NOR 4,6-PREGNADIENE
Une suspension de 10 g de 17α-acétoxy 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna
4,6-diène dans 60 ml d'Isopropanol est agitée pendant 18 heures en présence de 0,950 de borohydrure de Sodium. Le milieu est dilué par de l'eau et extrait 2 fois par du Toluène. Les phases organiques sont réunies, séchées et filtrées à travers une colonne de 150 g de
Silicagel pour chrαmatographie, avec élution par le Toluène. Les éluats sont amenés à sec.
On obtient ainsi une poudre blanche de 17α-acétoxy 3ζ-hydroxy 6-méthyl
20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène pur.
Ce produit est utilisé sans autre purification pour les estérifications.
Spectre UV : λmax 244 nm
Spectre IR : 1259 et 3406 cm -1
Spectre RMN : CH3 -18 ............. (S, 3H) 0,68 ppm
CH3 en 6 ............ (dd, 3H) 1,81 ppm
CH3 de l'acétate .... (S, 3H) 2,05 ppm
CH3-21 .............. (S, 3H) 2,08 ppm
H 16β ............... (m, 1H) 2,98 ppm
H en C-3 ............ (m, 1H) 4, 37 ppm
H en C4 et C7 ....... (S, 2H) 5,59 ppm
EXEMPLE IV
3ζ,17-DIACETGKY 6-METHYL 20-OXO 19-NOR 4,6-PREGNADIENE
A une solution de 17α-acétoxy 3ζ-hydroxy 6-methyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène dans la pyridine on ajoute 1,8 ml d'anhydride acétique et on garde à température ambiante, sous azote et agitation pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est additionné de 2 ml d'eau et après 30 mn il est dilué par de l'eau et extrait par du Toluène. Après les lavages habituels, les phases organiques sont réunies et amenées à sec sous vide. Le résidu huileux est repris dans du methanol pour cristallisation. Les cristaux blancs de 3ζ,17-diacétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène sont isolés.
Spectre UV : λmax 244 nm
Spectre RMN : CH3-18 ........... (S, 3H) 0,68 ppm
CH3 en 6 ......... (dd, 3H) 1,82 ppm
CH3 des acétates . ( S, 6H) 2, 05 et 2, 09 ppm
CH3-21 ........... (S, 3H) 2, 08 ppm
H 16β ............ (m, 1H) 2,97 ppm
H en C-3 ......... (m, 1H) 3,97 ppm
H en C4 et C 7 . . . . ( S, 2H) 5,57 et 5,66 ppm
EXEMPLE V
17α-ACETOXY 6-METHYL 20-O XO 3ζ-PIVALOYLOXY 19-NOR PREGNA 4,6-DIENE
De la même manière qu'à l'exemple IV en remplaçant l'anhydride acétique par 2,5 ml de chlorure de pivaloyle, on obtient par cristallisation finale dans du methanol, des cristaux de 17α-acétoxy 6-méthyl 20-oxo
3ζ-pivaloyloxy 19-nor 4,6-prégnadiène.
Spectre UV : λmax 244 nm
Spectre IR : 1148 et 1245 cm-1
Spectre RMN : CH3-18 ............. (S, 3H) 0,68 ppm
(CH3)3-C ........... (S, 9H) 1,21 ppm
CH3 en 6 ........... (dd, 3H) 1,79 ppm
CH3 de l'acétate ... (S, 3H) 2,05 ppm
CH3-21 ............. (S, 3H) 2,08 ppm
H 16β .............. (m, 1H) 2,98 ppm
H en C4 et C7 ...... (S, 2H) 5,47 et 5,6 ppm
FEUILLE DE REMPLACEMENT
EXEMPLE VI
17α-ACETOXY 3ζ-PHENYLPROPICNYLOXY 6-METHYL 20-OXO 19-NOR PREGNA 4,6-DIENE
De la même manière qu'à l'exemple IV en remplaçant l'anhydride acétique par 3 ml de chlorure de phenylpropionyle, on obtient une huile marron après extraction par le Toluène. Cette huile est chromatographiée sur une colonne de silice pour chromatographie avec élution par le Toluène. Les fractions sont amenées à sec sous vide et livrent une huile légèrement jaunâtre, incristallisable de 17«-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 3ζ-phénylpropionyloxy 19-nor pregna 4,6-diène pur.
Spectre UV : λmax 244 nm
Spectre RMN : CH3-18 ............. (S, 3H) 0,68 ppm
CH3 en 6 ........... (dd, 3H) 1,78 ppm
CH3 de l'acétate ... ( S, 3H) 2, 05 ppm
CH3- en 21 ......... (S, 3H) 2, 08 ppm
-CH2-C-O- ......... (.t., 2H) 2,65 ppm
H 16β .............. (m, 1H) 2,97 ppm
- CH3 - phényle . . . . ( t, 2H) 2,98 ppm
H en C4 et C7 ...... (S, 2H) 5,43 et 5, 59 ppm
(m, 5H) 7,25 ppm
EXEMPLE VII
17α-ACETOXY 3ζ-CYOCIPENTYLPROPIONYLOXY 6-METHYL 20-OXO 19-NOR PREGNA
4,6-DIENE
De la même manière qu'à l'exemple IV en remplaçant l'anhydride acétique par 2 ml de chlorure de cyclopentylpropionyle, on obtient après cristallisation dans le methanol, des cristaux de 17α-acétoxy 3ζ-cyclopentylpropionyloxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène.
Spectre UV : λmax 244 nm
Spectre IR : 1160 et 1245 cm-1
Spectre RMN : CH3-18 .................. (S,3H) 0,69 ppm
CH3 en C-6 .............. (dd, 3H) 1,80 ppm
CH3 de l'acétate ........ (.S., 3H) 2,05 ppm
CH3-21 .................. (S, 3H) 2,09 ppm
-CH2-C-O- .............. (t, 2H) 2,33 ppm
O
H 16β ................... (m, 1H) 2,98 ppm
H en C4 et C7 ........... (S, 2H) 5,49et 5,60 ppm
EXEMPLE VIII
3,3-[1,2-(R)(R) DIETHOXYCARBONYL ÉTHYLÈNE DIOXY] 17α-ACETOXY 6-METHYL
20-OXO 19-NOR PREGNA 4,6-DIÈNE
On mélange 18,18 g (49,14 mM) de 3,20-dioxo 17α-acétoxy 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène et 100 ml de tartrate de diéthyle (584 mM ; 11,9 équivalents) dans 8 ml de benzène anhydre et on agite jusqu'à dissolution complète à une température de 70°C (couleur jaune clair). On ajoute 160 mg d'acide paratoluène sulfonique monohydraté (0,84 mM ; 1,71/100 équivalent) à ce mélange ; la solution jaunit. On additionne alors à l'aide d'une ampoule à brome isobare, 12 ml d'orthoformiate d'éthyle dans 4 ml de benzène (72,15 mM ; 1,47 équivalent). La couleur de la solution vire du jaune au vert (couleur refringeante) puis au rouge foncé. L'évolution de la réaction est contrôlée par CCM toutes les h heure (éluant : CH2Cl2 / AcOEt 95/5 et 0,5 % de EUN) ; la disparition du dérivé 3-cétonique (Rf 0,3) est effective au bout de 4 h de réaction ; on observa la formation de deux tâches (Rf 0,8 et 0,5). Le mélange est repris par 200 ml d'éther diéthylique puis lavé 5 fois (70 ml) par une solution de NaHCO3 à 2/1000. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre puis évaporée sous vide. Le produit huileux repris par 100 ml d'éthanol anhydre (contenant 1 ml de triéthylamine), le cétal précipite au bout de 10 minutes. Le solide est filtré sur verre frite et séché sous vide.
On obtient un solide. La RMN à haut champ (360 MHz) est en accord avec la structure attendue.
Caractéristiques : C31 H43 O9 M = 558 g/mol
PF instantané : 149 ° (non corrigé)
F lente : 149,1°
Spectre U.V en solvant acétonitrile : λ max 244 nm ε=26.150
SPECEROGRAPHIE INFRA-ROUGE :
Conditions : pastille KBr
Fréquences caractéristiques en cm -1
1771, 1752, 1733 et 1709 cm -1 vibrations C=O
1650-1610 cm -1 vibrations C=C
1263, 1211 cm -1 fonction ester }
vibration C-O
1116 cm -1 fonction ether }
SPECTROGRAPHIE DE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE :
Solvant : CDCl3
Référence interne : IMS
Spectre mesuré sur un appareil à 400 mégacycles/sec.
EXEMPLE IX
3,3-ETHYLENEDIOXY Y-METHYL 17α-ACETOXY 20-OXO 19-NOR PREGNA 4,6-DIENE
2 g (5,4 mmol) de 3,20-dioxo 6-méthyl 17α-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène sont mis en solution dans 3,6 ml (64 mmol) d'éthylène glycol et 1,3 (7,6 mmol) d'orthoformiate d'éthyle.
Le mélange réactionnel est porté à 65°C pendant 5 mn (solution blanchâtre) et 17 mg (89 μmol) acide p.toluène sulfonique sont additionnés en une portion (solution violette). L'agitation est
maintenue 10 mn à cette température puis une goutte de triethylamine est additionnée pour alcaliniser le milieu réactionnel afin d'empêcher toute hydrolyse du cétal obtenu.
Le milieu réactionnel est hydrolyse par 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. Le produit huileux résiduel est repris par 5 ml de methanol anhydre et le produit précipite. On filtre le milieu réactionnel et on sèche le filtrat sous vide à la pompe à palette. On récupère 1,96 g de 3,3-cétal.
F. lente : 205,6°
Spectre U.V solvant : methanol
λmax : 242 nm ε-23.850
Micro analyse : C= 66,66% H= 7,77% (théorique)
C= 66,99% H= 7,87% (trouvé)
HPLC : cyclohexane/ether 30/70 temps de rétention : 7 mn
cyclohexane/ether 70/30 temps de rétention : 28 mn
SPECTROGRAPHIE INFRA-ROUGE :
Conditions : pastille de KBr
Fréquences caractéristiques en cm -1
1735 cm -1 C=O stretching de l'acétate
1710 cm -1 C=O stretching de la cétone libre en 20
1654, 1617 cm -1 C=C stretching de delta-4/delta-6
1244 cm -1 C-O stretching de l'acétate
1111 cm -1 C-O stretching de l'acétal
SPECTROGRAPHIE DE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE :
Solvant : C6D6
Référence interne : TMS
Spectre mesuré sur un appareil à 360 mégacycles/sec.
EXEMPLE X
3,3-(2,2-DlMETHYL PROPYLENE DIOXY) 17α-ACETOXY 6-METHYL 20-OXO 19-NOR PREGNA
4,6-DIENE
On mélange, sous azote à température ambiante, 2 g de 17 ct-acétoxy 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène, 3,3 ml d'orthoformiate de méthyl et 90 ml d'éther éthylique. On agite 10 mn, puis on introduit dans la suspension 6,67 g de 2,2-diméthyl propane 1,3-diol. A la solution obtenue, on ajoute 23,5 mg d'acide paratoluène sulfonique. On agite jusqu'à disparition du produit de départ. La solution jaune clair est neutralisée par 1,8 ml de triéthylamine. On évapore sous azote à 30°C. Un précipité jaune apparaît ; il est filtré. On obtient 1,041 g de produit jaune ocre. Ce produit brut de réaction est dissout à reflux dans 20 volumes d'acétonitrile. On refroidit à - 18° C, le produit cristallise. On filtre et sèche la substance : 0,5 g de cristaux blancs, UV max = 241 nm, dans l'acétonitrile. Point de fusion instantané : 218°C.
EXEMPLE XI
3,3-(2,2-DIETHYL PROPYLENE DIOXY) 17α-ACETOXY 20-OXO 6-METHYL 19-NOR PREGNA 4,6-DIENE
On mélange, sous azote à températutre ambiante, 2 g de 17α -acétoxy 3,20-dioxo 6- méthyl 19-nor pregna 4,6-diène, 2,6 ml d'orthoformiate de méthyl et 90 ml d'ether éthylique. On ajoute 8,46 g de 2,2-diéthyl propane
1,3-diol. Après quelques minutes, on ajoute à la solution 23,5 mg d'acide paratoluene sulfonique. On agite à température ambiante jusqueà disparition du produit de départ. On neutralise par 1,8 ml de triethylamine. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 200 ml d'éther éthylique et les phases organiques sont lavées 3 fois par de l'eau. Les phases organiques sont évaporées à sec. On obtient 11,72 g d'une huile jaune. Le cétal est séparé du 2,2-diéthyl propane 1,3-diol par chromatographie sur silice. Il est caractérisé par un Rf de 7,2, en CCM sur alumine avec élution par le mélange Toluène/Acétate d'éthyle 7/3.
Claims
R E V E N D I C A T I O N S
L'invention a pour objet
1°. les 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène 20-one de formule générale I
dans laquelle R1 est de l'hydrogène et R2 est un radical OR3 dans lequel R3 est de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone
ou bien L et R2 forment ensemble un groupe oximino de formule
=N-O-R4 dans laquelle R4 est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un groupe carboxyalcoyle
ou chacun des radicaux R1 et R2 un radical alcoxy, ou ensemble un alcoyleicolioxy
et Ac est le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de
2 à 6 atones de Carbone.
Un composé selon la revendication 1 ayant la formule IA
dans laquelle R1 est de l'hydrogène et R2 est un radical OR3 dans lequel R3 est défini comme précédemment
et Ac a les définitions antérieures 3°. Un composé selon la revendication 1 ayant la formule I B
dans laquelle R4 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou carboxyalcoyle inférieur
et Ac est défini comme précédemment 4°. Un composé selon la revendication 1 ayant la formule IC
et AC est défini comme précédemment 5°. un composé selon l'une des revendication 1 à 4 choisi dans le groupe constitué par
- le 3-(methoxyimino) 6-methyl 17α-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3-(carboxyimino) 6-méthyl 17α-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3ζ-hydroxy 6-méthyl 17α-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3ζ,17-diacétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3ζ-pivaloyloxy 17α-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3ζ-phënylpropionyloxy 17α-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3ζ-[(cyclopentyl) propionyloxy] 17α-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène. Un procédé de préparation des composés de formule générale I pour laquelle R1 = H et R2 = OR3 selon l'une des revendications 1 à 5
dans laquelle Ac et R3 sont définis comme précédemment
qui consiste à soumettre un dérivé 3,20-dicéto pregna 4,6-diène de formule générale II
à l'action d'un agent réducteur sélectif, pour former l'alcool secondaire en 3 correspondant de formule générale I dans laquelle R3 = H
que l'on traite, si désiré, par un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique aliphatique, (cycloalcoyl)alcoylique, aromatique ou arylaliphatique pour former un dérivé de formule générale I dans laquelle R3 est un reste acyle 7º. Un procédé d'obtention des composés de formule générale I pour laquelle R1 et R2 forment ensemble un groupe N - OR4, selon l'une des revendications 1 à 5
dans laquelle Ac et R4 sont définis comme ci-dessus
qui consiste en ce que l'on soumet un 3,20-dioxo pregna 4,6-diène de formule générale II à l'action d'une hydroxylamine de formule générale III
R4 - O - NH2 (III) dans laquelle R4 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou carboxyalcoyl inférieur
en présence d'un agent alcalin dans un solvant inerte, pour former l'oxime en 3 correspondante. 8°. Un procédé d'obtention des composés de formule générale I selon la revendication 1° pour laquelle R1 et R2 sont chacun un radical alcoxy inférieur ou forment ensemble une chaine alcoylène dioxy éventuellement substituée, qui consiste en ce que l'on soumet un 3,20 dioxo 6-methyl 17α- acyloxy pregna 4,6-diène de formule générale II
dans laquelle Ac est défini comme précédemment
à l'action d'un glycol, vicinal ou non, ou d'un alcanol inférieur en présense d'un acide organique et/ou d'un agent deshydratant puis neutralise en fin de réaction le mélange réactionnol par une amine tertiaire et isole le composé de formule I désiré. Les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 5, en association ou en mélange avec un véhicule ou un excipient inerte non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable.
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| FR9009278A FR2664895B1 (fr) | 1990-07-20 | 1990-07-20 | Nouveaux derives de la 6-methyl 19-nor progesterone, substitues en 3 et leur procede d'obtention. |
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