NO327366B1 - Amider og fremgangsmåter for fremstilling derav - Google Patents

Amider og fremgangsmåter for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO327366B1
NO327366B1 NO20043685A NO20043685A NO327366B1 NO 327366 B1 NO327366 B1 NO 327366B1 NO 20043685 A NO20043685 A NO 20043685A NO 20043685 A NO20043685 A NO 20043685A NO 327366 B1 NO327366 B1 NO 327366B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
formula
nhc
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
NO20043685A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043685L (no
Inventor
Beat Schmitz
Gottfried Sedelmeier
Olivier Loiseleur
Daniel Kaufmann
Stephan Abel
Hans Michael Bürger
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20043685L publication Critical patent/NO20043685L/no
Publication of NO327366B1 publication Critical patent/NO327366B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer nye amider og fremgangsmåter for fremstilling av disse amidene.
I særdeleshet tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen nye amider med formel I
der
Ri, R?, Ri og R5 sammen er uavhengig av hverandre hydrogen, cyano; lavere alkyl, hydroksy- eller amino-substituert lavere alkyl; tnfluormetyl; hydroksy; lavere alkoksy; lavere alkanoyloksy; amino; mono- eller di-lavere alkylamino; lavere alkanoylamino; benzoylamino; karboksy; lavere alkoksykarbonyl og halogen;
R3 er (4-metyl-piperazinyl)-metyl,
R6 er halogen, NH2, N02, NHC(0)CF3, NHC(0)CH3 eller NHC(NH)NH2,
R7 er metyl, og
R8 er hydrogen;
og der betegnelsen "lavere" angir radikaler med til og med 7 karbonatomer,
eller et salt derav
Forbindelser med formel T kan være på formen av et salt, fortrinnsvis et farmasøytisk akseptabelt salt.
Slike salter dannes f.eks som syreaddisjonssalter, fortrinnsvis med organiske eller uorganiske syrer, fra forbindelser med formel I eller IV med et basisk nitrogenatom, spesielt de farmasøytisk akseptable saltene. Egnede uorganiske syrer er f.eks halogen-syrer, slik som saltsyrer, svovelsyre eller fosforsyre. Egnede organiske syrer er f.eks karboksylsyrer, fosfonsyrer, sulfonsyrer eller sulfaminsyrer, f.eks eddiksyre, propion-syre, oktansyre, dekansyre, dodecansyre, glykolsyre, melkesyre, fumarsyre, ravsyre, adipinsyre, pimelinsyre, suberinsyre, azelainsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, amino-syrer, slik som glutaminsyre eller asparginsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metyl-maleinsyre, cykloheksankarboksylsyre, adamantankarboksylsyre, benzosyre, oksalsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, ftalsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, kanelsyre, metan-eller etan-sulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etan-l,2-disulfonsyre, benzensulfon-syre, 2-naftalensulfonsyre, 1,5-naftalen-disulfonsyre, 2-, 3- eller 4-metylbenzensulfon-syre, metylsvovelsyre, etylsvovelsyre, dodecylsvovelsyre, n-cykloheksylsulfaminsyre, N-metyl-, N-etyl- eller N-propylsulfaminsyre, eller andre organiske protonsyrer, slik som ascorbinsyre.
For isolerings- eller renseformål er det også mulig å benytte farmasøytisk uakseptable salter, f.eks pikrater eller perklorater. For terapeutisk anvendelse benyttes kun farma-søytisk akseptable salter eller frie forbindelser (når de er anvendelige på fonn av farma-søytiske preparater), og disse er derfor foretrukne.
Foretrukne salter med formel T er klorid, bromid, mesylat, acetat, tnfluoracetat.
Betegnelsen "lavere" innenfor omfanget av denne søknaden benevner radikaler som har til og med 7, fortrinnsvis til og med 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl eller etyl.
Halogen er spesielt fluor, klor, brom eller iod, spesielt fluor, klor eller brom.
Ri, R2, R4, R5 og Rg er fortrinnsvis hydrogen
Amider med formel I kan fremstilles ved en fremgangsmåte som er illustrert nedenfor.
der Ri til R8 er som definert over og R9 er hydrogen, metyl, etyl eller aryl.
Direkte omdannelse av uaktiverte karboksylsyrer eller estere til amider, slik som forbindelser med formel II, med aminer er imidlertid vanskelig og krever typisk høy reaksjonstemperatur, f.eks på omtrent 200°C, eller bruk av sterke baser, slik som natriummetoksid, natriumamid, n-butyllitium, natriumhydrid eller Gngnard reagens. Således er det et behov for en mer effektiv amidenngsfremgangsmåte enn de som hittil er kjent.
De foreliggende søkerne har funnet at direkte omdannelse av uaktiverte karboksylsyrer eller estere av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III til amider med formel I vellykket kan utføres under milde betingelser
A) der Rg er metyl, etyl eller aryl:
i nærvær av
1) en Lewis syre,
2) et aprotisk organisk løsningsmiddel, og eventuelt
3) en base,
ved en temperatur på mellom 20°C og 80°C, fortrinnsvis ved omtrent 40°C, i en periode på mellom 1 time og l dag, fortrinnsvis 8 timer, fortrinnsvis under inert atmosfære, fortrinnsvis ved atmosfærisk trykk, og hydrolyse av det oppnådde produktet; eller
B) der R9 er hydrogen:
i nærvær av
1) tionylklond,
2) et aprotisk organisk løsningsmiddel, og eventuelt
3 en base,
ved en temperatur på mellom 20°C og 70°C, fortrinnsvis 45°C, i en periode på mellom 1 time og 1 dag, fortrinnsvis 6 timer, fortrinnsvis under inert atmosfære, fortrinnsvis ved atmosfærisk trykk.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer således ved et annet aspekt fremgangsmåtene til fremstilling av en forbindelse med formel I ved å reagere forbindelser med formel II med forbindelser med formel III
A) der R9 = metyl, etyl eller aryl. 1 nærvær av
1) en Lewis syre valgt fra AlMe3, AlEt3, AlBu3, AICI3, EtAlCl3, MeAlCb,
MeiAlCl, Et?AlCl eller de tilsvarende sesquikloridene,
2) et organisk løsningsmiddel, og eventuelt
3) en base,
og det oppnådde produktet hydrolyseres;
eller
B) der Rq = hydrogen: i nærvær av
1) tinonylklorid,
2) et organisk løsningsmiddel, og eventuelt
3) en base.
Lewis-syren i fremgangsmåte A) er fortrinnsvis valgt fra AlCU, EtAlCl2 eller Et2AlCl, enda mer foretrukket er AICI3 Lewis-syren er typisk til stede i en mengde på 1 til 4 molekvivalenter. Ved tilfelle av AlMe3, AlEt3 og Al(iBu)3 er f.eks 2 til 3 molekvivalenter, fortrinnsvis omtrent 2,5 molekvivalenter tilstede; ved tilfelle av AICI3, AlBr3, EtAlCb, MeAlCl:, Me^AlCl, Me2AlCl, Et2AlCl og de tilsvarende sesquiklondene er fortrinnsvis 1,5 til 3,5, fortrinnsvis 2,5 molekvivalenter til stede.
Tionylklorid er til stede 1 fremgangsmåte B) fortrinnsvis 1 en mengde på 1,5 til 10 molekvivalenter, fortrinnsvis 1,5 molekvivalenter.
Egnede organiske løsningsmidler for gjennomføring av fremgangsmåte A) og B) inkluderer toluen/acetonitril, toluen, benzen, klorbenzen, diklorbenzen, acetonitril, mesitylen og pyridin.
En foretrukket base for fremgangsmåte A) eller B) er N,N-diisopropyletylamin, lutidin, pyridin eller tertiære aminer.
Ved et alternativt aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ved å reagere forbindelser med formel II med forbindelser med formel R14-H
der
Ri3 er metyl substituert med et halogen,
R14-H er N-metylpiperazin,
R3 er (4-metyl-piperazinyl)-metyl
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et organisk løsningsmiddel, slik som THF (tetrahydrofuran) eller direkte i aminløsningen Ru-H.
Ri, R2, R4, R5 og R8 er hydrogen.
R6 er Br, Cl, NH2, N02, NHC(0)CF3, NHC(0)CH3 eller NHC(NH)NH2, og
R7 er metyl.
Forbindelser med formel V kan oppnås ved å reagere forbindelser med formel II' med forbindelser med formel III,
1 nærvær av
1) et organisk løsningsmiddel slik som THF (tetrahydrofuran)
2) en base slik som N,N-diisopropyletylamin, lutidin, pyridin eller tertiære aminer.
Alternativt tilsettes R14-H direkte i reaksjonsmediet uten ytterligere rensing for å reagere med den oppnådde forbindelsen med formel V.
THF kan benyttes alene eller i blandinger med andre løsningsmidler for å øke den samlede løsningsmiddelkraften.
Amider med formel I kan dannes og isoleres fra reaksjonsblandingen, f eks konvensjonelt, f.eks ved fjerning av løsningsmiddel fra reaksjonsblandingen, f.eks ved konsentrasjon slik som fordampning, f.eks til tørrhet eller nesten tørrhet, f.eks inntil krystallisasjon eller utfelling av et amid med formel I forekommer; eller ved ekstraksjon, f.eks som et salt, eller til et annet løsningsmiddel som kan være likt eller forskjellig fra det som benyttes ved amidenngen; og utfelling eller krystallisasjon av et amid med formel I. Amidene med formel I kan renses ved konvensjonelle teknikker slik som omkrystallisasjon eller kromatografi.
Forbindelser med II eller II' kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for en fagmann på området. Forbindelser med formel III er kommersielt tilgjengelige, f.eks fra Fluka, Aldrich eller Acros eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente for en fagmann på området.
Forbindelsene med formel I kan benyttes ved fremstilling av forbindelser med formel
IV,
der Ri til R5 er som definert over og
Re er 4(3-pyridyl)-2-pyrimidinamino,
R7' er metyl, og
Rg' er hydrogen,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelser med formel IV kan være på formen av et salt, fortrinnsvis et farmasøytisk akseptabelt salt, som beskrevet over.
Foretrukne salter er f.eks klorid, bromid, mesylat, acetat, tnfluoracetat.
Forbindelser med formel IV inhiberer tyrosinkinaseaktiviteten til reseptoren for den epidermale vekstfaktoren (EGF) og er nyttig blant annet for behandling av godartede eller ondartede tumorer. De er 1 stand til å bevirke tumorregresjon og å forhindre metastasespredning og veksten av mikrometastaser. I særdeleshet kan de anvendes for å behandle epidermal hyperproliferering (psoriasis), for å behandle neoplasmaer av epitel karakter, f.eks mastokarsinoma, og leukemi. I tillegg er forbindelsene med formel IV nyttige ved behandling av sykdommer ved immunsystemet og inflammasjoner, som er utsatt for engasjement av proteinkinaser. Forbindelsene med formel IV kan også anvendes for å behandle sykdommer i det sentrale perifere nervesystemet, som er under-lagt engasjement fra signaltransmisjons ved proteinkinaser.
Ved et annet aspekt tilveiebringer således den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel IV fra forbindelser med formel I og formel VI.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører dermed også en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel IV eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
ved å reagere en forbindelse med formel I som her beskrevet, der radikalet R.6 er
NHC(NH)NH2,
med en forbindelse med formel VI
der Rio er 3-pyridyl, og Ri i er metyl;
ved konvensjonelle metoder.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et polart organisk løsningsmiddel slik som n-butanol.
Ved en utførelsesform kan en forbindelse med formel I der R6 er NHC(NH)NH2, R7 er metyl og R8 er hydrogen f.eks behandles med 3-dimetylamino-l-(3-pyndyl)-2-propen-1-on til en forbindelse med formel IV der R^ er 4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamino, R7' er metyl og R& er hydrogen, tilsvarende til en forbindelse med formel IV som beskrevet i eksempel 21 1 EP 564 409. En forbindelse med formel I der R6 er Br, R7 er metyl og Rg er hydrogen kan f.eks behandles med 4-(3-pyridyl)-2-pynmidin-amin, f.eks som er tilgjengelig fra Chempacific, 1 nærvær av Pd(0) eller Pd(II) 1 nærvær av en fosfinligand til å gi forbindelsen med formel IV der R^ er 4-(3-pyndyl)-2-pyrimidinamino, R7' er metyl og Rg' er hydrogen.
Ved en annen utførelsesform kan forbindelser med formel I der R4 er NO2, R7 er metyl og R8 er hydrogen f eks omdannes til en forbindelse med formel I der R(, er NH2> R7 er metyl og Rg er hydrogen ved å benytte standard metoder som er kjent for en fagmann på området. Forbindelser med formel I der R6 er halogen, NHC(0)CF3 eller NHC(0)CH3, fortrinnsvis Br, R7 er metyl og Rg er hydrogen kan f.eks omdannes til en forbindelse der Rb er NH2, R7 er metyl og Rg er hydrogen ved å benytte standard metoder som er kjent for en fagmann på området. Forbindelser med formel I der R6 er NH2, R7 er metyl og Rg er hydrogen kan f.eks omdannes til en forbindelse med formel I der R<5 er NHC(NH)NH2, R7 er metyl og Rg er hydrogen.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel IV der i et første trinn, en forbindelse med formel I fremstilles fra forbindelser med formel II og III som beskrevet foran, fortrinnsvis 1 nærvær av A1C13, AlMe3, AlEt3 eller Al(iBu)3, og 1 et andre trinn, reageres forbindelsen med formel I til en forbindelse med formel IV ved konvensjonelle metoder. Den nevnte fremgangsmåten sørger således for fremstilling av en forbindelse med formel IV der Ri, R2, R4, R5 og Rg' er hydrogen, R3 er (4-metyl-piperazinyl)-metyl, R6' er 4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamino, og R7' er metyl.
Fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelsen muliggjør syntese av forbindelser med formel IV på en måte som er mer effektiv og gir høyere utbytte enn hva som tidligere er beskrevet i litteraturen f.eks 1 EP 564 409. Ingen kostbare koblingsreagenser må benyttes. Det høyere utbytte kombinert med færre trinn 1 forhold til den tidligere kjente teknikk vil resultere i betydelig lavere produksjonskostnader. Ved de tidligere beskrevne syntesene kan mutagene mellomprodukter dannes. Ved fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelsen viser alle mellomprodukter en negativ AMES test (en spesifikk test for mutagenisitet; utført i henhold til OECD Guideline for Testing of Chemicals, 471- Bactenal Reverse Mutation Test, Adopted July 21, (1997) som er en sterk indikasjon på at ingen mutagene mellomprodukter dannes hvilket ville være en betydelig forbedring for yrkesmessig helse. Videre muliggjør disse fremgangsmåtene syntese av f.eks radiomerkede forbindelser.
Det følgende er en beskrivelse ved eksempel på kun fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
Fremfor alt er forbindelsen med formel IV som er N-{5-[4-(4-metyl-piperazino-metyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin foretrukket. N-{5-[4-(4-metyl-piperazino-metyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amm (også kjent som "Imatinib" [International Non-proprietary Name]) og anvendelsen derav, spesielt som et anti-tumormiddel, er beskrevet i eksempel 21 i europeisk patent-søknad EP-A-0 564 409, som ble publisert 6. oktober 1993, og i tilsvarende søknader og patenter i mange andre land, f.eks i US patent 5.521.184 og i japansk patent 2706682. (3-krystallformen av 4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyndin-3-yl)pyrimi-din-2-ylamino)fenyl]-benzamid metansulfonat er en annen foretrukket forbindelse som er beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 998 473 publisert 10. mai 2000.
Betegnelsen "4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)fenyl]-benzamid inkluderer P-krystallformen som er beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 998 473.
Svært foretrukket er en forbindelse med formel IV på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt, spesielt på fonnen av dets monomesylatsalt.
Forbindelsene med fonnel IV er generiske og spesifikt beskrevet i patentsøknadene EP 0 564 409 Al og WO 99/03854, i særdeleshet i produktkravene og sluttproduktene i utførelseseksemplene, søknadsgjenstanden for sluttproduktene, de farmasøytiske preparatene og kravene er her innarbeidet til foreliggende søknad med referanse til disse publikasjonene. På lignende måte er de tilsvarende stereoisomerene så vel som de tilsvarende polymorfene, f.eks krystallmodifikasjoner, som der er beskrevet, omfattet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes i en farmasøytisk sammensetning som omfatter,
a) en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter,
b) minst en farmasøytisk aktiv forbindelse med formel rv, og
c) mellom 0,00001 % og 5 vekt-% av minst en forbindelse med formel I, fortrinnsvis mellom 0,00001 % og 0,1 %, mest foretrukket mellom 0,0001 %
og 0,1 %.
Spesielt foretrukket er farmasøytiske sammensetninger, spesielt tabletter, som omfatter 4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyirdin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-benzamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller krystallform derav.
Fortrinnsvis er c) en forbindelse med formel I der R3 (4-metyl-piperazinyl)-metyl, Ri, R2, R4, R5 og R8 er hydrogen, R6 er Br, Cl, NH2, N02, NHC(0)CF3, NHC(0)CH3 eller NHC(NH)NH2, og R7 er metyl eller et salt derav.
En eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter kan være til stede i sammensetningen, f.eks de som konvensjonelt benyttes, f.eks (1.1) minst et bindemiddel, f.eks mikro-krystalhnsk cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, (1.2) minst et desintegrasjons-middel (sprengmiddel), f.eks kryssbundet polyvinylpyrrolidinon, f.eks Crospovidone®, (1.3) minst et ghdemiddel, f.eks kolloidalt silikondioksid, (1.4) minst et smøremiddel, f.eks magnesiumstearat og/eller (1.5) et basisk belegg. I tabletten ifølge den foreliggende oppfinnelsen benyttes mikrokrystallinsk cellulose som et bindemiddel.
Eksempel A: Kapsler med Imatinib (4-[(4-metyl-l-piperazin-l-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyI]amino]fenylJbenzamid) metansulfonat med formel IV, P-krystallform
Kapsler som inneholder 119,5 mg av forbindelsen som er angitt i tittelen (= SALT I) som tilsvarer 100 mg Imatinib (fri base) som aktiv substans, fremstilles i den følgende sammensetningen. Sammensetningen inneholder også forbindelser med formel I der R3 er (4-metyl-piperazinyl)-metyl, R), R2, R4, R5 og Rg er hydrogen, R6 er Br, Cl, NH2, N02, MHC(0)CF3, NHC(0)CH3, NHC(NH)NH2 og R7 er metyl.
Sammensetning
Kapslene fremstilles ved å blande komponentene og å fylle blandingen i harde gelatin-kapsler, størrelse 1.
Eksempel 1
Fremstilling av N-(4-metyl-3-bromfenyl)-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzamid-En løsning av trimetylaluminium (2 M i toluen, 15,0 ml) tilsettes i løpet av en periode på 30 min til en løsning av 3-brom-4-metyl-anilin (2,15 g, 11,5 mmol) og 4-(4-metyl-piåperazin-l-ylmetyl)-benzosyre metylester (2,87 g, 11,5 mmol) i toluen (20 ml) ved 40°C under en argonatmosfære. Etter at gassutviklingen opphører, røres reaksjonsblandingen 30 minutter før den avkjøles til 0°C og fordeles mellom kald vandig 1 N NaOH (100 ml) og toluen (100 ml). Det organiske laget ekstraheres med vandig mettet NH4C1 (100 ml) og vandig mettet NaCl (100 ml). Det organiske laget konsentreres under vakuum til å gi 4,69 (97 areal-% ved HPLC) av tittel forbindelsen som lysegule krystaller.
4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzosyre metylester oppnås som følger:
En løsning av 4-formyl-benzosyre metylester (10,0 g, 61 mmol) i metanol (100 ml) behandles sekvensielt med 1-metylpiperazin (6,7 g, 67 mmol) og platina (5 %) på sulfidkarbon (0,5 g). Den oppnådde løsningen varmes deretter ved 90°C og utsettes for et trykk på 5 bar hydrogen i en periode på 4 timer inntil hydrogenopptaket er fullstendig. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og filtreres over en cehttpute. Metanol fjernes under redusert trykk og erstattes med toluen (100 ml). Den oppnådde organiske løsningen ekstraheres med vandig HG (2 N, 2 x 50 ml) Det vandige laget behandles med konsentrert vandig NaOH (30 %) til en angitt pH på 12 og tilbakeekstraheres med toluen (2 x 50 ml). De forenede organiske lagene konsentreres under vakuum til å gi 12,9 g (85 %) 4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzosyre metylester som en lysegul olje som kan renses videre ved destillasjon under redusert trykk.
Eksempel 2A:
Fremstilling av N-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzamid: En løsning av trimetylaluminium (2 M i toluen, 1,3 ml, 2,6 mmol) tilsettes over en periode på 5 minutter til en løsning av 3-nitro-4-metylanilin (152 mg, 1,00 mol) og 4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzosyre metylester (248 mg, 1,00 mmol) i toluen (3,0 ml) ved 45°C under en argonatmosfære. Etter gassutviklingen er opphørt, røres den mørkebrune reaksjonsblandingen i 30 minutter før den avkjøles til 0°C. En vandig mettet løsning av kalium-natnum tartrat (20 ml), t-butylmetyleter (15 ml) og metylen-klond (10 ml) tilsettes sekvensielt. Den organiske fasen separeres og vaskes med vandig mettet NaHC03 (10 ml) og vandig mettet NaCl (10 ml). De vandige fasene tilbakeekstraheres med t-butylmetyleter (2x15 ml). De organiske fasene forenes, tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum til å gi 383 mg (96 areal-% ved HPLC) av tittelforbindelsen som lysegule krystaller.
Eksempel 2B:
Fremstilling av N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-benzamid: Til en løsning av 10,95 g (72 mmol) av 3-nitro-4-metylanihn i 80 ml toluen tilsettes en løsning av tnisobutylaluminium (28 % i heksan), 66,5 ml (61 mmol) i løpet av en periode på 30 minutter ved 0°C etterfulgt av tilsetning av 4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzosyre metylester (14,9 g, 60 mmol) i toluen (30 ml) i løpet av 1 time ved 0°C og en argonatmosfære. Etter røring i 12 timer ved romtemperatur tilsettes en annen porsjon av tnisobutylaluminium (66,5 ml, 61 mmol) til den mørkebrune reaksjonsblandingen. Blandingen røres i ytterligere 6 timer, deretter tilsettes to ytterligere små porsjoner av tnisobutylaluminium (hver 18 ml, 18 mmol) og raringen fortsetter i flere timer ved romtemperatur. Etter sur og basisk opparbeiding med svovelsyre og NaOH, fordampes de forenede organiske toluenfasene under vakuum til å gi et brunt råprodukt som ble krystallisert fra t-butylmetyleter til å gi tittel forbindelsen som brunaktige gule krystaller: første utbytte (11,65 g), andre utbytte (3,8 g) og et tredje utbytte (1,2 g), til sammen 16,65 g(75,3 %).
Eksempel 2C:
Fremstilling av N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)benzamid: 4-metyl-3-nitroanilin (30,0 g, 0,197 mol) tilsettes til en blanding av tetrahydrofuran (120 ml) og N-etyl-N,N-dusopropylamm ved 23-25°C i løpet av en periode på 5 til 10 minutter. Til denne løsningen tilsettes klormetyl-benzoylklorid (38,4 g, 0,20 mol) som er oppløst i tetrahydrofuran (35 ml) i løpet av en periode på 60 til 65 minutter ved å opprettholde en temperatur på 20 - 30°C. Reaksjonsblandingen røres ved denne temperaturen i 30 minutter og tilsettes deretter til N-metylpiperazin (138,2 g, 1,38 mol)
i løpet av en periode på 60 til 90 minutter ved å opprettholde en temperatur på 25 - 30°C. Den oppnådde suspensjonen røres ved denne temperaturen i 60 minutter. Tetrahydrofuran destilleres av ved 50°C under redusert trykk. Ved slutten av destillasjonen reguleres temperaturen til 45 - 48"C og vann (300 ml) tilsettes i løpet av en periode på 45 - 60 minutter ved denne temperaturen. Den oppnådde suspensjonen avkjøles til 23°C og røres i 60 minutter. Suspensjonen filtreres, filterkaken vaskes med vann (225 ml) og tørkes under vakuum til å gi 69,2 g av tittelforbindelsen (95 % av teoretisk) som et off-white pulver (99,5 areal-% ved HPLC)
Alternativt kan mellomproduktet N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-4-klormetyl-benzamid isoleres ved å destillere halvparten av tetrahydrofuranet under redusert trykk og å tilsette resten til vann (300 ml) ved en temperatur på 20 - 25°C i løpet av en periode på 30 minutter. Etter røring i ytterligere 30 minutter ved 0 - 5°C, filtreres suspensjonen, vaskes med vann (200 ml) og tørkes under vakuum. Mellomproduktet oppløses i tetrahydrofuran (150 ml) og tilsettes til N-metylpiperazm (138,2 g, 1,38 mol) i løpet av en periode på 60 - 90 minutter ved å opprettholde en temperatur på 25 - 30°C. Tittelforbindelsen kan isoleres ved å følge den ovenfor beskrevne prosedyren.
Eksempel 3
Fremstilling av N-(4-metyl-3-trifluoracetimidatfenyl)-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzamid: En løsning av tnmetylaluminium (2 M i toluen, 1,25 ml, 2,5 mmol) tilsettes i løpet av en periode på 5 minutter til en løsning av 3-trifluoracetimidat-4-metyl-anilin (218 mg, 1,00 mol) og 4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzosyre metylester (248 mg, 1,00 mmol) i toluen (3,0 ml) ved 0°C under en argonatmosfære. Etter at gassutviklingen er opphørt, røres den mørkebrune reaksjonsblandingen i 3 timer ved 23°C før den blir avkjølt til 0°C. En vandig mettet løsning av kalium-natrium tartrat (20 ml) og t-butylmetyleter (40 ml) tilsettes sekvensielt. Den organiske fasen separeres og vaskes med vandig mettet NaHC03 (20 ml) og vandig mettet NaCl (20 ml). De vandige fasene tilbakeekstraheres med t-butylmetyleter (2 x 20 ml). De organiske fasene kombineres, tørkes over MgSC*4 og konsentreres under vakuum til å gi 458 mg (94 areal-% ved HPLC) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
Eksempel 4
Fremstilling av N-(3-amino-4-metyl-fenyl)-4-(4-metyl-piperazin-l -ylmetylj-benzamid: En løsning av AICI3 (1000 mg, 7,5 mmol) i toluen (3 ml) og acetonitril (3,0 ml) ved 0°C under en argonatmosfære behandles dråpevis med en løsning av 3-amino-4-metyl-anilin (470 mg, 6,0 mmol) i toluen (6 ml). Den oppnådde brune løsningen varmes ved 40°C. En løsning av 4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzosyre metylester (745 mg, 3,0 mmol) i toluen (2 ml) tilsettes så dråpevis 1 løpet av en periode på 30 minutter. Den oppnådde blandingen røres ved 40°C i 8 timer og avkjøles deretter ved 0°C. Et vandig mettet kahum-natrium tartrat (30 ml) og vandig mettet NaHC03 (40 ml) og t-butyl metyleter (60 ml) tilsettes sekvensielt. Den organiske fasen separeres og vaskes med vandig mettet NaCl. De vandige fasene tilbakeekstraheres med t-butylmetyleter. De organiske fasene forenes, tørkes over MgSCu og konsentreres under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (Si02, CH2Cl2/lvfeOH 90:10 + 1 % aq. NH3) gir 825 mg av tittelforbindelsen (75 %) som gulaktige krystaller.
Eksempel 5
Fremstilling av N-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzamid: Tionylklorid (53,3 g, 448 mmol) tilsettes i løpet av en periode på 15 minutter til en suspensjon av 4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzosyre (70 g, 299 mmol) i toluen (300 ml) ved 0°C. Ved slutten av tilsetningen varmes reaksjonsblandingen ved 23°C i løpet av en periode på 45 minutter. Overskuddet av SOCl2 fjernes ved ko-destillasjon med toluen under redusert ved 40°C. Ved slutten av destillasjonen kjøles den oppnådde suspensjonen ned til 0°C og benzoylkloridet filtreres fra, vaskes med toluen (2 x 50 ml) og tørkes under vakuum ved 45°C over natten. Uttbytte: 55,0 g, 79 % av teoretisk basert på dihydroklondsaltet av benzoylkloridet, hvitt fast stoff. Det tørkede benzoylkloridet
(55 g) resuspenderes så i toluen (100 ml). En løsning av 4-metyl-3-nitroanilin (22,75 g, 145 mmol) og pyridin (34,4 g, 435 mmol) i toluen (60 ml) tilsettes dråpevis ved 23°C 1 løpet av en periode på 15 minutter. Den oppnådde orangebrune reaksjonsblandingen varmes ved 45°C og røres i 6 timer. Suspensjonen filtreres og filterkaken vaskes suksessivt med toluen (300 ml) og aceton (350 ml), og blir deretter suspendert 1 vann (350 ml). Vandig NaOH (30 %) tilsettes mntil pH 1 suspensjonen når 11 og forblir stabil. Suspensjonen røres videre i 1 time ved 40°C før den filtreres. Filterkaken vaskes med vann (5 x 50 ml) og tørkes under vakuum til å gi 51,3 g av tittelforbindelsen (96 %) som beige krystaller (98,7 areal-% ved HPLC).
Fremstilling av 4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzosyre:
En suspensjon av 4-formylbenzosyre (10,0 g, 67 mmol) i metanol (100 ml) behandles sekvensielt med 1-metylpiperazin (7,3 g, 73 mmol) og platina (5 %) på sulfidkarbon (1
g). Den oppnådde suspensjonen varmes deretter ved 80°C og utsettes for et trykk på 5
bar hydrogen i en periode på 20 timer inntil hydrogenopptaket er fullstendig. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og filtreres over en pute av celitt. Vann (20 ml) benyttes for å skylle reaktoren og å oppløse fraksjonen av 4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzosyre som krystalliserer på veggene under avkjølingen av reaksjonsblandingen. Den oppnådde vandige løsningen filtreres over celittputen som tidligere ble benyttet. De forenede filtratene konsentreres under vakuum og krystalliseres i EtOH/H20 9:1 vol/vol til å gi 10,9 g (70 %) 4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzosyre som fargeløse krsytaller.
Eksempel 6
Fremstilling av N-(3-guanidino-4-metylfenyl)-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzamid: På analog måte som i eksempel 4 gir 3-guanidino-4-metyl-anilin (2,51 g, 11,5 mmol) og 4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzosyre (70,0 g, 299 mmol) i toluen (300 ml) i nærvær av tionylklond (53,3 g, 448 mmol) 12,1 g (89 %) av tittelforbindelsen som bleke fargeløse krystaller.
Eksempel 7
Fremstilling av 4-diklormetyl-N-[4-metyl-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-fenylj-benzamid: Til en suspensjon av 4-metyl-N<*>3<*->(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl)-benzen-l,3-diamin (2,00 mg, 7,21 mmol) i toluen (22 ml) ved 45°C under en argonatmosfære tilsettes sekvensielt 4-diklormetyl-benzosyremetylester (1,90 g, 8,67 mmol) og AlMe3 (2 M i toluen, 12,6 ml, 25,2 mmol). Den oppnådde brune løsningen røres ved 45°C i en periode på 3,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til 0°C og quenches ved langsom tilsetning av en mettet vandig løsning av seignettesalt (70 ml) som forårsaker utfellingen av råproduktet, t-butylmetyleter (150 ml) og metylenklorid (100 ml) tilsettes sekvensielt til suspensjonen som deretter vaskes med vandig mettet NaHCCh (100 ml) og vandig mettet NaCl (100 ml). De vandige fasene tilbakeekstraheres med t-butylmetyleter (100 ml). Råproduktet, som inneholder de forente organiske fasene, filtreres fra med sug, vaskes med t-butylmetyleter og tørkes under vakuum. Utbytte: 3,35 g av tittelforbindelsen, 84 % av teoretisk, som beige krystaller (HPLC: 91 areal-%).
Eksempel 8
Fremstilling av N-(3-guanidino-4-metylfenyl)-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzamid: På analog måte som i eksempel 4 gir 3-guanidino-4-metylanilin (1,00 g, 6,09 mmol) og 4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzosyre metylester (1,50 g, 6,04 mmol) i toluen (22 ml) og acetonitnl (6 ml) i nærvær av A1C13 (2,0 g, 15,0 mmol) ved 40°C 1,26 g (55 %) av tittelforbindelsen som bleke fargeløse krystaller.
Eksempel 9
Fremstilling av 4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-benzamid: En suspensjon av N-(3-guanidino-4-metylfenyl)-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzamid (30 g, 79 mmol) i n-butanol (150 ml) ved 120°C under en nitrogenatmosfære behandles med 3-dimetylamino-l-pyridin-3-yl-propenon (15,3 g, 87 mmol). Den oppnådde suspensjonen varmes ved 150°C i 5 timer. Reaksjonsblandingene blir en homogen dyp orange løsning og dimetylamin fjernes ved destillasjon av n-butanol (130 ml), n-butanol (20 ml) tilsettes under destillasjon. Butylacetat (60 ml) tilsettes dråpevis ved 100°C og løsningen avkjøles til 0°C i løpet av 1 time og røres ved 0°C i 16 timer. Den oppnådde dyp orange suspensjonen filtreres fra med sug, det isolerte faste stoffet vaskes med n-butanol (2x50 ml) og vann (2x50 ml) og tørkes under vakuum ved 60°C. Utbytte: 36,4 g av tittelforbindelse, 93 % basert på teoretisk, som off white krystaller (99,6 areal-% med HPLC).
Eksempel 10
Fremstilling av 4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-benzamid: Til en blanding av 4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin (172,2 mg, 1,0 mmol), N-(3-brom-4-metylfenyl)-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzamid (402,4 mg, 1,0 mmol) og natrium tert -butylat (144,2 mg, 1,5 mmol) tilsettes en blanding av rac-BINAP (31,2 mg, 0,050 mmol) og Pd2(dba)3<*>CHCl3 (13 mg, 0,013 mmol) under argon. Etter tilsetning av 3 ml xylen sonikeres suspensjonen i 10 minutter og røres deretter i 5 timer med tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes vann (10 ml) til den mørke-brune oljen og produktet ekstraheres fire ganger med metylenklorid (10 ml hver). De forenede organiske ekstraktene tørkes over MgSCU og konsentreres under vakuum. Den brune oljen renses ved flashkromatografi (Si02, metanol). Produktet, et lysegult fast stoff, oppløses i metylenklorid, filtreres og konsentreres under vakuum. Utbytte: 484,3 mg av tittelforbindelsen, 72 % av teoretisk (99,9 areal-% med HPLC). Produktet inneholder typisk omtrent 10 % av isomerer som kan elimineres ved preparativ omvendt fasekromatografi.
Eksempel 11
Fremstilling av N-(3-amino-4-metylfenyl)-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzamid: En løsning av N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzamid (100 g, 260 mmol) i n-butanol (1 1) behandles med platina (5 %) på karbon (1,0 g). Den oppnådde suspensjonen varmes deretter til 70°C og hydrogen påføres med et trykk på 0,2 bar i en periode på 6 timer inntil hydrogenopptaket er fullstendig. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og filtreres n-butanol benyttes for å vaske kata-lysatoren. Denne løsningen er egnet for eksempel 12. For isolering reduseres produktet til en tredjedel og krystalliseres ved avkjøling ned til 0°C (HPLC: 98,0 areal-%).
Alternativt behandles en løsning av N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzamid (60 g, 163 mmo) i etanol 90 % (300 ml) ved romtemperatur under
en nitrogenatmosfære sekvensielt med platina (5 %) på karbon (6,0 g) og kaliumformiat (68,5 g, 814 mmol). Den oppnådde suspensjonen varmes så ved 80°C i en periode på 16 timer. Reaksjonsblandingen filtreres ved 70°C over en cehttpute. Etanol 90 % (150 ml og vann (150 ml) benyttes for å skylle reaktoren. Etanol fjernes fra de forenede filtratene ved destillasjon under vakuum ved en ytre temperatur på 60°C. Råproduktet
separeres fra det vandige konsentratet som en olje under destillasjon, krystalliseres ved påfølgende avkjøling til 23"C i løpet av 2 timer og filtreres med sug, vaskes med etanol (200 ml) og tørkes under vakuum. Utbytte: 55 g av tittelforbindelsen, 99 % av teoretisk, som gulaktige krystaller. (HPLC: 98,0 areal-%)
Eksempel 12
Fremstilling av N-(3-guanidino-4-metylfenyl)-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzamid: En suspensjon av N-(3-amino-4-metylfenyl)-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-benzamid (50 g, 144 mmol) i n-butanol (300 ml) ved 85°C behandles sekvensielt med konsentrert vandig HC1 inntil pH når 2,5 (HC1 37 %, 35 g) og med en løsning av cyanamid (12,1 g, 288 mmol) i vann (12 ml) i løpet av en periode på 30 minutter. Den oppnådde reaksjonsblandingen røres ved 85°C i 20 timer hvorunder utgangsmaterialet oppløses og det ønskede produktet krystalliseres ut av løsningen som dihydrokloridsaltet. Konsentrert HC1 (37 %, 6,3 g) tilsettes under reaksjonen for å opprettholde pH ved 2,5. Reaksjonsblandingen kjøles så ned til romtemperatur i løpet av 1,5 timer. Produktet filtreres fra med sug, vaskes med n-butanol (3 x 50 ml) og tørkes under vakuum ved 60°C. Utbytte 60,7 g av dihydrokloridsaltet, 93 % av teoretisk (99 areal-% ved HPLC).
Di-hydroklondsaltet oppløses i vann (250 ml) ved 35°C. Den vandige løsningen av NaOH (2 N, 150 ml) tilsettes og pH i løsningen økes til 13,2. Det ønskede produktet
separeres fra den vandige løsningen som en olje som krystalliserer ved avkjøling til 0°C. Etter 1 time med røring ved 0°C filtreres produktet fra, vaskes med en vandig løsning av K2C03 (5,5 g/l, 2 x 50 ml) og tørkes under vakuum ved 50°C. Utbytte: 41,2 ag av tittelforbindelsen, 89 % av teoretisk basert på det intermediære dihydrokloridsaltet, som
beige krystaller (98,7 areal-% med HLPC).

Claims (9)

1. Forbindelse med formel I der Ri, R2, R4 og R5 sammen er uavhengig av hverandre hydrogen, cyano; lavere alkyl; hydroksy- eller amino-substituert lavere alkyl, trifluormetyl; hydroksy; lavere alkoksy; lavere alkanoyloksy; amino; mono- eller di-lavere alkylamino, lavere alkanoylamino; benzoylamino; karboksy; lavere alkoksykarbonyl og halogen; R3 er (4-metyl-piperazinyl)-metyl; R6 er halogen, NH2, N02, NHC(0)CF3, NHC(0)CH3 eller NHC(NH)NH2, R7 er metyl, og Rg er hydrogen; og der betegnelsen "lavere" angir radikaler med til og med 7 karbonatomer, eller et salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, der R6 er Br eller NHC(NH)NH2.
3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der Ri, R2, R» og R5 er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der saltet er valgt fra klorid, bromid, mesylat, acetat eller trifluoracetat.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I der Ri, R2, R4, R5 og R8 er hydrogen, R3 er (4-metyl-piperazinyl)-metyl, R6 er halogen, NH2, N02, NHC(0)CF3, NHC(0)CH3 eller NHC(NH)NH2, og R7 er metyl, eller et salt derav, der en forbindelse med formel II reageres med et amin med formel III A) der Rg = metyl, etyl eller aryl: i nærvær av 1) en Lewis syre valgt fra AlMe3, AlEt3, AlBu3, A1C13, EtAlCl3, MeAlCl2, Me2AlCl, Et2AlCl eller de tilsvarende sesquikloridene, 2) et organisk løsningsmiddel, og eventuelt 3) en base, og det oppnådde produktet hydrolyseres; eller B) der R9 = hydrogen: 1 nærvær av 1) tinonylklorid, 2) et organisk løsningsmiddel, og eventuelt 3) en base
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, der Lewis syren i A) er valgt fra AlMe3, AlEt3, AhBu3, AICI3, EtAlCl2 og Et2AlCl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, der fremgangsmåten utføres ved en temperatur på 20°C til 80°C.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I der Ri, R2, R4, R5 og R8 er hydrogen, R3 er (4-metyl-piperazinyl)-metyl, R6 er Br, Cl, NH2, N02, NHC(0)CF3, NHC(0)CH3 eller NHC(NH)NH2, og R7 er metyl, eller et salt derav, der en forbindelse med formel V der Ri, R2, R+, R5 og Rg er hydrogen, R6 er Br, Cl, NH2, N02, NHC(0)CF3, NHC(0)CH3 eller NHC(NH)NH2, og R7 er metyl, og Ri3 er metyl substituert med et halogen, reageres med en forbindelse med formel R14-H, der R14-H er N-metylpiperazin, 1 eller et salt derav.
9. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel IV der Ri, R2, R4, R5 og Rg' er hydrogen, R3 er (4-metyl-piperazinyl)-metyl, R6' er 4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamino, og R7' er metyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved å reagere en forbindelse med formel (I), der Ri, R2, R4 og R5 er hydrogen, R3 er (4-metyl-piperazinyl)-metyl, R6erNHC(NH)NH2, R7 er metyl, og Rg er hydrogen, med en forbindelse med formel (VI) der Rio er 3-pyridyl og Ri 1 er metyl.
NO20043685A 2002-02-07 2004-09-03 Amider og fremgangsmåter for fremstilling derav NO327366B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0202873.6A GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-02-07 Organic compounds
PCT/EP2003/001188 WO2003066613A1 (en) 2002-02-07 2003-02-06 N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043685L NO20043685L (no) 2004-11-05
NO327366B1 true NO327366B1 (no) 2009-06-15

Family

ID=9930607

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043685A NO327366B1 (no) 2002-02-07 2004-09-03 Amider og fremgangsmåter for fremstilling derav
NO20091976A NO20091976L (no) 2002-02-07 2009-05-20 Nye forbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20091976A NO20091976L (no) 2002-02-07 2009-05-20 Nye forbindelser

Country Status (26)

Country Link
US (8) US7456283B2 (no)
EP (2) EP1474408B1 (no)
JP (2) JP4653954B2 (no)
KR (1) KR101027044B1 (no)
CN (2) CN101016262A (no)
AU (1) AU2003244444B2 (no)
BR (2) BRPI0307529B1 (no)
CA (2) CA2737565C (no)
CO (1) CO5601018A2 (no)
CY (2) CY1112938T1 (no)
DK (2) DK2248807T3 (no)
EC (2) ECSP045220A (no)
ES (2) ES2384872T3 (no)
GB (1) GB0202873D0 (no)
HK (2) HK1145322A1 (no)
IL (3) IL163158A (no)
MX (1) MXPA04007642A (no)
NO (2) NO327366B1 (no)
NZ (3) NZ554430A (no)
PL (1) PL209475B1 (no)
PT (2) PT1474408E (no)
RU (2) RU2370493C2 (no)
SG (1) SG160195A1 (no)
SI (2) SI1474408T1 (no)
WO (1) WO2003066613A1 (no)
ZA (1) ZA200405970B (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
AU2003242988A1 (en) * 2003-06-06 2005-01-04 Adibhatla Kali Sathya Bhujanga Rao Process for the preparation of the anti-cancer drug imatinib and its analogues
MXPA05013349A (es) * 2003-06-13 2006-03-09 Novartis Ag Derivados de 2-amino-pirimidina como inhibidores de quinasa raf.
AR047530A1 (es) 2004-02-04 2006-01-25 Novartis Ag Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida
US7507821B2 (en) 2004-12-30 2009-03-24 Chemagis Ltd. Process for preparing Imatinib
US8067421B2 (en) 2006-04-27 2011-11-29 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α
US7977348B2 (en) 2006-04-27 2011-07-12 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α
US20060223816A1 (en) * 2006-05-08 2006-10-05 Chemagis Ltd. Imatinib mesylate alpha form and production process therefor
MX2009002336A (es) * 2006-09-01 2009-03-20 Teva Pharma Composiciones de imatinib.
EP2068938B1 (en) 2006-09-22 2011-01-19 Novartis AG Optimization of the treatment of philadelphia-positive leukemia with abl tyrosine kinase inhibitor imatinib
EP2009008A1 (en) 2006-10-26 2008-12-31 Sicor, Inc. Imatinib base, and imatinib mesylate and processes for preparation thereof
KR20090061068A (ko) * 2006-10-26 2009-06-15 시코르, 인크. 이매티닙의 제조 방법
JP5265562B2 (ja) * 2006-11-16 2013-08-14 エッフェ．イー．エッセ． ファブリカ イタリアーナ シンテーティチ エッセ．ペー．アー． イマチニブおよびその中間体の調製方法
CN100451015C (zh) * 2007-02-14 2009-01-14 杭州盛美医药科技开发有限公司 一种伊马替尼的制备方法
US7550591B2 (en) 2007-05-02 2009-06-23 Chemagis Ltd. Imatinib production process
CA2689989A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2010003200A (es) * 2007-09-25 2010-04-30 Teva Pharma Composiciones de imatibnib estables.
WO2009080366A1 (en) * 2007-12-22 2009-07-02 Synthon B.V. A process of making imatinib
CN101497601B (zh) * 2008-01-29 2012-11-07 福建南方制药股份有限公司 伊马替尼的合成方法
PL215042B1 (pl) * 2008-08-01 2013-10-31 Temapharm Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposób wytwarzania imatinibu
KR20100021321A (ko) * 2008-08-14 2010-02-24 일양약품주식회사 Ν-페닐-2-피리미딘-아민 유도체의 제조방법
WO2010065433A1 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Novartis Ag Method of optimizing the treatment of philadelphia-positive leukemia with imatinib mesylate
US20100330130A1 (en) 2009-05-22 2010-12-30 Actavis Group Ptc Ehf Substantially pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN101654416B (zh) * 2009-09-16 2013-06-05 成都神黄医药科技开发有限公司 N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法
EP2509973A1 (en) 2009-12-10 2012-10-17 Arch Pharmalabs Limited Process for the preparation of imatinib and salts thereof
WO2011095835A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US8609842B2 (en) 2010-04-23 2013-12-17 Fujian South Pharmaceutical Co., Ltd. Method for synthesizing Imatinib
EP2582689B1 (en) 2010-06-18 2017-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto New polymorphic form of imatinib base and preparation of salts thereof
TR201007005A2 (tr) 2010-08-23 2011-09-21 Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. İmatinib baz üretim yöntemi
WO2013035102A1 (en) 2011-09-05 2013-03-14 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof
AU2012328979B2 (en) 2011-10-28 2016-04-21 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013120852A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Grindeks, A Joint Stock Company Intermediates for a novel process of preparing imatinib and related tyrosine kinase inhibitors
JP2015522070A (ja) 2012-07-11 2015-08-03 ノバルティス アーゲー 消化管間質腫瘍を治療する方法
CN102827144A (zh) * 2012-09-05 2012-12-19 湖南欧亚生物有限公司 一种伊马替尼的制备方法
RU2537398C1 (ru) * 2013-08-20 2015-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу
CN103588754B (zh) * 2013-11-04 2015-05-27 遵义医学院 伊马替尼的制备方法
EP3527211B1 (en) 2016-10-17 2023-08-23 Delta-Fly Pharma, Inc. Pharmaceutical composition for treatment or remission of chronic myelogenous leukemia
WO2018089404A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Mallinckrodt Nuclear Medicine Llc Processes for generating germanium-68 with reduced volatiles
EP3333162A1 (en) 2016-12-12 2018-06-13 Silesian Catalysts sp. z o.o. Metod for preparing n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
PT3697785T (pt) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Compostos de imidazopiridina como inibidores de pad
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
PT3704120T (pt) 2017-11-24 2024-07-03 Jubilant Episcribe Llc Compostos heterocíclicos como inibidores de prmt5
CN108164505B (zh) * 2018-01-16 2020-11-03 扬州大学 一种伊马替尼的合成方法
CN111683976B (zh) 2018-02-05 2022-11-18 生物辐射实验室股份有限公司 具有阴离子交换-疏水混合模式配体的色谱树脂
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763234A (en) * 1970-12-03 1973-10-02 Halcon International Inc Preparation of amides
WO1992001706A1 (fr) * 1990-07-20 1992-02-06 Laboratoire Theramex S.A. Nouveaux derives de la 6-methyl 19-nor progesterone, substitue en 3 et leur procede d'obtention
EP0564409A1 (de) * 1992-04-03 1993-10-06 Ciba-Geigy Ag Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4428380A1 (de) * 1994-08-11 1996-02-15 Bayer Ag 4-Trifluormethylbenzamide
WO1999000385A1 (en) * 1997-06-30 1999-01-07 R.J. Reynolds Tobacco Company 3-pyridyl-1-aza-bicyclo-alkane derivatives for prevention and treatment of cns disorders

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE531480C (de) 1929-07-03 1931-08-10 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Aryliden einer unsymmetrischen o-Xylenolcarbonsaeure
US2808433A (en) * 1953-08-21 1957-10-01 Du Pont Benzene dicarboxylic acid derivatives
GB862127A (en) 1958-07-04 1961-03-01 Ici Ltd Derivatives of 2-hydroxy-3-naphthanilide
US3505433A (en) * 1965-03-08 1970-04-07 Hooker Chemical Corp 2-haloperfluoro-1-cycloalken-1-ylphosphoryl compounds
US3505389A (en) * 1966-08-18 1970-04-07 Hooker Chemical Corp 4-amino-2,3,5,6-tetrachlorobenzoic acid and derivatives thereof
US3505398A (en) 1966-09-22 1970-04-07 Standard Oil Co Terephthalic acid crystallization
JPS4987761U (no) 1972-11-17 1974-07-30
JPS563375B2 (no) * 1972-12-25 1981-01-24
JPS5720923B2 (no) * 1974-04-02 1982-05-04
US4281000A (en) * 1979-07-09 1981-07-28 American Cyanamid Company Substituted pyrazolo (1,5-a)pyrimidines and their use as anxiolytic agents
JPS5665804A (en) * 1979-11-01 1981-06-03 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Control agent against injurious organism
DE3305755A1 (de) * 1983-02-19 1984-08-23 Gödecke AG, 1000 Berlin N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems
US4623486A (en) * 1985-05-29 1986-11-18 Pfizer Inc. [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity
NZ219974A (en) * 1986-04-22 1989-08-29 Goedecke Ag N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases
JP2894804B2 (ja) * 1989-07-19 1999-05-24 武田薬品工業株式会社 ２―アミノ―５―メチルベンゾフェノン類及びその製造法
JPH03130252U (no) 1990-04-11 1991-12-27
DE4110483A1 (de) 1991-03-30 1992-10-01 Bayer Ag Substituierte salicylamide, mittel gegen pflanzenkrankheiten
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2689925B1 (fr) 1992-04-08 1994-05-27 Valeo Securite Habitacle Dispositif de verrouillage d'une serrure dans son support.
US5543520A (en) * 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
JPH0987761A (ja) 1995-09-22 1997-03-31 Nikko Kinzoku Kk 銅転炉スラグからの銅の回収方法
JP3130252B2 (ja) 1996-07-12 2001-01-31 小糸工業株式会社 座席のヘッドレスト装置
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
SK286123B6 (sk) * 1998-05-15 2008-04-07 Astrazeneca Ab Benzamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných cytokínmi
ID28267A (id) 1998-09-25 2001-05-10 Astrazeneca Ab Turunan benzamida dan penggunaannya sebagai inhibitor sitokina
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB0202873D0 (en) * 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB2398565A (en) * 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
US7338957B2 (en) * 2003-08-28 2008-03-04 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763234A (en) * 1970-12-03 1973-10-02 Halcon International Inc Preparation of amides
WO1992001706A1 (fr) * 1990-07-20 1992-02-06 Laboratoire Theramex S.A. Nouveaux derives de la 6-methyl 19-nor progesterone, substitue en 3 et leur procede d'obtention
EP0564409A1 (de) * 1992-04-03 1993-10-06 Ciba-Geigy Ag Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4428380A1 (de) * 1994-08-11 1996-02-15 Bayer Ag 4-Trifluormethylbenzamide
WO1999000385A1 (en) * 1997-06-30 1999-01-07 R.J. Reynolds Tobacco Company 3-pyridyl-1-aza-bicyclo-alkane derivatives for prevention and treatment of cns disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TETRAHEDRON LETTERS no. 48 (1977-11) s. 4171-4173 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ554430A (en) 2008-08-29
KR101027044B1 (ko) 2011-04-11
CN100347162C (zh) 2007-11-07
BRPI0307529B1 (pt) 2018-01-30
US20070293683A1 (en) 2007-12-20
ZA200405970B (en) 2006-05-31
NO20043685L (no) 2004-11-05
CY1112938T1 (el) 2016-04-13
DK1474408T3 (da) 2012-06-25
IL189657A (en) 2010-12-30
US20150018552A1 (en) 2015-01-15
MXPA04007642A (es) 2004-11-10
IL163158A (en) 2010-11-30
EP2248807A1 (en) 2010-11-10
US20070293504A1 (en) 2007-12-20
GB0202873D0 (en) 2002-03-27
JP2010138194A (ja) 2010-06-24
AU2003244444B2 (en) 2007-08-09
SI1474408T1 (sl) 2012-07-31
RU2007148217A (ru) 2009-07-10
HK1070893A1 (no) 2005-06-30
US20060142580A1 (en) 2006-06-29
US7456283B2 (en) 2008-11-25
CY1114351T1 (el) 2016-08-31
US20070293672A1 (en) 2007-12-20
US7579467B2 (en) 2009-08-25
CA2737565A1 (en) 2003-08-14
RU2004126941A (ru) 2005-10-10
ECSP095220A (es) 2009-08-28
SG160195A1 (en) 2010-04-29
PT2248807E (pt) 2013-09-02
JP2005528340A (ja) 2005-09-22
US20070293673A1 (en) 2007-12-20
CO5601018A2 (es) 2006-01-31
AU2003244444B9 (en) 2003-09-02
SI2248807T1 (sl) 2013-10-30
IL189658A (en) 2011-05-31
AU2003244444A1 (en) 2003-09-02
ES2425980T3 (es) 2013-10-18
US9573928B2 (en) 2017-02-21
US7825247B2 (en) 2010-11-02
HK1145322A1 (no) 2011-04-15
PT1474408E (pt) 2012-07-25
CA2474738C (en) 2011-10-04
IL189658A0 (en) 2008-06-05
US20090137805A1 (en) 2009-05-28
NZ534315A (en) 2007-06-29
NZ569731A (en) 2009-11-27
EP2248807B1 (en) 2013-07-03
JP4653954B2 (ja) 2011-03-16
CA2737565C (en) 2013-04-09
CN1630648A (zh) 2005-06-22
WO2003066613A1 (en) 2003-08-14
CA2474738A1 (en) 2003-08-14
US20120226039A1 (en) 2012-09-06
KR20040081154A (ko) 2004-09-20
EP1474408A1 (en) 2004-11-10
EP1474408B1 (en) 2012-05-23
PL209475B1 (pl) 2011-09-30
ECSP045220A (es) 2004-09-28
PL371197A1 (en) 2005-06-13
BR0307529A (pt) 2004-12-21
CN101016262A (zh) 2007-08-15
RU2370493C2 (ru) 2009-10-20
DK2248807T3 (da) 2013-08-26
US7816359B2 (en) 2010-10-19
NO20091976L (no) 2004-11-05
IL189657A0 (en) 2008-06-05
ES2384872T3 (es) 2012-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327366B1 (no) Amider og fremgangsmåter for fremstilling derav
AU2007203463B2 (en) N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: NOVARTIS PHARMA AG, CH

MM1K Lapsed by not paying the annual fees