PT1474408E - Derivados de n-fenil-2-pirimidina-amina - Google Patents

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PT1474408E
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Daniel Kaufmann
Stephan Abel
Hans Michael Buerger
Mark Meisenbach
Beat Schmitz
Gottfried Sedelmeier
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Description

ΡΕ1474408 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE N—FENIL—2—PIRIMIDINA—AMINA" A invenção presente proporciona novas amidas, um processo para preparar estas amidas e a utilização destas amidas.
Em especial, a invenção presente proporciona novas amidas com a fórmula I
em que R3 seja (4-metil-piperazinil)-metilo e
Ri, R2, R4 e R5 sejam independentemente hidrogénio, ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxilo ou com amino; trifluorometilo; hidro-xilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo inferior; alcanoíloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acilado; mono(alquilo inferior)amino ou di(alquilo inferior)amino; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbonilo inferior e halogéneo; 2 ΡΕ1474408
Rg seja halogéneo, NH2, NO2, NHC(0)CF3, NHC(0)CH3, OU NHC(NH)NH2, R7 seja metilo e R8 seja hidrogénio; em que o termo "inferior" signifique grupos contendo até e incluindo 7 átomos de carbono, ou um seu sal ou forma cristalina.
Os compostos com a fórmula I podem assumir a forma de um sal, preferivelmente um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Estes sais são formados, por exemplo, como sais de adição a ácidos, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir dos compostos com as fórmulas I ou IV contendo um átomo de azoto básico, em particular os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Os ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos halogenados, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, os ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos ou sulfâmicos, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido 3 ΡΕ1474408 azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclo-hexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido oxálico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metanossulfónico ou etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfónico, ácido 2- (ou 3-, ou 4-)metilbenzenossulfónico, ácido metilsul-fúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos orgânicos próticos, tais como o ácido ascórbico.
Para os objectivos de isolamento ou de purificação também é possível utilizarem-se sais inaceitáveis do ponto de vista farmacêutico, por exemplo picratos ou percloratos. Para utilização em terapêutica, só se empregam os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico ou os compostos livres (quando forem aplicáveis sob a forma de composições farmacêuticas), e estes são portanto preferidos .
Os sais preferidos com a fórmula 1 sao o cloreto, o brometo, o mesilato, o acetato, o trifluoroacetato. 0 termo "inferior", adentro do âmbito deste 4 ΡΕ1474408 pedido, denota grupos contendo até, e incluindo, sete átomos de carbono, preferivelmente até e incluindo 4 átomos de carbono, preferivelmente metilo ou etilo.
Halogéneo é em particular flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular flúor, cloro ou bromo. 0 hidroxilo eterificado é preferivelmente alco-xilo inferior. 0 hidroxilo esterifiçado é preferivelmente hidroxilo esterificado com um ácido orgânico carboxilico, tal como um ácido alcanóico inferior, ou com um ácido mineral, tal como um ácido hidrohalogénico, por exemplo alcanoíloxilo inferior ou em particular halogéneo, tal como iodo, bromo ou em especial flúor ou cloro.
Amino alquilado é, por exemplo, alquilamino inferior, tal como metilamino, ou di- alquilamino inferior, tal como dimetilamino. Amino acilado é, por exemplo, alcanoilamino inferior ou benzoilamino.
Carboxilo esterificado é, por exemplo, alcoxicarbonilo inferior, tal como metoxicarbonilo.
Preferivelmente, Ri, R2, R4, R5 e Rs são hidrogénio.
Podem preparar-se as amidas com a fórmula I por um processo tal como se representa adiante: 5 ΡΕ1474408
em que Ri a Rs são tal como se definiram acima, e R9 é hidrogénio, metilo, etilo ou arilo.
No entanto, a transformação directa de ácidos carboxilicos não activados ou de ésteres em amidas, tais como os compostos com a fórmula II, por reacção com aminas, é difícil e necessita tipicamente temperaturas reaccionais elevadas, por exemplo de cerca de 200°C, ou a utilização de bases fortes, tais como metóxido de sódio, amideto de sódio, n-butil-lítio, hidreto de sódio ou um reagente de Grignard. É portanto necessário um processo mais eficiente de síntese de amidos tal como os que são conhecidos.
Os inventores presentes verificaram que a transformação directa de ácidos carboxilicos não activados ou de ésteres dos compostos com a fórmula II com compostos com a fórmula III para se obterem amidas com a fórmula I pode ser levada a cabo com sucesso em condições suaves A) quando Rg for metilo, etilo ou arilo: na presença de ΡΕ1474408 6 1) um ácido de Lewis, 2) um solvente orgânico aprótico, e opcionalmente 3) uma base, a uma temperatura de entre 20 °C e 80 °C, preferivelmente a cerca de 40°C, durante um período de entre 1 hora e 1 dia, preferivelmente 8 horas, preferivelmente sob uma atmosfera inerte, preferivelmente à pressão atmosférica, e a hidrólise do produto resultante; ou B) quando R9 é hidrogénio: na presença de 1) cloreto de tionilo, 2) um solvente orgânico aprótico, e opcional- mente 3) uma base, a uma temperatura de entre 20°C e 70 °C, preferivelmente 45 °C, durante um período de entre 1 hora e 1 dia, , preferivelmente 6 horas, preferivelmente sob uma atmosfera inerte, preferivelmente à pressão atmosférica.
Deste modo, a invenção presente proporciona num seu outro aspecto processos para a preparação de um 7 ΡΕ1474408
composto com a fórmula I por reacção de compostos com a fórmula II com compostos com a fórmula III A) em que Rg seja metilo, etilo ou arilo: na presença de 1) um ácido de Lewis seleccionado de entre AI (alquilo inferior) 3, AICI3, EtAlCl2, MeAlCl2, Me2AlCl2, Et2AlCl2 ou os sesquicloretos correspondentes, 2) um solvente orgânico, e opcionalmente 3) uma base a uma temperatura de entre 20 °C e 80 °C, preferivelmente a cerca de 40°C, durante um período de entre 1 hora e 1 dia, preferivelmente 8 horas, preferivelmente sob atmosfera inerte, preferivelmente à pressão atmosférica, hidroli-sando-se o produto resultante; ou B) em que R9 seja hidrogénio: na presença de 1) cloreto de tionilo, 2) um solvente orgânico, e opcionalmente 3) uma base, ΡΕ1474408 a uma temperatura de entre 20 °C e 70 °C, preferivelmente a 45°C, durante um período de entre 1 hora e 1 dia, preferivelmente 6 horas, preferivelmente sob uma atmosfera inerte, preferivelmente à pressão atmosférica.
Incluem-se nos ácidos de Lewis adequados para o processo A) Al(alquilo inferior)3 (por exemplo AlMe3, AlEt3, AI (iBu) 3, AICI3, AlBr3, EtAlCl2, MeAlCl2, Me2AlCl, Et2AlCl e os sesquicloretos correspondentes. Preferivelmente, selec-ciona-se o ácido de Lewis de entre AICI3, EtAlCl2 ou Et2AlCl, ainda mais preferivelmente ele é AICI3. Tipicamente, o ácido de Lewis está presente numa quantidade de 1 a 4 equivalentes molares. No caso de AlMe3, AlEt3, e Al(iBu)3, utilizam-se por exemplo 2 a 3 equivalentes molares, preferivelmente cerca de 2,5 equivalentes molares; no caso de AICI3, AlBr3, EtAlCl2, MeAlCl2, Me2AlCl, Et2AlCle dos sesquicloretos correspondentes, utilizam-se preferivelmente 1,5 a 3,5, preferivelmente 2,5 equivalentes molares.
No processo B), o cloreto de tionilo está preferivelmente presente numa quantidade de entre 1,5 e 10 equivalentes molares, preferivelmente 1,5 equivalentes molares.
Incluem-se nos solventes orgânicos adequados para se levar a cabo o processo A) e o B), o tolueno/aceto-nitrilo, o tolueno, o benzeno, o clorobenzeno, o dicloro-benzeno, o acetonitrilo, o mesitileno e a piridina. 9 ΡΕ1474408
Uma base preferida para o processo A) ou o B) é a N,N-di-isopropiletilamina, a lutidina, a piridina, ou ami-nas terciárias.
Num aspecto alternativo, a invenção presente proporciona um processo para a preparação de compostos com a fórmula I fazendo reagir compostos com a fórmula V com compostos com a fórmula R14-H
V
H t
R em que r13 seja um alquilo inferior substituído com um halogéneo, r14-H seja N-metilpiperazina, e r3 seja (4-metil-piperazinil)-metilo.
Leva-se preferivelmente a cabo a reacção na presença de um solvente orgânico, tal como THF (Tetra-hidrofurano), ou directamente numa solução na amina R14-H.
Rlf R2, R4 e Rs sao todos hidrogénio 10 ΡΕ1474408
Podem obter-se os compostos com a fórmula V
fazendo reagir compostos com a fórmula II' com a fórmula III, 8 4 R, f4 trvRw T ÇT CIQOC^ R 3 T ΊΓ R, NH? 0 X ir til V na presença de 1) um solvente orgânico tal como THF (Tetra-hidrofurano) 2) uma base tal como N, N-di-isopropiletilamina, lutidina, piridina, ou aminas terciárias.
Em alternativa, adiciona-se directamente R14-H à mistura reaccional sem qualquer purificação adicional, para reagir com o composto resultante com a fórmula V.
Pode utilizar-se o THF por si só ou misturado com outros solventes, para aumentar o poder solvente global.
As amidas com a fórmula I podem formar-se e ser isoladas a partir da mistura reaccional, por exemplo tal como é convencional, por exemplo removendo o solvente da mistura reaccional, por exemplo por concentração tal como por evaporação, por exemplo à secura ou quase, por exemplo 11 ΡΕ1474408 até ocorrer a cristalização ou a precipitação de uma amida com a fórmula I; ou por extracção, por exemplo sob a forma de um sal, ou com um outro solvente que pode ser o mesmo ou diferente do utilizado na reacção de síntese da amida; e por precipitação ou cristalização da amida com a fórmula 1. Podem purificar-se as amidas com a fórmula I por técnicas convencionais tais como a recristalização ou a cromato-grafia.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula II ou II' por métodos que são do conhecimento do especialista da técnica. Os compostos com a fórmula III estão comercialmente disponíveis, por exemplo junto da Fluka, da Aldrich ou da Acros, ou podem ser preparados por métodos que são do conhecimento do especialista da técnica.
Podem utilizar-se os compostos com a fórmula I para a preparação dos compostos com a fórmula IV
IV na qual Ri a Rs sejam tal como se definiram acima e o grupo R6> seja 12 ΡΕ1474408
na qual Rio seja 4-piperazinilo, 1-metil-lH-pirrolilo, fenilo substituído com amino ou com amino-alquilo inferior, em que o grupo amino seja quer livre, quer alquilado, quer ainda acilado, lH-indolilo ou 1H-imidazolilo ligado por um átomo de carbono do anel com cinco membros, ou um piridilo não substituído ou substituído ou com alquilo inferior num átomo de carbono anelar, e substituído ou não substituído com oxigénio no átomo de azoto anelar, e Rn e Rn sejam independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo inferior, sendo os dois outros grupos independentemente hidrogénio, alquilo inferior, por exemplo metilo, benzilo ou fenilo; ou um seu sal ou forma cristalina aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Os compostos com a fórmula IV podem assumir a forma de um sal, preferivelmente um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, tal como se descreveu acima.
Os sais preferidos são por exemplo o cloreto, o brometo, o mesilato, o acetato, o trifluoroacetato.
Os compostos com a fórmula IV inibem a actividade da tirosina quinase do receptor do factor de crescimento 13 ΡΕ1474408 epidérmico (EGF) e são úteis, entre outros, para o tratamento de tumores benignos ou malignos. Eles conseguem efectuar regressões tumorais e evitar a disseminação de metástases bem como o crescimento de micrometástases. Em especial, eles podem ser utilizados para tratar a hiperproliferação epidérmica (psoríase), para tratar neoplasmas com caracteristicas epiteliais, por exemplo mastocarcinoma, e leucemia. Além disto, os compostos com a fórmula IV são úteis para tratar doenças do sistema imunológico e inflamações, as quais envolvem proteína quinases. Também se podem utilizar compostos com a fórmula IV para tratar doenças do sistema nervoso central ou do periférico, as quais envolvam transmissão de sinais por proteína quinases.
Deste modo, noutro aspecto da invenção presente proporciona-se um processo para a preparação de compostos com a fórmula IV a partir de compostos com a fórmula I, e a utilização dos compostos com a fórmula I para a preparação dos compostos com a fórmula IV na qual Rx a R8. sejam tal como foram descritos neste documento.
Esta invenção diz respeito a um processo para a preparação de um composto com a fórmula IV ou de um seu sal ou forma cristalina aceitável do ponto de vista farmacêutico, fazendo reagir um composto com a fórmula I tal como descrita neste documento, com um composto com a fórmula VII 14 ΡΕ1474408
na qual Rio seja 4-pirazinilo, 1-metil-lH-pirrolilo, fenilo substituído com amino ou com aminoalquilo inferior, em que o grupo amino seja quer livre, quer alquilado, quer ainda acilado, lH-indolilo ou 1H- imidazolilo ligado por um átomo de carbono do anel com cinco membros, ou piridilo não substituído ou substituído com alquilo inferior ligado por um átomo de carbono do anel, por exemplo 3-piridilo e não substituído ou substituído com oxigénio no átomo de azoto, e Ru e Ri2 sejam independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo inferior, por métodos convencionais.
Preferivelmente num primeiro passo, prepara-se o composto com a fórmula I a partir de compostos com a fórmula II e III, tal como se descreve neste documento.
Numa concretização, pode por exemplo tratar-se um composto com a fórmula I na qual R6 seja NHC(NH)NH2, R7 seja metilo e Rs seja hidrogénio, com 3-dimetilamino-l-(3-piridil)-2-propen-l-ona para se obter um composto com a fórmula IV na qual R6. seja 4-(3-piridil)-2-pirimidinamino, 15 ΡΕ1474408 R7' seja metilo e R8. seja hidrogénio, correspondendo a um composto com a fórmula IV tal como descrito no exemplo 21 da EP 564.409. Pode tratar-se um composto com a fórmula I na qual R6 seja Br, R7 seja metilo e R8 seja hidrogénio, por exemplo com 4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina, por exemplo tal como disponível junto da Chempacific, na presença de Pd(0) ou de Pd(II) na presença de um ligando fosfina, para se obter um composto com a fórmula IV na qual R6- seja 4-(3-piridil)-2-pirimidinamino, R7· seja metilo e R8- seja hidrogénio.
Noutra concretização, podem transformar-se compostos com a fórmula I na qual R0 seja N02, R7 seja metilo e R8 seja hidrogénio, por exemplo num composto com a fórmula I, na qual R6 seja NH2, R7 seja metilo e R8 seja hidrogénio, utilizando métodos padrão conhecidos dos especialistas da técnica. Podem por exemplo transformar-se compostos com a fórmula I na qual R6 seja halogéneo, NHC(0)CF3 ou NHC(0)CH3, preferivelmente Br, R7 seja metilo e R8 seja hidrogénio, num composto no qual R6 seja NH2, R7 seja metilo e Rs seja hidrogénio, utilizando métodos padrão conhecidos dos especialistas da técnica. Podem por exemplo transformar-se compostos com a fórmula I na qual R6 seja NH2, R7 seja metilo e R8 seja hidrogénio num composto com a fórmula I na qual R6 seja NHC (NH) NH2, R7 seja metilo e R8 seja hidrogénio.
Deste modo, a invenção presente proporciona um processo para a preparação de compostos com a fórmula IV no 16 ΡΕ1474408 qual, num primeiro passo, se prepara um composto com a fórmula I a partir de compostos com as fórmulas II e III, tal como se descreveu acima neste documento, preferivelmente na presença de AICI3, AI(alquilo inferior)3, por exemplo AlMe3, AlEt3, Al(iBu)3 ou SOCI2, e num sequndo passo faz-se reagir o composto com a fórmula I com um composto com a fórmula IV por métodos convencionais. Preferivelmente, o processo referido é proporcionado para a preparação de um composto com a fórmula IV em que Ri, R2, R4, R5 e Ra· são hidrogénio, R3 é (4-metil-piperazinil)-metilo, R6- é 4-(3-piridil)-2-pirimidinamino, e R7· é metilo.
Os processos da invenção presente permitem a síntese de compostos com a fórmula IV, preferivelmente um composto com a fórmula IV na qual Ri, R2, R4, R5 e Rg sejam hidrogénio, R3 seja (4-metil-piperazinil)-metilo, Re· seja 4-(3-piridil)-2-pirimidinamino, e R7' seja metilo, de um modo mais eficiente e com um maior rendimento do que se encontrava anteriormente descrito na literatura, por exemplo na EP 564.409. Não é necessário utilizar nenhuns reagentes de acoplamento caros. 0 maior rendimento combinado com menos passos em comparação com a técnica anterior, resulta em custos de produção significativamente menores, nas sínteses anteriormente descritas, podiam formar-se intermediários mutagénicos. Nos processos da invenção presente todos os intermediários demonstram resultados negativos no teste de AMES (um teste específico de mutagenicidade; levado a cabo de acordo com as Linhas Gerais da OECD para Teste de Produtos Químicos, 471: Teste 17 ΡΕ1474408 de Mutação Reversa de Bactérias, Adoptado a 21 de Julho de 1997) , o que constitui uma indicação forte de que não são formados quaisquer intermediários mutagénicos, o que pode ser considerado como uma melhoria significativa da saúde no trabalho. Além disto, estes processos permitem a síntese de, por exemplo, compostos radiologicamente marcados.
Segue-se uma descrição do processo da invenção
presente através de um exemplo. AlMe3 trimetilalumínio da FLUKA Al(iBu)3 tri-isobutilalumínio da FLUKA A1C13 tricloreto de alumínio da Merck platina sobre sulfureto de carbono da Acros cloreto de tionilo da FLUKA Cartucho Filtrante em Celite da FLUKA sal de Rocheiie (tartarato de sódio θ potássio) da FLUKA platina sobre carbono da Engelhard cianamida da FLUKA 3-dimetilamino-l-piridin-3-il-propenona da FLUKA terc-butilato de sódio da FLUKA rac-BINAP (2,2 ' -bis-(difenilfosfino) -1, 1- binaftalina, sintetizado de acordo com um processo da literatura Pd2 (dba)3*CHC13 complexo de tris (dibenzilideno-
acetona)-dipaládio com clorofórmio da FLUKA
Prefere-se sobretudo em particular o composto com 18 ΡΕ1474408 a fórmula IV que seja a N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina. A N-{5-[ 4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina (também conhecida como "Imatinib" [Denominação Comum Internacional]) e a sua utilização, em particular a titulo de agente anti-tumoral, foram descritas no Exemplo 21 do pedido de patente Europeia EP-A-0 564.409, publicado a 6 de Outubro de 1993, e em pedidos e patentes equivalentes em numerosos outros paises, por exemplo na patente US 5.521.184 e na patente japonesa 2.706.682. Também é preferida a forma cristalina β do metanossulfonato de 4-(4-metil-piperazino-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida, tal como descrita no pedido de patente Europeia N°. 998.473 publicado a 10 de Maio de 2.000 . O termo "4-(4-metil-piperazino-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida " inclui a forma cristalina β tal como descrita no pedido de patente Europeia N°. 998.473.
Muito preferivelmente, um composto com a fórmula IV estará sob a forma de um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em especial sob a forma do seu sal monomesilato.
Os compostos com a fórmula IV são descritos genérica e especificamente nos pedidos de patente EP 0 564.409 AI e WO 99/03.854, em especial nas reivindicações 19 ΡΕ1474408 de composto e nos produtos finais dos exemplos de trabalho, no assunto relativo aos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são desta forma incorporados no pedido presente por citação daquelas publicações. Do mesmo modo se incluem os correspondentes estereoisó-meros, bem como as correspondentes formas polimórficas, por exemplo modificações cristalinas, que se descrevem naqueles documentos.
Deste modo e num aspecto adicional, esta invenção diz respeito á utilização de compostos com a fórmula I para a síntese de compostos com a fórmula IV, em particular de 4-(4-metil-piperazino-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou de uma sua forma cristalina.
Exemplo 1
Preparação de N-(4-metil-3-bromo-fenil)-4-(4-me-til-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
Adiciona-se ao lonqo de um período de 30 minutos uma solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno, 15,0 mL), a uma solução de 3-bromo-4-metil-anilina (2,15 q, 11,5 mmol) e éster metílico do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (2,87 q, 11,5 mmol) em tolueno (20 mL) a 40°C sob uma atmosfera de árqon. Depois de cessar a libertação de qás, agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos antes de se arrefecer a 0°C, e retoma-se em solução 20 ΡΕ1474408 aquosa fria 1 N de NaOH (100 mL) e tolueno (100 mL) . Extrai-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada fria de NH4C1 (100 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (100 mL) . Concentra-se a fase orgânica em vazio para se obterem 4,69 g (97 % da área, por HPLC) do composto em titulo, sob a forma de cristais amarelos.
Obtém-se o éster metilico do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico como se segue:
Trata-se sequencialmente uma solução de éster metilico do ácido 4-formil-benzóico (10,0 g, 61 mmol) em metanol (100 mL) com 1-metilpiperazina (6,7 g, 67 mmol) e com platina (a 5 %) sobre sulfureto de carbono (0,5 g) . Aquece-se então a solução resultante a 90°C e submete-se a uma pressão de 5 bar de hidrogénio durante um período de 4 h até a absorção de hidrogénio se completar. Arrefece-se a mistura reaccional até á temperatura ambiente e filtra-se através de uma almofada de Celite. Remove-se o metanol sob pressão reduzida e substitui-se por tolueno (100 mL) . Extrai-se a solução orgânica resultante com uma solução aquosa de HC1 (2 N, 2 x 50 mL) . Trata-se a fase aquosa com uma solução aquosa concentrada de NaOH (a 30 %) para levar o pH a 12, e extrai-se de volta com tolueno (2 x 50 mL) . Concentra-se o conjunto das fases orgânicas em vazio para se obterem 12,9 g (85 %) de éster metilico do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico sob a forma de um óleo amarelo claro que se pode purificar ainda mais por destilação sob pressão reduzida. 21 ΡΕ1474408
Exemplo 2A Preparaçao de N-(4-metil-3-nitro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
Adiciona-se ao longo de um período de 5 minutos uma solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno, 1,3 ml, 2,6 mmol), a uma solução de 3-nitro-4-metil-anilina (152 mg, 1,00 mmol) e éster metílico do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil) -benzóico (248 mg, 1,00 mmol) em tolueno (3,0 mL) a 45°C, sob uma atmosfera de árgon. Terminada a evolução de gás, agita-se a mistura reaccional castanho escura durante 30 minutos antes de se arrefecer a 0°C. Adicionaram-se-lhe sequencialmente uma solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio (20 mL) , éter metil-t-butílico (15 mL) e cloreto de metileno (10 mL) . Separa-se a fase orgânica e lava-se com uma solução aquosa saturada de NaHCCh (10 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (10 mL) . Extraem-se de retorno as fases aquosas com éter metil-t-butílico (2 x 15 mL). Misturam-se as fases orgânicas, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se em vazio para se obterem 383 mg (96 %, em área, por HPLC) do composto em título sob a forma de cristais amarelo claros.
Exemplo 2B; Preparação de N-(4-metil-3-nitro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
Adicionou-se a uma solução de 10,95 g (72 mmol) de 3-nitro-4-metil-anilina em 80 mL de tolueno, uma solução de tri-isobutilalumínio (a 28 % em hexano) , 66,5 mL (61 mmol), ao longo de um período de 30 minutos, a 0°C e em seguida adiciona-se uma solução de éster metílico do ácido 22 ΡΕ1474408 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (14,9 g, 60 iranol) em tolueno (30 mL) ao longo de 1 hora a 0°C e sob uma atmosfera de árgon. Depois de se agitar durante 12 h à temperatura ambiente adiciona-se mais uma porção de tri- isobutilalumínio (66,5 mL (61 mmol)) à mistura reaccional castanho escura. Agita-se a mistura durante mais 6 h, e depois adicionam-se mais duas pequenas porções de tri-isobutilalumínio (cada uma delas de 18 mL, 18 mmol) e continua a agitar-se durante várias horas à temperatura ambiente. Depois de um processo de isolamento envolvendo meio ácido e meio básico, respectivamente com ácido sulfúrico e com NaOH, evapora-se em vazio o conjunto das fases orgânicas em tolueno para se obter um produto em bruto castanho que foi cristalizado a partir de éter metil-t-butílico para proporcionar o composto em titulo sob a forma de cristais amarelo acastanhados: primeira colheita (11,65 g), segunda colheita (3,8 g) e uma terceira colheita (1,2 g). ao todo 16,65 g (75,3 %).
Exemplo 2C:
Preparaçao de N-(4-metil-3-nitro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
Adiciona-se 4-metil-3-nitroanilina (30,0 g, 0,197 mol) a uma mistura de tetra-hidrofurano (120 mL) com N-etil-N,N-di-isopropil-amina, a 23-25°C, ao longo de um período de 5 a 10 minutos. Adiciona-se a esta solução uma solução em tetra-hidrofurano (35 mL) de cloreto de clorometil-benzoílo (38,4 g, 0,20 mol), ao longo de um 23 ΡΕ1474408 período de 60-65 minutos, mantendo uma temperatura de 25-30°C. Agitou-se a mistura reaccional a esta temperatura durante 30 minutos e depois adicionou-se a N-metil-piperazina (138,2 g, 1,38 mol) ao longo de um período de 60 a 90 minutos mantendo uma temperatura de 25-30°C. Agita-se a suspensão resultante a esta temperatura durante 60 minutos. Separa-se por destilação tetra-hidrofurano a 50°C sob pressão reduzida. No final da destilação ajusta-se a temperatura para 45-48°C e adiciona-se água (300 mL) ao longo de um período de 45-60 minutos a esta temperatura. Arrefece-se a suspensão resultante a 23°C e agita-se durante 60 minutos. Filtra-se a suspensão, lava-se o bolo de filtração com água (225 mL) e seca-se em vazio para se obterem 69,2 g do composto em título (95 % do valor teórico) sob a forma de um pó branco sujo (99,5 % da área, por HPLC).
Em alternativa pode isolar-se o intermediário, N-(4-metil-3-nitro-fenil)-4-clorometi-benzamida destilando cerca de metade do tetra-hidrofurano sob pressão reduzida e adicionando o resíduo a água (300 mL) a uma temperatura de 20-25°C ao longo de um período de 30 minutos. Depois de se agitar durante mais 30 minutos a 0-5°C, filtra-se a suspensão, lava-se com água (200 mL) e seca-se em vazio. Dissolve-se o intermediário em tetra-hidrofurano (150 mL) e adiciona-se a solução a N-metilpiperazina (138,2 g, 1,38 mol) ao longo de um período de 60 a 90 minutos, mantendo-se uma temperatura de 25-30°C. Pode isolar-se o composto em título seguindo o processo que se descreveu acima. ΡΕ1474408 24
Exemplo 3
Preparação de N-(4-metil-3-trifluoroacetimidate-phenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
Adiciona-se uma solução de trimetilaluminio (2 M em tolueno, 1,25 mL, 2,5 mmol) ao longo de um período de 5 minutos, a uma solução de 3-trifluoroacetimidato-4-metil-anilina (218 mg, 1,00 mmol) e éster metílico do ácido 4 —(4 — metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (248 mg, 1,00 mmol) em tolueno (3,0 mL) a 0°C, sob uma atmosfera de árgon. Terminada a evolução da gás, agita-se a mistura reaccional castanho-escura durante 3 h a 23°C e depois arrefece-se a 0°C. Adicionam-se-lhe sequencialmente uma solução de tartarato de sódio e potássio (20 mL) e éter metil-t-butílico (40 mL) . Separa-se a fase orgânica e lava-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (20 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (20 mL) . Extraem-se as fases aquosas em retorno com éter metil-t-butílico (2 x 20 mL). Misturam-se as fases orgânicas, seca-se sobre MgS04 e concentra-se em vazio para se obterem 458 mg (94 % em área, por HPLC) do composto em título sob a forma de cristais brancos.
Exemplo 4
Preparação de N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-(4- metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
Trata-se uma solução de A1C13 (1.000 mg, 7,5 25 ΡΕ1474408 mmol) em tolueno (3 mL) e acetonitrilo (3,0 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgon, por adição gota a gota de uma solução de 3-amino-4-metil-anilina (470 mg, 6,0 mmol) em tolueno (6 mL) . Aquece-se a solução castanha resultante a 40°C. Adiciona-se então gota a gota uma solução de éster metilico do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (745 mg, 3,0 mmol) em tolueno (2 mL) , ao longo de um período de 30 minutos. Agita-se a mistura resultante a 40°C durante 8 h e depois arrefece-se a 0°C. Adicionam-se-lhe sequencialmente uma solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio (30 mL) , uma solução aquosa saturada de NaHC03 (40 mL) e éter metil-t-butílico (60 ml). Separa-se a fase orgânica e lava-se com uma solução aquosa saturada de NaCl. Extraem-se em retorno as fases aquosas com éter metil-t-butílico. Misturam-se as fases orgânicas, seca-se sobre MgS04 e concentra-se em vazio. Uma purificação por cromatografia rápida (SÍO2, CH2Cl2/MeOH a 90:10 + 1 % de NH3 aq.) proporciona 825 mg do composto em título (75 %) sob a forma de cristais amarelados.
Exemplo 5
Preparaçao de N-(4-metil-3-nitro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -benzamida:
Adiciona-se cloreto de tionilo (53,3 g, 448 mmol) ao longo de um período de 15 minutos, a uma suspensão de ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (70,0 g, 299 mmol) em tolueno (300 mL) , a 0°C. No final da adição, 26 ΡΕ1474408 aquece-se a mistura reaccional a 23°C ao longo de um período de 45 minutos. Retira-se o excesso de SOCI2 por co-destilação com tolueno sob pressão reduzida 40°C. No final da destilação, arrefece-se a suspensão resultante até 0°C e separa-se o cloreto de benzoílo por filtração, lava-se com tolueno (2 x 50 mL) e seca-se em vazio a 45°C de um dia para o outro. Rendimento: 55,0 g, 79 % da teoria com base no sal dicloridrato do cloreto de benzoílo, um sólido branco. Volta então a suspender-se o cloreto de benzoílo seco (55 g) em tolueno (100 mL). Adiciona-se-lhe então gota a gota uma solução de 4-metil-3-nitroanilina (22,75 g, 145 mmol) e piridina (34,4 g, 435 mmol) em tolueno (60 mL) , gota a gota a 23°C ao longo de um período de 15 minutos. Aquece-se a mistura reaccional resultante cor de laranja acastanhada a 45°C, e agita-se durante 6 h. Filtra-se a suspensão e lava-se sucessivamente o bolo de filtração com tolueno (300 mL) e com acetona (350 mL), e depois suspende-se em água (350 mL). Adiciona-se uma solução aquosa de NaOH (a 30 %) até o pH da suspensão atingir 11 e permanecer estável. Agita-se a suspensão durante mais lha 40°C antes de se filtrar. Lava-se o bolo de filtração com água (5 x 50 mL) e seca-se em vazio para se obterem 51,3 g do composto em título (96 %) sob a forma de cristais beges, (98,7 % em área, por HPLC).
Preparaçao de ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico:
Trata-se uma suspensão de ácido 4-formil-benzóico 27 ΡΕ1474408 (10,0 g, 67 mmol) em metanol (100 ml) sequencialmente com 1-metilpiperazina (7,3 g, 73 mmol) e com platina (a 5 %) sobre sulfureto (1 g) . Aquece-se a suspensão resultante a 80°C e sujeita-se a uma pressão de 5 bar de hidrogénio durante um período de 20 h, até a absorção de hidrogénio se completar. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e filtra-se através de uma almofada de Celite. Utiliza-se água (20 mL) para se lavar o reactor e dissolver a fracção de ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico que cristaliza nas paredes durante o arrefecimento da mistura reaccional. Filtra-se a solução aquosa resultante através da almofada de Celite empregue anteriormente. Concentra-se a mistura de filtrados em vazio e cristaliza-se em Et0H/H20 a 9:1, em volume, para se obterem 10,9 g (70 %) de ácido 4-(4-metil-piperazin-l- ilmetil)-benzóico sob a forma de cristais incolores.
Exemplo 6
Preparação de N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
De uma forma análoga à do Exemplo 4, a partir de 3- guanidino-4-metil-anilina (2,51 g, 11,5 mmol) e de ácido 4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (70,0 g, 299 mmol) em tolueno (300 mL) na presença de cloreto de tionilo (53,3 g, 448 mmol), obtém-se 12,1 g (89 %) do composto em título sob a forma de cristais pálidos incolores. ΡΕ1474408 28
Exemplo 7
Preparação de N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
De uma forma análoga à do Exemplo 4, a partir de 3-guanidino-4-metil-anilina (1,00 g, 6,09 mmol) e de éster metílico do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (1,50 g, 6,04 mmol) em tolueno (22 mL) e acetonitrilo (6 mL), na presença de A1C13 (2,0 g, 15,0 mmol) a 40°C, obtêm-se 1,26 g (55 %) do composto em título sob a forma de cristais pálidos incolores.
Exemplo de Referência 8
Preparaçao de 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida:
Trata-se uma suspensão de N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida (30 g, 79 mmol) em n-butanol (150 mL) a 120°C sob uma atmosfera de azoto, com 3-dimetilamino-l-piridin-3-il-propenona (15,3 g, 87 mmol). Aquece-se a suspensão resultante a 150°C durante 5 h. A mistura reaccional torna-se de cor de laranja escura homogénea e remove-se a dimetilamina por destilação de n-butanol (130 mL) . Adiciona-se n-butanol (20 mL) durante a destilação. Adiciona-se gota a gota acetato de butilo (60 mL) , a 100°C, e arrefece-se a solução a 0°C durante lhe 29 ΡΕ1474408 agita-se a 0°C durante 16 h. Filtra-se a suspensão cor de laranja escura resultante sobre vazio, lava-se o sólido isolado com n-butanol (2 x 50 mL) e com água (2 x 50 mL) e seca-se em vazio a 60°C. Rendimento: 36,4 g do composto em titulo, 93 % com base na teoria, sob a forma de cristais branco sujo. (99,6 % em área, por HPLC).
Exemplo de Referência 9
Preparação de 4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil)-N
[ 4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida:
Adiciona-se a uma mistura de 4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina (172,2 mg, 1,0 mmol), N-(3-bromo-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida (402,4 mg, 1,0 mmol) e terc-butilato de sódio (144,2 mg, 1,5 mmol), uma mistura de rac-BINAP (31,2 mg, 0,050 mmol) e Pd2 (dba) 3*CHC13 (13 mg, 0,013 mmol) sob árgon. Depois de se adicionar 3 mL de xileno, sonica-se a suspensão durante 10 minutos e depois agita-se durante 5 horas ao refluxo. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, adiciona-se água (10 mL) ao óleo castanho escuro, e extrai-se extrai-se o produto 4 vezes com cloreto de metileno (10 mL de cada vez). Seca-se o conjunto dos extractos orgânicos sobre MgS04 e concentra-se em vazio. Purifica-se o óleo castanho por cromatografia rápida (SiCg, metanol). Dissolve-se o produto, um sólido amarelo claro, em cloreto de metileno, filtra-se e concentra-se em vazio. Rendimento: 30 ΡΕ1474408 484,3 mg do composto em título, 72 % da teoria, (99,9 % em área, por HPLC). 0 produto contém tipicamente cerca de 10 % de isómeros que se podem eliminar por cromatografia preparativa em fase reversa.
Exemplo 10
Preparação de N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-(4- metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
Trata-se uma solução de N-(4-metil-3-nitro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida (100 g, 260 mmol) em n-butanol (1 L) com platina (a 5 %) sobre carbono (1,0 g) . Aquece-se então a suspensão resultante a 70 °C e aplica-se hidrogénio com uma pressão de 0,2 bar durante um período de 6 h até se completar a absorção de hidrogénio. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e filtra-se. Utiliza-se n-butanol para lavar o catalisador. Esta solução já é adequada para utilizar no exemplo 11. Para se isolar o produto, reduz-se a um terço o volume e cristaliza-se arrefecendo até 0°C (HPLC: 98,0 %, em área).
Em alternativa, trata-se uma solução de N-(4-metil-3-nitro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida (60 g, 163 mmol) em etanol a 90 % (300 mL) à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto, sequencialmente com platina (a 5 %) sobre carbono (6,0 g) e com formato de potássio (68,5 g, 814 mmol). Aquece-se então 31 ΡΕ1474408 a suspensão resultante a 80°C durante um período de 16 h. Filtra-se a mistura reaccional a 70°C através de uma almofada de Celite. Utilizam-se etanol a 90 % (150 mL) e água (150 mL) para lavar o reactor. Retira-se o etanol da mistura dos filtrados por destilação em vazio, a uma temperatura externa de 60°C. O produto em bruto separa-se do concentrado aquoso sob a forma de um óleo durante a destilação, cristaliza subsequentemente aquando do arrefecimento até 23°C nas 2 primeiras horas e é separada por filtração sobre vazio, lavado com etanol (200 mL) e seco em vazio. Rendimento: 55 g do composto em título, 99 % da teoria, sob a forma de cristais amarelados. (HPLC: 98,0 %, em área).
Exemplo 11
Preparação de N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
Trata-se sequencialmente uma suspensão de N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida (50 g, 144 mmol) em n-butanol (300 mL) a 85°C com uma solução aquosa concentrada de HC1 até o pH atingir 2,5 (HC1 a 37 %, 35 g) e com uma solução de cianamida (12,1 g, 288 mmol) em água (12 mL) , ao longo de um período de 30 minutos. Agita-se a mistura reaccional resultante a 85°C durante 20 h, durante as quais a matéria-prima se dissolve e o produto pretendido se separa por cristalização a partir da solução, sob a forma do seu sal dicloridrato. Adiciona- 32 ΡΕ1474408 se HC1 concentrado (a 37 %, 6,3 g) durante a reacção para se manter o pH a 2,5. Deixa-se então arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente ao longo de 1,5 h. Separa-se o produto por filtração sobre vazio, lava-se com n-butanol (3 x 50 mL) e seca-se em vazio a 60°C. Rendimento 60,7 g do sal dicloridrato, 93 % da teoria (99 % em área, por HPLC).
Dissolve-se o sal dicloridrato em água (250 mL) a 35°C. Adiciona-se-lhe uma solução aquosa de NaOH (2 N, 150 mL) e o pH da solução aumenta até 13,2. O produto pretendido separa-se da solução aquosa sob a forma de um óleo que cristaliza ao arrefecer até 0°C.
Passada 1 h de agitação a 0°C, separa-se o produto por filtração, lava-se com uma solução aquosa de K2CO3 (a 5,5 g/L, 2 x 50 mL) e seca-se em vazio a 50°C. Rendimento: 41,2 g do composto em titulo, 89 % da teoria com base no sal dicloridrato intermediário, sob a forma de cristais bege, (98,7 % da área, por HPLC).
Lisboa, 16 de Julho de 2012

Claims (8)

  1. ΡΕ1474408 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula I
    R3 seja (4-metil-piperazinil)-metilo e Ri, R2, R4 e R5 sejam independentemente hidrogénio, ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxilo ou com amino; trifluorometilo; hidro-xilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo inferior; alcanoíloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acilado; mono(alquilo inferior)amino ou di(alquilo inferior)amino; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbonilo inferior e halogéneo; R6 seja halogéneo, NH2, N02, NHC(0)CF3, NHC(0)CH3, OU NHC(NH)NH2, R7 seja metilo e Rs seja hidrogénio; 2 ΡΕ1474408 em que o termo "inferior" signifique grupos contendo até e incluindo 7 átomos de carbono, ou um seu sal ou forma cristalina.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R6 seja Br ou NHC(NH)NH2.
  3. 3. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que Ri, R2, R4, R5 e R6 sejam hidrogénio.
  4. 4. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o sal seja seleccionado de entre o cloreto, o brometo, o mesilato, o acetato e o trifluoroacetato.
  5. 5. Um processo para a preparação do composto com a fórmula I
    R R, R3 seja (4-metil-piperazinil)-metilo e 3 ΡΕ1474408 Ri, R2, R4 , R5 e Rg sejam hidrogénio, NHC (0) CH3, com a fór- R6 seja halogéneo, NH2, N02, NHC(0)CF3 ou NHC(NH)NH2, R7 seja metilo e Rs seja hidrogénio; ou um seu sal ou forma cristalina, no qual se faz reagir um composto mula II
    arilo: na A) na qual R9 = metilo, etilo ou presença de 1) um ácido de Lewis seleccionado de entre ΡΕ1474408 4 AI (alquilo inferior) 3, A1C13, EtAlCl2, MeAlCl2, Me2AlCl2, Et2AlCl2 ou os sesquicloretos correspondentes, 2) um solvente orgânico, e opcionalmente 3) uma base ou B) em que Rg seja hidrogénio: na presença de 1) cloreto de tionilo, 2) um solvente orgânico, e opcionalmente 3) uma base.
  6. 6. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que o ácido de Lewis em A) seja seleccionado de entre AlMe3, AlEt3, A1ÍBu3, A1C13, EtAlCl2 e Et2AlCl.
  7. 7. Um processo de acordo com a reivindicação 5 ou a 6, processo este que seja levado a cabo a uma temperatura de entre 20°C e 80°C.
  8. 8. Um processo para a preparação de compostos com a fórmula I
    I ΡΕ1474408 5 na qual Ri, R2, R4 e R5 sejam todos hidrogénio, e R3 seja (4-metil-piperazinil)-metilo, R6 seja halogéneo, NH2, N02, NHC(0)CF3, NHC(0)CH3, ou NHC (NH) NH2, R7 seja metilo, e R8 seja hidrogénio, ou um seu sal ou uma forma cristalina, no qual se faça reagir um composto com a fór- mula V
    *3 2 V na qual R2, R2, R4, R5 e R8 sejam hidrogénio, R3 seja (4-metil-piperazinil)-metilo, R6 seja Br, Cl, NH2, N02, NHC(0)CF3, NHC(0)CH3, ou NHC(NH)NH2, e R7 seja metilo, com um composto com a fórmula R14-H na qual, R23 seja metilo substituído com um halogéneo, e ΡΕ1474408 6 R14-H seja N-metilpiperazina, ou um seu sal. Lisboa, 16 de Julho de 2012 1 ΡΕ1474408 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * EP 584409 A « EP §98473 A * EP 0584409 Â * EPOSS4409A1 • U8 5S211S4A * WO9S038S4A • OF 2788882 B Literatura que não é de patentes citada na Descrição OECD GmieSm fer 7as?«v cSCbeWGais, 47í:8ac-tertslftoveim MÉatscm Tssi 21 ãufy 1997
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