PT2248807E - Derivados de n-fenil-2-pirimidina-amina - Google Patents

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PT2248807E
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Gottfried Sedelmeier
Daniel Kaufmann
Mark Meisenbach
Olivier Loiseleur
Hans Michael Buerger
Stephan Abel
Beat Schmitz
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ2248807 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE N—FENIL—2—PIRIMIDINA—AMINA" A invenção presente diz respeito à utilização de determinadas N-fenil-benzamidas para a preparação de N- (2-pirimidinamino-fenil)-benzamidas e a um processo para a preparação de N-(2-pirimidinaminofenil)-benzamidas.
Em especial, a invenção presente diz respeito à utilização de N-fenil-benzamidas com a fórmula I
nas quais um dos grupos Ri, R2, R3, R4 e R5 seja a) um grupo seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo inferior, amino; mono-alquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; alcoxicarbonilo inferior; e alquilo inferior que seja substituído com amino, monoalquilamino inferior ou dialquilamino inferior, ou 2 ΡΕ2248807 b) um grupo substituído ou não substituído, seleccionado de entre o conjunto constituído por benzilamino; benzoilamino; pirrolidinilo; piperidilo; piperazinilo; piperazinil-carboni-lo; morfolinilo, tiomorfolinilo; e alquilo inferior substituído com benzilamino, benzoilamino, halogéneo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, por exemplo 4-metil-piperazinilo, tiomorfolinilo, ou morfolinilo, sendo os subs-tituintes do referido grupo substituído seleccionados de entre o conjunto constituído por ciano; alquilo inferior; hidroxilo ou alquilo inferior substituído com amino; trifluo-rometilo; hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino, livre, alquilado ou acilado; monalquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbo-nilo inferior e halogéneo, e os outros quatro grupos sejam independentemente hidrogénio, ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxilo ou com amino; trifluorometilo; hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acetilado; monoalquilamino ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbonilo inferior e halogéneo; ΡΕ2248807 ou
Ri e R2, R2 e R3, R3 e R4, ou R4 e R5, em conjunto, sejam um grupo alquileno substituído ou não substituído, contendo 4 átomos de carbono, sendo os substituintes preferivelmente seleccionados de entre ciano, alquilo inferior não substituído ou substituído com hidroxilo, amino ou 4-metil-piperazinilo, e em especial metilo, trifluorometilo, hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado, amino livre, alquilado ou acilado e carboxilo livre ou esterifiçado; e os outros três grupos sejam independentemente hidrogénio, ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxilo ou amino; trifluorometilo; hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acilado; monoalquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alca-noilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou este-rificado; alcoxicarbonilo inferior e halogéneo; e um dos grupos Rô, R7 e Rs seja halogéneo, NH2, N02, NHC(0)CF3, NHC(0)CH3, NHC(NH)NH2, e os outros dois grupos sejam hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior fluorado, benzilo ou fenilo;
para a preparação de N-(2-pirimidinamino-fenil)-benzamidas com a fórmula IV IVΡΕ2248807 4
em que um dos grupos Ri, R2, R3, R4 e R5 seja a) um grupo seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo inferior, amino; monoa-lquilamino ou dialquilamino inferior; alcanoil-amino inferior; alcoxi-carbonilo inferior; e alquilo inferior que seja substituído com amino, monoalquilamino inferior ou dialquilamino inferior ou alcanoilamino inferior, ou b) um grupo substituído ou não substituído, seleccionado de entre o conjunto constituído por benzilamino; benzoilamino; pirrolidinilo; piperidilo; piperazinilo; piperazinil-carboni-lo; tiomorfolinilo, morfolinilo; e alquilo inferior substituído com benzilamino, benzoilamino, halogéneo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, por exemplo 4-metil-piperazinilo, tiomorfolinilo ou morfolinilo, sendo os subs-tituintes do referido grupo substituído selec-cionados de entre o conjunto constituído por ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxilo ou com amino; trifluo-rometilo; hidroxilo livre, eterificado ou este- 5 ΡΕ2248807 rificado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acilado; mo-noalquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbo-nilo inferior e halogéneo, e os outros quatro grupos sejam independentemente hidrogénio, ciano; alquilo inferior; alquilamino inferior substituído com hidroxilo ou com amino; trifluorometilo; hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acilado; alquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbonilo inferior e halogéneo; ou
Ri e R2, R2 e R3, R3 e R4, ou R4 e R5 sejam em conjunto um grupo alquileno substituído ou não substituído contendo 4 átomos de carbono, sendo os substituintes preferivelmente seleccionados de entre ciano, alquilo inferior não substituído ou substituído com hidroxilo, amino ou 4-metil-piperazinilo, tal como em particular metilo, trifluorometilo, hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado, amino livre, alquilado ou acilado e carboxilo livre ou esterifiçado; e os outros três grupos sejam independentemente 6 ΡΕ2248807 hidrogénio, ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxilo ou com amino; trifluorometilo; hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acilado; monoalquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbonilo inferior e halogéneo; e um dos grupos Re', R7' e Re1 seja
H
em que Rio seja 4-pirazinilo, 1-metil-lH-pirro-lilo, fenilo substituído com amino ou com aminoalquilo inferior em que o grupo amino seja em qualquer dos casos livre, alquilado ou acilado, lH-indolilo ou lH-imidazolilo ligado a um anel com cinco átomos de carbono, ou piridilo não substituído ou substituído cm alquilo inferior ligado a um carbono de um anel e não substituído ou substituído no átomo de azoto com oxigénio, e Rn e R12 sejam ambos independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo inferior e os outros dois grupos sejam hidrogénio, alquilo inferior, benzilo ou fenilo; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou uma forma cristalina destes. 7 ΡΕ2248807 0 termo "inferior" adentro do âmbito deste pedido, denota grupos contendo até e incluindo 7, preferivelmente até e incluindo 4, átomos de carbono, preferivelmente metilo ou etilo. 0 termo "alquilo inferior fluorado", adentro do âmbito deste pedido, denota grupos contendo até e incluindo 7, preferivelmente até e incluindo 4, átomos de carbono, preferivelmente metilo u etilo, que sejam substituídos com fluoro, tais como mono, di ou trifluoro-metilo, trifluoro-etilo. 0 termo "piperazinilo", adentro do âmbito deste pedido, denota piperazinilo não substituído ou substituído em N cm alquilo inferior, tal como 4-metil-piperazinilo.
Halogéneo é em particular flúor, cloro, bromo, ou iodo, em particular flúor, cloro, ou bromo.
Hidroxilo eterificado é preferivelmente um alco-xilo inferior. Hidroxilo esterificado é preferivelmente um hidroxilo esterificado a um ácido orgânico carboxílico, tal como um ácido alcanóico inferior, ou a um ácido mineral, tal como um ácido halídrico, por exemplo alcanoiloxilo inferior ou em particular halogéneo, tal como iodo, bromo ou em particular flúor ou cloro.
Amino alquilado é, por exemplo, alquilamino inferior, tal como metilamino, ou dialquilamino inferior, , ΡΕ2248807 tal como dimetilamino. Amino acilado é, por exemplo, alcanoilamino inferior ou benzoilamino.
Carboxilo esterificado é, por exemplo, alcoxicar-bonilo inferior, tal como metoxicarbonilo.
Preferivelmente, R3 é alquilo inferior substituído com benzilamino, benzoilamino, halogéneo, pirroli-dinilo, piperidilo, piperazinilo, por exemplo 4-metil-piperazinilo, ou morfolinilo, tiomorfolinilo, sendo os substituintes do referido grupo substituído seleccionados de entre o conjunto constituído por ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxilo ou com amino; trifluorometilo; hidroxilo livre, eterificado ou esterificado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acilado; monoalquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterificado; alcoxicarbonilo inferior e halogéneo.
Preferivelmente, R3 é alquilo inferior substituído com pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, por exemplo 4-metil-piperazinilo, ou com morfolinilo, tiomorfo-linilo, sendo os substituintes do referido grupo substituído seleccionados de entre o conjunto constituído por alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxilo ou com amino;
Preferivelmente, Ri, R2, R4, R5 e Rs são hidrogénio . 9 ΡΕ2248807
Preferivelmente, R7 é alquilo inferior tal como metilo, ou alquilo fluorado tal como trifluorometilo.
De preferência, R3 é (4-metil-piperazinil)-metilo, Ri, R2, R4, R5 e Rg são hidrogénio, R6 é halogéneo, NH2, N02, NHC(0)CF3, NHC(0)CH3, NHC(NH)NH2, e R7 é metilo.
Numa concretização preferida, a invenção diz respeito à utilização de amidas com a fórmula I, em que Ri, R2, R4, R5 e R8 são hidrogénio, R3 é (4-metil-piperazinil)-metilo, Rg é Br, Cl, NH2, N02, NHC(0)CF3, NHC(0)CH3, ou NHC(NH)NH2, e R7 é metilo, para a preparação de um composto com a fórmula IV, na qual Ri, R2, R4, R5 e Rs são hidrogénio, R3 é (4-metil-piperazinil)-metilo, R6' é 4-(3-piridil) -2-pirimidinamino, e R7' é metilo, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou uma forma cristalina destes.
Podem preparar-se as amidas com a fórmula I por um processo tal como se representa adiante:
tf »8 * em que Ri a Rs sejam tais como se definiram acima e R9 seja hidrogénio, metil°' etilo ou arilo. 10 ΡΕ2248807 A transformação directa de ácidos carboxílicos não activados ou de ésteres em amidas, tais como os compostos com a fórmula II, por reacção com aminas, necessita tipicamente de uma temperatura reaccional elevada, por exemplo de cerca de 200°C, ou da utilização de bases fortes, tais como metóxido de sódio, amideto de sódio, n-butil-litio, hidreto de sódio ou um reagente de Grignard.
Os compostos com a fórmula IV inibem a actividade de tirosina quinase do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGF) e são úteis, entre outros, para o tratamento de tumores benignos ou malignos. Eles são capazes de efectuar uma regressão dos tumores e de evitar a proliferação metastática e os crescimento das micrometás-tases. Em especial, eles podem ser utilizados para tratar a hiperproliferação epidérmica (psoríase), para tratar neo-plasmas de carácter epitelial, por exemplo mastocarcinoma, e a leucemia. Além disto, os compostos com a fórmula IV são úteis para tratar doenças do sistema imunológico e inflamações, dependentes do envolvimento de proteina quinases. Os compostos com a fórmula IV também podem ser utilizados para tratar doenças do sistema nervoso central ou periférico, dependentes do envolvimento de transmissão de sinal por proteina quinases.
Noutro aspecto, a invenção presente diz respeito a um processo para a preparação de um composto com a
fórmula IV ΡΕ2248807 11
em que Ri, R2, R4 e R5 sejam independentemente a) um grupo seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo inferior, amino; mono-alquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; alcoxi-carbonilo inferior; e alquilo inferior que seja substituído com amino, monoalquilamino inferior ou dialquilamino inferior ou alcanoilamino inferior, ou b) um grupo não substituído ou substituído seleccionado de entre o conjunto constituído por benzilamino; benzoilamino; pirrolidinilo; piperidilo; piperazinilo; piperazinil-carboni-lo; morfolinilo, tiomorfolinilo; e alquilo inferior substituído com benzilamino, benzoilamino, halogéneo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, por exemplo 4-metil-piperazinilo, tiomorfolinilo, ou morfolinilo, sendo os subs-tituintes do grupo substituído referido selec-cionados de entre o conjunto constituído por ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxilo ou com amino; trifluo-rometilo; hidroxilo livre, eterificado ou este-rificado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo in- 12 ΡΕ2248807 ferior; amino livre, alquilado ou acetilado; monoalquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbo-nilo inferior ou halogéneo, e os outros quatro grupos sejam independentemente hidrogénio, ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxilo ou com amino; trifluorometilo; hidro-xilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acilado; monoalquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou este-rificado; alcoxicarbonilo inferior ou halogéneo; ou
Ri e R2 ou R4 e R5 em conjunto sejam um grupo alquileno substituído ou não substituído contendo 4 átomos de carbono, sedo os substituintes preferivelmente seleccio-nados de entre ciano, alquilo inferior não substituído ou substituído com hidroxilo, amino ou 4-metil-piperazinilo, tal como em particular metilo, trifluorometilo, hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado, amino livre, alquilado ou acilado, e carboxilo livre ou esterifiçado; e os outros três grupos sejam independentemente hidrogénio, ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxilo ou com amino; trifluorometilo; hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo livre; alcanoiloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acilado; monoalquilamino inferior ou dialquilamino in- 13 ΡΕ2248807 ferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbonilo inferior e halo-géneo; R3 seja (4-metil-piperazinil)-metilo, Rô ' seja 4-(3-piridil)-2-pirimidinamino, R7' seja metilo e Rs' seja hidrogénio, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou uma forma cristalina destes, fazendo reagir um composto com a fórmula I na qual Ri a R5 sejam tal como se definiram acima, Rô seja -NHC(NH)NH2, R7 seja metilo e Rs seja hidrogénio;
com um composto com a fórmula VI
O
R í8
ch3 « vi em que Rio seja 3-piridilo e Rn seja hidrogénio ou alquilo inferior, por métodos convencionais.
Leva-se a cabo a reacção preferivelmente num solvente orgânico polar tal como n-butanol. Preferivelmente e Rn seja metilo e preferivelmente Ri, R2, R4 e R5 sejam todos hidrogénio. 14 ΡΕ2248807
Numa concretização, pode por exemplo tratar-se o composto com a fórmula I em que R6 seja NHC (NH) NH2, R7 seja metilo e R8 seja hidrogénio, com 3-dimetilamino-l-(3-piridil)-2-propen-l-ona a um composto com a fórmula IV em que R6' seja 4-(3-piridil)-2-pirimidinamino, R7' seja metilo e R8' seja hidroqénio, correspondendo ao composto com a fórmula IV tal como se descreveu no exemplo 21 da EP 564.409.
Pode por exemplo tratar-se um composto com a fórmula I em que R6 seja Br, R7 seja metilo e R8 seja hidrogénio, com 4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina, por exemplo tal como se encontra disponível junto da Chempacific, na presença de Pd(0) ou de Pd(II), na presença de um ligando fosfina, para se obter um composto com a fórmula IV em que Re' seja 4-(3-piridil)-2-pirimidinamino, R7' seja metilo e Re' seja hidrogénio.
Noutra concretização, podem transformar-se compostos com a fórmula I em que R6 seja NO2, R7 seja metilo e Rs seja hidrogénio, por exemplo num composto com a fórmula I em que R6 seja NH2, R7 seja metilo e R8 seja hidrogénio, utilizando métodos convencionais conhecidos dos especialistas .
Podem por exemplo transformar-se os compostos com a fórmula I em que R6 seja halogéneo, NHC(0)CF3 ou NHC(0)CH3, preferivelmente Br, R7 seja metilo e R8 seja 15 ΡΕ2248807 hidrogénio, num composto em que R6 seja NH2, R7 seja metilo e Rg seja hidrogénio, utilizando métodos convencionais conhecidos dos especialistas.
Podem transformar-se compostos com a fórmula I em que R6 seja NH2, R7 seja metilo e R8 seja hidrogénio, por exemplo num composto com a fórmula I em que R6 seja NHC(NH)NH2, R7 seja metilo e Rg seja hidrogénio.
Os processos da invenção presente permitem a sintese de compostos com a fórmula IV, preferivelmente um composto com a fórmula IV em que Ri, R2, R4, R5 e Rs' sejam hidrogénio, R3 seja (4-metil-piperazinil)-metilo, Rô ' seja 4-(3-piridil)-2-pirimidinamino, e R7' seja metilo, de uma forma mais eficiente e com um rendimento melhor do que estava previamente descrito na literatura, por exemplo na EP 564.409. Não é preciso utilizar reagentes de acoplamento caros. O maior rendimento em combinação com o menor número de passos do que no estado da técnica resultarão em custos de produção significativamente inferiores. Nas sínteses descritas anteriormente, podem formar-se intermediários mutagénicos. Nos processos da invenção presente todos os intermediários dão resultados negativos no Teste de AMES (um teste específico para a mutagenicidade; levado a cabo de acordo com o OECD Guideline for Testing of Chemicals, 471: Bacterial Reverse Mutation Test, Adoptado a 21 de Julho de 1997), o que é uma forte indicação de que não se formam intermediários mutagénicos o que pode ser uma melhoria significativa para a saúde no trabalho. Além 16 ΡΕ2248807 disto, estes processos permitem a sintese de, por exemplo compostos radiologicamente marcados.
Segue-se uma descrição, apenas a titulo de exem pio, do processo da invenção presente.
Alffe3 trimetilaluminio da FLUKA AI (iBu) 3 tri-isobutilaluminio da FLUKA AICI3 tricloreto de alumínio da Merck platina sobre carbo da Acros no com sulfureto cloreto de tionilo da FLUKA Célula de Filtração da FLUKA com Celite Sal de Rochelle tartarato de sódio e potássio da FLUKA platina sobre car da Engelhardt bono cianamida da FLUKA 3-dimetilamino-l- da FLUKA piridin-3-il- propenona terc-butilato de da FLUKA sódio rac-BINAP 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'- binaftalina sintetizada de acordo com 0 processo da literatura Pd2(dba)3*CHCl3 complexo de tris(dibenzilideno- da FLUKA acetona)-dipaládio com clorofórmio 17 ΡΕ2248807
Prefere-se em relação aos restantes em particular o composto com a fórmula IV que é a N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piri-dil)-2-pirimidina-amina. A N-{5-[4-(4-metil-piperazino-me-til)-benzoilamido}-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimi-dina-amina (também conhecida como "Imatinibe" [Nome Internacional Não Apropriável] ) bem como a sua utilização, em particular a titulo de agente antitumoral, estão descritos no Exemplo 21 do pedido de Patente Europeia EP-A-0 564.409, que foi publicado a 6 de Outubro de 1993, e em pedidos e patentes equivalentes em números outros paises, por exemplo na Patente US 5.521.184 e na Patente Japonesa 2.706.682. Outra preferência diz respeito à forma cristalina β do metanossulfonato 4-(4-metilpiperazin-l-ilme-til)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fe-nil]-benzamida, tal como se descreveu no Pedido de Patente Europeia N°. 998.473 publicado a 10 de Maio de 2000. O termo "4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-N-[4-me-til-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-il-amino)fenil]-benzamida" inclui a forma cristalina β tal como se descreveu no Pedido de Patente Europeia N°. 998.473.
Os compostos com a fórmula IV foram genérica e especificamente descritos nos Pedidos de Patente EP 0 564.409 AI e WO 99/03.854, em especial nas reivindicações de produto e nos produtos finais dos exemplos de trabalho. 18 ΡΕ2248807
Exemplo de Referência 1
Preparação da N- (4-metil-3-bromo-fenil)-4-(4-me-til-piperazin—1-ilmetil)-benzamida:
Adiciona-se ao longo de um periodo de 30 minutos uma solução de trimetilaluminio (2 M em tolueno, 15,0 mL) a uma solução de 3-bromo-4-metil-anilina (2,15 g, 11,5 mmol) e éster metilico do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (2,87 g, 11,5 mmol) em tolueno (20 mL) , a 40°C e sob uma atmosfera de árgon. Terminada a libertação gasosa, agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos antes de se arrefecer até 0°C e se lhe adicionar solução 1 N de NaOH fria e (100 mL) e tolueno (100 mL), separando-se as fases. Extrai-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NH4CI (100 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (100 mL) . Concentra-se a fase orgânica em vazio para se obterem 4,69 g (97 %, em área, por HPLC) do composto em titulo sob a forma de cristais amarelos.
Obtém-se o éster metilico do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -benzóico como se segue: Trata-se sequencialmente uma solução de éster metilico do ácido 4-formil-benzóico (10,0 g, 61 mmol) em metanol (100 mL), com 1-metilpiperazina (6,7 g, 67 mmol) e com platina (a 5 %) sobre carbono sulfuretado (0,5 g). Aquece-se então a solução resultante a 90°C sob uma pressão de 5 bar de hidrogénio durante um período de 4 horas até o hidrogénio ter sido todo absorvido. Arrefece-se a mistura reaccional 19 ΡΕ2248807 até à temperatura ambiente e filtra-se sobre uma altura de Celite. Remove-se o metanol sob pressão reduzida e substitui-se por tolueno (100 mL) . Extrai-se a solução orgânica resultante com HC1 aquoso (2 N, 2 x 50 mL). Trata-se a fase aquosa com solução aquosa concentrada de NaOH (a 30 %) para se levar o pH a 12, e extrai-se em retorno com tolueno (2 x 50 mL) . Concentra-se o conjunto das fases orgânicas em vazio para se obterem 12,9 g (85 %) de éster metilico do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico sob a forma de um óleo amarelo-claro que se pode purificar mais por destilação sob pressão reduzida.
Exemplo de Referência 2A
Preparação de N- (4-metil-3-nitro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil) -benzamida:
Adiciona-se uma solução de trimetilaluminio (2 M em tolueno, 1,3 mL, 2,6 mmol) ao longo de um período de 5 minutos, a uma solução de 3-nitro-4-metil-anilina (152 mg, 1,00 mmol) e de éster metilico do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil) -benzóico (248 mg, 1,00 mmol) em tolueno (3,0 mL) , a 45°C sob uma atmosfera de árgon. Terminada a libertação gasosa, agita-se a mistura reac-cional castanha escura durante 30 minutos e depois arrefece-se até 0°C. Adicionam-se-lhe sequencialmente uma solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio (20 mL), éter metil-t-butílico (15 mL) e cloreto de metileno (10 mL) . Separa-se a fase orgânica e lava-se com 20 ΡΕ2248807 solução aquosa saturada de NaHC03 (10 mL) e com solução aquosa saturada de NaCl (10 mL) . Extraem-se em retorno as fases aquosas com éter metil-t-butílico (2 x 15 mL). Misturam-se as fases orgânicas, seca-se sobre MgSCq e concentra-se em vazio para se obterem 383 mg (96 %, em área, na HPLC) do composto em titulo sob a forma de cristais amarelo-claro.
Exemplo de Referência 2B:
Preparação de N-(4-metil-3-nitro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilemetil)-benzamida:
Adiciona-se a uma solução de 10,95 g (72 mmol) de 3-nitro-4-metil-anilina em 80 mL de tolueno, uma solução de tri-isobutilaluminio (a 28 % em hexano) , 66,5 mL (61 mmol) ao longo de um periodo de 30 minutos a 0°C, e em seguida adiciona-se uma solução de éster metilico do ácido 4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (14,9 g, 60 mmol) em tolueno (30 mL), ao longo de 1 hora a 0°C sob uma atmosfera de árgon. Depois de se agitar durante 12 h à temperatura ambiente adiciona-se mais uma porção de tri-isobutilaluminio (66,5 mL (61 mmol) à mistura reaccional castanho-escura. Agita-se a mistura durante mais 6 h, e depois adicionam-se-lhe mais duas pequenas porções adicionais de tri-isobutilaluminio (cada uma delas 18 mL, 18 mmol) e continua a agitar-se durante diversas horas à temperatura ambiente. Depois de um trabalho de isolamento em meio ácido e em meio básico recorrendo a ácido sulfúrico 21 ΡΕ2248807 e a NaOH, evapora-se o conjunto das fases de tolueno em vazio, para se obter um produto em bruto, castanho que se cristaliza a partir de éter metil-t-butilico para se obter o composto em titulo sob a forma de cristais amarelo-acastanhados: primeira colheita (11,65 g) , segunda colheita (3m8 g) e terceira colheita (1,2 g) , ao todo 16,65 g (75,3 %) ·
Exemplo de Referência 2C:
Preparação de N-(4-metil-3-nitro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
Adiciona-se 4-metil-3-nitroanilina (30,0 g, 0,197 mol) a uma mistura de tetra-hidrofurano (120 mL) com N-etil-IV, IV-di-isopropil-amina a 23-25°C, ao longo de um periodo de 5 a 10 minutos. Adiciona-se a esta mistura uma solução de cloreto de clorometilbenzoilo (38,4 g, 0,20 mol) em tetra-hidrofurano (35 mL), ao longo de um periodo de 60-65 minutos, mantendo a temperatura a 25-30°C. Agita-se a mistura reaccional a esta temperatura durante 30 minutos e depois adiciona-se a N-metilpiperazina (138,2 g, 1,38 mol) ao longo de um periodo de 60 a 90 minutos mantendo uma temperatura de 25-30°C. Agita-se a suspensão resultante a esta temperatura durante 60 minutos. Destila-se tetra-hidrofurano a 50°C sob uma pressão reduzida. No final da destilação ajusta-se a temperatura a 45-48°C e adiciona-se água (300 mL) ao longo de um periodo de 45-60 minutos a esta temperatura. Arrefece-se a suspensão resultante a 23°C 22 ΡΕ2248807 e agita-se durante 60 minutos. Filtra-se a suspensão, lava-se o bolo de filtração com água (225 mL) e seca-se em vazio para se obterem 69,2 g do composto em titulo (95 % do valor teórico) sob a forma de um pó branco sujo (99,5 % da área, no HPLC).
Em alternativa pode isolar-se o intermediário, N-(4-metil-3-nitro-fenil)-4-clorometil-benzamida, separando metade do tetra-hidrofurano por destilação sob pressão reduzida e adicionando o residuo a água (300 mL) a uma temperatura de 20-25°C, ao longo de um período de 30 minutos. Depois de se agitar durante mais 30 minutos a 0-5°C, filtra-se a suspensão, lava-se com água (200 mL) e seca-se em vazio. Dissolve-se o intermediário em tetra-hidrofurano (150 mL) e adiciona-se a N-metilpiperazina (138,2 g, 1,38 mol) ao longo de um período de 60 a 90 minutos mantendo uma temperatura de 25-30°C. Pode isolar-se o composto em título seguindo o mesmo processo que se descreveu acima.
Exemplo de Referência 3
Preparação de N-(4-metil-3-trifluoroacetimidato-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
Adiciona-se uma solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno, 1,25 mL, 2,5 mmol) ao longo de um período de 5 minutos, a uma solução de 3-trifluoroacetimidato-4-metil-anilina (218 mg, 1,00 mmol) e éster metílico do ácido 4-(4- 23 ΡΕ2248807 metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (248 mg, 1,00 mmol) em tolueno (3,0 mL) a 0°C, sob uma atmosfera de árgon. Terminada a libertação gasosa, agita-se a mistura reaccional castanha escura durante 3 horas a 23°C e depois arrefece-se a 0°C. Adicionam-se-lhe sequencialmente uma solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio (20 mL) e éter metil-t-butilico (40 mL) . Separa-se a fase orgânica e lava-se com uma solução aquosa saturada de NaHCCb (20 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (20 mL) . Extraem-se s fases aquosas em retorno com éter metil-t-butílico (2 x 20 mL) . Misturam-se as fases orgânicas, seca-se sobre MgSCh e concentra-se em vazio para se obterem 458 mg (94 %, em área, por HPLC) do composto em titulo sob a forma de cristais brancos.
Exemplo de Referência 4
Preparação de N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-(4-me-til-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
Trata-se uma solução de AICI3 (1.000 mg, 7,5 mmol) em tolueno (3 mL) e acetonitrilo (3,0 mL) a 0°C e sob uma atmosfera de árgon, por adição gota a gota de uma solução de 3-amino-4-metilanilina (470 mg, 6,0 mmol) em tolueno (6 mL) . Aquece-se a solução castanha resultante a 40°C. Adiciona-se-lhe então gota a gota uma solução de éster metilico do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (745 mg, 3,0 mmol) em tolueno (2 mL) ao longo de um periodo de 30 minutos. Agita-se a mistura resultante a 24 ΡΕ2248807 40°C durante 8 horas e depois arrefece-se a 0°C. Adicionam-se-lhe sequencialmente uma solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio (30 mL) e uma solução aquosa saturada de NaHCC>3 (40 mL) , e éter metil-t-butílico (60 mL) . Separa-se a fase orqânica co solução aquosa saturada de NaCl. Extraem-se de retorno as fases aquosas com éter metil-t-butilico. Misturam-se as fases orgânicas, seca-se sobre MgSCU e concentra-se em vazio. Uma purificação por cromatograf ia rápida (S1O2, CH2Cl2/MeOH a 90:10 + 1 % de solução aquosa de NH3) proporciona 825 mg do composto em titulo (75 %) sob a forma de cristais amarelados.
Exemplo de Referência 5
Preparação de N-(4-metil-3-nitro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilemetil)-benzamida:
Adiciona-se cloreto de tionilo (53,3 g, 448 mmol) ao longo de um periodo de 15 minutos, a uma suspensão de ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (70,0 g, 299 mmol) em tolueno (300 mL) , a 0°C. Terminada a adição, aquece-se a mistura reaccional a 23°C ao longo de um periodo de 45 minutos. Remove-se o excesso de SOCI2 por co-destilação com tolueno, sob pressão reduzida a 40°C. Terminada a destilação, arrefece-se a suspensão resultante até 0°C e separa-se o cloreto de benzoilo por filtração, lava-se com tolueno (2 x 50 mL) e seca-se em vazio a 45°C de um dia para o outro. Rendimento: 55,0 g, 79 % da teoria com base no sal dicloridrato do cloreto de benzoilo, sólido 25 ΡΕ2248807 branco. Suspende-se de novo o cloreto de benzoílo (55 g) em tolueno (100 mL). Adiciona-se gota a gota uma solução de 4-metil-3-nitroanilina (22,75 g, 145 mmol) e piridina (34,4 g, 435 mmol) em tolueno (60 mL) , a 23°C ao longo de um periodo de 15 minutos. Aquece-se a mistura reaccional cor-de-laranja acastanhada resultante a 45°C, agitando-se, durante 6 horas. Filtra-se a suspensão e lava-se sucessivamente o bolo de filtração com tolueno (300 mL) e acetona (350 mL) , e depois suspende-se em água (350 mL) . Adiciona-se uma solução aquosa de NaOH (a 30 %) até o pH da suspensão atingir 11, permanecendo estável. Agita-se a suspensão durante mais uma hora a 40°C e filtra-se. Lava-se o bolo de filtração com água (5 x 50 mL) e seca-se em vazio para se obterem 51,3 g do composto em titulo (96 %) sob a forma de cristais beges, (98,7 % em área, por HPLC).
Preparação de ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilme-til) -benzóico:
Trata-se sequencialmente uma suspensão de ácido 4-formil-benzóico (10,0 g, 67 mmol) em metanol (100 mL) com 1-metilpiperazina (7,3 g, 73 mmol) e platina (a 5 %) sobre carbono sulfuretado (1 g) . Aquece-se então a suspensão resultante a 80°C sob uma pressão de hidrogénio de 5 bar durante um periodo de 20 horas até se completar a absorção de hidrogénio. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e filtra-se através de uma almofada de Celite. Utiliza-se água (20 mL) para lavar o reactor e para 26 ΡΕ2248807 dissolver a fracção de ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico que cristaliza nas paredes durante o arrefecimento da mistura reaccional. Filtra-se a solução aquosa resultante através da almofada de Celite empregue anteriormente. Concentra-se o conjunto dos filtrados em vazio e cristaliza-se a partir de Et0H/H20 a 9:1 em volume para se obterem 10,9 g (70 %) de ácido 4-(4-metil-pipera-zin-l-ilmetil)-benzóico sob a forma de cristais incolores.
Exemplo de Referência 6
Preparação de N—(3—guanidino—4—metil—fenil)—4—(4— metil—piperazin—1—ilmetil)-benzamida:
De uma forma análoga à do Exemplo 4, a partir de 3- guanidino-4-metil-anilina (2,51 g, 11,5 mmol) e de ácido 4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (70,0 g, 299 mmol) em tolueno (300 mL) na presença cloreto de tionilo (53,3 g, 448 mmol), obtêm-se 12,1 g (89 %) do composto em titulo sob a forma de cristais claros incolores.
Exemplo 7
Preparação de 4-diclorometil-W-[4-metil-3-(4-pi-ridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida:
Adicionam-se a uma suspensão de 4-metil-N*3*-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il)-benzeno-1,3-diamina (2,00 g, 27 ΡΕ2248807 7,21 mmol) em tolueno (22 mL) a 45°C sob uma atmosfera de árgon, sequencialmente, éster metílico do ácido 4-diclorometil-benzóico (1,90 g, 8,67 mmol) e AlMe3 (2 M em tolueno, 12,6 mL, 25,2 mmol). Agita-se a solução castanha resultante a 45°C durante um periodo de 3,5 horas. Arrefece-se então a mistura reaccional a 0°C e termina-se por uma adição lenta de uma solução aquosa saturada de sal de Rochelle (70 mL) , o que provoca a precipitação de produto em bruto. Adicionam-se sequencialmente éter metil-t-butilico (150 mL) e cloreto de metileno (100 mL) à suspensão e em seguida lava-se com solução aquosa saturada de NaHCC>3 (100 mL) e com solução aquosa saturada de NaCl (100 mL) . Extraem-se de retorno as fases aquosas com éter-metil-t-butílico (100 mL) . Separa-se o produto em bruto, existente no conjunto das fases orgânicas, por filtração sobre pressão, lava-se com éter metil-t-butilico e seca-se em vazio. Rendimento: 3,35 g do composto em titulo, 84 % do teórico, sob a forma de cristais beges, (HPLC: 91 % por área).
Exemplo de Referência 8
Preparação de N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
De um modo análogo ao do Exemplo 4, a partir de 3-guanidino-4-metil-anilina (1,00 g, 6,09 mmol) e de éster metilico do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (1,50 g, 6,04 mmol) em tolueno (22 mL) e acetonitrilo (6 28 ΡΕ2248807 mL) na presença de AICI3 (2,0 g, 15,0 mmol) a 40°C, obtém-se 1,26 g (55 %) do composto em título sob a forma de cristais claros incolores.
Exemplo 9
Preparação de 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida:
Trata-se uma suspensão de N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida (30 g, 79 mmol) em n-butanol (150 mL) a 120°C, sob uma atmosfera de azoto, com 3-dimetilamino-l-piridin-3-il-propenona (15,3 g, 87 mmol). Aquece-se a suspensão resultante a 150°C durante 5 horas. A mistura reaccional adquire o aspecto de uma solução homogénea cor-de-laranja escura e remove-se dimetilamina pela destilação de n-butanol (130 mL) . Adiciona-se n-butanol (20 mL) durante esta destilação. Adiciona-se gota a gota acetato de butilo (60 mL) a 100°C e arrefece-se a solução até 0°C durante 1 hora e agita-se a 0°C durante 16 horas. Filtra-se sobre vazio a suspensão cor-de-laranja escura resultante, lava-se o sólido isolado com n-butanol (2 x 50 mL) e com água (2 x 50 mL) e seca-se em vazio a 60°C. Rendimento: 36,4 g do composto em título, 93 % com base na teoria, sob a forma de cristais branco-sujo. (99,6 % da área por HPLC). 29 ΡΕ2248807
Exemplo 10
Preparação de 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-W-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida:
Adiciona-se a uma mistura de 4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina (172,2 mg, 1,0 mmol), N- (3-bromo-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida (402,4 mg, 1,0 mmol) e terc-butilato de sódio (144,2 mg, 1,5 mmol) uma mistura de rac-BINAP (31,2 mg, 0,050 mmol) e Pd2 (dba) 3*CHCl3 (13 mg, 0,013 mmol), sob árgon. Depois de se adicionarem 3 mL de xileno a suspensão é sonicada durante 10 minutos e agita-se durante 5 horas ao refluxo. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, adiciona-se água (10 mL) ao óleo castanho-escuro e extrai-se o produto 4 vezes com cloreto de metileno (10 mL de cada vez). Secou-se o conjunto dos extractos orgânicos sobre MgS04 e concentrou-se em vazio. Purifica-se o óleo castanho por cromatografia rápida (SiC>2, metanol) . Dissolve-se o produto, um sólido amarelo claro, em cloreto de metileno, filtra-se e
concentra-se em vazio. Rendimento: 484,3 mg do composto em titulo, 72 % do teórico, (99,9 % em área por HPLC) . O produto contém tipicamente cerca de 10 % de isómeros que se podem eliminar por cromatografia preparativa em fase reversa. 30 ΡΕ2248807
Exemplo de Referência 11
Preparação de N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-(4-me-til-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
Trata-se uma solução de N- (4-metil-3-nitro-fe-nil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida (100 g, 260 mmol) em n-butanol (1 L) com platina (a 5 %) sobre carbono (1,0 g) . Aquece-se então a suspensão resultante a 70°C e aplica-se uma pressão de hidrogénio de 0,2 bar, durante um período de 6 h até se completar a absorção de hidrogénio. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e filtra-se. Utiliza-se n-butanol para lavar o catalisador. Esta solução é adequada para o exemplo 12. Para o seu isolamento reduz-se o produto a um terço do volume e cristaliza-se arrefecendo até 0°C (HPLC: 98,0 % da área).
Em alternativa, trata-se sequencialmente uma solução de N-(4-metil-3-nitro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil) -benzamida (60 g, 163 mmol) em etanol a 90 % (300 mL), à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, com platina (a 5 %) sobre carbono (6,0 g) e formato de potássio (68,5 g, 814 mmol). Aquece-se então a suspensão resultante a 80°C durante um período de 16 horas. Filtra-se a mistura reaccional a 70°C sobre uma almofada de Celite. Utilizam-se etanol a 90 % (150 mL) e água (150 mL) para enxaguar o reactor. Remove-se o etanol do conjunto de filtrados por destilação em vazio a uma temperatura externa de 60°C. O produto em bruto separa-se do concentrado aquoso, sob a 31 ΡΕ2248807 forma de um óleo durante a destilação, cristaliza durante o arrefecimento subsequente até 23°C ao longo de 2 horas e separa por filtração sobre vazio, lava-se com etanol (200 mL) e seca-se em vazio. Rendimento: 55 g do composto em titulo, 99 % do teórico, sob a forma de cristais amarelados. (HPLC: 98,0 % da área).
Exemplo de Referência 12
Preparação de N- (3-guanidino-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida:
Trata-se sequencialmente uma suspensão de N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida (50 g, 144 mmol) em n-butanol (300 mL) a 85°C com solução aquosa concentrada de HC1 até o pH atingir 2,5 (HC1 a 37 %, 35 g) e com uma solução de cianamida (12,1 g, 288 mmol) em água (12 mL) ao longo de um periodo de 30 minutos. Agita-se a mistura reaccional resultante a 85°C durante 20 horas, altura durante a qual a matéria-prima se dissolve e o produto pretendido cristaliza a partir da solução sob a forma de sal dicloridrato. Adiciona-se HC1 concentrado (a 37 %, 6,3 g) durante a reacção para se manter o pH a 2,5.
Deixou-se então arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente em 1,5 horas. Separa-se o produto por filtração sobre vazio, lava-se com n-butanol (3 x 50 mL) e seca-se em vazio a 60°C. Rendimento 60,7 g do sal dicloridrato, 93 % da teoria (99 % da área por HPLC). 32 ΡΕ2248807
Dissolve-se o sal dicloridrato em água (250 mL) a 35°C. Adiciona-se uma solução aquosa de NaOH (2 N, 150 mL) e o pH da solução aumenta até 13,2. 0 produto pretendido separa-se da solução aquosa sob a forma de um óleo, que cristaliza quando se arrefece até 0°C. Passada 1 hora de agitação a 0°Csepara-se o produto por filtração, lava-se com uma solução aquosa de K2CO3 (5,5 g/L, 2 x 50 mL) e seca-se em vazio a 50°C. Rendimento: 41,2 g do composto em titulo, 89 % da teoria com base no sal dicloridrato intermediário, sob a forma de cristais beges, (98,7 % em área, por HPLC).
Lisboa, 27 de agosto de 2013

Claims (5)

  1. ΡΕ2248807 1 RE IVINDICAÇÕF. r A utilização de compostos com a fórmula I R
    i em que um dos grupos Ri, R2, R3, R4 e R5 seja a) um grupo seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo inferior, amino; mono-alquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; alcoxicarbonilo inferior; e alquilo inferior que seja substituído com amino, monoalquilamino inferior ou dialquilamino inferior, ou b) um grupo substituído ou não substituído, seleccionado de entre o conjunto constituído por benzilamino; benzoilamino; pirrolidinilo; piperidilo; piperazinilo; piperazinil-carbo-nilo; morfolinilo, tiomorfolinilo; e alquilo inferior substituído com benzilamino, benzoilamino, halogéneo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, por exemplo 4-metil-piperazinilo, 2 ΡΕ2248807 tiomorfolinilo, ou morfolinilo, sendo os subs-tituintes do referido grupo substituído selec-cionados de entre o conjunto constituído por ciano; alquilo inferior; hidroxilo ou alquilo inferior substituído com amino; trifluoro-metilo; hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino, livre, alquilado ou acilado; monalquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicar-bonilo inferior e halogéneo, e os outros quarto grupos sejam independentemente hidrogénio, ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxilo ou com amino; trifluorometilo; hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acetilado; monoalquilamino ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbonilo inferior e halogéneo; ou Ri e R2, R2 e R3, R3 e R(, ou R4 e R5, em conjunto, sejam um grupo alquileno substituído ou não substituído, contendo 4 átomos de carbono, sendo os substituintes preferivelmente seleccionados de entre ciano, alquilo inferior não substituído ou substituído com hidroxilo, 3 ΡΕ2248807 amino ou 4-metil-piperazinilo, e em especial metilo, trifluorometilo, hidroxilo livre, eterificado ou esteri-ficado, amino livre, alquilado ou acilado e carboxilo livre ou esterifiçado; e os outros três grupos sejam independentemente hidrogénio, ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxilo ou amino; trifluorometilo; hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acilado; monoalquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alca-noilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbonilo inferior e halogéneo; e um dos grupos Rê, R7 e Rs seja halogéneo, NH2, N02, NHC(0)CF3, NHC(0)CH3, NHC (NH)NH2, e os outros dois grupos sejam hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior fluorado, benzilo ou fenilo; para a preparação de N-(2-pirimidinamino-fenil)-benzamidas com a fórmula IV R *
    em que um dos grupos Ri, R2, R3, R4 e R5 seja IV ΡΕ2248807 4 a) um grupo seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo inferior, amino; mono-alquilamino ou dialquilamino inferior; alca-noilamino inferior; alcoxi-carbonilo inferior; e alquilo inferior que seja substituído com amino, monoalquilamino inferior ou dialquilamino inferior ou alcanoilamino inferior, ou b) um grupo substituído ou não substituído, seleccionado de entre o conjunto constituído por benzilamino; benzoilamino; pirrolidinilo; piperidilo; piperazinilo; piperazinil-carbo-nilo; tiomorfolinilo, morfolinilo; e alquilo inferior substituído com benzilamino, benzoilamino, halogéneo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, por exemplo 4-metil-pipera-zinilo, tiomorfolinilo ou morfolinilo, sendo os substituintes do referido grupo substituído seleccionados de entre o conjunto constituído por ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxilo ou com amino; tri-fluorometilo; hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acilado; monoalquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbo-nilo inferior e halogéneo, e ΡΕ2248807 os outros quarto grupos sejam independentemente hidrogénio, ciano; alquilo inferior; alquilamino inferior substituído com hidroxilo ou com amino; trifluorometilo; hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acilado; alquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbonilo inferior e halogéneo; ou Ri e R2, R2 e R3, R3 e R4, ou R4 e R5 sejam em conjunto um grupo alquileno substituído ou não substituído contendo 4 átomos de carbono, sendo os substituintes preferivelmente seleccionados de entre ciano, alquilo inferior não substituído ou substituído com hidroxilo, amino ou 4-metil-piperazinilo, tal como em particular metilo, tri-fluorometilo, hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado, amino livre, alquilado ou acilado e carboxilo livre ou esterifiçado; e os outros três grupos sejam independentemente hidrogénio, ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituído com hidroxilo ou com amino; trifluorometilo; hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acilado; monoalquilamino inferior ou dialquilamino infe- 6 ΡΕ2248807 rior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbonilo inferior e halogéneo; e um dos grupos Re', R7' e Rg' seja
    Rts em que Rio seja 4-pirazinilo, 1-metil-lH-pir-rolilo, fenilo substituido com amino ou com aminoalquilo inferior em que o grupo amino seja em qualquer dos casos livre, alquilado ou acilado, lH-indolilo ou lH-imidazolilo ligado a um anel com cinco átomos de carbono, ou piridilo não substituido ou substituido cm alquilo inferior ligado a um carbono de um anel e não substituido ou substituido no átomo de azoto com oxigénio, e Rn e R12 sejam ambos independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo inferior e os outros dois grupos sejam hidrogénio, alquilo inferior, benzilo ou fenilo; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou uma forma cristalina destes. 1, Rs Rê
  2. 2. A utilização de acordo com a reivindicação de um composto com a fórmula I, em que Ri, R2, R4, R5 e sejam hidrogénio, R3 seja (4-metil-piperazinil)-metilo, seja Br, Cl, NH2, N02, "" NHC(0)CF3, NHC(0)CH3, ou 7 ΡΕ2248807 NHC(NH)NH2, e R7 seja metilo, para a preparação de um composto com a fórmula IV, em que Ri, R2, R4, R5 e Rs' sejam hidrogénio, R3 seja (4-metil-piperazinil)-metilo, Rô ' seja 4-(3-piridil)-2-pirimidinamino, e R7' seja metilo, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou uma forma cristalina destes.
  3. 3. Um processo para a preparação de um composto com a fórmula IV
    IV em que Ri, R2, R4 e R5 sejam independentemente a) um grupo seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo inferior, amino; mono-alquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; alcoxicarbonilo inferior; e alquilo inferior que seja substituído com amino, monoalquilamino inferior ou dialquilamino inferior, ou b) um grupo substituído ou não substituído, seleccionado de entre o conjunto constituído por benzilamino; benzoilamino; pirrolidinilo ; piperidilo; piperazinilo; piperazinil-carbo- 8 ΡΕ2248807 nilo; morfolinilo, tiomorfolinilo; e alquilo inferior substituido com benzilamino, benzoil-amino, halogéneo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, por exemplo 4-metil-piperazinilo, tiomorfolinilo, ou morfolinilo, sendo os subs-tituintes do referido grupo substituido selec-cionados de entre o conjunto constituído por ciano; alquilo inferior; hidroxilo ou alquilo inferior substituido com amino; trifluoro-metilo; hidroxilo livre, eterificado ou esteri-ficado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino, livre, alquilado ou acilado; mono-alquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbonilo inferior e halogéneo, e os outros quatro grupos sejam independentemente hidrogénio, ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituido com hidroxilo ou com amino; trifluorometilo; hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acilado; monoalquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbonilo inferior ou halogéneo; ou Ri e R2 ou R4 e R5 em conjunto sejam um grupo alquileno substituido ou não substituido contendo 4 átomos de carbono, sedo os substituintes preferivelmente selec- 9 ΡΕ2248807 cionados de entre ciano, alquilo inferior não substituido ou substituido com hidroxilo, amino ou 4-metil-pipera-zinilo, tal como em particular metilo, trifluorometilo, hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado, amino livre, alquilado ou acilado, e carboxilo livre ou esterifiçado; e os outros três grupos sejam independentemente hidrogénio, ciano; alquilo inferior; alquilo inferior substituido com hidroxilo ou com amino; trifluorometilo; hidroxilo livre, eterificado ou esterifiçado; alcoxilo livre; alcanoiloxilo inferior; amino livre, alquilado ou acilado; monoalquilamino inferior ou dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxilo livre ou esterifiçado; alcoxicarbonilo inferior e halogéneo; R3 seja (4-metil-piperazinil)-metilo, R.6' seja 4-(3-piridil)-2-pirimidinamino, R7' seja metilo e R8' seja hidrogénio, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou uma forma cristalina destes, fazendo reagir um composto com a fórmula I na qual Ri a R5 sejam tal como se definiram acima, R6 seja -NHC(NH)NH2, R7 seja metilo e R8 seja hidrogénio; com um composto com a fórmula VI 10 ΡΕ2248807
    em que Rio seja 3-piridilo e Rn seja hidrogénio ou alquilo inferior, e, em que o termo "inferior" denote grupos contendo até e incluindo 7 átomos de carbono.
  4. 4. O processo de acordo com a reivindicação 3, em que Rn seja metilo.
  5. 5. O processo de acordo com as reivindicações 3 ou 4, em que Ri, R2, R4 e R5 sejam todos hidrogénio. Lisboa, 27 de agosto de 2013 1 ΡΕ2248807 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * EP 5-í544;j9 A * EF $§8473 Â » EF5SS440SA EP 8564489 AI * US5S21154A * WOSSS38S4A » JP 2708882 B Literatura que não é de patentes citada na Descrição ©ECO Gakktâm for Fssfeg ®f Ckemiesis, SI 4t% 139?
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