CN102827144A - 一种伊马替尼的制备方法 - Google Patents

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林开朝
李兴民
黄艳
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Abstract

本发明公开了一种伊马替尼的制备方法,通过中间体的转换最后生成所需成分伊马替尼。本发明公开了合成步骤少、采用的原料便宜易得、对于环境污染较小、收率高、适合工业化生产。

Description

一种伊马替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学合成领域,具体来说涉及一种伊马替尼(Imatinib)的制备方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesilate)是瑞士诺华(Norvatis)公司经过7年时间研究成功的一个信号转导抑制剂(即原STI571),是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂,用于治疗α-干扰素(interfer on-alfa)治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊马替尼已经在美国、欧洲和日本等国获得孤稀药物地位,并与2001年5月10日获得美国FDA的批准。
伊马替尼(Imatinib)的化学名为:4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-{4-甲基-3-【4-(3-吡啶基)嘧啶基-2-氨基】}苯甲酰胺,结构式如下:
                                                             
Figure 2012103235902100002DEST_PATH_IMAGE001
伊马替尼(Imatinib)
关于伊马替尼的合成路线近年来报道的比较多,归纳起来主要由以下几条路线:
路线一: Kompella.Amala etal, WO 2004/108699
 
Figure 2012103235902100002DEST_PATH_IMAGE002
 
路线二:Loiselure,Olivier etal, WO 2003/066613
  
Figure 2012103235902100002DEST_PATH_IMAGE004
路线三:杨继斌等 CN201110055144.3
 
Figure 2012103235902100002DEST_PATH_IMAGE005
Figure 2012103235902100002DEST_PATH_IMAGE006
上述三种方法中,虽然在嘧啶环环合顺序不同,或者在硝基的还原中采用的方法不同,但是都存在的最大的缺点是在反应中使用了剧毒、低沸点的单氰胺,使得胍基的合成收率很低,而且极不稳定;
路线四 唐朝军 等 CN200710067344.4 
 
Figure 2012103235902100002DEST_PATH_IMAGE007
该路线使用的化学试剂POCl3是剧毒品,对环境污染大。
路线五: 陈书峰 等 CN201110323143.2
Figure 2012103235902100002DEST_PATH_IMAGE008
 
该路线在合成重要中间体
Figure 2012103235902100002DEST_PATH_IMAGE009
的过程中,一方面使用了剧毒、低沸点的碘甲烷试剂;另一方面中间体是硫醚化合物,具有恶臭味,对于环境污染比较大。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种伊马替尼的制备方法,以解决上述背景技术中的缺点。
本发明的化学反应方程式,以下文字说明用I、II、III、IV、V代表本发明对应的化学式:
Figure 2012103235902100002DEST_PATH_IMAGE011
Figure 2012103235902100002DEST_PATH_IMAGE012
Figure 2012103235902100002DEST_PATH_IMAGE013
Figure 2012103235902100002DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012103235902100002DEST_PATH_IMAGE015
一种伊马替尼的制备方法,包括以下步骤:
(1)反应瓶中加入3-甲基-4-溴苯胺和二氯甲烷,搅拌溶解,加入4-N,N-二甲基氨基吡啶,冷却至3--5℃,滴加溶有4-氯甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液,滴加完毕,室温搅拌反应5--8小时,反应结束后,反应液倾入到冰水中,搅拌10--30分钟,分层,水层再用二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗,最后有机相用无水硫酸钠干燥;过滤,滤液浓缩至干,粗品即化合物Ⅱ可直接用于下步反应;
(2)反应瓶中加入化合物Ⅱ、N-甲基哌嗪、无水碳酸钾、二氯甲烷和DMF,升温60--80℃反应6--10小时,反应结束后,反应液倾入到水中,搅拌15--30分钟,水层再用二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,再用水洗,最后有机相用无水硫酸钠干燥;过滤,滤液浓缩至干,残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶,得到淡黄色结晶性粉末,即化合物Ⅲ;
(3)反应瓶中加入3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醇在100℃反应至无甲醇蒸出,将反应液减压浓缩后加入甲苯-石油醚混合溶剂,冷冻1--3小时后,过滤,滤饼用石油醚洗涤,干燥,得黄色固体,即化合物Ⅳ;
(4)反应瓶中加入乙醇钠的乙醇溶液,加入盐酸胍,搅拌1--2小时,然后加入溶有化合物Ⅳ的乙醇溶液,回流反应6--10小时,反应结束后,降至室温,再冷冻过夜;过滤,滤饼用冷的乙醇和水依次洗涤,干燥;粗品再用乙醇重结晶,得到浅黄色的针状结晶,即化合物Ⅴ;
(5)反应瓶中加入化合物Ⅴ、化合物Ⅲ、碳酸铯、碘化亚铜、8-羟基喹啉和DMF,升温100℃反应过夜,反应结束后,冷却至室温,反应液倾入到冰水中,搅拌20--40分钟,过滤,滤饼用水洗涤,干燥;粗品用甲醇重结晶,得到浅黄色粉末,即化合物Ⅰ,即为伊马替尼。
其中所述的3-甲基-4-溴苯胺与4-氯甲基苯甲酰氯的摩尔比优选1.00:1.20
-1.00:1.80;3-甲基-4-溴苯胺与4-N,N-二甲基氨基吡啶的摩尔比优选为1.00:2.00-1.00:5.00;化合物Ⅱ与N-甲基哌嗪的摩尔比优选为1.00:1.50-1.00
:2.50;二氯甲烷和DMF的体积比优选为1.00:1.00;化合物Ⅱ与无水碳酸钾的摩尔比优选为1.00:1.50-1.00:3.00;3-乙酰吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醇的摩尔比优选为1.00:1.10-1.00:1.50;乙醇钠与盐酸胍的摩尔比优选为1.00:1.00;盐酸胍与化合物Ⅳ的摩尔比优选为1.10:1.00-1.00:1.00;化合物Ⅴ与化合物Ⅲ的摩尔比优选为1.00:1.00-1.00:1.10;化合物Ⅴ与碘化亚铜的摩尔比优选为1.00:0.30-1.00:0.10;化合物Ⅴ与碳酸铯的摩尔比优选为1.00:1.00-1.00:1.20;化合物Ⅴ与8-羟基喹啉的摩尔比优选为1.00:0.30-1.00:0.10。
 有益效果:
1、所采用的原料便宜易得,避免了现有技术中的三氯氧磷、单氰胺等剧毒、
低沸点原料,对于环境的污染较小;
2、合成路线步骤少、分离方便、收率较高,便于工业化生产;
3、偶联反应采用价格低廉的碘化亚铜做催化剂,8-羟基喹啉做配体,取代了以前的价格高昂的重金属催化剂,既节省了成本,又避免了重金属污染。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解,下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。
化合物Ⅱ的合成:
反应瓶中加入186克3-甲基-4-溴苯胺(1.00mol)和2000ml二氯甲烷,搅拌溶解,加入366克4-N,N-二甲基氨基吡啶(3.00mol),冷却至5℃,滴加溶有283.5克4-氯甲基苯甲酰氯(1.50mol)的二氯甲烷溶液1500ml,滴加完毕,室温搅拌反应6小时,反应结束后,反应液倾入到3000ml冰水中,搅拌15分钟,分层,水层再用1000ml二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,依次用800ml1N盐酸、1200ml饱和碳酸氢钠水溶液和1500ml饱和食盐水洗,最后有机相用无水硫酸钠干燥;过滤,滤液浓缩至干,得329.1克粗品即化合物Ⅱ可直接用于下步反应。
化合物Ⅲ的合成:
反应瓶中加入上步得到的粗品化合物Ⅱ329.1克、200克N-甲基哌嗪(2.00mol)、345克无水碳酸钾(2.50mol)、2500ml二氯甲烷和2500mlDMF,升温70℃反应8小时,反应结束后,反应液倾入到10L水中,搅拌20分钟,水层再用2000ml二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,再用1500ml水洗,最后有机相用无水硫酸钠干燥;过滤,滤液浓缩至干,残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶,得到淡黄色结晶性粉末324.1克,即化合物Ⅲ。收率:80.62%(以3-甲基-4-溴苯胺计算)。
化合物Ⅳ的合成:
反应瓶中加入242克3-乙酰吡啶(2.00mol)和309.4克N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醇(2.60mol)在100℃反应至无甲醇蒸出,将反应液减压浓缩后加入甲苯-石油醚混合溶剂,冷冻2小时后,过滤,滤饼用石油醚洗涤,干燥,得黄色固体283.1克,即化合物Ⅳ。熔点:65.4-66.2℃,收率:80.43%(以3-乙酰吡啶计算)。
化合物Ⅴ的合成:
反应瓶中加入71.4克乙醇钠(1.05mol)的乙醇溶液800ml,加入99.2克盐酸胍(1.05mol),搅拌1小时,然后加入溶有176克化合物Ⅳ(1.00mol)的乙醇溶液600ml,回流反应8小时,反应结束后,降至室温,再冷冻过夜;过滤,滤饼用冷的乙醇和水依次洗涤,干燥;粗品再用乙醇重结晶,得到浅黄色的针状结晶117.4克,即化合物Ⅴ;熔点:188.4-190.1℃,收率:68.26%(以化合物Ⅳ计算)。
化合物Ⅰ即伊马替尼的合成:
反应瓶中加入86克化合物Ⅴ(0.50mol)、201克化合物Ⅲ(0.50mol)、171.2克碳酸铯(0.53mol)、19.1克碘化亚铜(0.10mol)、14.5克8-羟基喹啉(0.10mol)和1100mlDMF,升温100℃反应过夜,反应结束后,冷却至室温,反应液倾入到6000ml冰水中,搅拌30分钟,过滤,滤饼用水洗涤,干燥;粗品用甲醇重结晶,得到浅黄色粉末175.0克,即化合物Ⅰ,伊马替尼。熔点:211.1-212.5℃,含量:99.17%(HPLC),收率:71.00%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (5)

1.一种伊马替尼的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1) 反应瓶中加入3-甲基-4-溴苯胺和二氯甲烷,搅拌溶解,加入4-N,N-二甲基氨基吡啶,冷却至3--5℃,滴加溶有4-氯甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液,滴加完毕,室温搅拌反应5--8小时,反应结束后,反应液倾入到冰水中,搅拌10--30分钟,分层,水层再用二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗,最后有机相用无水硫酸钠干燥;过滤,滤液浓缩至干,粗品即化合物Ⅱ可直接用于下步反应;
(2)反应瓶中加入化合物Ⅱ、N-甲基哌嗪、无水碳酸钾、二氯甲烷和DMF,升温60--80℃反应6--10小时,反应结束后,反应液倾入到水中,搅拌15--30分钟,水层再用二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,再用水洗,最后有机相用无水硫酸钠干燥;过滤,滤液浓缩至干,残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶,得到淡黄色结晶性粉末,即化合物Ⅲ;
(3)反应瓶中加入3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醇在100℃反应至无甲醇蒸出,将反应液减压浓缩后加入甲苯-石油醚混合溶剂,冷冻1--3小时后,过滤,滤饼用石油醚洗涤,干燥,得黄色固体,即化合物Ⅳ;
(4)反应瓶中加入乙醇钠的乙醇溶液,加入盐酸胍,搅拌1--2小时,然后加入溶有化合物Ⅳ的乙醇溶液,回流反应6--10小时,反应结束后,降至室温,再冷冻过夜;过滤,滤饼用冷的乙醇和水依次洗涤,干燥;粗品再用乙醇重结晶,得到浅黄色的针状结晶,即化合物Ⅴ;
(5)反应瓶中加入化合物Ⅴ、化合物Ⅲ、碳酸铯、碘化亚铜、8-羟基喹啉和DMF,升温100℃反应过夜,反应结束后,冷却至室温,反应液倾入到冰水中,搅拌20--40分钟,过滤,滤饼用水洗涤,干燥;粗品用甲醇重结晶,得到浅黄色粉末,即化合物Ⅰ,即为伊马替尼。
2.根据权利要求1所述的一种伊马替尼的制备方法,其特征在于,其中所述的3-甲基-4-溴苯胺与4-氯甲基苯甲酰氯的摩尔比1.00:1.20-1.00:1.80;3-甲基-4-溴苯胺与4-N,N-二甲基氨基吡啶的摩尔比为1.00:2.00-1.00:5.00。
3.根据权利要求1所述的一种伊马替尼的制备方法,其特征在于,化合物Ⅱ与N-甲基哌嗪的摩尔比为1.00:1.50-1.00:2.50;二氯甲烷和DMF的体积比为1.00:1.00。
4.根据权利要求1所述的一种伊马替尼的制备方法,其特征在于,化合物Ⅱ与无水碳酸钾的摩尔比为1.00:1.50-1.00:3.00;3-乙酰吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醇的摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.50;乙醇钠与盐酸胍的摩尔比为1.00:1.00;盐酸胍与化合物Ⅳ的摩尔比为1.10:1.00-1.00:1.00。
5.根据权利要求1所述的一种伊马替尼的制备方法,其特征在于,化合物Ⅴ与化合物Ⅲ的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.10;化合物Ⅴ与碘化亚铜的摩尔比为1.00:0.30-1.00:0.10;化合物Ⅴ与碳酸铯的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.20;化合物Ⅴ与8-羟基喹啉的摩尔比为1.00:0.30-1.00:0.10。
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