CN102827144A - 一种伊马替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伊马替尼的制备方法，通过中间体的转换最后生成所需成分伊马替尼。本发明公开了合成步骤少、采用的原料便宜易得、对于环境污染较小、收率高、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学合成领域，具体来说涉及一种伊马替尼（Imatinib）的制备方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesilate）是瑞士诺华（Norvatis）公司经过7年时间研究成功的一个信号转导抑制剂（即原STI571），是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，用于治疗α-干扰素（interfer on-alfa）治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊马替尼已经在美国、欧洲和日本等国获得孤稀药物地位，并与2001年5月10日获得美国FDA的批准。
伊马替尼（Imatinib）的化学名为：4-（4-甲基哌嗪基-1-甲基）-N-{4-甲基-3-【4-(3-吡啶基)嘧啶基-2-氨基】}苯甲酰胺，结构式如下：
伊马替尼（Imatinib）
关于伊马替尼的合成路线近年来报道的比较多，归纳起来主要由以下几条路线：
路线一： Kompella.Amala etal, WO 2004/108699
路线二：Loiselure,Olivier etal, WO 2003/066613
路线三：杨继斌等 CN201110055144.3
上述三种方法中，虽然在嘧啶环环合顺序不同，或者在硝基的还原中采用的方法不同，但是都存在的最大的缺点是在反应中使用了剧毒、低沸点的单氰胺，使得胍基的合成收率很低，而且极不稳定；
路线四 唐朝军 等 CN200710067344.4
该路线使用的化学试剂POCl3是剧毒品，对环境污染大。
路线五： 陈书峰 等 CN201110323143.2
该路线在合成重要中间体
的过程中，一方面使用了剧毒、低沸点的碘甲烷试剂；另一方面中间体是硫醚化合物，具有恶臭味，对于环境污染比较大。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种伊马替尼的制备方法，以解决上述背景技术中的缺点。
本发明的化学反应方程式，以下文字说明用I、II、III、IV、V代表本发明对应的化学式：
一种伊马替尼的制备方法，包括以下步骤：
（1）反应瓶中加入3-甲基-4-溴苯胺和二氯甲烷，搅拌溶解，加入4-N,N-二甲基氨基吡啶，冷却至3--5℃，滴加溶有4-氯甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温搅拌反应5--8小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，搅拌10--30分钟，分层，水层再用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗，最后有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，粗品即化合物Ⅱ可直接用于下步反应；
（2）反应瓶中加入化合物Ⅱ、N-甲基哌嗪、无水碳酸钾、二氯甲烷和DMF，升温60--80℃反应6--10小时，反应结束后，反应液倾入到水中，搅拌15--30分钟，水层再用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，再用水洗，最后有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到淡黄色结晶性粉末，即化合物Ⅲ；
（3）反应瓶中加入3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醇在100℃反应至无甲醇蒸出，将反应液减压浓缩后加入甲苯-石油醚混合溶剂，冷冻1--3小时后，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥，得黄色固体，即化合物Ⅳ；
（4）反应瓶中加入乙醇钠的乙醇溶液，加入盐酸胍，搅拌1--2小时，然后加入溶有化合物Ⅳ的乙醇溶液，回流反应6--10小时，反应结束后，降至室温，再冷冻过夜；过滤，滤饼用冷的乙醇和水依次洗涤，干燥；粗品再用乙醇重结晶，得到浅黄色的针状结晶，即化合物Ⅴ；
（5）反应瓶中加入化合物Ⅴ、化合物Ⅲ、碳酸铯、碘化亚铜、8-羟基喹啉和DMF，升温100℃反应过夜，反应结束后，冷却至室温，反应液倾入到冰水中，搅拌20--40分钟，过滤，滤饼用水洗涤，干燥；粗品用甲醇重结晶，得到浅黄色粉末，即化合物Ⅰ，即为伊马替尼。
其中所述的3-甲基-4-溴苯胺与4-氯甲基苯甲酰氯的摩尔比优选1.00:1.20
-1.00:1.80；3-甲基-4-溴苯胺与4-N,N-二甲基氨基吡啶的摩尔比优选为1.00:2.00-1.00:5.00；化合物Ⅱ与N-甲基哌嗪的摩尔比优选为1.00:1.50-1.00
：2.50；二氯甲烷和DMF的体积比优选为1.00:1.00；化合物Ⅱ与无水碳酸钾的摩尔比优选为1.00:1.50-1.00:3.00；3-乙酰吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醇的摩尔比优选为1.00:1.10-1.00:1.50；乙醇钠与盐酸胍的摩尔比优选为1.00:1.00；盐酸胍与化合物Ⅳ的摩尔比优选为1.10:1.00-1.00:1.00；化合物Ⅴ与化合物Ⅲ的摩尔比优选为1.00:1.00-1.00:1.10；化合物Ⅴ与碘化亚铜的摩尔比优选为1.00:0.30-1.00:0.10；化合物Ⅴ与碳酸铯的摩尔比优选为1.00:1.00-1.00:1.20；化合物Ⅴ与8-羟基喹啉的摩尔比优选为1.00:0.30-1.00:0.10。
有益效果：
1、所采用的原料便宜易得，避免了现有技术中的三氯氧磷、单氰胺等剧毒、
低沸点原料，对于环境的污染较小；
2、合成路线步骤少、分离方便、收率较高，便于工业化生产；
3、偶联反应采用价格低廉的碘化亚铜做催化剂，8-羟基喹啉做配体，取代了以前的价格高昂的重金属催化剂，既节省了成本，又避免了重金属污染。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
化合物Ⅱ的合成：
反应瓶中加入186克3-甲基-4-溴苯胺(1.00mol)和2000ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入366克4-N,N-二甲基氨基吡啶（3.00mol），冷却至5℃，滴加溶有283.5克4-氯甲基苯甲酰氯（1.50mol）的二氯甲烷溶液1500ml，滴加完毕，室温搅拌反应6小时，反应结束后，反应液倾入到3000ml冰水中，搅拌15分钟，分层，水层再用1000ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，依次用800ml1N盐酸、1200ml饱和碳酸氢钠水溶液和1500ml饱和食盐水洗，最后有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得329.1克粗品即化合物Ⅱ可直接用于下步反应。
化合物Ⅲ的合成：
反应瓶中加入上步得到的粗品化合物Ⅱ329.1克、200克N-甲基哌嗪（2.00mol）、345克无水碳酸钾（2.50mol）、2500ml二氯甲烷和2500mlDMF，升温70℃反应8小时，反应结束后，反应液倾入到10L水中，搅拌20分钟，水层再用2000ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，再用1500ml水洗，最后有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到淡黄色结晶性粉末324.1克，即化合物Ⅲ。收率：80.62%（以3-甲基-4-溴苯胺计算）。
化合物Ⅳ的合成：
反应瓶中加入242克3-乙酰吡啶（2.00mol）和309.4克N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醇（2.60mol）在100℃反应至无甲醇蒸出，将反应液减压浓缩后加入甲苯-石油醚混合溶剂，冷冻2小时后，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥，得黄色固体283.1克，即化合物Ⅳ。熔点：65.4-66.2℃，收率：80.43%（以3-乙酰吡啶计算）。
化合物Ⅴ的合成：
反应瓶中加入71.4克乙醇钠(1.05mol)的乙醇溶液800ml，加入99.2克盐酸胍（1.05mol），搅拌1小时，然后加入溶有176克化合物Ⅳ（1.00mol）的乙醇溶液600ml，回流反应8小时，反应结束后，降至室温，再冷冻过夜；过滤，滤饼用冷的乙醇和水依次洗涤，干燥；粗品再用乙醇重结晶，得到浅黄色的针状结晶117.4克，即化合物Ⅴ；熔点：188.4-190.1℃，收率：68.26%（以化合物Ⅳ计算）。
化合物Ⅰ即伊马替尼的合成：
反应瓶中加入86克化合物Ⅴ(0.50mol)、201克化合物Ⅲ（0.50mol）、171.2克碳酸铯（0.53mol）、19.1克碘化亚铜（0.10mol）、14.5克8-羟基喹啉（0.10mol）和1100mlDMF，升温100℃反应过夜，反应结束后，冷却至室温，反应液倾入到6000ml冰水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，干燥；粗品用甲醇重结晶，得到浅黄色粉末175.0克，即化合物Ⅰ，伊马替尼。熔点：211.1-212.5℃，含量：99.17%（HPLC），收率：71.00%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (5)
1.一种伊马替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1） 反应瓶中加入3-甲基-4-溴苯胺和二氯甲烷，搅拌溶解，加入4-N,N-二甲基氨基吡啶，冷却至3--5℃，滴加溶有4-氯甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温搅拌反应5--8小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，搅拌10--30分钟，分层，水层再用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗，最后有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，粗品即化合物Ⅱ可直接用于下步反应；
（2）反应瓶中加入化合物Ⅱ、N-甲基哌嗪、无水碳酸钾、二氯甲烷和DMF，升温60--80℃反应6--10小时，反应结束后，反应液倾入到水中，搅拌15--30分钟，水层再用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，再用水洗，最后有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到淡黄色结晶性粉末，即化合物Ⅲ；
（3）反应瓶中加入3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醇在100℃反应至无甲醇蒸出，将反应液减压浓缩后加入甲苯-石油醚混合溶剂，冷冻1--3小时后，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥，得黄色固体，即化合物Ⅳ；
（4）反应瓶中加入乙醇钠的乙醇溶液，加入盐酸胍，搅拌1--2小时，然后加入溶有化合物Ⅳ的乙醇溶液，回流反应6--10小时，反应结束后，降至室温，再冷冻过夜；过滤，滤饼用冷的乙醇和水依次洗涤，干燥；粗品再用乙醇重结晶，得到浅黄色的针状结晶，即化合物Ⅴ；
（5）反应瓶中加入化合物Ⅴ、化合物Ⅲ、碳酸铯、碘化亚铜、8-羟基喹啉和DMF，升温100℃反应过夜，反应结束后，冷却至室温，反应液倾入到冰水中，搅拌20--40分钟，过滤，滤饼用水洗涤，干燥；粗品用甲醇重结晶，得到浅黄色粉末，即化合物Ⅰ，即为伊马替尼。
2.根据权利要求1所述的一种伊马替尼的制备方法，其特征在于，其中所述的3-甲基-4-溴苯胺与4-氯甲基苯甲酰氯的摩尔比1.00:1.20-1.00:1.80；3-甲基-4-溴苯胺与4-N,N-二甲基氨基吡啶的摩尔比为1.00:2.00-1.00:5.00。
3.根据权利要求1所述的一种伊马替尼的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ与N-甲基哌嗪的摩尔比为1.00:1.50-1.00：2.50；二氯甲烷和DMF的体积比为1.00:1.00。
4.根据权利要求1所述的一种伊马替尼的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ与无水碳酸钾的摩尔比为1.00:1.50-1.00:3.00；3-乙酰吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醇的摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.50；乙醇钠与盐酸胍的摩尔比为1.00:1.00；盐酸胍与化合物Ⅳ的摩尔比为1.10:1.00-1.00:1.00。
5.根据权利要求1所述的一种伊马替尼的制备方法，其特征在于，化合物Ⅴ与化合物Ⅲ的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.10；化合物Ⅴ与碘化亚铜的摩尔比为1.00:0.30-1.00:0.10；化合物Ⅴ与碳酸铯的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.20；化合物Ⅴ与8-羟基喹啉的摩尔比为1.00:0.30-1.00:0.10。
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