CN104530001A - 一种伊马替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种伊马替尼的合成方法，涉及西药的生产工艺技术领域，在氮气保护下，以铜盐与碱为催化剂，以N,N’-二异丙基乙二胺为配体，在醚类溶剂中，将4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺和N-甲基哌嗪以等摩尔比进行混合反应，取得伊马替尼。本发明采用多组分一步合成伊马替尼的方法，路线短，效率高。
Description
技术领域
本发明涉及西药的生产工艺技术领域，特别是伊马替尼的合成方法。
背景技术
伊马替尼（Imatinib）是一种用于治疗费城染色体（Bcr－Abl）阳性的慢性骨髓性白血病(简称CML)成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物。
目前，伊马替尼的合成方法很多，但大多采用多步合成方法。其主要片段嘧啶部分、酰胺部分以及N-甲基哌嗪采取多步逐个合成的方法，其步骤多、成本高，还会对环境造成严重污染，不利于大量生产，也不利于销售成本。
发明内容
本发明的目的在于提供简单、低成本、对环境无污染的伊马替尼的合成方法。
本发明技术方案是：在氮气保护下，于反应体系的温度为80～120℃的条件下，以铜盐与碱为催化剂，以N,N’-二异丙基乙二胺为配体，在醚类溶剂中，将4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺和N-甲基哌嗪以等摩尔比进行混合反应，取得伊马替尼。
本发明采用多组分一步合成伊马替尼的方法，解决了传统方法中步骤多的问题，该方法的优点即路线短，效率高。在本发明中，配体——N,N’-二异丙基乙二胺对该反应有着决定性的作用，有着优于其它结构类似配体的决定性效果。
本发明反应过程中的实际催化剂物种是低价铜，本发明采用在氮气保护下进行，有利于保护低价铜不被氧化。
本发明所使用的三个原料4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺以及N-甲基哌嗪都可以直接获得或者通过廉价工业品的简单反应来获得，因此，为合成伊马替尼提供了一种简单实用的新方法。
另外，所述铜盐为醋酸铜、溴化铜、氯化铜、硫酸铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的至少任意一种。使用这些铜盐可以在催化反应以中得到良好产率。
所述碱为醋酸钠、碳酸钠或柠檬酸钠中的至少任意一种。使用这些碱可以在催化反应以中得到良好产率。
同理，为了提高产率，本发明所述醚类为四氢呋喃、1、4-二氧六环、二苯醚或吡喃中的至少任意一种。
本发明中所述铜盐催化剂用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的1～5 %。该用量可以进一步促进反应顺利进行。
所述碱用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的100～120%。该用量的碱可以中和反应所释放出的氯化氢。
所述N,N’-二异丙基乙二胺用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的1～5 %。该用量的配体有利于与金属催化剂配合。
为了进一步提高产率，本发明的铜盐优选碘化亚铜；用量优选2 mol%。
在本发明中，碱优选醋酸钠；优选110 mol%。
在本发明中，N,N’-二异丙基乙二胺优选2 mol%。
在本发明中，醚类优选1、4-二氧六环。
具体实施方式
下面的实施例对本发明进行更详细的阐述，而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
氮气保护下，将10 mmol 的4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶（CAS：66521-66-2）、10 mmol的4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺（CAS：1072105-05-5）、10 mmol的 N-甲基哌嗪（CAS：109-01-3）及0.2 mmol的碘化亚铜、0.2 mmol的 N,N’-二异丙基乙二胺、110 mmol的醋酸钠在20 mL的1，4-二氧六环中，于反应体系的温度为100℃的条件下加热反应4小时。
反应结束后，溶剂用旋转蒸发仪蒸干，残渣用柱层析色谱分离，得到4.2克伊马替尼，产率86%。
本反应式如下：
实施例2
其他条件同实施例1，检验使用不同铜盐及其用量的反应，实验结果如表1所示。
表1 不同催化剂及其用量效果的检验
| 编号 | 铜盐（用量mol /%） | 产率（％） |
| 1 | 醋酸铜 (2) | 56 |
| 2 | 溴化铜 (2) | 67 |
| 3 | 氯化铜 (2) | 70 |
| 4 | 硫酸铜 (2) | 55 |
| 5 | 溴化亚铜 (2) | 78 |
| 6 | 碘化亚铜 (2) | 86 (实施例1) |
| 7 | 碘化亚铜 (1) | 80 |
| 8 | 碘化亚铜 (3) | 84 |
| 9 | 碘化亚铜 (4) | 78 |
| 10 | 碘化亚铜 (5) | 73 |
由上述结果可知，使用2 mol%碘化亚铜最佳，如实施例1。
实施例3
其他条件同实施例1，检验不同碱及其不同用量下的反应，实验结果如表2所示。
表2 不同碱及其用量效果的检验
| 编号 | 碱（用量mol /%） | 产率（％） |
| 1 | 醋酸钠 (110) | 86 (实施例1) |
| 2 | 碳酸钠 (110) | 64 |
| 3 | 柠檬酸钠 (110) | 60 |
| 4 | 醋酸钠 (100) | 84 |
| 5 | 醋酸钠 (120) | 80 |
由上述结果可知，使用110 mol% 的醋酸钠效果最佳（实施例1）。
实施例4
其他条件同实施例1，检验不同配体及其用量，实验结果如表3所示。
表3 不同配体及其用量的检验
| 编号 | 配体（用量mol /%） | 产率（％） |
| 1 | 三乙胺（2） | 0 |
| 2 | 三丁胺（2） | 0 |
| 3 | 吡啶（2） | 0 |
| 4 | 1,10-菲罗啉（2） | 0 |
| 5 | 二苄叉丙酮（2） | 0 |
| 6 | 丁二酮肟（2） | 0 |
| 7 | 邻苯二胺（2） | 0 |
| 8 | N,N’-二甲基邻苯二胺（2） | 0 |
| 9 | 丁二胺（2） | 0 |
| 10 | 丙二胺（2） | 0 |
| 11 | 乙二胺（2） | 0 |
| 12 | N,N’-二甲基乙二胺（2） | 12 |
| 13 | N,N’-二乙基乙二胺（2） | 14 |
| 14 | N,N’-二丙基乙二胺（2） | 18 |
| 15 | N,N’-二异丙基乙二胺（2） | 86（实施例1） |
| 16 | N,N’-二丁基乙二胺（2） | 23 |
| 17 | N,N’-二异丁基乙二胺（2） | 34 |
| 18 | N,N’-二叔丁基乙二胺（2） | 21 |
| 19 | N,N’-二苯基乙二胺（2） | 8 |
| 20 | N,N’-二苄基乙二胺（2） | 12 |
| 21 | N,N,N’,N’-四乙基乙二胺（2） | 0 |
| 22 | N,N’-二异丙基乙二胺（1） | 75 |
| 23 | N,N’-二异丙基乙二胺（3） | 78 |
| 24 | N,N’-二异丙基乙二胺（4） | 72 |
| 25 | N,N’-二异丙基乙二胺（5） | 70 |
由上述结果可知，N,N’-二异丙基乙二胺是该反应的特效配体（实施例1），其它常用的铜配体，绝大多数完全没有作用，而即便与N,N’-二异丙基乙二胺结构非常类似的其它二胺类配体，效果也非常差。N,N’-二异丙基乙二胺的使用量以2mol %为佳（实施例1）。
实施例5
其他条件同实施例1，检验不同溶剂的效果，实验结果如表4所示。
表4 溶剂效果的检验
| 编号 | 溶剂 | 产率（％） |
| 1 | 四氢呋喃 | 63 |
| 2 | 1、4-二氧六环 | 86（实施例1） |
| 3 | 二苯醚 | 73 |
| 4 | 吡喃 | 70 |
由上述结果可知，反应在1、4-二氧六环中最佳（实施例1）。
实施例6
其他条件同实施例1，检验不同反应温度的效果，实验结果如表5所示。
表5 反应温度的检验
| 编号 | 温度（℃） | 产率（％） |
| 1 | 60 | 65 |
| 2 | 80 | 79 |
| 3 | 100 | 86（实施例1） |
| 4 | 120 | 80 |
由上述结果可知，该反应在100℃下进行最佳（实施例1）。
Claims (9)
1.一种伊马替尼的合成方法，其特征在于：在氮气保护下，于反应体系的温度为80～120℃的条件下，以铜盐与碱为催化剂，以N,N’-二异丙基乙二胺为配体，在醚类溶剂中，将4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺和N-甲基哌嗪以等摩尔比进行混合反应，取得伊马替尼；
所述铜盐为醋酸铜、溴化铜、氯化铜、硫酸铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的至少任意一种；所述碱为醋酸钠、碳酸钠或柠檬酸钠中的至少任意一种；所述醚类为四氢呋喃、1、4-二氧六环、二苯醚或吡喃中的至少任意一种。
2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述铜盐催化剂用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的1～5 %。
3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述碱用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的100～120%。
4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述N,N’-二异丙基乙二胺的用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的1～5 %。
5.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述反应体系的温度为100℃。
6.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述铜盐为碘化亚铜，用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的2 %。
7.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述碱为醋酸钠，用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的110 %。
8.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述N,N’-二异丙基乙二胺用量为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的2 %。
9.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述醚类为1、4-二氧六环。
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