CN108164505B - 一种伊马替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种伊马替尼的合成方法，涉及西药的生产技术领域。本发明采用了一种独特的硒促进大比表面积的硒、氮杂纳米碳纤维负载铜催化剂，催化伊马替尼合成中的关键偶联步骤，可以获得较高产率的伊马替尼产品，并且金属残留很低。此外，使用该催化剂，可以在偶联反应中不使用碱，而释放出的溴化氢与产品形成稳定的盐。通过碱处理可得到游离的伊马替尼。而且催化剂还可以多次回收利用。该方法清洁环保，产率高，产品质量好，成本低，有很高的实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及西药的生产技术领域。
背景技术
伊马替尼（Imatinib）是用于治疗费城染色体（Bcr－Abl）阳性的慢性骨髓性白血病(简称CML)成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物。
目前，伊马替尼的合成方法很多，其最关键一步为4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-（N-甲基哌嗪）甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺偶联反应。该反应大多采用铜、钯均相催化剂，成本高，还会对环境造成严重污染，不利于大量生产，也不利于降低销售成本。此外，催化剂金属残留，也制约了产品在药物化学方面的应用。非均相金属催化剂催化该步骤，也有零散报导，但产率较低。
发明内容
本发明的目的在于提供简单、低成本、对环境无污染的伊马替尼的合成方法。
本发明技术方案是：将N,N’-二异丙基硒脲和壳聚糖混合后在400～600℃条件下煅烧3～7小时，获得硒促进大比表面积的硒、氮杂纳米碳纤维，经浸渍氯化铜水溶液后，获得纳米碳负载铜催化剂；在纳米碳负载铜催化剂催化下，将4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-（N-甲基哌嗪）甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺在乙醇中偶联，取得伊马替尼氢溴酸盐；再将伊马替尼氢溴酸盐通过用碱处理，得到伊马替尼。
本发明采用了一种独特的硒促进大比表面积的硒、氮杂纳米碳纤维负载铜催化剂，催化伊马替尼合成中的关键偶联步骤，可以获得较高产率（>90%）的伊马替尼产品，并且金属残留很低（<0.03 ppm）。此外，使用该催化剂，可以在偶联反应中不使用碱，而释放出的溴化氢与产品形成稳定的盐。通过碱处理可得到游离的伊马替尼。而且催化剂还可以多次回收利用。该方法清洁环保，产率高，产品质量好，成本低，有很高的实用价值。
进一步地，本发明所述N,N’-二异丙基硒脲与壳聚糖的混合质量比为0.002～0.006∶1。该比例有利于催化剂中硒元素的充分分散与利用，还有利于适当利用硒元素对金属的配位能力，适当降低催化剂活性以提高反应选择性，但却避免催化剂过度中毒失活。
更进一步地，所述N,N’-二异丙基硒脲与壳聚糖的混合质量比为0.004∶1。在此时间下，催化剂活性最佳。
所述煅烧温度为500℃，煅烧时间为5小时。在此温度下取得的催化剂的催化活性最佳，利于后期的偶联反应。
浸渍用所述氯化铜水溶液的浓度为0.02～0.08 mol/L。该浓度下负载铜分散最均匀，从而可有效提高催化剂效率。更优选地，浸渍用所述氯化铜水溶液的浓度为0.05 mol/L。
所述浸渍时间为12～24小时。在该浸渍时间下，金属可以充分吸附到材料表明。更优选地，所述浸渍时间为18小时。
另外，所述4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶和4-（N-甲基哌嗪）甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺的投料质量比为1∶2～2.5。该比例可以充分提高较昂贵的原料的利用效率，实现成本最低化。
所述纳米碳负载铜催化剂和4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的投料质量比为1∶8600。该比例下可以充分利用催化剂，避免催化剂用量过高导致成本升高和催化剂过低导致反应不完全两种不利情况出现。
具体实施方式
下面的实施例对本发明进行更详细的阐述，而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
氮气保护下，将40mg的克N,N’-二异丙基硒脲与10g壳聚糖混合均匀，放入管式反应炉中，在氮气保护下，500℃煅烧5小时，获得硒促进大比表面积的硒、氮掺杂纳米碳纤维，将此材料在0.05 mol/L 氯化铜水溶液中浸渍18小时，过滤，水洗，晾干，得催化剂。
将以上催化剂以ICP确定其中硒质量比例为0.01%，铜质量比例为0.12%；比表面积为28 cc/g。
将20 mg上述催化剂与1.72 g的4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶 （见以下反应式中I）和4.02g 的4-（N-甲基哌嗪）甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺（见以下反应式中II）在20mL 乙醇中混合，氮气保护下加60℃加热3小时。通过离心分离法回收催化剂，浓缩清液到5mL以内，即有大量晶体析出，过滤，用石油醚洗，得伊马替尼氢溴酸盐，产率96%。
将该盐溶于20 mL水，用0.2 mol/L NaOH调节pH到8.7，用乙酸乙酯萃取（每次20mL 萃取3次）。有机相合并后用无水硫酸钠干燥。过滤后蒸去溶剂，即得游离伊马替尼，产率91%。ICP分析表明产品中铜残留小于0.03 ppm。
反应式如下：
实施例2：其他条件同实施例1，检验催化剂载体制备时不同煅烧温度的效果，实验结果如表1所示。
表1 催化剂载体制备时不同煅烧温度的效果的检验
| 编号 | 煅烧温度（℃） | 伊马替尼产率（％） |
| 1 | 350 | 14 |
| 2 | 400 | 73 |
| 3 | 450 | 87 |
| 4 | 500 | 91 (实施例1) |
| 5 | 550 | 88 |
| 6 | 600 | 82 |
| 7 | 650 | 37 |
由上述结果可知，使用500oC煅烧最佳，如实施例1。
实施例3：其他条件同实施例1，检验催化剂载体煅烧时，不同N,N’-二异丙基硒脲与壳聚糖质量比的效果，实验结果如表2所示。
表2 不同N,N’-二异丙基硒脲与壳聚糖质量比的效果的检验
| 编号 | N<i>,</i>N’-二异丙基硒脲与壳聚糖质量比 | 伊马替尼产率（％） |
| 1 | 0.001 | 15 |
| 2 | 0.002 | 66 |
| 3 | 0.003 | 77 |
| 4 | 0.004 | 91 |
| 5 | 0.005 | 88 |
| 6 | 0.006 | 80 |
| 7 | 0.007 | 53 |
由上述结果可知，使用质量比0.004效果最佳。
实施例4：其他条件同实施例1，检验催化剂载体制备时，不同煅烧时间的效果，实验结果如表3所示。
表3 催化剂载体制备时，不同煅烧时间的效果的检验
由上述结果可知，煅烧5小时最佳。
实施例5：其他条件同实施例1，检验不同浸渍氯化铜水溶液浓度的效果，实验结果如表4所示。
表4 不同浸渍氯化铜水溶液浓度的效果的检验
| 编号 | 浸渍氯化铜水溶液浓度(mol/L) | 伊马替尼产率（％） |
| 1 | 0.01 | 43 |
| 2 | 0.02 | 66 |
| 3 | 0.03 | 78 |
| 4 | 0.04 | 86 |
| 5 | 0.05 | 91 |
| 6 | 0.06 | 88 |
| 7 | 0.07 | 82 |
| 8 | 0.08 | 78 |
| 9 | 0.09 | 53 |
由上述结果可知，浸渍浓度0.05 mol/L最佳。
实施例6：其他条件同实施例1，检验不同浸渍时间的效果，实验结果如表5所示。
表5 不同浸渍时间的效果检验
| 编号 | 浸渍时间（小时） | 产率（％） |
| 1 | 6 | 23 |
| 2 | 12 | 77 |
| 3 | 18 | 91 |
| 4 | 24 | 86 |
| 5 | 30 | 57 |
由上述结果可知，浸渍时间18小时最佳。
实施例7：其他条件同实施例1，检验回收后催化剂的效果，实验结果如表6所示。
表6 回收后催化剂的效果检验
| 编号 | 回收次数 | 产率（％） |
| 1 | 1 | 90 |
| 2 | 2 | 89 |
| 3 | 3 | 87 |
| 4 | 4 | 82 |
| 5 | 5 | 76 |
由上述结果可知，催化剂可以多次回收利用。
实施例8：其他条件同实施例1，检验制备时用其它取代基替代硒脲氮上异丙基的效果，实验结果如表7所示。
表7 硒脲取氮代基的效果检验
| 编号 | 取代基 | 产率（％） |
| 1 | 异丙基 | 91 |
| 2 | 丙基 | 63 |
| 3 | 乙基 | 34 |
| 4 | 甲基 | 23 |
| 5 | 环己基 | 54 |
由上述结果可知，反应催化剂载体制备时，硒脲助剂上的取代基对催化剂性能影响重大，只有异丙基有独特优异的效果。
Claims (10)
1.一种伊马替尼的合成方法，其特征在于：将N,N’-二异丙基硒脲和壳聚糖混合后在400～600℃条件下煅烧3～7小时，获得硒促进大比表面积的硒、氮杂纳米碳纤维，经浸渍氯化铜水溶液后，获得纳米碳负载铜催化剂；
在纳米碳负载铜催化剂催化下，将4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-（N-甲基哌嗪）甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺在乙醇中偶联，取得伊马替尼氢溴酸盐；
再将伊马替尼氢溴酸盐通过用碱处理，得到伊马替尼。
2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述N,N’-二异丙基硒脲与壳聚糖的混合质量比为0.002～0.006∶1。
3.根据权利要求2所述合成方法，其特征在于：所述N,N’-二异丙基硒脲与壳聚糖的混合质量比为0.004∶1。
4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述煅烧温度为500℃，煅烧时间为5小时。
5.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：浸渍用所述氯化铜水溶液的浓度为0.02～0.08 mol/L。
6.根据权利要求5所述合成方法，其特征在于：浸渍用所述氯化铜水溶液的浓度为0.05mol/L。
7.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述浸渍时间为12～24小时。
8.根据权利要求7所述合成方法，其特征在于：所述浸渍时间为18小时。
9.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶和4-（N-甲基哌嗪）甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺的投料质量比为1∶2～2.5。
10.根据权利要求9所述合成方法，其特征在于：所述纳米碳负载铜催化剂和4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的投料质量比为1∶8600。
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