CN103554084A - 一种铜催化选择性制备2-溴-6-取代基吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种铜催化高选择性制备2-溴-6-取代基吡啶的方法,其属于有机化合物催化化学技术领域。该方法是在氮气气氛下,将2,6-二溴吡啶、胺类化合物、催化剂、配体和碱按摩尔比为0.5∶1.1∶0.1∶0.2∶1.5加到2mL有机溶剂中,在90℃条件下反应24h,经柱层析分离,得到分析纯的2-溴-6-取代基吡啶。该方法的特点是通过催化方法选择性将2,6-二溴吡啶和胺类化合物的偶联反应控制在一取代阶段,保留另一溴基团,有利于对2-溴-6-取代基吡啶进行官能团修饰。该方法将在医药、配体、有机功能材料合成等方面有着广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种铜催化选择性制备2-溴-6-取代基吡啶的方法,其属于有机化合物催化化学技术领域。
背景技术
2-溴-6-取代基吡啶化合物中含有一个活泼的溴基团,可较容易进行官能团修饰。因此,其在药物、配体和有机功能材料的合成中具有广泛的应用前景(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,3211-3214;Organometallics 2006,25,3095-3098;Nature Chem.2010,2,406-409)。目前仅有一列合成2-溴6-取代基吡啶化合物的报道(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,3291-3295),采用非催化的方法,在强碱NaH作用下,制得2-溴-6-苯并咪唑基吡啶,但此法目标产物收率仅有33%,并且强碱废水的排放会给生态环境带来巨大的危害。因此,发展一类廉价金属(Cu)催化高选择性制备2-溴-6-取代基吡啶化合物具有重要的应用前景。
以2,6-二溴吡啶和胺类化合物为起始原料,在铜催化剂作用下制备2,6-二取代基吡啶的方法屡见报道(J.Organomet.Chem.2001,617-618,395-398;Adv.Synth.Catal.2008,350,1791-1795),但所报道的方法均不能有效控制吡啶上两个溴基团的选择性,只能得到对称的2,6-二取代基吡啶(如Scheme 1所示)。近期文献报道通过繁琐的多步法合成了不对称2,6-二取代基吡啶(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,3291-3295;J.Org.Chem.2006,71,5274-5281),并发现在药物和金属有机催化领域均表现出优异和独特的性能。本发明中制备的2-溴-6-取代基吡啶化合物,因为还保留一个活泼的溴基团,可顺利通过偶联反应制备一系列不对称2,6-二取代基吡啶化合物。目前通过Cu催化选择性制备2-溴-6-取代基吡啶化合物的方法还未见报道(如Scheme 1所示)。因此,本发明的成功实施将为药物、配体和有机功能材料的合成提供一条简便、高效的方法。
Scheme 1传统方法与发明方法在C-N形成反应中的对比
发明内容
本发明的目的是提供一种以2,6-二溴吡啶和胺类化合物为原料,铜催化高选择性制备2-溴-6-取代基吡啶的方法。
本发明的技术方案是:一种铜催化选择性制备2-溴-6-取代基吡啶的方法,其特征在于:氮气气氛下,首先依次将0.05~0.1mmol Cu催化剂、0.1~0.2mmol配体、0.5mmol2,6-二溴吡啶、1.1mmol胺类化合物,1.5mmol碱和2mL有机溶剂加入许林克瓶中,在90℃搅拌下进行反应12~24h,反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,在旋蒸仪下除去有机溶剂,用柱层析分离,得到分析纯的2-溴-6-取代基吡啶化合物。
上述制备方法中,所述Cu催化剂选自CuI、CuCl、Cu2O、CuOH、Cu、CuO、CuSO4、Cu(NO3)2、Cu(OH)2、Cu(CH3COO)2。
上述制备方法中,所述配体选自N,N-二甲基乙二胺、N,N’-二甲基乙二胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、乙二胺、反式1,2-环己二胺。
上述制备方法中,所述碱选自K2CO3、K3PO4·3H2O、KOH、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、Et3N。
上述制备方法中,所述有机溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
上述制备方法中,所述胺类化合物选自咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、2-羟基苯并咪唑、吡唑、吲唑、吲哚、5-甲氧基吲哚、吲哚啉、吡咯、苯胺、环己胺、咪唑-4-甲酸、咪唑-4,5-二甲酸、苯并咪唑-5-甲酸、吡唑-3-甲酸。
本发明的有益效果是:首次通过催化方法选择性将2,6-二溴吡啶和胺类化合物的偶联反应控制在一取代阶段,保留另一溴基团,为2-溴-6-取代基吡啶进一步功能化修饰提供了可行性。该方法将在医药、配体、有机功能材料合成等方面有着广泛的应用前景。
具体实施方式
具体实施例1
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、苯并咪唑(1.1mmol)、CuI(0.1mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.2mmol)、K2CO3(1.5mmol)和DMSO(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达78%。
具体实施例2
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、咪唑(1.1mmol)、CuI(0.1mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.2mmol)、K2CO3(1.5mmol)和DMSO(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达56%。
具体实施例3
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、吡唑(0.6mmol)、CuI(0.1mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.2mmol)、K2CO3(1.5mmol)和DMSO(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达54%。
具体实施例4
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、吲哚(0.6mmol)、CuI(0.1mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(0.2mmol)、K3PO4·3H2O(1.5mmol)和DMSO(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达28%。
具体实施例5
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、吲哚啉(1.1mmol)、CuI(0.1mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.2mmol)、KOH(1.5mmol)和DMSO(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达16%。
具体实施例6
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、2-甲基咪唑(1.1mmol)、CuI(0.1mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.2mmol)、NaOH(1.5mmol)和DMSO(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达43%。
具体实施例7
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、2-甲基苯并咪唑(1.1mmol)、CuI(0.1mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.2mmol)、Na2CO3(1.5mmol)和DMA(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达25%。
具体实施例8
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、4-甲基咪唑(1.1mmol)、CuI(0.1mmol)、乙二胺(0.2mmol)、K2CO3(1.5mmol)和DMSO(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达47%。
具体实施例9
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、吲唑(1.1mmol)、CuI(0.1mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.2mmol)、K2CO3(1.5mmol)和DMSO(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达33%。
具体实施例10
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、吡咯(1.1mmol)、CuI(0.1mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.2mmol)、K2CO3(1.5mmol)和DMF(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达52%。
具体实施例11
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、2-羟基苯并咪唑(1.1mmol)、CuCl(0.1mmol)、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(0.2mmol)、Cs2CO3(1.5mmol)和DMSO(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达35%。
具体实施例12
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、苯胺(1.1mmol)、Cu2O(0.1mmol)、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(0.2mmol)、Et3N(1.5mmol)和DMF(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达23%。
具体实施例13
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、环己胺(1.1mmol)、CuOH(0.1mmol)、反式1,2-环己二胺(0.2mmol)、NaHCO3(1.5mmol)和NMP(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达39%。
具体实施例14
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、咪唑-4-甲酸(1.1mmol)、Cu(0.1mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.2mmol)、K2CO3(1.5mmol)和NMP(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达22%。
具体实施例15
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、咪唑-4,5-二甲酸(1.1mmol)、CuO(0.1mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.2mmol)、K2CO3(1.5mmol)和DMSO(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达24%。
具体实施例16
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、苯并咪唑-5-甲酸(1.1mmol)、CuSO4(0.1mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.2mmol)、K2CO3(1.5mmol)和DMSO(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达31%。
具体实施例17
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、吡唑-3-甲酸(1.1mmol)、CuSO4(0.1mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.2mmol)、K2CO3(1.5mmol)和DMSO(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达34%。
具体实施例18
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、苯并咪唑(1.1mmol)、Cu(OH)2(0.1mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.2mmol)、K2CO3(1.5mmol)和DMF(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过核磁和质谱鉴定。分离收率达54%。
具体实施例19
在氮气保护下,依次将2,6-二溴吡啶(0.5mmol)、苯并咪唑(1.1mmol)、Cu(CH3COO)2(0.1mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.2mmol)、K2CO3(1.5mmol)和DMA(2mL)加入到许林克瓶中,在90℃磁力搅拌下反应24h,薄层色谱跟踪反应。反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用二氯甲烷(15mL×3)萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,柱层析得到目标产物,柱层析用的洗脱液是石油醚/乙酸乙酯,产物结构通过NMR和质谱鉴定。分离收率达49%。
Claims (6)
1.一种铜催化选择性制备2-溴-6-取代基吡啶的方法,其特征在于:氮气气氛下,首先依次将0.05~0.1mmol Cu催化剂、0.1~0.2mmol配体、0.5mmol 2,6-二溴吡啶、1.1mmol胺类化合物,1.5mmol碱和2mL有机溶剂加入许林克瓶中,在90℃搅拌下进行反应12~24h,反应结束后,加入15mL饱和食盐水淬灭反应,反应混合物用(15mL×3)二氯甲烷萃取反应产物,合并有机相,使用旋转蒸发仪浓缩得粗产品,用柱层析分离,得到分析纯的2-溴-6-取代基吡啶化合物。
2.根据权利要求1所述的一种铜催化选择性制备2-溴-6-取代基吡啶的方法,其特征在于:所述Cu催化剂选自CuI、CuCl、Cu2O、CuOH、Cu、CuO、CuSO4、Cu(NO3)2、Cu(OH)2、Cu(CH3COO)2。
3.根据权利要求1所述的一种铜催化选择性制备2-溴-6-取代基吡啶的方法,其特征在于:所述配体选自N,N-二甲基乙二胺、N,N’-二甲基乙二胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、乙二胺、反式1,2-环己二胺。
4.根据权利要求1所述的一种铜催化选择性制备2-溴-6-取代基吡啶的方法,其特征在于:所述碱选自K2CO3、K3PO4·3H2O、KOH、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、Et3N。
5.根据权利要求1所述的一种高选择性制备2-溴-6-取代基吡啶的方法,其特征在于:所述有机溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、NN-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
6.根据权利要求1所述的一种铜催化选择性制备2-溴-6-取代基吡啶的方法,其特征在于:所述胺类化合物选自咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、2-羟基苯并咪唑、吡唑、吲唑、吲哚、5-甲氧基吲哚、吲哚啉、吡咯、苯胺、环己胺、咪唑-4-甲酸、咪唑-4,5-二甲酸、苯并咪唑-5-甲酸、吡唑-3-甲酸。
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CN109265439A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-01-25 | 西北大学 | 一种1-(2-吡啶基)吲哚啉衍生物的无溶剂合成方法 |
Citations (3)
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CN102326272A (zh) * | 2009-02-27 | 2012-01-18 | 新日铁化学株式会社 | 有机电致发光元件 |
WO2013035275A1 (ja) * | 2011-09-09 | 2013-03-14 | 出光興産株式会社 | 含窒素へテロ芳香族環化合物 |
CN103059030A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-24 | 北京师范大学 | 一种具有粘着斑激酶抑制作用的嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
-
2013
- 2013-11-21 CN CN201310586695.1A patent/CN103554084A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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Title |
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BASUDEB BASU,ET AL.: "role of copper in catalyzing aryl and heteroaryl-nitrogen(or oxygen) bond formation under ligand-free and solvent-free conditions", 《INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》, vol. 47, 30 November 2008 (2008-11-30), pages 1701 - 1706 * |
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