CN102731512A - 一种鲁拉西酮中间体及鲁拉西酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种鲁拉西酮中间体式(Ⅱ)化合物的制备方法，该方法是将式(Ⅴ)化合物和式(Ⅳ)化合物在缚酸剂和相转移催化剂存在的条件下加入到溶媒中，加热回流分水，得到式(Ⅱ)化合物，将式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物在在缚酸剂存在的条件下加入溶媒中回流分水反应得到式(Ⅰ)-消旋体，然后用酒石酸对映体拆分得式(Ⅰ)化合物鲁拉西酮。本发明提供的鲁拉西酮中间体以及鲁拉西酮的制备方法，反应时间短，后处理简单，革除了柱层析，成本较低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种鲁拉西酮中间体以及鲁拉西酮的制备方法。
背景技术
鲁拉西酮(Lurasidone)是日本住友制药公司(Dainipon Sumitomo PharmaCo.，Ltd.)开发的。鲁拉西酮是一种具有双重作用的抗精神病药，其对5-HT2受体和多巴胺D2受体均有高亲和力，对精神病人的阳性和阴性症状均有显著疗效。欧洲专利EP464864报道了鲁拉西酮的制备方法：将式(Ⅴ)化合物和式(Ⅳ)化合物碳酸钠加入乙腈中回流反应23小时，趁热过滤，冷却过滤得到式(Ⅱ)化合物。然后将式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物，碳酸钾和二苯并-18-冠醚-6加入二甲苯中回流16小时，柱层析分离得到鲁拉西酮消旋体，然后用酒石酸对映体拆分得到鲁拉西酮。
该专利方法存在两个缺陷：
1、反应时间长，制备式(Ⅱ)化合物需23小时，制备式(Ⅰ)-消旋体需16小时。
2、后处理麻烦，需采用柱层析分离成品，成本较高，难以转化工业化生产。
考虑到鲁拉西酮的药用价值及良好的市场前景，能够以一种有效、简便的可工业化生产的方法合成是很重要的。
发明内容
本发明提供了一种鲁拉西酮中间体式(Ⅱ)化合物的制备方法，该方法是将式(Ⅴ)化合物和式(Ⅳ)化合物在缚酸剂和相转移催化剂存在的条件下加入到溶媒中，加热回流分水，得到式(Ⅱ)化合物。
所用缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。
所用的碳酸钾或碳酸钠的平均粒径小于200微米。我们采用不同粒径的碳酸钾进行反应比较，发现当碳酸钾平均粒径小于200微米时，收率较高，而且比较稳定，大于200微米时收率明显降低。具体数据见下表：
| 碳酸钾平均粒径 | 式(Ⅱ)化合物收率 | 式(Ⅱ)化合物熔点 |
| 350 | 40％ | 220～225℃ |
| 245 | 55％ | 222～226℃ |
| 220 | 65％ | 223～227℃ |
| 198 | 75％ | 228～230℃ |
| 165 | 76％ | 228.5～230.5℃ |
| 74 | 78％ | 228～229℃ |
所用相转移催化剂为四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵。
所用溶媒为苯，甲苯或二甲苯，优选甲苯。
反应终点用TLC板层跟踪，约12小时原料点基本消失。
本发明还提供了一种鲁拉西酮式(Ⅰ)化合物的制备方法，该方法是将式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物在在缚酸剂存在的条件下加入溶媒中回流分水反应得到式(Ⅰ)-消旋体，然后用酒石酸对映体拆分得式(Ⅰ)化合物。
所用缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。
所用的碳酸钾或碳酸钠的平均粒径小于200微米。我们采用不同粒径的碳酸钾进行反应比较，发现当碳酸钾平均粒径小于200微米时，收率较高，而且比较稳定，大于200微米时收率明显降低。具体数据见下表：
| 碳酸钾平均粒径 | 式(Ⅰ)-消旋体收率 | 式(Ⅰ)-消旋体熔点 |
| 350 | 70％ | 215～217℃ |
| 245 | 75％ | 216～218℃ |
| 220 | 80％ | 218～220℃ |
| 198 | 91％ | 225～227℃ |
| 165 | 92％ | 226～228℃ |
| 74 | 92.5％ | 225.5～228℃ |
所用溶媒为苯，甲苯或二甲苯，优选甲苯。
反应终点用TLC板层跟踪，约4小时原料点基本消失。后处理无需柱层析分离。
本发明提供的鲁拉西酮中间体以及鲁拉西酮的制备方法，反应时间短，后处理简单，革除了柱层析，成本较低，适合工业化生产。
附图说明
图1式(Ⅴ)化合物的核磁图谱
图2式(Ⅱ)化合物的核磁图谱
图3式(Ⅰ)-消旋体的核磁图谱
图4式(Ⅰ)化合物的核磁图谱
具体实施方式
实施例中起始原料式(Ⅴ)化合物是按照欧洲专利EP464864制备得到(核磁图谱见图1)，其余所有试剂及原料均市售可得。
实施例1：
将式(Ⅴ)化合物27g，式(Ⅳ)化合物18g，碳酸钾(研磨过筛，平均粒径198微米)10g和四丁基溴化铵1g和甲苯300ml加入装有分水器的反应瓶中，加热回流分水，12小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，趁热过滤，滤液蒸干，乙腈重结晶得式(Ⅱ)化合物26g，收率75％，熔点228～230℃。1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.31(4H，m)，1.82-2.22(8H，m)，2.72(3H，s)，3.36(2H，t)，3.88-4.08(10H，m)，7.37(1H，t)，7.46(1H，t)，7.78(1H，d)，7.94(1H，d)(见图2)。
实施例2：
将式(Ⅴ)化合物27g，式(Ⅳ)化合物18g，碳酸钠(研磨过筛，平均粒径198微米)8g和四丁基溴化铵1g和甲苯300ml加入装有分水器的反应瓶中，加热回流分水，11小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，趁热过滤，滤液蒸干，乙腈重结晶得式(Ⅱ)化合物25.8g，收率74％，熔点228～230℃。1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.31(4H，m)，1.82-2.22(8H，m)，2.72(3H，s)，3.36(2H，t)，3.88-4.08(10H，m)，7.37(1H，t)，7.46(1H，t)，7.78(1H，d)，7.94(1H，d)(见图2)。
实施例3：
将式(Ⅴ)化合物27g，式(Ⅳ)化合物18g，碳酸钾(研磨过筛，平均粒径165微米)10g和四丁基硫酸氢铵1g和甲苯300ml加入装有分水器的反应瓶中，加热回流分水，10小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，趁热过滤，滤液蒸干，乙腈重结晶得式(Ⅱ)化合物26.4g，收率76％，熔点228.5～230.5℃。1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.31(4H，m)，1.82-2.22(8H，m)，2.72(3H，s)，3.36(2H，t)，3.88-4.08(10H，m)，7.37(1H，t)，7.46(1H，t)，7.78(1H，d)，7.94(1H，d)(见图2)。
实施例4：
将式(Ⅴ)化合物27g，式(Ⅳ)化合物18g，碳酸钾(研磨过筛，平均粒径74微米)10g和四丁基氯化铵1g和甲苯300ml加入装有分水器的反应瓶中，加热回流分水，10小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，趁热过滤，滤液蒸干，乙腈重结晶得式(Ⅱ)化合物27g，收率78％，熔点228～229℃。1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.31(4H，m)，1.82-2.22(8H，m)，2.72(3H，s)，3.36(2H，t)，3.88-4.08(10H，m)，7.37(1H，t)，7.46(1H，t)，7.78(1H，d)，7.94(1H，d)(见图2)。
实施例5：
将式(Ⅱ)化合物21g和式(Ⅲ)化合物10.6g，碳酸钾(研磨过筛，平均粒径198微米)9g和甲苯200ml加入装有分水器的反应瓶中，加热回流分水，4小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，冷却，加水，分出甲苯层。甲苯层干燥蒸干得油，加入丙酮溶解，滴加盐酸-乙酸乙酯成盐，固体析出，过滤干燥得式(I)-消旋体23.8g，收率91％，熔点225～227℃。1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.8616H，m)，2.25-2.28(1H，m)，2.60-3.16(7H，m)，3.41-3.56(5H，m)，4.06-4.31(4H，m)，7.34-7.49(2H，m)，7.79-7.82(2H，m)(见图3)。
实施例6：
将式(Ⅱ)化合物21g和式(Ⅲ)化合物10.6g，碳酸钠(研磨过筛，平均粒径198微米)9g和甲苯200ml加入装有分水器的反应瓶中，加热回流分水，4小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，冷却，加水，分出甲苯层。甲苯层干燥蒸干得油，加入丙酮溶解，滴加盐酸-乙酸乙酯成盐，固体析出，过滤干燥得式(Ⅰ)-消旋体24g，收率91.8％，熔点225～227℃。1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.8616H，m)，2.25-2.28(1H，m)，2.60-3.16(7H，m)，3.41-3.56(5H，m)，4.06-4.31(4H，m)，7.34-7.49(2H，m)，7.79-7.82(2H，m)(见图3)。
实施例7：
将式(Ⅱ)化合物21g和式(Ⅲ)化合物10.6g，碳酸钾(研磨过筛，平均粒径165微米)9g和甲苯200ml加入装有分水器的反应瓶中，加热回流分水，4小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，冷却，加水，分出甲苯层。甲苯层干燥蒸干得油，加入丙酮溶解，滴加盐酸-乙酸乙酯成盐，固体析出，过滤干燥得式(Ⅰ)-消旋体24.1g，收率92％，熔点226～228℃。1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.8616H，m)，2.25-2.28(1H，m)，2.60-3.16(7H，m)，3.41-3.56(5H，m)，4.06-4.31(4H，m)，7.34-7.49(2H，m)，7.79-7.82(2H，m)(见图3)。
实施例8：
将式(Ⅱ)化合物21g和式(Ⅲ)化合物10.6g，碳酸钾(研磨过筛，平均粒径74微米)9g和甲苯200ml加入装有分水器的反应瓶中，加热回流分水，4小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，冷却，加水，分出甲苯层。甲苯层干燥蒸干得油，加入丙酮溶解，滴加盐酸-乙酸乙酯成盐，固体析出，过滤干燥得式(Ⅰ)-消旋体24.2g，收率92.5％，熔点225.5～228℃。1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.86(16H，m)，2.25-2.28(1H，m)，2.60-3.16(7H，m)，3.41-3.56(5H，m)，4.06-4.31(4H，m)，7.34-7.49(2H，m)，7.79-7.82(2H，m)(见图3)。
实施例9
取实施例5得到的式(Ⅰ)-消旋体20g按照欧洲专利EP464864方法，采用酒石酸对映体进行拆分得式(Ⅰ)化合物即鲁拉西酮4.5g。熔点267～269℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.46-1.78(16H，m)，2.27-2.30(1H，d)，2.60-3.20(7H，m)，3.40-3.48(1H，m)，3.50-3.55(4H，m)，4.00-4.35(4H，m)，7.33-7.48(2H，m)，7.78-7.81(2H，m)(见图4)。
实施例10
取实施例8得到的式(Ⅰ)-消旋体20g按照欧洲专利EP464864方法，采用酒石酸对映体进行拆分得式(Ⅰ)化合物即鲁拉西酮4.5g。熔点267～269℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.46-1.78(16H，m)，2.27-2.30(1H，d)，2.60-3.20(7H，m)，3.40-3.48(1H，m)，3.50-3.55(4H，m)，4.00-4.35(4H，m)，7.33-7.48(2H，m)，7.78-7.81(2H，m)(见图4)。
Claims (7)
1.一种鲁拉西酮中间体式(Ⅱ)化合物的制备方法，其特征在于：
式(Ⅴ)化合物和式(Ⅳ)化合物在缚酸剂和相转移催化剂存在的条件下在溶媒中回流分水反应得到式(Ⅱ)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所用缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所用的碳酸钾或碳酸钠的平均粒径小于200微米。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所用相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵。
5.一种鲁拉西酮消旋体式(Ⅰ)-消旋体化合物的制备方法，其特征在于：
式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物在缚酸剂存在的条件下在溶媒中回流分水反应得到式(Ⅰ)-消旋体。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所用缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所用的碳酸钾或碳酸钠的平均粒径小于200微米。
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