CN108430982A - 用于制备噻嗪衍生物的方法和中间体 - Google Patents

用于制备噻嗪衍生物的方法和中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN108430982A
CN108430982A CN201680076073.6A CN201680076073A CN108430982A CN 108430982 A CN108430982 A CN 108430982A CN 201680076073 A CN201680076073 A CN 201680076073A CN 108430982 A CN108430982 A CN 108430982A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
salt
halogen
chemical formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680076073.6A
Other languages
English (en)
Inventor
小野寺君裕
野口耕
野口耕一
安藤茂
永松大树
石桥贤
石桥贤一
越智俊辅
长谷川爱子
尾田胜男
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of CN108430982A publication Critical patent/CN108430982A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

本发明提供制备式(VI)化合物的方法，其中每个符号如说明书中定义，所述方法不使用任何显示致突变性的中间体化合物。所述方法包括使式(I)的中间体化合物与酸形成盐，以便能够以立体选择性方式进行光学拆分从而分离式(II)的中间体化合物。

Description

用于制备噻嗪衍生物的方法和中间体
技术领域
本发明涉及制备式(VI)化合物的方法：
[化学式1]
本发明也涉及用于制备式(VI)化合物的中间体。
背景技术
式(VI)化合物具有BACE1抑制活性，因此可用作阿尔茨海默病的治疗剂(专利文献1)。该化合物具有手性中心，其在噻嗪环上的碳指定为S-构型。专利文献1公开了使用手性中间体化合物以立体选择性方式制备式(VI)化合物的方法。
公开了具有与式(VI)相似结构的取代氨基噻嗪衍生物(专利文献2)。也公开了取代的氨基噁嗪衍生物(专利文献3)。专利文献3作为常规方法之一示例了形成非对映异构体盐以得到光学异构体。然而，公开的这些化合物如下制备：通过手性中间体化合物的环化以形成噻嗪环或噁嗪环。
[引证列表]
[专利文献]
[PTL 1]WO 2009/151098
[PTL 2]WO 2011/070781
[PTL 3]WO 2014/134341
发明内容
[技术问题]
本发明提供不使用现有技术中公开的手性中间体化合物形成噻嗪环来制备式(VI)化合物的方法。此外，本发明提供用于制备式(VI)化合物的中间体化合物。
[解决问题的技术方案]
本发明提供的方法包括：
[1]一种制备式(II)化合物或其盐的方法，
[化学式2]
其中
X1和X2独立地为卤素；
R1为任选取代的烷基；
R2各自独立地为NO2、甲基、CF3、卤素或甲氧基；和
m为整数1或2，
所述方法包括使式(I)化合物或其盐使用(L)-酒石酸或(D)-苹果酸进行光学拆分，
[化学式3]
其中各符号如上定义；
[2][1]的方法，其中光学拆分在混合溶剂中进行，所述混合溶剂包含水和一种或多种选自如下的有机溶剂：乙腈、甲醇、2-丙醇、丁醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮和甲基乙基酮；
[3][2]的方法，其中混合溶剂包含水、2-丙醇和乙酸乙酯；
[4]一种制备式(IV)化合物的乙酸盐晶体的方法，
[化学式4]
其中
X1为卤素；和
R1为任选取代的烷基，
所述方法包括以下步骤：
在酸性条件下处理式(III)化合物或其盐，
[化学式5]
其中各符号如上定义；和
用乙酸使产物进行结晶；
[5][4]的方法，其中式(III)化合物为如下得到的化合物：使通过[1]至[3]任一项的方法得到的式(II)化合物或其盐进行脱卤化氢反应；
[6]一种制备式(Ⅵ)化合物或其盐的方法，
[化学式6]
其中
X1为卤素；和
R1为任选取代的烷基，
所述方法包括使通过[4]或[5]的方法得到的式(IV)化合物的乙酸盐或其游离形式与式(g)化合物反应：
[化学式7]
其中各符号如上定义，
[化学式8]
其中Hal为卤素；
[7]一种制备式(VI)化合物或其盐的方法，
[化学式9]
其中
X1为卤素；和
R1为任选取代的烷基，
所述方法包括以下步骤：
(1)使式(II)化合物或其盐进行脱卤化氢反应，
[化学式10]
其中
X1和R1如上定义；
X2为卤素；
R2各自独立地为NO2、甲基、CF3、卤素或甲氧基；和
m为整数1或2；
(2)将式(III)产物或其盐脱保护，
[化学式11]
其中各符号如上定义，
和
(3)使式(IV)产物或其盐与式(g)化合物反应：
[化学式12]
其中各符号如上定义，
[化学式13]
其中Hal如上定义；
[8][7]的方法，其中式(II)化合物或其盐通过[1]至[3]任一项的方法得到。
[9]一种制备式(VI)化合物或其盐的晶体的方法，
[化学式14]
其中
X1为卤素；和
R1为任选取代的烷基，
所述方法包括将通过[6]至[8]任一项的方法得到的化合物(VI)用具有8或更大的pKa的有机碱中和；
[10][9]的方法，其中所述碱选自烷基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺及其混合物。
[11][9]或[10]的方法，其中所述碱为三乙胺。
[12]式(VII)化合物或其盐，
[化学式15]
其中
X1为卤素；
R1为任选取代的烷基；
R2各自独立地为NO2、甲基、CF3、卤素或甲氧基；和
m为整数1或2；
[13]式(VIII)化合物或其盐，
[化学式16]
其中
X1为卤素；
R1为任选取代的烷基；
R2各自独立地为NO2、甲基、CF3、卤素或甲氧基；和
m为整数1或2；
[14]式(II)化合物或其盐，
[化学式17]
其中
X1和X2独立地为卤素；
R1为任选取代的烷基；
R2各自独立地为NO2、甲基、CF3、卤素或甲氧基；和
m为整数1或2；
[15][14]的盐，其为酒石酸盐或苹果酸盐；
[16]式(IV)化合物的盐：
[化学式18]
X1为卤素；和
R1为任选取代的烷基；和
[17][16]的盐，其为乙酸盐。
附图说明
[图1]
图1表示化合物9的晶体的粉末X射线衍射图。x轴显示2-θ值，y轴显示强度(计数)。
[图2]
图2表示化合物9的晶体的热重/差热(TG/DTA)分析的结果。
[图3]
图3表示化合物9的晶体的动态蒸气吸附(DVS)分析的结果。
[图4]
图4表示化合物11的晶体的粉末X射线衍射图。
[图5]
图5表示化合物15的晶型I的粉末X射线衍射图。
[图6]
图6表示化合物15的晶型II的粉末X射线衍射图。
[图7]
图7表示使用PLATON/ORTEP得到的分子I的绘图。
[图8]
图8表示使用PLATON/ORTEP得到的分子II的绘图。
具体实施方式
本申请使用的各个术语如下单独定义或与其它术语组合定义。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。优选地，对于X1，“卤素”为氟。优选地，对于X2，“卤素”为溴。
术语“烷基”包括碳数为1至8、优选1至6、进一步优选1至3的直链或支链烷基。“烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基和正辛基。
“任选取代的烷基”的取代基的实例包括相同或不同的一个或多个基团，优选1-3个选自诸如氟等卤素的基团。
“任选取代的烷基”的实例包括但不限于甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
[化学式19]
的实例包括
[化学式20]
优选的实例包括
[化学式21]
更优选的实例包括
[化学式22]
根据本发明的化合物中的一个或多个氢、碳和/或其它原子可分别由氢、碳和/或其它原子的同位素替代。同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I和36Cl。根据本发明的化合物包括用这些同位素替代的化合物。用上述同位素替代的化合物可用作药物，并且包括本申请所述化合物的所有放射性标记的化合物。本发明涵盖制造“放射性标记的化合物”的“放射性标记方法”，所得“放射性标记的化合物”可用于对代谢药物药代动力学的研究、对结合测定的研究和/或用作诊断工具。
本申请所述的放射性标记的化合物可以使用本发明该领域公知的方法来制备。例如，本申请所述的氚标记的化合物可以如下制备：通过催化脱卤反应使用氚将氚引入到本申请所述的某些化合物中。该方法包括在适宜催化剂如Pd/C存在下并且在存在或不存在碱时，使本申请所述化合物的适宜卤化的前体与氚气反应。制备氚标记的化合物的其它适宜方法可以参考"Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,LabeledCompounds(Part A),Chapter 6(1987)"，其全部内容通过引用并入本申请。14C-标记的化合物可以通过使用具有14C的原料来制备。
根据本发明的化合物的盐包括，例如，与如下物质的盐：碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(例如钙、钡等)、镁、过渡金属(例如锌、铁等)、氨、有机碱(例如三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)或氨基酸，或与如下物质的盐：无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)或有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)。特别地，包括与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、苹果酸、甲磺酸等的盐。这些盐可以通过本领域公知的方法形成。
根据本发明的化合物或其盐可以形成溶剂化物、例如水合物等，共晶和/或晶体多晶型物。根据本发明的化合物包括那些各种溶剂化物、共晶和结晶多晶型物。“溶剂化物”可以为其中任何数量的溶剂分子、例如水分子等与化合物配位的那些溶剂化物。当化合物或其盐静置于大气中时，这些化合物可以吸收水，导致附着吸附的水或形成水合物。化合物或其盐的重结晶可以产生晶体多晶型物。术语“共晶”是指化合物或其盐和反分子(counter-molecule)存在于相同的晶格中，并且其可以用任何数量的反分子形成。
以下方案1描述了本发明制备化合物(VI)的示例性方法。
方案1
[化学式23]
其中X1、X2、R1、R2和m如上定义。
本发明方法的特征在于引入芳基磺酰基例如对硝基苯磺酰基(nosyl)作为如上所示中间体化合物(VII)、(VIII)、(I)、(II)和(III)的氨基保护基团。此外，该方法的特征还在于用诸如(L)-酒石酸或(D)-苹果酸等酸形成盐，得到中间体化合物(II)的盐，以使中间体化合物能够光学拆分。
另外，该方法的特征在于制备式(IV)化合物的乙酸盐的晶体。
在本发明的一种实施方式中，中间体化合物(VIII)如方案1-A所示制备。
方案1-A
[化学式24]
其中Hal为卤素，X1、R1、R2和m如上定义。
起始化合物(a)可商购或可以由可商购的物质通过本领域公知的方法制备。
(步骤1)化合物(a)的乙烯基化得到化合物(b)。该步骤使用诸如乙烯基氯化镁(VMC)等格氏试剂根据已知方法例如WO 2008/133274中所述的那些进行。
(步骤2)化合物(b)水解得到化合物(c)。该步骤使用强碱在适宜条件下在适宜溶剂中进行以得到化合物(c)，所述强碱例如为NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和LiOH，所述溶剂例如为甲醇、乙醇、1-丁醇、甲苯、二氧杂环己烷、乙腈、乙醚、THF、DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、水及其混合物。
(步骤3)将化合物(c)保护得到其中氨基由芳基磺酰基如对硝基苯磺酰基保护的化合物(VII)。该步骤使用芳基磺酰卤和碱在适宜条件下在适宜溶剂中进行，所述芳基磺酰卤例如为2-硝基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰溴、2-硝基苯磺酰碘、4-硝基苯磺酰氯、2,4-二硝基苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、4-(三氟甲基)苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯，所述碱例如为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、NaOH、KOH、三乙胺、三甲胺、吡啶、N-甲基吗啉，所述溶剂例如为甲苯、乙酸乙酯、二氧杂环己烷、乙腈、乙醚、THF、DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、水及其混合物。反应温度优选为0℃至100℃、优选为30℃至70℃、更优选为约50℃。在其中化合物(c)用三氟乙酰基(CF3CO-)(其通常用作氨基保护基团)保护的情况下，得到的受保护的化合物(CF3CO保护的衍生物)为不稳定的和可降解的，而本发明的化合物(VII)为稳定的。因此，化合物(VII)用于本发明的方法以制备式(VI)的药物化合物。
(步骤4)使化合物(VII)卤化得到化合物(d)。该步骤根据本领域已知方法例如WO2008/133274中所述那些方法使用盐酸在适宜条件下在适宜溶剂中进行，所述溶剂例如为甲醇、乙醇、1-丁醇、甲苯、乙酸乙酯、二氧杂环己烷、乙腈、乙醚、THF、DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、水及其混合物。反应温度优选为0℃至100℃、优选为0℃至40℃、更优选为约室温。
(步骤5)化合物(d)与硫脲反应得到化合物(VIII)。该步骤根据本领域已知方法例如WO2008/133274中所述那些方法在适宜条件下在适宜溶剂中进行，所述溶剂例如为甲醇、乙醇、1-丁醇、甲苯、乙酸乙酯、二氧杂环己烷、乙腈、乙醚、THF、DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、水及其混合物。反应温度优选为0℃至100℃、优选为30℃至70℃、更优选为约50℃。
在步骤4中使用盐酸的情况下，在该步骤中可以形成盐酸盐，并且可以分离沉淀的盐。将如此得到的盐酸盐用碱在适宜条件下在适宜溶剂中处理以得到化合物(VIII)，所述碱例如为NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和LiOH，所述溶剂例如为甲醇、乙醇、1-丁醇、甲苯、乙酸乙酯、二氧杂环己烷、乙腈、乙醚、THF、DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、水及其混合物。可以将化合物进行结晶以分离。化合物的结晶在本领域中是公知和理解的。
在本发明的一种实施方式中，中间体化合物(II)如方案1-B中所示制备。
方案1-B
[化学式25]
其中X1、X2、R1、R2和m如上定义。
(步骤6)将以上得到的化合物(VIII)环化，得到化合物(I)。该步骤使用酸例如乙酸和N-卤代琥珀酰亚胺在适宜条件下在适宜溶剂中进行，所述溶剂例如为甲苯、乙酸乙酯、二氧杂环己烷、乙腈、乙醚、THF、DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷及其混合物。
N-卤代琥珀酰亚胺优选为N-溴代琥珀酰亚胺。反应温度优选为-70℃至室温、优选为-40℃至0℃、更优选为约-20℃。在该步骤中形成乙酸盐，并且可以分离沉淀的盐。
(步骤7)将化合物(I)用适宜的酸处理以形成式(II)化合物的盐。式(II)化合物的盐(4R,5R-构型)可以通过光学拆分立体选择性地得到。式(II)化合物的盐可以作为其溶剂化物例如水合物得到。
在本发明的一种具体实施方式中，将适宜的酸例如(L)-酒石酸或(D)-苹果酸加入到为外消旋物的化合物(I)的溶液中以形成化合物(I)的结晶非对映异构体盐(4R,5R-构型)，然后将其通过分步结晶分离，得到式(II)化合物的盐，例如酒石酸盐或苹果酸盐。
在本发明的一种实施方式中，将式(II)化合物的非对映异构体盐在溶剂中结晶，所述溶剂例如为乙腈、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇(例如1-丁醇和2-丁醇)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲氧基甲烷、2-乙氧基乙醇、二甲基乙酰胺和水。
在本发明的另一种实施方式中，将式(II)化合物的非映体盐在包含水和至少一种有机溶剂的混合溶剂中结晶。有机溶剂的实例包括但不限于一种或多种选自如下的有机溶剂：乙腈、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇(例如1-丁醇和2-丁醇)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮和甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲氧基甲烷、2-乙氧基乙醇和二甲基乙酰胺。
更具体地，有机溶剂的实例包括一种或多种选自如下的有机溶剂：乙腈、甲醇、2-丙醇、丁醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮和甲基乙基酮。
在本发明的一种优选实施方式中，混合溶剂包含水和一种选自如下的有机溶剂：乙腈、甲醇、2-丙醇、丁醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮和甲基乙基酮。
在本发明的一种实施方式中，水:乙腈的比率为约10:90至25:75、50:50或75:25。
在本发明的一种实施方式中，水:甲醇的比率为80:20。
在本发明的一种实施方式中，水:2-丙醇的比率为约10:90至40:60。
在本发明的一种实施方式中，水:丁醇的比率为约25:75至75:25。
在本发明的一种实施方式中，水:乙酸乙酯的比率为约20:80。
在本发明的一种实施方式中，水:甲酸乙酯的比率为约10:90至75:25。
在本发明的一种实施方式中，水:丙酮的比率为约80:20。
在本发明的一种实施方式中，水:甲基乙基酮的比率为约10:90至25:75、50:50或75:25。
再在本发明的另一种优选实施方式中，混合溶剂包含水、2-丙醇和乙酸乙酯。
在本发明的另一种实施方式中，混合溶剂包含水、2-丙醇和乙酸乙酯，水:2-丙醇:乙酸乙酯的比率为约20-40:30-50:20-50(v/v)，例如约20:40:40(v/v)或20:30:50(v/v)。
水:乙酸乙酯的比率实例为约1:1.5-2.5(v/v)，例如约1:1.5(v/v)、1:2(v/v)或1:2.5(v/v)。
水:2-丙醇的比率实例为约1:1.5-2.5(v/v)，例如约1:1.5(v/v)、1:2(v/v)或1:2.5(v/v)。
具有4R,5R-构型的化合物(II)的比率可以通过本领域已知的分析技术例如HPLC测定。此外，所得晶体的晶形和结构可以通过本领域已知的分析技术例如粉末X-射线衍射分析、动态蒸气吸附(DVS)分析和差示扫描量热法(DSC)等测定。
在本发明的一种实施方式中，中间体化合物(IV)如方案1-C中所示制备。
方案1-C
[化学式26]
其中X1、X2、R1、R2和m如上定义。
(步骤8)使式(II)化合物的盐或其溶剂化物(例如水合物)进行脱卤化氢反应，得到化合物(III)。该步骤在碱存在下在适宜条件下在适宜溶剂中在如下温度进行，所述碱例如为二氮杂双环十一碳烯、二氮杂二环壬烯、三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠和叔戊醇钾，所述溶剂例如为甲苯、乙酸乙酯、二氧杂环己烷、乙腈、乙醚、THF、DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷及其混合物，所述温度为-50℃至50℃、优选为-20℃至室温、更优选为约5℃。
(步骤9)将化合物(III)的保护基团用脱保护剂如硫醇和碱在适宜溶剂中除去，所述碱例如为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、三甲胺、N-甲基吗啉和吡啶，所述溶剂例如为甲醇、乙醇、1-丁醇、甲苯、乙酸乙酯、二氧杂环己烷、乙腈、乙醚、THF、DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、水及其混合物。反应优选在如下温度进行：0℃至100℃、优选为20℃至60℃、更优选为约40℃。脱保护剂的实例包括但不限于4-氯苯硫醇、甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、十二烷硫醇和苯硫醇。得到的产物化合物(IV)可直接用于下一步骤或用适宜的酸例如但不限于乙酸结晶，得到如上所示的其结晶盐。结晶优选在如下温度进行：0℃至20℃、更优选为约5℃。通过在适宜溶剂中加入乙酸使盐结晶，来使乙酸盐(IV)有效地结晶。用于使式(IV)化合物的盐结晶的溶剂的实例包括但不限于水和有机溶剂，所述有机溶剂例如为乙腈、甲醇、2-丙醇、丁醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮和甲基乙基酮。乙腈、2-丙醇和乙酸乙酯是特别优选的。
所得晶体的晶体结构可通过使用本领域已知的分析技术中任一种来确定，所述分析技术例如粉末X射线衍射分析、动态蒸气吸附(DVS)分析和差示扫描量热法(DSC)等。
在本发明的一种实施方式中，中间体化合物(VI)如方案1-D中所示制备。
方案1-D
[化学式27]
其中Hal为卤素和X1和R1如上定义。
(步骤10)化合物(V)可商购或可以由可商购的物质通过本领域公知的方法制备。
将化合物(V)在适宜溶剂中用卤化剂卤化，得到化合物(g)。溶剂的实例包括但不限于N-甲基吡咯烷酮、DMF、DMSO、THF、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷及其混合物。卤化剂的优选实例包括亚硫酰氯和草酰氯。该步骤优选在如下温度进行：0℃至室温、优选约5℃。
(步骤11)将如上得到的式(IV)化合物的盐在适宜溶剂中用碱处理，得到化合物(f)，其为化合物(IV)的游离形式。溶剂的实例包括但不限于甲醇、乙醇、1-丁醇、甲苯、乙酸乙酯、二氧杂环己烷、乙腈、乙醚、THF、DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、水及其混合物。碱的实例包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、NaOH和KOH。该步骤优选在如下温度进行：0℃至40℃、更优选约室温。
(步骤12)使化合物(f)与化合物(g)反应，得到化合物(VI)。化合物(VI)的晶体可以在用适宜碱中和之后得到。这样的碱的实例包括但不限于氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、三丁胺、二异丙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N-甲基吗啉和吡啶，以及它们的混合物。优选的是具有8或大的pKa的有机碱以有效地得到化合物(VI)的稳定结晶形式。这样的碱的实例包括但不限于烷基胺(例如单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺)、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺及其混合物。优选的实例包括烷基胺，例如三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、三丁胺、二异丙基胺及其混合物。更优选三乙胺。
该步骤优选在适宜溶剂中在如下温度进行，所述溶剂例如为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、DMF、DMSO、THF、乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、水及其混合物，所述温度为-20℃至室温、优选为约3℃。
在本发明的另一种实施方式中，化合物(VI)可以如下得到：使式(IV)化合物的盐直接进行与化合物(g)按与步骤12中所述相同的方式反应。
如果需要，可以将如此得到的化合物(VI)根据本领域已知的方法进行重结晶和纯化。
如上得到的化合物的晶体的晶体结构可以通过使用本领域已知的分析技术中任一种来确定，所述分析技术例如粉末X射线衍射分析、动态蒸气吸附(DVS)分析和差示扫描量热法等。用于进行分析的方法和条件在本领域中是公知和理解的。
在以下实施例中将参照附图更详细地解释本发明，但不限于此。
本申请使用的以下缩写代表以下内容并且应该有助于理解本发明：
THF-四氢呋喃
DMF-N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲基亚砜
MeCN-乙腈
EtOAc-乙酸乙酯
MeOH-甲醇
PTEE-聚四氟乙烯
HPLC-高效液相色谱
实施例
实施例1-1
制备化合物7
[化学式28]
将在四氢呋喃(165mL)中的化合物1(30.0g，120.5mmol)加入到在四氢呋喃中的1.5M乙烯基氯化镁(297mL，445.9mmol)。在-20℃将混合物搅拌1小时，将其加入到甲苯(120mL)、乙酸(28.9g，481.5mmol)和水(150mL)的混合物中以分层。向有机层加入12％的氢氧化钠水溶液(120.1g，362.4mmol)，将溶液在45℃搅拌2.5小时。将各层分离，将有机层浓缩至119g。向浓缩的液体中加入四氢呋喃(30mL)、碳酸氢钠(15.2g，181.2mmol)和水(90mL)，将混合物温热至50℃。加入25％在甲苯中的对硝基苯磺酰氯(117.4g，132.5mmol)，将混合物搅拌2.5小时。将各层分离，将有机层浓缩至93.4g，得到化合物4的浓缩溶液。
向化合物4(84.0g)的浓缩溶液中加入乙酸乙酯(81mL)和35％盐酸(45.2g，433.6mmol)，将混合物在25℃搅拌2.5小时。加入甲苯(27mL)和水(27mL)，将各层分离。将有机层加入到硫脲(10.7g)在1-丁醇(16.1g)的悬浮液中，将混合物在50℃搅拌2.8小时。将混合物冷却至25℃，搅拌1小时，然后过滤，得到42.6g化合物6的晶体(湿晶体)。
向化合物6的湿晶体(41.0g)中加入甲苯(39mL)、乙酸乙酯(117mL)、1-丁醇(52mL)和水(130mL)。将混合物冷却至5℃。加入6％的氢氧化钠水溶液(80.0g)，然后加入0.1％盐酸(35.0g)。将各层分离，将有机层用水(78mL)洗涤。过滤有机层，分离沉淀物，将其干燥以得到化合物7的晶体(28.90g，65.2％)。
化合物3
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.82(1H,dd,J＝7.09,2.93Hz),6.71(1H,dd,J＝11.74,8.56Hz),6.39(1H,ddd,J＝8.56,3.79,3.06Hz),6.12(1H,ddd,J＝17.18,10.51,1.77Hz),5.30(1H,s),5.15(1H,dt,J＝17.18,1.77Hz),4.95(1H,dd,J＝10.51,1.71Hz),4.82(2H,bs),1.50(3H,d,J＝1.10Hz)。
化合物4
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.55(1H,s),7.90-7.97(2H,m),7.77-7.86(2H,m),7.45(1H,dd,J＝7.21,2.69Hz),6.96-7.04(2H,m),6.07(1H,ddd,J＝17.18,10.51,1.77Hz),5.49(1H,s),5.12(1H,dt,J＝17.21,1.54Hz),4.97(1H,dd,J＝10.51,1.47Hz),1.49(3H,d,J＝0.98Hz)。
化合物7
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.81-7.88(1H,m),7.55-7.67(3H,m),6.77-6.85(1H,m),6.67-6.74(2H,m),5.47-5.54(1H,m),3.90(2H,d,J＝7.70Hz),1.93-1.96(3H,m)。
实施例1-2
制备化合物9
[化学式29]
将化合物7(75.0g，176.7mmol)溶解于乙酸乙酯(225mL)和乙酸(53.1g，884.6mmol)中。将溶液加入到N-溴代琥珀酰亚胺(37.7g，211.8mmol)在乙酸乙酯(188mL)的悬浮液中，将混合物在-20℃搅拌2小时。加入甲苯(300mL)，将混合物搅拌2.2小时，过滤，得到118.9g化合物8的晶体(湿晶体)。
将在水(53mL)、2-丙醇(79mL)和乙酸乙酯(131mL)(水/2-丙醇/乙酸乙酯＝20/30/50)中的化合物8的湿晶体(59.5g)和(L)-酒石酸(46.4g，309.2mmol)的混合物在25℃搅拌2小时，过滤，干燥，得到21.67g化合物9(收率：35.6％，光学纯度：97.9％)。
化合物9
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.88-7.96(2H,m),7.77-7.85(2H,m),7.04-7.19(3H,m),5.07(1H,dd,J＝4.77,3.18Hz),4.19(2H,s),3.23(1H,dd,J＝13.88,4.95Hz),2.88(1H,dd,J＝13.82,3.06Hz),1.59(3H,s)。
[α]D+7.3±0.9°(DMSO,22℃,c＝0.518)
实施例1-3
制备化合物11
[化学式30]
将化合物9(20.0g，29.0mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(30mL)中的悬浮液冷却至5℃。加入1,8-二氮杂双环(5,4,0)-7-十一碳烯(39.7g，260.8mmol)，将混合物搅拌22小时。加入水(70mL)，得到化合物10的溶液。
向乙酸乙酯(200mL)、水(40mL)和62％硫酸(12.7g)的混合物中加入化合物10的溶液，将混合物冷却至10℃。加入15％硫酸(3.7g)，将混合物温热至20℃。将各层分离，将有机层用5％氯化钠在水中(95g)洗涤。将各层分离，将有机层真空浓缩至42mL。加入乙酸乙酯(20mL)和50％碳酸钾在水中(20g)，将混合物温热至40℃。加入4-氯苯硫醇(6.29g，43.5mmol)和乙酸乙酯(11mL)，将混合物搅拌1小时。冷却至20℃之后，加入乙酸乙酯(100mL)、水(68mL)和15％盐酸(42.6g)。将各层分离，向水层中加入乙酸乙酯(149mL)和20％碳酸钾在水中(40.5g)。将各层分离，将有机层用水(100mL)洗涤。将各层分离，将有机层浓缩至20mL。加入乙酸(1.7g，29.0mmol)，将混合物冷却至5℃，搅拌90min，过滤，干燥，得到7.19g化合物11的晶体(收率：83.4％，(S)-异构体的光学纯度：100％)。
化合物11
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.74(1H,dd,J＝11.86,8.56Hz),6.62(1H,dd,J＝6.97,2.93Hz),6.35-6.40(2H,m),6.11(1H,dd,J＝9.60,4.71Hz),1.90(3H,s),1.49(3H,s)。
光学纯度如下测定。
(样品制备)
称量25mg化合物11并将其溶解在溶剂中，以制备50mL样品溶液。
(方法)
对于化合物11的(R)-异构体和(S)-异构体，各自使用液相色谱通过自动积分法测定其峰面积。
(条件)
检测器：紫外吸收比色计(波长：230nm)
柱：CHIRALCEL OD-RH，5μm，(Daicel Corporation)
柱温：恒定在约40℃
流动相：水/乙腈(LC等级)/甲醇(LC等级)/三乙胺(1320:340:340:1)
流动速率：1.0mL/min(化合物11的保留时间：(R)-异构体约8分钟，(S)-异构体约9分钟)
测量时间跨度：自样品注入起历经15分钟
注入体积：10μL
样品冷却器温度：恒定在约25℃
自动注射器冲洗溶液：水/乙腈(1:1)
实施例1-4
制备化合物15
[化学式31]
将化合物12(3.0g，20.3mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(18mL)中，将溶液冷却至5℃。加入亚硫酰氯(3.1g，26.1mmol)，得到化合物13的溶液。
向化合物11(5.0g，16.8mmol)在乙酸乙酯(50mL)的悬浮液中加入碳酸氢钠(3.5g，42.0mmol)和水(50mL)，将混合物在20℃搅拌5min。
将各层分离，将有机层减压浓缩至10g。加入N-甲基吡咯烷酮(5mL)和35％盐酸(0.9g)，将混合物冷却至3℃。加入化合物13和N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)的溶液，得到化合物15的溶液。
将化合物15的溶液加入到水(15mL)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中。搅拌混合物1小时之后，加入三乙胺(14.8g，14.6mmol)、N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)和水(5mL)，进一步搅拌1小时。加入水(45mL)，将混合物搅拌1小时，过滤，干燥，得到化合物15的晶体(晶型I，5.71g，92.4％)。
化合物15
1H-NMR(CDCl3)δ:1.71(3H,s),4.06(3H,s),6.29(2H,d,J＝2.4Hz),7.07(1H,dd,J＝11.3,8.8Hz),7.65(2H,dd,J＝6.8,2.8Hz),7.86(1H,ddd,J＝8.8,4.1,2.8Hz),8.19(1H,dd,J＝8.1,2.0Hz),8.43(1H,d,J＝8.1Hz),8.89(1H,d,J＝2.0Hz),9.81(1H,s)。
[α]D-11.8±1.0°(DMSO,23℃,c＝0.518)
实施例1-5
向化合物11(1831g，6.2mol)在乙酸乙酯(18L)的悬浮液中加入碳酸氢钠(1293g，15.4mol)和水(18L)，将混合物在20℃搅拌5min。将各层分离，将有机层减压浓缩至3.8kg，得到化合物14的浓缩溶液。
将化合物12(912g，6.2mol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(64L)中，将溶液冷却至4℃。加入亚硫酰氯(951g，8.0mol)，将混合物搅拌30min。加入化合物14的浓缩溶液以获得化合物15的溶液。
向水(18L)中加入化合物15和N-甲基吡咯烷酮(1.6L)的溶液，将混合物在25℃搅拌40min。向混合物中加入24％氢氧化钠在水中(5kg)、碳酸氢钠(259g，3.1mmol)和水(2.7L)。将混合物搅拌1小时，过滤，干燥，得到化合物15的晶体(亚稳形式II)(1.93kg，85.4％)。
实施例1-6
当将反应溶液用无机碱如氢氧化钠中和时(例如实施例1-5)，在中和过程中出现沉淀物。得到的沉淀物是亚稳晶型II、或稳定晶型I和亚稳晶型II的混合物。所得晶体的尺寸小，过滤速度慢。
另一方面，当将反应溶液用三乙胺中和(例如实施例1-4中进行的)或用iPr2NEt中和时，中和期间没有出现沉淀物。在随后添加水的过程中出现沉淀物。得到的沉淀物为晶型I。所得晶体的尺寸较大，过滤速度快于通过使用无机碱所得的过滤速度。结果如下所示。
[表1]
*由于碱性弱和中和不完全，也使用氢氧化钠的水溶液。
N.A.：不适用
实施例2
评价酸对于非对映异构体盐的形成的影响
1)方法
a.将以下化合物((4R,5R)-异构体和(4S,5S)-异构体的混合物)溶解于THF/DMF(9/1)中，将溶液分配到2mL 96孔-深孔板(10mg/孔)中。然后，将以下列出的酸溶液(1.05当量的化合物)加入到每个孔中。
[化学式32]
b.将溶剂蒸发之后，加入氧化锆球(直径3mm)和200μL溶剂，将板密封。
c.在15℃将板在板式振荡器(1000rpm)中振荡1小时，将其在3℃静置过夜。
d.向未观察到沉淀物的样品中加入乙酸乙酯(200μL)，将板在15℃振荡(1500rpm)1小时。
e.将上清液置于2mL 96孔-深孔滤板中，并离心过滤。
f.将滤液用MeCN/H2O(8/2)稀释并通过HPLC在以下条件下分析。
2)HPLC条件
仪器：SHIMADZU Prominence UFLC 20A系列
柱：CHIRALPAK AS-RH，5μm，4.6mm I.D.×150mm(Daicel Corporation)
流动相：10mM NH4HCO3水溶液/MeCN＝60/40等度
流动速率：1.0mL/min
波长：240nm
注入体积：5μL
柱温：25℃
保留时间：6.5min，7.4min
3)酸溶液
L-(+)-酒石酸：0.5mol/L，在水中
D-(-)-酒石酸：0.5mol/L，在水中
(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸：0.5mol/L，在MeOH/水(95/5)中
(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸：0.5mol/L，在MeOH/水(95/5)中
二-对-甲苯甲酰基-L-酒石酸：0.5mol/L，在MeOH/水(95/5)中
二-对-甲苯甲酰基-D-酒石酸：0.5mol/L，在MeOH/水(95/5)中
L-(-)-苹果酸：0.5mol/L，在水中
D-(+)-苹果酸：0.5mol/L，在水中
(-)-10-樟脑磺酸：0.5mol/L，在水中
(+)-10-樟脑磺酸：0.5mol/L，在水中
D-(+)-樟脑酸：0.5mol/L，在MeOH/水(50/50)中
L-焦谷氨酸：0.5mol/L，在水中
L-(+)-扁桃酸：0.5mol/L，在MeOH/水(50/50)中
D-(-)-扁桃酸：0.5mol/L，在MeOH/水(50/50)中
萘普生(Naproxen)：0.5mol/L，在THF/水(95/5)中
D-(-)-金鸡纳酸：0.5mol/L，在水中
4)结果
结果如下所示。在来自加入(L)-酒石酸或(D)-苹果酸的样品的上清液中，目的非对映异构体(4R,5R-异构体，保留时间：6.5min)显著较少，表明所需的4R,5R-非对映体异构盐特别是在沉淀物中得到的。
[表2-1]
[表2-2]
*1：在加入EtOAc和在15℃振荡1小时之后，观察到沉淀物。
*2：在加入溶剂和在15℃振荡1小时之后，观察到沉淀物。
*3：在3℃静置过夜之后，观察到沉淀物。
X：未观察到沉淀物。
实施例3-1
评价溶剂对于非对映异构体盐的形成的影响
1)方法
a.将以下化合物(酒石酸盐二水合物)置于小瓶中(每个小瓶10或100mg)。
[化学式33]
b.将以下列出的溶剂(500μL或1mL)加入小瓶中。
c.将小瓶在旋转振荡器中在25℃振荡1小时，然后将其过滤通过PTFE过滤器。
d.将滤液加入到96-孔HPLC板中，用MeCN/水(55/45)稀释。
e.检查样品是否有任何气泡或沉淀物，将板密封并在板式混合器中振荡。
f.将样品在以下条件下通过HPLC进行分析。
柱：CHIRALCEL OZ-RH 4.6mm×150mm 5μm(Daicel Corporation)
流动相：20mM HCO2NH4H2O/MeCN等度
有机溶剂比率：55％
流动速率：1.0mL/min
柱温：25℃
波长：256nm
注入体积：5μL
保留时间：3.52min，4.27min
g.由在上清液中发现的4R,5R-异构体和4S,5S-异构体的含量计算沉淀物中4R,5R-异构体的非对映异构体过量(de％)。
2)结果
以下所示为4R,5R-异构体的非对映异构体过量(de％)。光学拆分的效率通过使用水与有机溶剂的组合来改善，所述有机溶剂例如为乙腈、甲醇、2-丙醇、丁醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮、和甲基乙基酮等。
[表3]
实施例3-2
使用水/2-丙醇/乙酸乙酯作为溶剂来评价非对映异构体盐的形成。
1)方法
a.将以下化合物的酒石酸盐二水合物置于小瓶(每个小瓶100mg)中。
[化学式34]
b.将250μL的水/2-丙醇/乙酸乙酯(20/40/40(v/v))加入到小瓶中。
c.将小瓶在旋转振荡器中在25℃振荡1小时，然后将其过滤通过PTFE过滤器。
d.将滤液加入到96-孔HPLC板中，将其用MeCN/水(55/45)稀释200倍。
e.检查样品是否有任何气泡或沉淀物，将板密封并在板式混合器中振荡。
f.将样品在以下条件下通过HPLC进行分析。
柱：CHIRALCEL OZ-RH 4.6mm×150mm 5μm(Daicel Corporation)
流动相：20mM HCO2NH4H2O/MeCN等度
有机溶剂比率：55％
流动速率：1.0mL/min
柱温：25℃
波长：256nm
注入体积：5μL
3)结果
HPLC分析显示滤液中4R,5R-非对映异构体和4S,5S-非对映异构体的浓度分别为19mg/mL和149mg/mL，表明特别得到所需的4R,5R-非对映异构体盐。所得盐的4R,5R-非对映异构体的非对映异构体过量(de％)为77％。
实施例4
测试不同的酸和溶剂对于化合物14的结晶的影响。
1)方法
将化合物14(10mg或100mg)溶解于溶剂中。然后，加入酸(硫酸、盐酸、氢溴酸、乙酸、甲酸或磷酸)，将混合物在室温搅拌一天。
[化学式35]
对于观察到结晶的样品，在以下条件下进行HPLC分析。
柱：Unison UK-C18，3μm，4.6mm I.D.×150mm
流动速率：1.0mL/min
波长：254nm
流动相A：0.1％三氟乙酸/水
流动相B：0.1％三氟乙酸/乙腈
流动相的流动：如表4所示，通过混合流动相A和B来控制梯度。
[表4]
2)结果
结果显示于表5中。在10mg规模下，化合物14用在水中的硫酸形成硫酸盐的晶体。此外，用在2-丙醇、乙腈或乙酸乙酯中的乙酸形成乙酸盐的晶体。
在100mg规模下，测试了硫酸和乙酸。化合物14在水中用硫酸以70％收率结晶，而在乙酸乙酯中用乙酸以91％收率结晶(收率按0.5硫酸盐和单乙酸盐计算)。
HPLC分析表明化合物14的硫酸盐晶体占97.8面积％，母液中的化合物14占99.5面积％。另一方面，化合物14的乙酸盐晶体占98.7面积％，而母液中的化合物14占80.8面积％。
对化合物14的纯化的影响是通过乙酸盐的结晶而不是通过硫酸盐的结晶发现的。
[表5-1]
[表5-2]
实施例5
X射线粉末衍射分析
根据日本药典中描述的“X射线粉末衍射法”，实施例1-2中得到化合物9的晶体的X射线粉末衍射图在Bruker D8Discover衍射计(Cu Kα辐射，40kV，40mA，在反射模式下检测，入射角3°和12°)上获取。
X射线粉末衍射图显示于图1。
实施例6
热分析
将3.67mg化合物9的晶体在未密封的铝盘中聚集。通过TG/DTA分析在以下条件下观察晶体的热行为。
仪器：TG/DTA6300(Hitachi High-Tech Science Corporation)
测量范围：室温至350℃
加热速率：10℃/min
结果显示于图2。图2显示在加热升至200℃时5.16％的重量损失，表明该晶体为二水合物晶体(二水合物理论值＝5.22％)。
实施例7
动态蒸气吸附(DVS)
将15.25mg化合物9的晶体聚集在样品盘中。通过动态蒸气吸附分析在以下条件下观察晶体中的水吸附。
仪器：IGA SORP(Hiden Isochema)
测量点：以5％间隔从5％(实际上，从5.6％)至95％相对湿度(RH)，然后以5％间隔从95％至5％(实际上，至7.9％)。
温度：25℃
结果显示于图3。图3显示在环境温度略大于5％的水，表明该晶体为二水合物晶体。
实施例8
化合物11的X射线粉末衍射分析
根据日本药典描述的方法在以下条件下，在具有CuKα辐射(平行束)的RINT-TTRIII(Rigaku)上获得实施例1-3中所得化合物11的晶体的X-射线粉末衍射图。
X射线真空管的电流：300mA
X射线真空管的电压：50Kv
样品架：铝
扫描范围(θ)：4°至40°
取样角度：0.020°
扫描速度：5°/min
发散狭缝：1.00mm
发散垂直狭缝：10mm
散射狭缝：1mm
接收缝隙：开口
平行缝隙：100mm
样品架的自旋速率：120rpm
结果示于图4和表6中。
[表6]
2θ(°)
11.9
12.3
15.0
17.2
19.5
21.2
21.5
24.9
27.6
36.2
在X射线粉末衍射图中，位于以下位置的峰为所述图的主要特征：11.9±0.2°2θ，12.3±0.2°2θ，15.0±0.2°2θ，17.2±0.2°2θ，19.5±0.2°2θ，21.2±0.2°2θ，21.5±0.2°2θ，24.9±0.2°2θ，27.6±0.2°2θ，和36.2±0.2°2θ，特别是11.9±0.2°2θ，12.3±0.2°2θ，19.5±0.2°2θ，21.2±0.2°2θ，和24.9±0.2°2θ。
实施例9
化合物15的X射线粉末衍射分析
1)方法
以与实施例8中所述的相同方式，获取化合物15的晶体(实施例1-4中得到的稳定晶型I和实施例1-5中得到的亚稳晶型II)的X射线粉末衍射图。
2)结果
X射线粉末衍射图显示于图5和表7(稳定晶型I)以及图6和表8(亚稳晶型II)。在38°2θ附近的峰属于来自样品架的铝。
[表7]
2θ(°)
7.6
8.8
11.5
15.0
17.2
18.1
19.2
24.7
26.2
27.1
在图5的X射线粉末衍射图(稳定晶型I)中，位于以下位置的峰为所述图的主要特征：7.6±0.2°2θ，8.8±0.2°2θ，11.5±0.2°2θ，15.0±0.2°2θ，17.2±0.2°2θ，18.1±0.2°2θ，19.2±0.2°2θ，24.7±0.2°2θ，26.2±0.2°和27.1±0.2°2θ，特别是7.6±0.2°2θ，15.0±0.2°2θ，18.1±0.2°2θ，24.7±0.2°和27.1±0.2°。
[表8]
2θ(°)
7.4
9.4
13.6
15.0
17.2
17.7
18.8
21.6
24.1
27.4
在图6的X射线粉末衍射图(亚稳晶型II)中，位于以下位置的峰为所述图的主要特征：7.4±0.2°2θ，9.4±0.2°2θ，13.6±0.2°2θ，15.0±0.2°2θ，17.2±0.2°2θ，17.7±0.2°2θ，18.8±0.2°2θ，21.6±0.2°2θ，24.1±0.2°和27.4±0.2°2θ，特别是7.4±0.2°2θ，15.0±0.2°2θ，17.2±0.2°2θ，17.7±0.2°和27.4±0.2°。
实施例9-2
单晶结构分析
将0.1g化合物15加入10mL乙腈中，在60℃溶解。将溶液在室温静置2天，并将化合物15的单晶重结晶。
化合物15的单晶形式I的X射线衍射强度在具有石墨单色CuKα辐射 的Rigaku R-AXIS RAPID成像板面积检测器上在-100.0℃收集。数据收集和缩减使用RAPID-AUTO(RAPID-AUTO.Rigaku Corporation,2006)进行。数据通过洛伦兹(Lorentz)偏振和吸收因子进行校正。
晶体结构通过直接法程序SHELXS97(Sheldrick,G.M.(2008),Acta Cryst.A64,112-122)解析，并使用SHELXL97(Sheldrick,G.M.(2008),Acta Cryst.A64,112-122)以及全矩阵最小二乘法和所有非氢原子的各向异性温度因子进行精修。将氢原子通过计算定位并使用SHELXL97的默认参数精修为跨式模型。R1(I>2.00s(I))为0.0680，在最终差值傅里叶中没有观察到缺失或错位的电子密度。
不对称单元含有两个化合物15分子，其在下文中称为“分子I”和“分子II”。分子的绝对构型基于使用Flack Parameter(Flack,H.D.(1983),ActaCryst.A39,876-881)。Flack参数(x)确定为0.05(2)，因此，分子I和分子II两者的绝对构型均确认为S构型。
X射线衍射分析的晶体数据和数据收集参数示于表9中。非氢原子和氢原子的原子坐标示于表10(非氢原子)和表11(氢原子)中。
[表9]
[表10-1]
原子 x y z Beq
S(1) -0.0820(2) 0.67975(4) 0.43614(13) 5.82(3)
S(2) 0.7781(2) 0.74368(4) 0.12771(13) 6.13(3)
F(1) 0.4421(5) 0.65261(8) 0.7399(2) 6.21(7)
F(2) 0.7791(4) 0.65039(8) -0.1304(2) 6.34(7)
O(1) 0.6746(6) 0.53562(9) 0.3864(3) 5.77(8)
O(2) 1.1147(5) 0.55187(10) 0.2375(3) 5.62(8)
N(1) 0.1274(7) 0.69741(12) 0.2677(3) 5.82(10)
N(2) 0.2887(6) 0.69814(10) 0.4321(3) 4.78(8)
N(3) 0.5324(6) 0.58599(10) 0.3431(3) 4.72(8)
N(4) 0.5387(6) 0.57043(11) 0.1273(3) 4.73(8)
N(5) 0.6859(8) 0.53279(13) -0.2380(4) 6.51(11)
N(6) 0.5659(7) 0.73213(12) 0.2990(3) 5.73(10)
N(7) 0.5207(6) 0.69332(11) 0.1607(3) 4.82(8)
N(8) 0.9818(6) 0.60237(10) 0.2831(3) 4.91(8)
N(9) 1.0338(6) 0.59054(11) 0.4996(3) 4.88(8)
N(10) 1.1785(8) 0.54851(13) 0.8593(4) 6.45(11)
C(1) 0.4570(8) 0.71428(14) 0.5941(4) 5.58(11)
C(2) 0.3211(7) 0.68752(13) 0.5466(4) 4.77(9)
C(3) 0.1472(7) 0.68547(14) 0.6163(4) 5.10(10)
C(4) -0.0257(8) 0.68167(14) 0.5774(4) 5.36(11)
C(5) 0.1325(7) 0.69298(13) 0.3795(4) 5.14(10)
C(6) 0.4134(7) 0.65229(12) 0.5446(4) 4.57(9)
C(7) 0.4387(6) 0.63481(11) 0.4466(3) 4.25(8)
C(8) 0.5166(7) 0.60172(13) 0.4469(4) 4.51(9)
C(9) 0.5710(7) 0.58706(13) 0.5453(4) 4.70(9)
C(10) 0.5471(7) 0.60482(13) 0.6432(4) 5.28(11)
C(11) 0.4683(7) 0.63645(13) 0.6407(4) 4.82(10)
[表10-2]
C(12) 0.6121(7) 0.55499(13) 0.3184(4) 4.80(10)
C(13) 0.6207(7) 0.54788(12) 0.1961(4) 4.52(9)
C(14) 0.5545(7) 0.56510(13) 0.0194(4) 5.27(11)
C(15) 0.6557(8) 0.53726(13) -0.0248(4) 5.01(10)
C(16) 0.6722(8) 0.53453(14) -0.1435(5) 5.54(11)
C(17) 0.7355(7) 0.51465(13) 0.0480(4) 4.96(10)
C(18) 0.7200(7) 0.51997(13) 0.1605(4) 5.01(10)
C(19) 0.4016(7) 0.65822(14) 0.0148(4) 5.48(11)
C(20) 0.5749(7) 0.67806(13) 0.0528(4) 4.88(9)
C(21) 0.6238(8) 0.70498(14) -0.0323(4) 5.41(11)
C(22) 0.7154(9) 0.73346(15) -0.0075(4) 6.04(12)
C(23) 0.6044(7) 0.71993(14) 0.1979(4) 5.02(10)
C(24) 0.7416(7) 0.65366(12) 0.0659(4) 4.31(9)
C(25) 0.7964(7) 0.64016(12) 0.1678(4) 4.54(9)
C(26) 0.9344(7) 0.61519(12) 0.1756(4) 4.42(9)
C(27) 1.0175(8) 0.60300(13) 0.0831(4) 4.92(10)
C(28) 0.9674(8) 0.61549(13) -0.0216(4) 5.27(11)
C(29) 0.8295(8) 0.63972(13) -0.0270(4) 5.07(10)
C(30) 1.0648(7) 0.57258(14) 0.3074(4) 4.82(10)
C(31) 1.0876(7) 0.56633(13) 0.4297(4) 4.80(10)
C(32) 1.0541(7) 0.58506(14) 0.6063(4) 5.21(11)
C(33) 1.1337(8) 0.55493(14) 0.6484(4) 5.17(10)
C(34) 1.1582(8) 0.55139(14) 0.7669(5) 5.65(12)
C(35) 1.1901(8) 0.53009(14) 0.5745(4) 5.12(10)
C(36) 1.1648(8) 0.53521(13) 0.4622(4) 5.06(10)
Beq＝8/3 II2(U11(aa＊)2+U22(bb＊)2+U33(cc＊)2+2U12(aa＊bb＊)cos γ+2U13(aa＊cc＊)cos β+2U23(bb＊cc＊)cos α)
[表11]
原子 x y z Biso
H(1) 0.5069 0.7064 0.6652 6.70
H(2) 0.3898 0.7356 0.6053 6.70
H(3) 0.5606 0.7178 0.5420 6.70
H(4) 0.1619 0.6870 0.6944 6.12
H(5) -0.1252 0.6799 0.6294 6.43
H(6) 0.2292 0.7037 0.2320 6.98
H(7) 0.0224 0.6940 0.2312 6.98
H(8) 0.4037 0.6450 0.3783 5.10
H(9) 0.6244 0.5651 0.5460 5.64
H(10) 0.5850 0.5951 0.7118 6.33
H(11) 0.4859 0.5973 0.2865 5.67
H(12) 0.4961 0.5805 -0.0304 6.33
H(13) 0.8010 0.4955 0.0208 5.95
H(14) 0.7760 0.5049 0.2121 6.01
H(15) 0.3590 0.6434 0.0749 6.58
H(16) 0.4338 0.6445 -0.0502 6.58
H(17) 0.3012 0.6741 -0.0047 6.58
H(18) 0.5874 0.7014 -0.1072 6.49
H(19) 0.7473 0.7486 -0.0656 7.25
H(20) 0.4824 0.7220 0.3411 6.88
H(21) 0.6242 0.7503 0.3233 6.88
H(22) 0.7383 0.6482 0.2336 5.45
H(23) 1.1104 0.5859 0.0890 5.91
H(24) 1.0271 0.6074 -0.0869 6.32
H(25) 0.9536 0.6154 0.3398 5.90
H(26) 1.0138 0.6019 0.6570 6.25
H(27) 1.2455 0.5098 0.6008 6.14
H(28) 1.1982 0.5184 0.4093 6.07
Biso＝各向同性温度因子
使用PLATON(Spek，A.L.(2009).Acta Cryst.D65，148-155)/ORTEP(Johnson，C.K.(1976).ORTEPII.Report ORNL-5138.Oak Ridge National Laboratory，Tennessee，USA)以30％的置信水平得到的分子I和分子II的位移椭球图分别显示于图7和图8中。
实施例10
波动Ames试验
将20μL冷冻保存的鼠伤寒沙门氏杆菌(Salmonella typhimurium)(TA98和TA100菌株)各自接种到10mL液体营养培养基(2.5％胰蛋白胨营养肉汤(Oxoid nutrient broth)编号2)中，并将培养物在37℃在振荡下培养10小时。将7.70mL的TA98培养物离心(2000Xg，10分钟)以除去培养基，使细菌悬浮于7.70mL的Micro F缓冲液(K2HPO4：3.5g/L，KH2PO4：1g/L，(NH4)2SO4：1g/L，柠檬酸三钠二水合物：0.25g/L，MgSO47H2O：0.1g/L)中，并将悬浮液加入到120mL暴露培养基(Exposure medium)(Micro F缓冲液，其含有，生物素：8μg/mL，组氨酸：0.2μg/mL，葡萄糖：8mg/mL)。将3.42mL的TA100培养物加入到130mL的暴露培养基中以制备测试细菌溶液。将588μL测试细菌溶液(或在代谢活化系统的情况下，498μL测试细菌溶液和90μL S9混合物的混合溶液)与12μL的以下溶液各自混合：测试化合物的DMSO溶液(从最大剂量50mg/mL以2倍到3倍的比率进行几个阶段的稀释)；作为阴性对照的DMSO；50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物的DMSO溶液，作为无代谢活化系统的TA98的阳性对照；0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺的DMSO溶液，作为无代谢活化系统的TA100的阳性对照；40μg/mL的2-氨基蒽的DMSO溶液，作为具有代谢活化系统的TA98的阳性对照；或20μg/mL的2-氨基蒽的DMSO溶液，作为具有代谢活化系统的TA100的阳性对照。将混合溶液在37℃在振荡下培养90分钟。将460μL暴露于测试化合物的细菌溶液与2300μL指示物培养基(Micro F缓冲液，其含有，生物素：8μg/mL，组氨酸：0.2μg/mL，葡萄糖：8mg/mL，溴甲酚紫：37.5μg/mL)混合，各将50μL分配到微孔板中的48个孔/剂量中，并将其在37℃经受3天固定培养。含有细菌的孔由于pH变化而使颜色从紫色变为黄色，所述细菌通过编码氨基酸(组氨酸)合酶的基因中的突变而已获得增殖能力。针对每个剂量，计数总的48个孔之中黄色孔的数量，并且通过与阴性对照组进行比较来评价致突变性。结果示于表12中。(-)是指致突变性为阴性。
[表12]
实施例11
Ames试验
Ames试验通过使用沙门氏杆菌(鼠伤寒沙门氏杆菌(Salmonella typhimurium))TA 98、TA100、TA1535和TA1537以及大肠杆菌(Escherichia coli)WP2uvrA作为测试菌株来评价测试化合物的基因致突变性。将0.1mL测试化合物(DMSO溶液)在代谢活化存在下与0.5mL的S9混合物和0.1mL测试菌株悬浮液混合、或在不存在代谢活化下与0.5mL磷酸盐缓冲液和0.1mL试验菌株混悬液混合。将混合物在37℃的水浴中在振荡下预培养20分钟。预培养之后，将含有2mL层软琼脂(其含有组氨酸和生物素、或含有色氨酸)的混合物覆盖在最小化葡萄糖琼脂平板上。同时，也制备阴性对照物质(DMSO)和阳性对照物质(2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺、叠氮化钠、9-氨基吖啶或2-氨基蒽)。在37℃培养48小时之后，计数出现的回复菌落的数目并通过与阴性对照组比较来评估。当回复菌落的数量是浓度依赖性增加的并且相比于阴性对照组的菌落数量增加两倍或更多倍时，判断其为阳性。
工业适用性
本发明的制备方法和化合物可用于制备由式(VI)表示的药物化合物。

Claims (17)

1.一种制备式(II)化合物或其盐的方法，
[化学式1]
其中
X1和X2独立地为卤素；
R1为任选取代的烷基；
R2各自独立地为NO2、甲基、CF3、卤素或甲氧基；和
m为整数1或2，
所述方法包括使用(L)-酒石酸或(D)-苹果酸使式(I)化合物或其盐进行光学拆分，
[化学式2]
其中各符号如上定义。
2.权利要求1的方法，其中所述光学拆分在混合溶剂中进行，所述混合溶剂包含水和一种或多种选自如下的有机溶剂：乙腈、甲醇、2-丙醇、丁醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮和甲基乙基酮。
3.权利要求2的方法，其中所述混合溶剂包含水、2-丙醇和乙酸乙酯。
4.一种制备式(IV)化合物的乙酸盐晶体的方法，
[化学式3]
其中
X1为卤素；和
R1为任选取代的烷基，
所述方法包括以下步骤：
在酸性条件下处理式(III)化合物或其盐，
[化学式4]
其中各符号如上定义；和
用乙酸使产物进行结晶。
5.权利要求4的方法，其中所述式(III)化合物为如下获得的化合物：使通过权利要求1至3任一项的方法得到的式(II)化合物或其盐进行脱卤化氢反应。
6.一种制备式(Ⅵ)化合物或其盐的方法，
[化学式5]
其中
X1为卤素；和
R1为任选取代的烷基，
所述方法包括使通过权利要求4或5的方法得到的式(IV)化合物的乙酸盐或其游离形式与式(g)化合物反应：
[化学式6]
其中各符号如上定义，
[化学式7]
其中Hal为卤素。
7.一种制备式(VI)化合物或其盐的方法，
[化学式8]
其中
X1为卤素；和
R1为任选取代的烷基，
所述方法包括以下步骤：
(1)使式(II)化合物或其盐进行脱卤化氢反应，
[化学式9]
其中
X1和R1如上定义；
X2为卤素；
R2各自独立地为NO2、甲基、CF3、卤素或甲氧基；和
m为整数1或2；
(2)将式(III)的产物或其盐脱保护，
[化学式10]
其中各符号如上定义，
和
(3)使式(IV)的产物或其盐与式(g)化合物反应：
[化学式11]
其中各符号如上定义，
[化学式12]
其中Hal如上定义。
8.权利要求7的方法，其中所述式(II)化合物或其盐通过权利要求1至3任一项的方法得到。
9.一种制备式(VI)化合物或其盐的晶体的方法，
[化学式13]
其中
X1为卤素；和
R1为任选取代的烷基，
所述方法包括将通过权利要求6至8任一项的方法得到的化合物(VI)用具有8或更大的pKa的有机碱中和。
10.权利要求9的方法，其中所述碱选自烷基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺及其混合物。
11.权利要求9或10的方法，其中所述碱为三乙胺。
12.式(VII)化合物或其盐，
[化学式14]
其中
X1为卤素；
R1为任选取代的烷基；
R2各自独立地为NO2、甲基、CF3、卤素或甲氧基；和
m为整数1或2。
13.式(VIII)化合物或其盐，
[化学式15]
其中
X1为卤素；
R1为任选取代的烷基；
R2各自独立地为NO2、甲基、CF3、卤素或甲氧基；和
m为整数1或2。
14.式(II)化合物或其盐，
[化学式16]
其中
X1和X2独立地为卤素；
R1为任选取代的烷基；
R2各自独立地为NO2、甲基、CF3、卤素或甲氧基；和
m为整数1或2。
15.权利要求14的盐，其为酒石酸盐或苹果酸盐。
16.式(IV)化合物的盐：
[化学式17]
X1为卤素；和
R1为任选取代的烷基。
17.权利要求16的盐，其为乙酸盐。
CN201680076073.6A 2015-12-25 2016-12-22 用于制备噻嗪衍生物的方法和中间体 Pending CN108430982A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015-254844 2015-12-25
JP2015254844 2015-12-25
PCT/JP2016/088415 WO2017111042A1 (en) 2015-12-25 2016-12-22 Process and intermediates for preparation of thiazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108430982A true CN108430982A (zh) 2018-08-21

Family

ID=57796898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680076073.6A Pending CN108430982A (zh) 2015-12-25 2016-12-22 用于制备噻嗪衍生物的方法和中间体

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20190002420A1 (zh)
EP (1) EP3394042A1 (zh)
JP (1) JP2019504038A (zh)
CN (1) CN108430982A (zh)
AU (1) AU2016375540A1 (zh)
CA (1) CA3009478A1 (zh)
WO (1) WO2017111042A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101346357A (zh) * 2005-10-25 2009-01-14 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
WO2009151098A1 (ja) * 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
CN102731512A (zh) * 2011-04-12 2012-10-17 天津药物研究院 一种鲁拉西酮中间体及鲁拉西酮的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008133274A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
EP2514747A4 (en) 2009-12-09 2013-05-08 Shionogi & Co SUBSTITUTED AMINOTHIAZINE DERIVATIVE
US9296734B2 (en) 2013-03-01 2016-03-29 Amgen Inc. Perfluorinated 5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101346357A (zh) * 2005-10-25 2009-01-14 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
WO2009151098A1 (ja) * 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
CN102731512A (zh) * 2011-04-12 2012-10-17 天津药物研究院 一种鲁拉西酮中间体及鲁拉西酮的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
黄善定 等: "手性药物拆分的研究进展", 《医药导报》 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017111042A1 (en) 2017-06-29
AU2016375540A1 (en) 2018-07-19
US20190002420A1 (en) 2019-01-03
EP3394042A1 (en) 2018-10-31
JP2019504038A (ja) 2019-02-14
CA3009478A1 (en) 2017-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107155326B (zh) 一种共形成体盐及其制备方法
US9505744B2 (en) Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride
CN102985416B (zh) 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
EP2985277B1 (en) Method for preparing an atropisomer of a pyrrole derivative
WO2012150606A2 (en) A process for preparing stable polymophic form of erlotinib hydrochloride
WO2016146990A1 (en) Improved process for the preparation of apremilast
EP2069337A1 (en) Salts of 5 - ( l ( s ) -amino - 2 - hydroxyethyl ) -n- ý ( 2, 4 -difluorophenyl) -methyl¨- 2 - ý 8 -methoxy - 2 - (trifluoromethyl) - 5 - quinoline¨- 4 - oxazolecarboxamide
US11691988B2 (en) Process for the stereoselective preparation of chiral 2-[(hetero)arylalkylsulfanyl]pyrimidines and products obtainable therefrom
JP2023089169A (ja) フロイミダゾピリジン化合物の合成方法、フロイミダゾピリジン化合物の結晶形態およびそれらの塩の結晶形態
CN107043376A (zh) 一种利格列汀新晶型及其制备方法
CN104926872B (zh) 替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐
CN108430982A (zh) 用于制备噻嗪衍生物的方法和中间体
WO2023212343A1 (en) Durlobactam crystalline forms
SK5642000A3 (en) CRYSTALLINE POLYMORPHIC FORM OF 1,3-DICYCLOPROPYLMETHYL-8-AMINOì (54) XANTHINE, PROCESS FOR ITS PRODUCTION, PHARMACEUTICALì
CN109195954A (zh) 沃雷生的中间体的手性拆分及其共晶
Martin et al. Efficient preparation of enantiomerically pure α-aryl-α-trifluoromethylglycines via Auto Seeded Programmed Polythermic Preferential Crystallization of 5-aryl-5-trifluoromethylhydantoins
AU2018343244A2 (en) Crystalline forms of lenalidomide
CN108218872A (zh) 一种艾代拉利司晶型c及其制备方法
Huang et al. An Efficient and Scalable Synthesis of Quinolone 006
RU2787767C2 (ru) Кристалл производного бензоксазола
WO2017137784A1 (en) Method for the production of morphologically homogenous mirabegron and mirabegron monohydrochloride
TW202313599A (zh) 式i化合物的晶型及其製備和應用
AU2021359475A1 (en) Crystal form of multi-substituted benzene ring compound maleate, and preparation method therefor and use thereof
Harfouche Non-Classical Studies for Cyclic Preferential Crystallization of a Stable Racemic Compound
WO2024229295A1 (en) Forms and compositions of a jak2 inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180821

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication