CN1630648A - N－苯基－2－嘧啶胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的酰胺和制备这些酰胺的方法。

Description

N-苯基-2-嘧啶胺衍生物
本发明提供了新的酰胺、制备这些酰胺的方法和这些酰胺的用途。
具体而言，本发明提供了新的式I酰胺或其盐或其结晶形式：
其中基团R1、R2、R3、R4和R5之一是
a)选自以下的基团：低级烷基、氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；低级烷氧基-羰基；和被氨基、一低级烷基氨基或二低级烷基氨基或低级烷酰氨基取代的低级烷基，或
b)未取代的或取代的选自以下的基团：苄氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；哌嗪基-羰基；吗啉基；硫代吗啉基；以及被苄氨基、苯甲酰氨基、卤素、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基例如4-甲基-哌嗪基-、硫代吗啉基或吗啉基取代的低级烷基，所述取代基团的取代基选自氰基；低级烷基；羟基-或氨基-取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素，
并且其他4个基团独立地为氢、氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素；
或者
R1和R2、R2和R3、R3和R4、或R4和R5一起是取代的或未取代的具有4个碳原子的亚烷基，其中取代基优选地选自氰基、未取代的或羟基、氨基或4-甲基-哌嗪基-取代的低级烷基，如特别是甲基、三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；游离的、烷基化或酰化氨基以及游离的或酯化羧基；
并且其他三个基团独立地为氢、氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素；
并且基团R6、R7和R8之一是卤素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3、NHC(NH)NH2，而其他2个基团独立地为氢、低级烷基、低级氟化烷基、苄基或苯基。
式I的化合物可以是盐形式，优选地为可药用盐。
此类盐可由带有碱性氮原子的式I或IV化合物优选地与有机或无机酸形成诸如酸加成盐，特别是可药用盐。合适的无机酸是诸如氢卤酸(如盐酸)、硫酸、或磷酸。合适的有机酸是诸如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如醋酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、羟基乙酸、乳酸、延胡索酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环乙烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、草酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、苯二甲酸、苯乙酸、苯乙醇酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羟基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、2-，3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-，N-乙基-或N-丙基氨基磺酸、或其他有机质子酸，例如抗坏血酸。
为了分离或纯化的目的，也可使用不可药用盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。用于治疗用途时，仅使用可药用盐或游离化合物(合适时，为药物制品形式)，并且这些是优选的。
式I优选的盐是氯化物、溴化物、甲磺酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐。
本申请范围内的术语“低级”表示含有不超过并包括7个，优选地为不超过并包括4个碳原子的基团，优选地为甲基或乙基。
本申请范围内的术语“低级氟化烷基”表示含有不超过并包括7个，优选地为不超过并包括4个碳原子的基团，优选地为被氟取代的甲基或乙基，它们是诸如一、二或三氟-甲基、三氟-乙基。
本申请范围内的术语“哌嗪基”表示未取代的哌嗪基或如4-甲基-哌嗪基-的N-低级烷基-哌嗪基。
卤素特指氟、氯、溴、或碘，尤其是氟、氯或溴。
醚化羟基优选地是低级烷氧基。酯化羟基优选地是被诸如低级链烷酸的有机羧酸或诸如氢卤酸的无机酸酯化的羟基，例如低级烷酰氧基或特别是卤代的，如碘、溴或特别是氟或氯。
烷基化氨基是例如低级烷基氨基，例如甲基氨基，或二低级烷基氨基，如二甲基氨基。酰化氨基是例如低级烷酰氨基或苯甲酰氨基。
酯化的羧基是例如低级烷氧基羰基，如甲氧基羰基。
优选地R3是被苯甲基氨基、苯甲酰氨基、卤素、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基(如4-甲基-哌嗪基-)或吗啉基、硫代吗啉基取代的低级烷基，所述取代基团的取代基选自以下：氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素。
优选地R3是被吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基(如4-甲基-哌嗪基-)或吗啉基、硫代吗啉基取代的低级烷基，所述的取代基团的取代基选自以下：低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；
优选地R1、R2、R4、R5和R8是氢。
优选地是R7是低级烷基诸如甲基或氟化烷基，如三氟甲基。
最优选地，R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R1、R2、R4、R5和R8是氢，R6是卤素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3、NHC(NH)NH2，且R7是甲基。
式I的酰胺可以通过下面所述的方法制备：
Figure A0380355600131
其中R1到R8如上面所定义并且R9是氢、甲基、乙基或芳基。
然而，未活化的羧酸或酯直接转化为具有胺的酰胺，例如式II化合物，是困难的并且一般需要高反应温度，如大约200℃，或使用强碱，如甲醇钠、氨基钠、正丁基锂、氢化钠或格氏试剂。因此需要比迄今所知道的方法更有效的酰胺化方法。
本申请已经发现在温和条件下可以成功地用式III化合物将试II化合物的未活化羧酸或酯直接转化为式I的酰胺
A)如果R9是甲基、乙基或芳基：
在存在
1)路易斯酸，
2)非质子有机溶剂，和任选地
3)碱，
温度在20℃和80℃之间，优选地为大约40℃，作用时间在1小时和1天之间，优选地为8小时，优选地在惰性环境下，优选地在大气压下，并水解所得产物；或
B)如果R9是氢：
在存在
1)亚硫酰氯，
2)非质子有机溶剂，和任选地
3)碱，
温度在20℃和70℃之间，优选地为大约45℃，作用时间在1小时和1天之间，优选地为6小时，优选地在惰性环境下，优选地在大气压下。
因此，另一方面本发明提供了用于制备式I化合物的方法，通过将式II化合物与式III化合物反应
A)如果R9是甲基、乙基或芳基：
当存在
1)路易斯酸，
2)非质子有机溶剂，和任选地
3)碱，
温度在20℃和80℃之间，优选地为大约40℃，作用时间在1小时和1天之间，优选地为8小时，优选地在惰性环境下，优选地在大气压下，并且水解所得产物；或
B)如果R9是氢：
当存在
4)亚硫酰氯，
5)非质子有机溶剂，和任选地
6)碱，
温度在20℃和70℃之间，优选地为大约45℃，作用时间在1小时和1天之间，优选地为6小时，优选地在惰性环境下，优选地在大气压下。
适合方法A)的路易斯酸包括Al(低级烷基)3(例如AlMe3、AlEt3、Al(iBu)3)、AlCl3、AlBr3、EtAlCl2、MeAlCl2、Me2AlCl、Et2AlCl和相应的倍半氯化物。优选地，路易斯酸选自AlCl3、EtAlCl2或Et2AlCl，而更加优选地是AlCl3。一般，路易斯酸是以1-4摩尔当量存在的。对于AlMe3、AlEt3、和Al(iBu)3，例如以2-3摩尔当量存在，优选地为约2.5摩尔当量；对于AlCl3、AlBr3、EtAlCl2、MeAlCl2、Me2AlCl、Et2AlCl和相应的倍半氯化物，优选地为1.5-3.5，优选地为2.5摩尔当量存在。
在方法B)中亚硫酰氯优选地为1.5-10摩尔当量，优选地为1.5摩尔当量。
实施方法A)和B)时适宜的非质子有机溶剂包括甲苯/乙腈、甲苯、苯、氯苯、二氯苯、乙腈、1，3，5-三甲基苯和吡啶。
对于方法A)或B)优选的碱是N，N-二异丙基乙胺、二甲基吡啶、吡啶、或叔胺。
另一方面，本发明提供了通过将式V化合物与式R14-H化合物反应制备式I化合物的方法
其中，
R13是被卤素取代的低级烷基，
R14是苄氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，任选地被选自以下的基团取代：氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基，
R3是被苄氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基取代的低级烷基，所述取代基任选地被选自以下的基团取代：氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基。
反应优选地在存在有机溶剂，例如THF(四氢呋喃)的条件下进行或直接在胺溶液R14-H中进行。
优选地哌嗪基是N-低级烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪。
优选地R1、R2、R4和R5独立地为氢、氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素。
通过将式II’化合物与式III化合物反应能够获得式V化合物，
Figure A0380355600161
在存在
1)有机溶剂，如THF(四氢呋喃)
2)碱，如N，N-二异丙基乙胺、二甲基吡啶、吡啶、或叔胺。
此外，为了与所产生的式V化合物反应，R14-H无需进一步纯化可直接加入到反应介质中。
THF可单独使用或与其他溶剂一起形成混合物以全面增加溶剂的效力。
按常规方法可以形成并从反应混合物中分离式I的酰胺，如从反应混合物中去除溶剂，如通过诸如蒸发至干燥或几乎干燥浓缩直至式I的酰胺形成结晶或沉淀析出；或通过抽提，如形成盐、或抽提入另一种与酰胺化步骤中使用的溶剂相同或不同的溶剂中；以及沉淀或结晶式I的酰胺。通过常规技术，如重结晶或层析法，可以纯化式I的酰胺。
通过本领域技术人员熟知的方法可以制备式II或II’的化合物。式III的化合物可以从公司购买，如Fluka、Aldrich或Acros，或者通过本领域技术人员熟知的方法制备。
式I化合物可以用于制备式IV化合物，
其中R1-R5如上所述并且
基团R6′、R7′或R8′之一是
其中R10是4-吡嗪基、1-甲基-1H-吡咯基、氨基或氨基低级烷基取代的苯基(其中在各种情况下氨基基团是游离的、烷基化的或酰化的)、在其五员环碳原子处键接的1H-吲哚基或1H-咪唑基、或未取代的或低级烷基取代的在其环碳原子处键接的且其氮原子处未被氧取代或被氧取代的吡啶基，并且R11和R12相互独立地为氢或低级烷基，
并且其他2个基团独立地是氢、低级烷基，如甲基、苯甲基或苯基；
或它们的可药用盐或结晶形式。
式IV化合物可以以盐的形式存在，优选地为可药用盐，如上所述。
优选的盐是诸如氯化盐、溴化盐、甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸。
式IV化合物可抑制表皮生长因子(EGF)受体的酪氨酸激酶活性，并且是有用的，尤其是对于良性或恶性肿瘤的治疗。它们能够影响肿瘤消退并且可以抑制转移性扩散和微小转移灶的生长。具体而言，它们能够用于治疗表皮过度增殖(银屑病)，用于治疗上皮性肿瘤，例如乳癌和血癌。此外，式IV化合物对于治疗由蛋白激酶参与的免疫系统和炎症反应疾病也是有用的。式IV化合物也可以用于治疗由蛋白激酶引起信号传递的中枢神经系统和外周神经系统疾病。
因此，本发明的另一方面提供了由式I化合物制备式IV化合物的方法以及式I化合物用于式IV化合物制备的用途，其中R1-R8’如此处所述。
本发明涉及制备式IV化合物或其可药用盐或其结晶形式的方法，通过常规方法将如此处所述的式I化合物与式VII化合物反应
Figure A0380355600172
其中R10是4-吡嗪基、1-甲基-1H-吡咯基、氨基或氨基低级烷基取代的苯基(其中在各种情况下氨基基团是游离的、烷基化的或酰化的)、在其五员环碳原子处键接的1H-吲哚基或1H-咪唑基、或未取代的或低级烷基取代的在其环碳原子处键接的(如3-吡啶基)且其氮原子处未被氧取代或被氧取代的吡啶基，并且R11和R12相互独立地为氢或低级烷基、并且R11和R12相互独立地是氢或低级烷基。
优选地在第一步中，式I化合物是从此处所述的式II和III化合物制备的。
本发明还涉及制备式IV化合物或其可药用盐或其结晶形式的方法，通过常规方法将此处所述的式I化合物，其中基团R6是NHC(NH)NH2，
与式VI化合物反应
Figure A0380355600181
其中R10是4-吡嗪基、1-甲基-1H-吡咯基、氨基或氨基低级烷基取代的苯基(其中在各种情况下氨基基团是游离的、烷基化的或酰化的)、在其五员环碳原子处键接的1H-吲哚基或1H-咪唑基、或未取代的或低级烷基取代的在其环碳原子处键接的(如3-吡啶基)且其氮原子处未被氧取代或被氧取代的吡啶基，并且R11为氢或低级烷基。
优选地是反应在极性有机溶剂，如正丁醇中进行。
优选地R10为3-吡啶基并且R11为甲基。
在一个实施方案中，式I化合物，其中R6是NHC(NH)NH2、R7是甲基并且R8是氢，可以用例如3-二甲基氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮处理成为式IV化合物，其中R6’是4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氨基、R7’是甲基并且R8’是氢，相应于EP 564 409实施例21中所述的式IV化合物。式I化合物，其中R6是Br、R7是甲基并且R8是氢，可以用诸如购自Chempacific的4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺处理，当存在Pd(0)或Pd(II)，存在膦配体时，形成式IV化合物，其中R6’是4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氨基、R7’是甲基并且R8’是氢。
在另一个实施方案中，利用技术人员熟知的标准方法，可以将式I化合物，其中R6是NO2、R7是甲基并且R8是氢，例如转化成式I化合物，其中R6是NH2、R7是甲基并且R8是氢。利用技术人员熟知的标准方法，可以将式I化合物，其中R6是卤素、NHC(O)CF3或NHC(O)CH3，优选地是Br，R7是甲基并且R8是氢，例如转化为其中R6是NH2、R7是甲基并且R8是氢的化合物。式I化合物，其中R6是NH2、R7是甲基并且R8是氢，可以例如转化为式I化合物，其中R6是NHC(NH)NH2、R7是甲基并且R8是氢。
如前所述，本发明提供了一种制备式IV化合物的方法，其中在第一步中，从上述式lI和式III化合物制备式I化合物，优选地是在存在AlCl3、Al(低级烷基)3，如AlMe3、AlEt3、Al(iBu)3或SOCl2，并且在第二步中，通过常规方法将式I化合物与式IV化合物反应。优选地，提供所述方法用于制备式IV化合物，其中R1、R2、R4、R5和R8′是氢、R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基、R6′是4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氨基、并且R7′是甲基。
本发明的这些方法可以比以前文献如EP564409中所述的方法更有效且更高产量的方式合成式IV化合物，优选地是式IV化合物中R1、R2、R4、R5和R8′是氢、R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基、R6′是4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氨基、并且R7′是甲基。无需使用昂贵的偶联试剂。比以前本领域方法更高的产量和更少的步骤将导致显著降低的生产成本。在先前所述的合成中，可能形成诱导有机体突变的中间体。在本发明的方法中，所有中间体均表现为AMES测试阴性(诱变性的特殊测试；按照关于化学品测试的OECD指南进行，471：细菌回复突变测试，批准于1997年7月21日)，这是一个强有力的指示表明没有形成致诱变的中间体，这将是职业卫生的显著提高。此外，这些方法允许诸如放射性标记化合物的合成。
下面以实施例方式仅描述本发明的方法。
AlMe3           三甲基铝             购自FLUKA
Al(iBu)3           三异丁基铝        购自FLUKA
AlCl3              三氯化铝          购自Merck
硫化碳上的铂                          购自Acros
亚硫酰氯                              购自FLUKA
Celite Filter Cel                     购自FLUKA
罗谢尔盐            酒石酸钾钠        购自FLUKA
碳上的铂                              购自Engelhardt
氨腈                                  购自FLUKA
3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基丙烯酮        购自FLUKA
叔丁酸钠                              购自FLUKA
rac-BINAP    按照文献方法合成的2，2′-双-(二苯基膦基)-1，1 ′-二萘
Pd2(dba)3*CHCl3  三(亚苄基丙酮)-二钯氯仿复合体      购自FLUKA
已经给出的，尤其是对式IV化合物的优选化合物是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺。N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(也称为“Imatinib”[国际非专利商标名])及其用途，尤其是作为抗肿瘤剂，描述于欧洲专利申请EP-A-0 564 409实施例21，该专利申请公布于1993年10月6日，并且在其他许多国家也有相同的申请和专利，例如美国专利5,521,184和日本专利2706682。给出的另外一种优选的化合物4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的β-结晶形式描述于欧洲专利申请998 473号，公布于2000年5月10日。
术语“4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺”包括描述于欧洲专利申请998 473号的β-结晶形式。
非常优选地是式IV化合物为可药用盐形式，特别是为单甲磺酸盐形式。
式IV化合物分属类地且明确地公布于专利申请EP0 564 409 A1和WO 99/03854，尤其是在化合物的权利要求中和工作实施例的终产物、终产物的主题、药物制品中，而且参考这些出版物，特此将权利要求加入到本申请中。同样也包括其中公开的相应立体异构体和相应多晶型物，如晶体修饰体。
因此本发明的另一方面涉及式I化合物用于式IV化合物合成的用途，其中所述式IV化合物尤其是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺或其可药用盐或其结晶形式。
此外，本发明还涉及药物组合物，其包含
a)一种或多种可药用赋形剂，
b)至少一种药学活性的式IV化合物，和
c)至少一种式I化合物的重量百分含量在0.00001％和5％之间，优选地是在0.00001％和0.1％之间，最优选地是在0.0001％和0.1％之间。
本发明特别涉及药物组合物，尤其是包含4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺或其可药用盐或其结晶形式的片剂。
优选地c)是这样的式I化合物或其盐，其中R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R1、R2、R4、R5和R8是氢，R6是Br、Cl、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3或NHC(NH)NH2，并且R7是甲基。
组合物中可以存在一种或多种可药用赋形剂，例如那些惯常使用的，如(1.1)至少一种粘合剂，如微晶纤维素、羟基丙基甲基纤维素，(1.2)至少一种崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮，如Crospovidone，(1.3)至少一种滑动剂，如胶体二氧化硅，(1.4)至少一种润滑剂，如硬脂酸镁和/或(1.5)基本包衣。依照本发明，在片剂中使用微晶纤维素作为粘合剂。
实施例A：含有式IV β-结晶形式和Imatinib(4-(4-甲基-1-哌嗪-1-基 甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺)甲磺酸盐 的胶囊剂
在下面的组合物中，配制对应100mg Imatinib(游离碱)的含有119.5mg命名于标题中的化合物(＝SALT I)作为活性物质的胶囊。组合物也含有下述式I化合物，其中R3是(4-甲基-派嗪基)-甲基，R1、R2、R4、R5和R8是氢，R6是Br、Cl、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3、NHC(NH)NH2，并且R7是甲基。
组合物
SALT I                        119.5mg
式I化合物                     0.0005mg
纤维素MK GR                   92mg
Crospovidone XL               15mg
Aerosil 200                   2mg
硬脂酸镁                      1.5mg
                              -----------
                              230.0005mg
通过混合这些成分并将混合物填充入1号大小的硬明胶胶囊而制备胶囊剂。
实施例1
N-(4-甲基-3-溴-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备：
在氩环境下40℃时，将三甲基铝溶液(2M溶于甲苯，15.0ml)在30分钟的期间加至3-溴-4-甲基-苯胺(2.15g，11.5mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯(2.87g，11.5mmol)的甲苯(20ml)溶液中。气体散发停止后，将反应混合物搅拌30分钟，然后冷却至0℃，并在冷的1N NaOH(100ml)水溶液和甲苯(100ml)之间分配。用饱和的NH4Cl水溶液(100ml)和饱和的NaCl水溶液(100ml)抽提有机层。在真空中浓缩有机层产生4.69g(HPLC 97％的面积)标题化合物的淡黄色结晶。
按如下方法得到4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸甲酯：
依次用1-甲基哌嗪(6.7g，67mmol)和硫化碳(0.5g)上的铂(5％)处理溶于甲醇(100ml)的4-甲酰-苯甲酸甲酯(10.0g，61mmol)溶液。然后将所得到的溶液加热至90℃并用5巴压力的氢处理4小时直到氢被完全吸收。将反应混合物冷却至室温并使其滤过Celite垫。在减压下去除甲醇并用甲苯(100ml)代替。用HCl水溶液(2N，2×50ml)抽提所得到的有机溶液。用浓的NaOH溶液(30％)滴定水相层至pH为12并用甲苯(2×50ml)反抽提。在真空中浓缩合并的有机层得到12.9g(85％)4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸甲酯的淡黄色油，它可以通过在减压下进行蒸馏来进一步纯化。
实施例2A
N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备：
在氩环境下45℃时，将三甲基铝溶液(2M溶于甲苯，1.3ml，2.6mmol)在5分钟的期间加至3-硝基-4-甲基-苯胺(152mg，1.00mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯(248mg，1.00mmol)的甲苯(3.0ml)溶液中。气体散发停止后，将暗褐色反应混合物搅拌30分钟，然后冷却至0℃。依次加入酒石酸钾钠饱和水溶液(20ml)、叔丁基甲基醚(15ml)和二氯甲烷(10ml)。分离有机相并用饱和的NaHCO3水溶液(10ml)和饱和的NaCl水溶液(10ml)洗涤。用叔丁基甲基醚(2×15ml)反抽提水相。将有机相合并，用MgSO4干燥并在真空中浓缩得到383mg(HPLC 96％的区域)标题化合物的淡黄色结晶。
实施例2B：
N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备：
向溶于80ml甲苯的10.95g(72mmol)3-硝基-4-甲基-苯胺溶液在30分钟的期间于0℃加入66.5ml三异丁基铝(己烷中28％)(61mmol)中，随后在氩环境下0℃1小时的期间，加入4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯(14.9g，60mmol)的甲苯溶液(30ml)。室温搅拌12小时后，将另外一部分三异丁基铝(66.5ml，61mmol)加至暗褐色反应混合物中。将混合物继续搅拌6小时后，然后加入额外的2小份三异丁基铝(每份18ml，18mmol)并继续室温搅拌几小时。分别用硫酸和NaOH进行酸和碱处理后，合并的有机甲苯相在真空中蒸发以得到褐色粗产物，这种粗产物是从叔丁基甲基醚结晶出来得到呈褐黄色结晶的标题化合物：第一次得到的产物(11.65g)、第二次得到的产物(3.8g)和第三次得到的产物(1.2g)。总量16.65g(75.3％)。
实施例2C：
N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备：
将4-甲基-3-硝基苯胺(30.0g，0.197mol)在5-10分钟期间23-25℃时加至四氢呋喃(120ml)和N-乙基-N，N-二异丙基胺的混合物中。将溶于四氢呋喃(35ml)的氯甲基-苯甲酰氯(38.4g，0.20mol)在60-65分钟期间加至上述溶液中并维持在25-30℃。在该温度搅拌反应混合物30分钟，然后在60-90分钟期间加至N-甲基哌嗪(138.2g，1.38mol)，并维持在25-30℃。将所得到的悬液在该温度下搅拌60分钟。在减压下50℃蒸馏四氢呋喃。蒸馏结束时将温度调至45-48℃并且在该温度下45-60分钟期间加入水(300ml)。将所得到的悬液冷却至23℃并搅拌60分钟。过滤悬液，用水(225ml)洗涤滤饼并在真空中干燥得到69.2g标题化合物(理论值95％)的灰白色粉末(HPLC 99.5％区域)。
另外，通过在减压下蒸馏半量的四氢呋喃并在30分钟期间20-25℃时将残余物加到水中(300ml)可以分离中间体N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-氯甲基-苯甲酰胺。0-5℃另外搅拌30分钟后，过滤悬液，用水(200ml)洗涤并在真空中干燥。将中间体溶于四氢呋喃(150ml)并在60-90分钟期间加至N-甲基哌嗪(138.2g，1,38mol)，维持温度为25-30℃。按上述的操作可以分离标题化合物。
实施例3
N-(4-甲基-3-三氟乙酰亚胺酸(acetimidate)-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备：
在氩环境下0℃时，将三甲基铝溶液(2M溶于甲苯，1.25ml，2.5mmol)在5分钟期间加至3-三氟乙酰亚胺-4-甲基-苯胺(218mg，1.00mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(248mg，1.00mmol)的甲苯溶液(3.0ml)中。气体散发停止后，将暗褐色反应混合物23℃搅拌3小时，然后冷却至0℃。依次加入酒石酸钾钠饱和水溶液(20ml)和叔丁基甲基醚(40ml)。分离有机相并用饱和的NaHCO3水溶液(20ml)和饱和的NaCl水溶液(20ml)洗涤。用叔丁基甲基醚(2×20ml)反抽提水相。将有机相合并，用MgSO4干燥并在真空中浓缩得到458mg(HPLC 94％区域)标题化合物的白色结晶。
实施例4
N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备：
氩环境下0℃时，向AlCl3(1000mg，7.5mmol)溶于甲苯(3ml)和乙腈(3.0ml)的溶液中滴加3-氨基-4-甲基-苯胺(470mg，6.0mmol)的甲苯溶液(6ml)。将所得褐色溶液加热至40℃。然后在30分钟期间滴加入4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(745mg，3.0mmol)的甲苯溶液(2ml)。将所得混合物在40℃搅拌8小时，然后冷却至0℃。依次加入酒石酸钾钠饱和溶液(30ml)和NaHCO3饱和水溶液(40ml)和叔丁基甲基醚(60ml)。分离有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤。用叔丁基甲基醚反抽提水相。将有机相合并，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过快速层析法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 90∶10+1％NH3水)纯化得到825mg标题化合物(75％)的黄色结晶。
实施例5
N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备：
将亚硫酰氯(53.3g，448mmol)在15分钟期间0℃加至4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(70.0g，299mmol)的甲苯悬液(300ml)中。加入结束后，在45分钟期间将反应混合物加热至23℃。在40℃减压下用甲苯共蒸馏去除过量的SOCl2。蒸馏结束后，将所得到的悬液冷却至0℃，并滤除苯甲酰氯，用甲苯(2×50ml)洗涤并在真空中45℃干燥过夜。产量：55.0g，基于苯甲酰氯的二盐酸盐的量为理论值的79％，白色固体。然后将干燥的苯甲酰氯(55g)重悬于甲苯(100ml)。23℃时在15分钟期间逐滴加入4-甲基-3-硝基苯胺(22.75g，145mmol)和吡啶(34.4g，435mmol)的甲苯溶液(60ml)。将所得到的橙褐色反应混合物加热至45℃并搅拌6小时。过滤悬液并依次用甲苯(300ml)和丙酮(350ml)洗涤滤饼，然后将滤饼悬于水中(350ml)。加入NaOH水溶液(30％)直至悬液的pH达到11并保持稳定。再将悬液在40℃搅拌1小时，然后过滤。用水(5×50ml)洗涤滤饼并在真空中干燥得到51.3g标题化合物(96％)的浅褐色结晶(HPLC 98.7％区域)。
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸的制备：
依次用1-甲基哌嗪(7.3g，73mmol)和硫化碳(1g)中的铂(5％)处理4-甲酰-苯甲酸(10.0g，67mmol)的甲醇(100ml)悬液。然后将所得的悬液加热至80℃并使其处于5巴压强的氢环境中20小时直至氢吸收完全。将反应混合物冷却至室温并使其滤过Celite垫。用水(20ml)漂洗反应器并溶解在反应混合物冷却过程中结晶在壁上的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸。将所得到的水溶液滤过以前使用的Celite垫。在真空中浓缩合并的滤液并使其在EtOH/H2O 9∶1 v/v中结晶以得到10.9g(70％)4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸的无色结晶。
实施例6
N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备：
以实施例4的类似方法，存在亚硫酰氯(53.3g，448mmol)时，利用溶于甲苯(300ml)的3-胍基-4-甲基-苯胺(2.51g，11.5mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(70.0g，299mmol)得到12.1g(89％)标题化合物的灰白无色结晶。
实施例7
4-二氯甲基-N[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的制备：
氩环境下45℃时，将4-二氯甲基-苯甲酸甲酯(1.90g，8.67mmol)和AlMe3(2M于甲苯，12.6ml，25.2mmol)依次加入4-甲基-N*3*-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-苯-1，3-二胺(2.00g mg，7.21mmol)的甲苯悬液(22ml)。将所得褐色溶液45℃搅拌3.5小时。然后将反应混合物冷却至0℃，并缓慢加入罗谢尔盐饱和水溶液(70ml)猝灭，从而使粗产物析出。依次将叔丁基甲基醚(150ml)和二氯甲烷(100ml)加入到悬液中，然后用NaHCO3饱和水溶液(100ml)和NaCl饱和水溶液(100ml)进行洗涤。用叔丁基甲基醚(100ml)反抽提水相。用抽吸器过滤包含于合并的有机相中的粗产物，用叔丁基甲基醚洗涤并在真空中干燥。产量：3.35g标题化合物的浅褐色结晶，理论值的84％(HPLC：91％区域)。
实施例8
N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备：
以实施例4的类似方法，存在AlCl3(2.0g，15.0mmol)40℃时，利用3-胍基-4-甲基-苯胺(1.00g，6.09mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.50g，6.04mmol)在甲苯(22ml)和乙腈(6ml)中的溶液得到1.26g(55％)标题化合物的灰白无色结晶。
实施例9
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的制备：
氮环境下120℃时，用3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮(15.3g，87mmol)处理溶于正丁醇(150ml)的N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g，79mmol)悬液。将所得悬液加热至150℃5小时。反应混合物变为均质的深橙色溶液并通过正丁醇(130ml)蒸馏去除二甲胺。在蒸馏过程中加入正丁醇(20ml)。在100℃时逐滴加入醋酸丁酯(60ml)并在1小时之内将溶液冷却至0℃并在0℃搅拌16小时。用抽吸器过滤所得到的深橙色悬液，用正丁醇(2×50ml)和水(2×50ml)洗涤分离的固体并于60℃真空干燥。产量：36.4g标题化合物的灰白色结晶，理论值的93％(HPLC 99.6％区域)。
实施例10
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的制备：
氩环境下，将rac-BINAP(31.2mg，0.050mmol)和Pd2(dba)3*CHCl3(13mg，0.013mmol)的混合物加至4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(172.2mg，1.0mmol)、N-(3-溴-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(402.4mg，1.0mmol)和叔丁酸钠(144.2mg，1.5mmol)的混合物中。加入3ml二甲苯后将悬液超声10分钟，然后在回流下搅拌5小时。冷却至室温后，将水(10ml)加入暗褐色油中并用二氯甲烷(每次10ml)将产物抽提4次。用MgSO4干燥合并的有机提取物并在真空中浓缩。通过快速层析法(SiO2，甲醇)纯化褐色的油。将产物，浅黄色固体溶于二氯甲烷中，过滤并在真空中浓缩。产量：484.3mg标题化合物，理论值的72％，(HPLC99.9％区域)。产物一般包含大约10％异构体，这可以通过制备性反相层析去除。
实施例11
N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备：
用碳(1.0g)上的铂(5％)处理N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(100g，260mmol)的正丁醇(1升)溶液。然后将所得到的悬液加热至70℃并应用0.2巴压强的氢处理6小时直至氢吸收完全。将反应混合物冷却至室温并过滤。用正丁醇洗涤催化剂。该溶液适用于实施例12。分离的产物消减至第三并冷却至0℃使其结晶(HPLC：98.0％区域)。
此外，在氮环境下室温，依次用碳(6.0g)上的铂(5％)和甲酸钾(68.5g，814mmol)处理N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(60g，163mmol)的90％乙醇溶液(300ml)。然后将所得悬液加热至80℃16小时。在70℃时使反应混合物滤过Celite垫。用90％乙醇(150ml)和水(150ml)漂洗反应器。外部温度为60℃时在真空中通过蒸馏合并的过滤液去除乙醇。蒸馏期间粗产物作为油可以从液体浓缩物中分离出来，随后在2小时内冷却至23℃使其结晶并用抽吸器过滤，用乙醇(200ml)洗涤并在真空中干燥。产量：55g标题化合物的黄色结晶，理论值的99％。(HPLC：98.0％区域)。
实施例12
N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备：
依次用浓HCl溶液85℃时处理N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(50g，144mmol)的正丁醇溶液(300ml)直至pH达到2.5(HCl 37％，35g)并在30分钟期间用溶于水(12ml)的氨腈(12.1g，288mmol)溶液处理。将所得到的反应混合物85℃搅拌20小时，在此期间开始的物质溶解并且预期的产物从溶液中结晶出来形成二盐酸盐。在反应过程中加入浓HCl(37％，6.3g)维持pH为2.5。然后在1.5小时内将反应混合物冷却至室温。用抽吸器过滤产物，用正丁醇(3×50ml)洗涤并于60℃在真空中干燥。产量：60.7g二盐酸盐，理论值的93％(HPLC 99％区域)。
35℃时将二盐酸盐溶于水(250ml)。加入NaOH水溶液(2N，150ml)使溶液的pH增高至13.2。预期的产物作为油从水溶液中分离出来并冷却至0℃使其结晶。0℃搅拌1小时后，过滤产物，用K2CO3水溶液(5.5g/L，2×50ml)洗涤并于50℃在真空中干燥。产量：41.2g标题化合物的浅褐色晶体，基于中间体二盐酸盐的量为理论值的89％，(HPLC 98.7％区域)。

Claims (20)

1.下式I的化合物或其盐或其结晶形式：
Figure A038035560002C1
其中基团R1、R2、R3、R4和R5之一是
a)选自以下的基团：低级烷基、氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；低级烷氧基-羰基；和被氨基、一低级烷基氨基或二低级烷基氨基或低级烷酰氨基取代的低级烷基，或
b)未取代的或取代的选自以下的基团：苄氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；哌嗪基-羰基；吗啉基；硫代吗啉基；以及被苄氨基、苯甲酰氨基、卤素、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基例如4-甲基-哌嗪基-、硫代吗啉基或吗啉基取代的低级烷基，所述取代基团的取代基选自氰基；低级烷基；羟基-或氨基-取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素，
并且其他4个基团独立地为氢、氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素；
或者
R1和R2、R2和R3、R3和R4、或R4和R5一起是取代的或未取代的具有4个碳原子的亚烷基，其中取代基优选地选自氰基、未取代的或羟基、氨基或4-甲基-哌嗪基-取代的低级烷基，如特别是甲基、三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；游离的、烷基化或酰化氨基以及游离的或酯化羧基；
并且其他三个基团独立地为氢、氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素；
并且基团R6、R7和R8之一是卤素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3或NHC(NH)NH2，而其他2个基团为氢、低级烷基、低级氟化烷基、苄基或苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是卤素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3或NHC(NH)NH2，R7是甲基并且R8是氢。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R6是Br或NHC(NH)NH2。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R3是被苯甲基氨基、苯甲酰氨基、卤素、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基如4-甲基-哌嗪基-、硫代吗啉基或吗啉基取代的低级烷基，所述取代基团的取代基选自以下：氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素。
5.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，其中R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基。
6.根据前述权利要求任意一项中所述的化合物，其中R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，并且R1、R2、R4和R5是氢。
7.根据前述权利要求任意一项中所述的化合物，其中盐选自氯化物、溴化物、甲磺酸盐、醋酸盐或三氟醋酸盐。
8.制备下式I的化合物或其盐或其结晶形式的方法：
其中基团R1、R2、R3、R4和R5之一是
a)选自以下的基团：低级烷基、氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；低级烷氧基-羰基；和被氨基、一低级烷基氨基或二低级烷基氨基或低级烷酰氨基取代的低级烷基，或
b)未取代的或取代的选自以下的基团：苄氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；哌嗪基-羰基；吗啉基；硫代吗啉基；以及被苄氨基、苯甲酰氨基、卤素、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基例如4-甲基-哌嗪基-、硫代吗啉基或吗啉基取代的低级烷基，所述取代基团的取代基选自氰基；低级烷基；羟基-或氨基-取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素，
并且其他4个基团独立地为氢、氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素；
或者
R1和R2、R2和R3、R3和R4、或R4和R5一起是取代的或未取代的具有4个碳原子的亚烷基，其中取代基优选地选自氰基、未取代的或羟基、氨基或4-甲基-哌嗪基-取代的低级烷基，如特别是甲基、三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；游离的、烷基化或酰化氨基以及游离的或酯化羧基；
并且其他三个基团独立地为氢、氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素；
并且基团R6、R7和R8之一是卤素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3、NHC(NH)NH2，而其他2个基团为氢、低级烷基、低级氟化烷基、苄基或苯基；
所述方法为将式II化合物
与式III的胺反应
Figure A038035560005C2
A)其中R9＝甲基、乙基或芳基：在存在
1)选自Al(低级烷基)3、AlCl3、EtAlCl2、MeAlCl2、Me2AlCl、Et2AlCl或相应的倍半氯化物的路易斯酸，
2)有机溶剂，且任选地
3)碱，
时反应，并水解所得产物；
或者
B)其中R9＝氢：在存在
1)亚硫酰氯，
2)有机溶剂，且任选地
3)碱，
时反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中A)中的路易斯酸选自：AlMe3、AlEt3、AliBu3、AlCl3、EtAlCl2和Et2AlCl。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中方法进行的温度是20℃-80℃。
11.根据权利要求8-10任意一项中所述的方法，其中R1、R2、R4、R5和R8是氢，R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R6是卤素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3或NHC(NH)NH2，并且R7是甲基。
12.制备下式I的化合物或其盐或其结晶形式的方法：
Figure A038035560006C1
其中R1、R2、R4和R5独立地为氢、氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素；
或者
R1和R2或R4和R5一起是取代的或未取代的具有4个碳原子的亚烷基，其中取代基优选地选自氰基、未取代的或羟基、氨基或4-甲基-哌嗪基-取代的低级烷基，如特别是甲基、三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；游离的、烷基化或酰化氨基以及游离的或酯化羧基；
并且其他三个基团独立地为氢、氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素；
并且R3是被苄氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基取代的低级烷基，所述取代基任选地被选自以下的基团取代：氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；
并且基团R6、R7和R8之一是卤素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3、NHC(NH)NH2，而其他2个基团为氢、低级烷基、低级氟化烷基、苄基或苯基；
所述方法为将式V化合物与式R14-H化合物或其盐反应：
Figure A038035560007C1
其中，
R13是被卤素取代的低级烷基，
R14是苄氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，任选地被选自以下的基团取代：氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中
R14-H是N-甲基哌嗪，
R13是被卤素取代的甲基，并且
R1、R2、R4、R5和R8是氢，
R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R6是Br、Cl、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3或NHC(NH)NH2，并且R7是甲基。
14.根据权利要求1-7中任意一项所述的式I化合物的用途，用于制备式IV化合物或其可药用盐或其结晶形式：
Figure A038035560007C2
其中基团R1、R2、R3、R4和R5之一是
a)选自以下的基团：低级烷基、氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；低级烷氧基-羰基；和被氨基、一低级烷基氨基或二低级烷基氨基或低级烷酰氨基取代的低级烷基，或
b)未取代的或取代的选自以下的基团：苄氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；哌嗪基-羰基；吗啉基；硫代吗啉基；以及被苄氨基、苯甲酰氨基、卤素、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基例如4-甲基-哌嗪基-、硫代吗啉基或吗啉基取代的低级烷基，所述取代基团的取代基选自氰基；低级烷基；羟基-或氨基-取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素，
并且其他4个基团独立地为氢、氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素；
或者
R1和R2、R2和R3、R3和R4、或R4和R5一起是取代的或未取代的具有4个碳原子的亚烷基，其中取代基优选地选自氰基、未取代的或羟基、氨基或4-甲基-哌嗪基-取代的低级烷基，如特别是甲基、三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；游离的、烷基化或酰化氨基以及游离的或酯化羧基；
并且其他三个基团独立地为氢、氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；三氟甲基；游离的、醚化或酯化羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；游离的、烷基化或酰化氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；游离的或酯化羧基；低级烷氧基羰基和卤素；
并且基团R6′、R7′或R8′之一是
Figure A038035560008C1
其中R10是4-吡嗪基、1-甲基-1H-吡咯基、氨基或氨基低级烷基取代的苯基(其中在各种情况下氨基基团是游离的、烷基化的或酰化的)、在其五员环碳原子处键接的1H-吲哚基或1H-咪唑基、或未取代的或低级烷基取代的在其环碳原子处键接的且其氮原子处未被氧取代或被氧取代的吡啶基，并且R11和R12相互独立地为氢或低级烷基，
并且其他2个基团为氢、低级烷基、苯甲基或苯基。
15.根据权利要求14所述的式I化合物的用途，式I化合物中R1、R2、R4、R5和R8是氢，R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R6是Br、Cl、 NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3、或NHC(NH)NH2，并且R7是甲基，用于制备这样的式IV化合物或其可药用盐或其结晶形式，式IV化合物中R1、R2、R4、R5和R8′是氢，R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R6′是4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氨基，并且R7′是甲基。
16.从式I化合物制备式IV化合物或其可药用盐或其结晶形式的方法。
17.从式II和III化合物制备式IV化合物或其可药用盐或其结晶形式的方法，其中在第一步中根据权利要求8-13中任意一项所述的方法制备式I化合物并且在第二步中通过常规方法使式I化合物反应生成式IV化合物。
18.根据权利要求16或17所述的制备式IV化合物或其可药用盐或其结晶形式的方法，式IV化合物中R1、R2、R4、R5和R8′是氢，R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R6′是4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氨基，并且R7′是甲基。
19.药物组合物，其包含
a)一种或多种可药用赋形剂，和
b)至少一种具药学活性的式IV化合物，和
c)至少一种式I化合物，其重量百分含量在0.00001％和5％之间。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中
b)是(4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺]或其可药用盐或其结晶形式，并且
c)是至少一种式I化合物或其盐或其结晶形式，其中R3是(4-甲基-哌嗪基)-甲基，R1、R2、R4、R5和R8是氢，R6是卤素、NH2、NO2、NHC(O)CF3、NHC(O)CH3或NHC(NH)NH2，并且R7是甲基。
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