KR20090065512A

KR20090065512A - Ａｂｌ 티로신 키나제 억제제에 의해 필라델피아-양성 백혈병의 치료를 최적화시키는 방법

Info

Publication number: KR20090065512A
Application number: KR1020097005757A
Authority: KR
Inventors: 인자 가트만; 프랑소와-사비에르 마온; 마티유 몰리마르; 스테판느 피카르; 얀펭 왕
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-09-22
Filing date: 2007-09-20
Publication date: 2009-06-22
Also published as: NO20091490L; BRPI0717099A2; CY1111356T1; MA30786B1; PL2068938T3; TWI398251B; EP2251042A3; US20090281113A1; ZA200901220B; US20170007605A1; DE602007012122D1; NZ575113A; JP5735742B2; TN2009000094A1; WO2008036792A2; MX2009003082A; RU2009114856A; DK2068938T3; ATE495761T1; AU2007299764A1

Abstract

본 발명은 (a) 예정된 고정된 양의 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제, 예컨대 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 Ph+ 백혈병을 앓고 있는 인간 환자에게 투여하는 단계, (b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플을 수집하는 단계, (c) Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 대사물질의 혈장 최저 수준 (Cmin) 뿐만 아니라 MMR 비율을 결정하는 단계, (d) MMR에 대한 최저 혈장 농도의 판별 잠재성을 평가하고, 최적의 민감도 및 특이도에 대한 Cmin 역치를 확인하는 단계, 및 (e) Cmin이 각 단일 환자 단계 (d)하에 얻어진 Cmin 역치와 동일하거나 또는 더 높게 달성되는 방법으로, 상기 환자 집단으로부터의 개별 환자 및 임의로 Ph+ 백혈병을 앓게 될 미래 환자에게 적용되는, Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 조정하는 단계를 포함하는, 인간 환자 집단에서 필라델피아 양성 (Ph+) 백혈병, 예컨대 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모세포성 백혈병 (Ph+ ALL) 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료 방법을 제공한다.

필라델피아 양성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제, 이매티닙

Description

Ａｂｌ 티로신 키나제 억제제에 의해 필라델피아-양성 백혈병의 치료를 최적화시키는 방법 {METHOD OF OPTIMIZING THE TREATMENT OF PHILADELPHIA-POSITIVE LEUKEMIA WITH ABL TYROSINE KINASE INHIBITORS}

본 발명은 인간 환자 집단에서 필라델피아-양성 백혈병 (Ph+ 백혈병)의 치료 방법에 관한 것이다. 구체적인 측면에서, 본 발명은 인간 환자 집단에서 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료 방법에 관한 것이다.

CML에서, 조혈 줄기 세포 (HSC)에서 상호 균형잡힌 염색체의 전좌는 BCR-ABL 하이브리드 유전자를 생성한다. BCR-ABL 하이브리드 유전자는 종양유전자 Bcr-Abl 융합 단백질을 코딩한다. ABL은 단단히 조절되는 단백질 티로신 키나제를 코딩하며, 이는 세포 증식, 부착 및 세포자멸(apoptosis)을 조절하는데 근본적인 역할을 하나, BCR-ABL 융합 유전자는 구성적으로 활성화된 키나제를 코딩하며, 이는 탈조절된 클론 증식, 골수 지질에 부착하는 감소된 능력을 나타내는 표현형을 생성하도록 HSC를 형질전환시키고, 돌연변이유발성 자극에 대한 세포자멸 반응을 감소시키며, 이는 진행상 더 악성의 형질전환을 축적하는 것을 가능하게 한다. 얻어진 과립구는 성숙 림프구로 발달되지 못하고, 순환계로 방출되며, 이는 성숙 세포의 결핍 및 감염에 대한 증가된 감수성을 야기한다. 키나제가 분열유발 및 항-세포자멸 경로 (예를 들어, P-3 키나제 및 STAT5)를 활성화하지 못하도록 막아, BCR-ABL 표현형 세포의 사멸을 야기하여 이에 의해 CML에 대한 효과적인 치료요법을 제공하는, Bcr-Abl의 ATP-경쟁적 억제제가 기재되어 있다.

2001년 5월에, N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 메실레이트 염 (이매티닙 (imatinib) 메실레이트, STI571, 글리벡®)이 IFN-알파 치료요법으로부터의 이익에 실패한 환자에서 CML 치료용으로 FDA에 의해 승인되었다. 2000년 6월에 이미, 첫번째 CML 환자가 인터페론 및 STI571의 국제 무작위화 연구 (IRIS)에 참여하였다. 상기 야심적인 3상 시험은 규모 및 범위 둘 모두에서 유일하였다. IRIS 연구자는 글리벡 및 인터페론-알파 간의 직접(head-to-head) 비교를 수행하기 위해 16개 국가에서 1000명이 넘는 환자를 모집하였다 (문헌 [S.G. O'Brien, F. Guilhot, R.A. Larson, et al, N. Engl. J. Med. 2003, 348: 994-1004]). 일일 400 mg의 용량의 이매티닙은 만성기 CML (CML-CP)을 갖는 새로 진단된 환자에 대해 IFN+Ara-C보다 우수한 효능을 나타내었다. 최근, 5년 IRIS 추적 조사 데이타는 일차 선택의 이매티닙을 투여받은 환자 중에서 87%의 완전한 세포유전 반응 (CCR)의 추정된 축적 비율 및 89%의 전체 생존율을 나타내었다 (문헌 [Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al on behalf of the IRIS Investigators. Five-Year Follow-up of Imatinib Therapy for Newly Diagnosed Myeloid Leukemia in Chronic-Phase Shows Sustained Responses and High Overall Survival. New Eng J Med 2006; 355:2408-17]). 명백히, 치료요법의 개시의 18개월 내에 CCR 및 주요 분자 반응 (MMR)을 달성한 환자는 60개월에 가속 기 또는 급성기로 진행하지 않았다.

그럼에도 불구하고, 만성 CML의 치료에서 이매티닙 메실레이트에 대한 다양한 반응은 불완전하게 이해되고 있다. 이전의 연구는 이매티닙에 대한 내성의 세포 메카니즘에 촛점을 맞추었다. 약력학 모니터링은 여러 의료 전문분야, 예컨대 신경학, 심장학 및 정신의학에서 광범위하게 사용되나, 임상 종양학 실시에서는 거의 적용되지 않았다. 이매티닙 메실레이트에 의해 치료되는 CML 환자에서 약력학 연구는 이매티닙의 혈장 최저 농도가 이매티닙 메실레이트 용량과 상관관계가 있으나 체중 또는 체표면은 덜 중요하다는 것을 나타내었다. 펭(Peng) 등은 이매티닙의 최저 혈장 농도를 측정하고, 혈장 농도 파라미터에 따라 이매티닙 요법을 조정하였다 (문헌 [Peng B., Hayes M., Resta, D. et al, J. Clin. Oncol. 2004, 22, 935-942]). 마혼(Mahon) 등은 상기 치료 요법을 지지하여 이매티닙의 혈액 농도를 측정하였다 (문헌 [Blood. 106 (11, Part 1). Nov. 16 2005. 565A]).

본 발명은 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제에 의해 치료되는 인간 CML 환자에서 관용성, 효능의 결핍 및 재발의 위험을 최소화하거나 또는 회피하는 방법에 관한 것이다. 만성기 CML (CML-CP)을 갖는 새로 진단된 환자에서 약력학 데이타를 세포유전 및 분자 반응과 관련시키는 IRIS 연구 데이타 및 보르도(Bordeaux) 대학교에서 수행된 연구의 분석을 기초로, 본 발명에 이르러 놀랍게도 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제를 사용하는 CML의 치료가, 특정 최소 혈장 최저 수준 (Cmin)이 각 단일 환자에서 달성되는 방법으로 개별 환자에게 적용되는 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제의 용량을 조정함으로써 최적화될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 각 환자에 대한 개별 조정은 IRIS 연구에서 관찰된 바와 같이 각 환자에게 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제의 동일한 용량의 투여시 Cmin 값의 높은 환자 상호변동성의 측면에서 요구된다. 본 발명은 증가된 생존 기회와 상관관계가 있는 것으로 나타난 Cmin 하한 역치에 기반한 단일 CML 환자를 위한 개별화된 치료 스케쥴을 최초로 제공한다.

CML은 Ph+ 백혈병의 군에 속한다. 본원에 기재된 CML 환자 집단에서 얻어진 결과는 Ph+ 백혈병의 전체 군으로 직접 대입될 수 있다. 이는 Ph+ 백혈병의 특징화 특성이 Bcr-Abl 융합 단백질을 생성하는 필라델피아 염색체의 존재이기 때문이다. Bcr-Abl 융합 단백질은 모든 Bcr-Abl 억제제의 표적이다.

본원에서 사용되는 약어 "Ph+ ALL"은 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모세포성 백혈병을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "주요 분자 반응 (MMR)"은 실시간 양적 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응을 사용하여, 바람직하게는 치료요법, 예를 들어 12개월 이매티닙 메실레이트 치료요법의 12개월 후 말초 혈액으로부터 정량된 BCR-ABL 전사체에서의 3 대수 감소(logarithm reduction)를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "완전한 세포유전 반응 (CCR)"은 골수 흡입물 중 중기의 20 또는 25개 이상의 세포 중에서 0% 필라델피아 염색체 양성 중기를 의미한다 (문헌 [Colombat M, Fort MP, Chollet C, et al. Molecular remission in chronic myeloid leukemia patients with sustained complete cytogenetic remission after imatinib mesylate treatment. Haematologica 2006;91:162-8]).

본원에서 사용되는 용어 "치료 방법"은 또한 본원에 언급된 질환의 예방 방법, 즉 본원에 언급된 질환의 발명의 예방을 위해 건강한 환자에게 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제를 포함하는 제약 조성물을 예방적으로 투여하는 것에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "용량의 조정" 및 "용량이 조정된"은 바람직하게는 언급된 용량이 증가되거나 또는 감소되는 것을 나타낸다. 본 발명의 광범위한 관점에서, 용어 "용량의 조정" 및 "용량이 조정된"은 용량이 미변화 상태로 유지되는 상황도 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제"는 문헌 [B.J. Druker et al in Nat. Med. 1996, 2, 561-566]에 기재된 분석법에서 면역침전물에 대해 수행된 시험관내 키나제 분석법에서 0.1 μM 미만의 IC50 값으로 형질감염된 세포의 용해물로부터 c-Abl 또는 Bcr-Abl의 억제를 나타내는 유기 화합물에 관한 것이다.

그러므로, 광범위한 관점에서, 본 발명은

(a) 예정된 고정된 양의 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 Ph+ 백혈병을 앓고 있는 인간 환자에게 투여하는 단계,

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플을 수집하는 단계,

(c) Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 대사물질의 혈장 최저 수준 (Cmin) 뿐만 아니라 MMR 비율을 결정하는 단계,

(d) MMR에 대한 최저 혈장 농도의 판별 잠재성을 평가하고, 최적의 민감도 및 특이도에 대한 Cmin 역치를 예를 들어 수용자 운영 특성 (Receiver Operating Characteristic, ROC) 곡선 분석에 의해 확인하는 단계, 및

(e) Cmin이 각 단일 환자에서 단계 (d)하에 얻어진 Cmin 역치와 동일하거나 또는 더 높게 달성되는 방법으로, 환자 집단으로부터의 개별 환자 및 임의로 Ph+ 백혈병을 앓게 될 미래 환자에게 적용되는 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 조정하는 단계

를 포함하는, 인간 환자 집단에서 Ph+ 백혈병, 예컨대 CML 또는 Ph+ ALL의 치료 방법에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명은

(a) 예정된 고정된 양의 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간 CML 환자에게 투여하는 단계,

(c) Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 대사물질의 Cmin 뿐만 아니라 MMR 비율을 결정하는 단계,

(d) MMR에 대한 최저 혈장 농도의 판별 잠재성을 평가하고, 최적의 민감도 및 특이도에 대한 Cmin 역치를 예를 들어 ROC 곡선 분석에 의해 확인하는 단계, 및

(e) Cmin이 각 단일 환자에서 단계 (d)하에 얻어진 Cmin 역치와 동일하거나 또는 더 높게 달성되는 방법으로, 환자 집단으로부터의 개별 환자 및 임의로 미래 CML 환자에게 적용되는 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 조정하는 단계

를 포함하는, 인간 환자 집단에서 CML의 치료 방법에 관한 것이다.

상기 기재된 방법에 의해, Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 이매티닙에 대한 Cmin 역치가 약 800 ng/mL, 보다 바람직하게는 약 1000 ng/mL이어야 함이 밝혀졌다. 혈장 수준의 상한은 개별 환자에서 용량 제한 독성 (DLT)을 유발하는 혈액 수준보다 약간 적은 수준에 상응한다. 전형적으로, 관찰된 상한 범위는 약 3500 ng/mL, 종종 약 3000 ng/mL이다.

따라서, 추가 측면에서, 본 발명은

(a) 예정된 고정된 양의 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 이매티닙의 모노-메실레이트 염의 경구 일일 용량 400 mg 또는 800 mg을 Ph+ 백혈병을 앓고 있는 인간 환자에게 투여하는 단계,

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플을 예를 들어 치료의 처음 12개월 내에 수집하는 단계,

(c) 이매티닙의 Cmin을 결정하는 단계, 및

(d) 상기 환자에서 이매티닙의 약 800 ng/mL 이상, 특히 약 800 내지 약 3500 ng/mL의 Cmin, 바람직하게는 1000 내지 약 3000 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 조정하는 단계

를 포함하는, 인간 환자에서 Ph+ 백혈병, 특히 CML 또는 Ph+ ALL의 치료 방법에 관한 것이다.

광범위한 관점에서, 본 발명은 인간 환자에서 이매티닙의 약 800 ng/mL 이상, 특히 약 800 내지 약 3500 ng/mL의 Cmin, 바람직하게는 1000 내지 약 3000 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 조정하는 것인, 인간 환자에서 Ph+ 백혈병, 특히 CML 또는 Ph+ ALL의 치료 방법을 제공한다.

보다 구체적으로, 본 발명은

(a) 예정된 고정된 양의 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간 CML 환자에게 투여하는 단계,

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플을 예를 들어 치료의 처음 12개월 내에, 특히 처음 3개월 내에, 보다 특히 처음 30일 내에 수집하는 단계,

(c) 이매티닙의 혈장 최저 수준 (Cmin)을 결정하는 단계, 및

(d) 상기 환자에서 이매티닙의 800 ng/mL 이상, 특히 약 800 내지 약 3500 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 조정하는 단계

를 포함하는, 인간 환자에서 CML의 치료 방법에 관한 것이다.

후자 방법에서, 이매티닙의 제약상 허용되는 염의 용량은 바람직하게는 상기 환자에서 이매티닙의 약 1000 내지 약 3000 ng/mL의 Cmin, 보다 바람직하게는 약 1000 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로 조정된다.

이매티닙은 시토크롬 P450 시스템을 통해 대사되며, CYP3A4가 이매티닙 대사에 관여하는 주요 동종효소이나, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 및 CYP2C19가 또한 적은 정도로 기여한다. 한 주요 대사물질, N-{5-[4-(피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 (CGP74588)은 이매티닙과 유사한 생물학적 활성을 갖고 환자에서 모 약물 혈장 수준의 대략 20%를 나타내는 것으로 혈액에서 관찰된다. CYP 효소 활성의 고유한 변동성으로 인해 (문헌 [Wilkinson GR, J Pharmacokinet Biopharm. 1996; 24:475-90.]), CML 환자에서 이매티닙 노출에서 높은 환자간 변동성이 보고되었다 (문헌 [Peng BM Hayes M, Resta D, et al. J Clin Oncol. 2004;22:935-42]). CYP3A4 동종효소를 억제하거나 또는 유도하는 약물은 이매티닙 약력학에 영향을 미치는 것으로 나타났다 (문헌 [Bolton AE, Peng B, Hubert M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2004;53:102-106]; [Dutreix C, Peng B, Mehring G, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2004;54:290-294]; [Smith PF, Bullock JM, Booker BM, et al. Pharmacother. 2004;24(11):1508-1514]; [Frye RF, Fitzgerald SM, Lagattuta TF, Hruska MW, Egorin MJ. Clin Pharmacol Thr. 2004;76:323-329]).

따라서, 대안적 실시양태에서, 본 발명은

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플을 치료의 처음 12개월 내에, 특히 처음 3개월 내에, 보다 특히 처음 30일 내에 수집하는 단계,

(c) N-{5-[4-(피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 (CGP74588)의 Cmin을 결정하는 단계, 및

(d) 상기 환자에서 N-{5-[4-(피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 150 ng/mL 이상, 특히 약 150 내지 약 800 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 조정하는 단계

를 포함하는, 인간 환자에서 CML의 치료 방법을 제공한다.

후자 방법에서, 이매티닙의 제약상 허용되는 염의 용량은 상기 환자에서 N-{5-[4-{피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 약 250 내지 약 700 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로 조정된다.

추가로, 본 발명은

(a) 예정된 고정된 양의 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 Ph+ 백혈병을 앓고 있는 인간 환자에게 투여되고,

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플이 수집되고,

(c) Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 대사물질의 혈장 최저 수준 (Cmin) 뿐만 아니라 MMR 비율이 결정되고,

(d) MMR에 대한 최저 혈장 농도의 판별 잠재성이 평가되고, 최적의 민감도 및 특이도에 대한 Cmin 역치가 확인되고,

(e) Cmin이 각 단일 환자에서 단계 (d)하에 얻어진 Cmin 역치와 동일하거나 또는 더 높게 달성되는 방법으로, 환자 집단으로부터의 개별 환자 및 임의로 Ph+ 백혈병을 앓게 될 미래 환자에게 적용되는 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 조정되는 것인,

Ph+ 백혈병 치료용 의약의 제조를 위한 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. Ph+ 백혈병은 바람직하게는 CML 또는 Ph+ ALL이다. 하나 이상의 혈액 샘플은 치료의 처음 12개월 내에, 특히 처음 3개월 내에, 구체적으로 치료의 처음 30일 내에 수집된다.

추가로, 본 발명은

(a) 예정된 고정된 양의 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 이매티닙의 모노-메실레이트 염의 경구 일일 용량 400 mg 또는 800 mg이 Ph+ 백혈병을 앓고 있는 인간 환자에게 투여되고,

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플이 치료의 처음 12개월 내에, 특히 처음 3개월 내에, 예를 들어 처음 30일 내에 수집되고,

(c) 이매티닙의 혈장 최저 수준 (Cmin)이 결정되고,

(d) 상기 환자에서 이매티닙의 약 800 ng/mL 이상, 특히 이매티닙의 약 800 내지 약 3500 ng/mL, 구체적으로 이매티닙의 약 1000 내지 약 3000 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 조정되는 것인,

Ph+ 백혈병 치료용 의약의 제조를 위한 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. Ph+ 백혈병은 필라델피아 염색체 Ph+ ALL 또는 바람직하게는 CML이다.

다른 측면에서, 본 발명은

(c) N-{5-[4-(피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 혈장 최저 수준 (Cmin)이 결정되고,

(d) 상기 환자에서 N-{5-[4-(피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 약 150 ng/mL 이상, 특히 약 150 내지 약 800 ng/mL, 바람직하게는 약 250 내지 약 700 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 조정되는 것인,

Ph+ 백혈병 치료용 의약의 제조를 위한 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 단계 (a) 하에 본원에서 언급되는 예정된 고정된 양은 치료 유효량을 나타낸다.

본 발명 전체에 걸쳐, 바람직하게는 이매티닙의 모노-메실레이트 염은 예를 들어 약 200 내지 약 800 mg의 경구 일일 용량, 바람직하게는 약 400 mg의 경구 일일 용량으로 단계 (a)에서 사용된다.

본원에 기재된 방법은 중간 소칼 스코어 (ISS)를 갖는 CML 환자에게 특히 이롭다. ISS의 결정 방법은 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명의 다른 중요한 측면은 상기 환자에서 이매티닙의 800 ng/mL 이상, 예를 들어 약 1000 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로, 이매티닙의 제약상 허용되는 염의 용량이 조정되는 것인, Ph+ 백혈병 치료용 의약의 제조를 위한 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 이매티닙 메실레이트의 용도이다.

도 1은 ROC 곡선 분석이다. 수용자 운영 특성 (ROC) 곡선 분석은 MMR에 대한 최저 혈장 이매티닙 농도의 판별 잠재성을 평가하고, 최적의 민감도 및 특이도에 대한 혈장 역치를 확인하기 위해 수행하였다. ROC 곡선하면적 (AUC)은 0.775이었고, 밀리리터 당 1002 ng의 혈장 역치에서 최선의 민감도 (76.5%) 및 특이도 (70.6%)이었다. 상기 밀리리터 당 1002 ng 역치는 MMR의 존재와 상당히 관련되었다 (조정된 승산비, 7.83; 95% 신뢰 구간, 2.58 내지 23.76; P<0.001).

도 2는 박스-플롯 그래프이다. MMR은 주요 분자 반응을 의미한다 (BCR-ABL 전사체 수준의 3 대수 감소). 그래프는 MMR을 갖는 환자 (34명 환자, 중위수 = 밀리리터 당 1350.2 ng) 및 MMR을 갖지 않는 환자 (34명 환자, 중위수 = 밀리리터 당 885.5 ng)에 대한 중위수 주변의 산포를 나타낸다. 각 박스를 가로지르는 선이 중위수이다. 하단 모서리는 제1 사분위수이고, 상단 모서리는 제3 사분위수이다. 오차 막대는 최소값 및 최대값을 나타낸다. 아래의 선은 시험관내 BCR-ABL-양성 세포 사멸을 야기하는데 필요한 표적 농도가 밀리리터 당 493.6 ng (1 리터 당 1 마이크로몰)임을 나타낸다. 위의 선은 CML 치료에서 최저 이매티닙 농도에 대한 효율적 혈장 역치가 밀리리터 당 1002 ng임을 나타낸다.

도 3은 이매티닙 메실레이트 400 mg의 동일한 일일 용량을 얻은 모든 환자에서 IRIS 연구에서 관찰된 이매티닙의 Cmin 수준의 변동성을 나타낸다.

도 4는 29일째에 일일 400 mg에서 이매티닙 최저 수준의 분포를 나타낸다 (n=351).

도 5는 체중 (BW) 또는 체표면적 (BSA)에 의한 이매티닙 최저 수준을 나타낸다.

도 6은 이매티닙 최저 수준에 의한 CCR 또는 MMR을 나타낸다 (29일째).

도 7은 CML-CP 환자에서 CCR 및 비-CCR의 달성에 상응하는 혈장 최저 수준을 나타낸다. 각 박스의 상단 및 하단 벽은 75번째 및 25번째 백분위수를 나타낸다. 박스 위 및 아래 수염 (오차 막대)은 90번째 및 10번째 백분위수를 나타내고, 점은 95번째 및 5번째 백분위수를 나타낸다.

도 8은 이매티닙 PK 최저 수준 사분위수를 기초로 그룹화된 사건 없는 생존 (EFS)을 나타낸다. Q1 군은 최저선에 의해 표시되고, Q2 내지 Q3 군은 중간 선에 상응하고, Q4 군은 최고선에 의해 표시된다.

본 발명에 유용한 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제는 예를 들어 하기 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 염-형성 기를 갖는 상기 화합물의 염이다.

상기 식에서,

R₁은 4-피라지닐; 1-메틸-1H-피롤릴; 아미노- 또는 아미노-저급 알킬-치환된 페닐 (여기서, 아미노기는 각 경우에 유리이거나, 알킬화되거나 또는 아실화됨); 5원 고리 탄소 원자에서 결합된 1H-인돌릴 또는 1H-이미다졸릴; 또는 고리 탄소 원 자에서 결합되고, 비치환된 또는 질소 원자에서 산소에 의해 치환된, 비치환된 또는 저급 알킬-치환된 피리딜이고;

R₂ 및 R₃은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;

라디칼 R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈ 중 하나 또는 둘은 각각 니트로, 플루오로-치환된 저급 알콕시 또는 하기 화학식 II의 라디칼이고,

나머지 라디칼 R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 수소, 비치환된, 또는 유리 또는 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알카노일, 트리플루오로메틸, 유리, 에테르화된 또는 에스테르화된 히드록시, 유리, 알킬화된 또는 아실화된 아미노, 또는 유리 또는 에스테르화된 카르복시이다.

-N(R₉)-C(=X)-(Y)_n-R₁₀

상기 식에서,

R₉는 수소 또는 저급 알킬이고,

X는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 히드록시이미노 또는 O-저급 알킬-히드록시이미노이고,

Y는 산소 또는 기 NH이고,

n는 0 또는 1이고,

R₁₀은 5개 이상의 탄소 원자를 갖는 지방족 라디칼, 또는 방향족, 방향족-지방족, 지환족, 지환족-지방족, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-지방족 라디칼이다.

화학식 I의 화합물은 일반적으로 및 구체적으로 특허 출원 제US 5,521,184호에, 특히 화합물 청구항 및 실시예의 최종 생성물에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참고로 도입된다. 화학식 I의 화합물의 상기 정의에서, 라디칼 및 기호는 제US 5,521,184호에 제공된 의미를 갖는다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 (이매티닙)이다. 이매티닙은 또한 제WO03/066613호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 목적을 위해, 이매티닙은 바람직하게는 그의 모노-메실레이트 염 형태로 적용된다. 이매티닙 모노-메실레이트는 또한 본원에 참고로 도입된 제US 6,894,051호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 유사하게, 여기에 개시된 상응하는 다형체, 예를 들어 결정 변형물이 포함된다.

상기 기재된 방법의 단계 (a)에서, 특히 이매티닙의 모노-메실레이트 염의 약 200 내지 약 800 mg, 예를 들어 400 mg의 일일 용량은 경구로 투여된다. 이매티닙 모노-메실레이트는 제US 5,521,184호, 제US 6,894,051호, 제US 2005-0267125호 또는 제WO2006/121941호에 기재된 투여 형태로 투여될 수 있다.

본 발명에 유용한 추가로 적합한 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제는 제US 2006-0142577호, 제WO2004/005281호, 제WO2005/123719호, 제WO2006/034833호 및 제WO2000/62778호에 개시되어 있다. 후자 특허 출원에는 다사타닙 (BMS 354825)이 개시되어 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 다사타닙은 본원에 기재된 방법에서 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제로서 사용된다.

본원에 기재된 방법의 단계 (b) 하에 필요한 CML 환자로부터의 혈액 샘플의 수집은 당분야의 현재 상태에서 표준 방법에 의해 달성될 수 있다. 이매티닙 및 N-{5-[4-(피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 혈장 최저 수준 Cmin을 결정하는 적합한 방법은 문헌 [R. Bakhtiar R et al. in J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2002 Mar 5;768(2):325-40]에 기재되어 있다.

하기 실시예는 예시적이나, 본원에 기재된 발명의 범위를 제한하지 않는다. 실시예는 오직 본 발명을 실시하는 방법을 제안하는 것을 의미한다. 각 실시예에서 사용되는, 제약 조성물의 중량%로 나타낸 성분들의 양은 하기 기재되어 있다.

실시예 1 - 연구 설계, 통계적 분석 및 보르도 연구의 결과

환자

연구에 포함된 환자는 만성기 또는 가속기 CML이었다. 이들은 보르도 호스피탈 센터(Bordeaux Hospital Center) (CHU de Bordeaux)의 혈액학 및 혈액 질환의 부서 및 인스시튜트 베르고니, 리저널 캔서 센터 (lnstitut Bergonie, Regional Cancer Center)에서 연구되었다. 모든 환자는 12개월 이상 동안 표준-용량 이매티 닙 메실레이트 (즉, 만성기 또는 가속기 CML을 갖는 환자에 대해 각각 일일 1회 400 mg 또는 600 mg)에 의해 경구로 치료하였다. 연구 집단에서, 최저 혈장 이매티닙 농도 및 치료에 대한 반응 간의 연관성을 시험하기 위해, 혈액 샘플 수집을 2004년 6월 내지 2006년 3월에 수행하였다. 배제 기준은 과거 1년 이내의 이매티닙 메실레이트 치료요법의 개시, 이매티닙 메실레이트 치료요법 전 또는 도중의 급성 위기, 최저 농도 시간 한계 밖에서 수행된 혈액 수집, 치료에 대한 불량한 순응도, Bcr-Abl의 키나제 도메인에서 유전자 돌연변이(들)의 확인이었다.

치료요법에 대한 반응의 정량

골수 중기의 통상적인 세포유전 분석을 사용하여 이매티닙 메실레이트 치료요법에 대한 세포유전 반응을 평가하였다. 세포유전 반응자는 CCR, 즉 골수 흡입물에서 중기의 25개 이상의 세포 중에서 필라델피아-염색체-양성 중기 0%를 갖는 것으로 정의하였다 (문헌 [Colombat M, Fort MP, Chollet C, et al. Haematologica 2006;91:162-8]). BCR-ABL 전사체 수준을 평가하고, 분자 반응을 정량하기 위해, 실시간 양적 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응 분석을 사용하였다 (상기 문헌 [Colombat M, Fort MP, Chollet C, et al.] 참조). 간단히, EDTA-항응고처리된 말초 혈액을 수집하여, RNA 추출, 이어서 실시간 양적 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응을 수행하였다. 표준 방법을 사용하여 환자의 말초 혈액 세포로부터 총 RNA를 추출하였다. 결과의 일치를 위해 최근 제안된 추천에 따라 BCR-ABL 전사체의 정량을 수행하였다 (문헌 [Hughes TP, Deininger M, Hochhaus A, et al. Blood 2006;108:28-37]). 따라서, ABL 유전자를 유전자 대조군으로서 사용하여 결과를 제공하고, BCR-ABL / ABL의 %로서 표현하였다. 임의의 치료 전에 수집된 혈액으로부터 40명의 만성기 CML 환자에서 BCR-ABL / ABL의 비율을 측정함으로써 표준화된 기준선을 계산하였다. 각 샘플에 대해, BCR-ABL 전사체 감소를 산정하고 평가하기 위해 상기 기준선을 사용하였다. MMR은 이매티닙 메실레이트 치료요법의 12개월후 3 대수 이상의 BCR-ABL 전사체 수준의 감소로서 정의하였다 (문헌 [Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al. International Randomised Study of Interferon versus STI571 (IRIS) Study Group. N Engl J Med 2003;349:1423-32]).

최저 혈장 이매티닙 농도의 정량

마지막 약물 투여후 21 내지 27시간의 정상-상태(steady-state)에서 이매티닙 혈장 정량을 위한 혈액 샘플을 수집하였다. 전기분무-이온화 병렬식 질량 분광법과 커플링된 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 최저 혈장 이매티닙 농도를 결정하였다 (문헌 [Titier K, Picard S, Ducint D, et al. Ther Drug Monit 2005;27:634-40. [Erratum, Ther Drug Monit 2005;27:810.]]). 이매티닙 메실레이트의 순수한 참조 샘플 및 그의 내부 표준 (이매티닙-D8)은 노파르티스(Novartis) (Rueil-Malmaison, 프랑스)에 의해 적합하게 증여되었다. 샘플 제조는 혈장 200 ㎕로부터 수행된 액체-액체 추출로 구성되었다. 그 후, 추출물 5 ㎕를 크로마토그래피 시스템으로 주사하였다. 고성능 액체 크로마토그래피 단위는 매스링크(Masslynx)® 소프트웨어에 의해 조정되는 알리안스(Alliance)® 2690 분리 모듈 (워터스(Waters), 미국 매사추세츠주 밀포드 소재)로 구성되었다. 이매티닙 및 이매티닙-D8을 아세토니트릴-포르메이트 완충제의 기울기로 역상 컬럼 (X-Terra® RP18, [100×2.1 밀리미터, 5 마이크로미터], 워터스) 상에서 분리하였다. 총 실행 시간 분석은 1분 당 0.3 밀리리터의 유속에서 6분이었다. 양성 이온 방식의 전기분무-이온화 계면이 장착된 병렬식 질량 분광법 (콰트로마이크로(QuattroMicro)®, 워터스, 미국 매사추세츠주 밀포드 소재)을 사용하여 이매티닙 정량을 수행하였다. 원뿔 전압은 이매티닙 및 그의 내부 표준에 대해 40 볼트로 설정하고, 충돌 에너지는 2종의 화합물에 대해 30 전자 볼트로 설정하였다. 다중 반응 모니터링 전이에서 이매티닙 및 이매티닙-D8을 검출하였다. 이매티닙을 정량하기 위해, m/z 494.2 -> 394.1 반응 (이매티닙)에 상응하는 피크 면적을 m/z 502.2 -> 394.1 반응 (내부 표준)에 상응하는 피크 면적과 비교해 측정하였다. 제2 특정 다중 반응 모니터링 전이에 의해 이매티닙 확인을 확증하였다: m/z 494.2 → 217.2.

통계적 분석

양적 변수와 관련하여, 스튜던트 t 검정 또는 적절한 경우 윌콕스(Wilcoxon) 순위 검정을 사용하여 2군 간의 평균의 비교를 수행하였다. 2 초과의 군의 존재하에, 분산 분석 또는 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 검정을 사용하였다. 질적 변수와 관련하여, χ2 검정 또는 적절한 경우 피셔(Fisher)의 정확 검정을 사용하여 비율의 비교를 수행하였다. 정상-상태에서, 최저 혈장 이매티닙 농도의 변동성은 하기 파라미터에 의해 표시하였다: 평균 최저 혈장 농도, 표준 편차 (SD), 변동 계수, 중위수, 제1 및 제3 사분위수, 최대 및 최소 측정된 최저 혈장 농도.

다음으로 CCR 및 MMR에 대해, 반응자의 군 및 반응하지 않은 환자의 군을 그의 평균 최저 혈장 이매티닙 농도와 관련하여 비교하였다. MMR 및 하기 변수 간에 가능한 연관성을 연구하였다: 양적 특징, 예컨대 연령 및 소칼 스코어; 및 질적 특징, 예컨대 성별, 소칼 위험 군, 이매티닙 메실레이트 치료요법의 개시에서 가속기 CML, 이매티닙 메실레이트 치료전 인터페론 투여, 이매티닙 메실레이트의 일일 용량 수준. BCR-ABL 전사체 수준 및 이매티닙 메실레이트 치료 개시일로부터 분자 분석일까지의 시간 범위 간의 임의의 관계를 평가하였다.

MMR에 대한 최저 혈장 이매티닙 농도의 판별 잠재성을 평가하고, 최적의 민감도 및 특이도에 대한 혈장 역치를 확인하기 위해, 연령 및 성별에 대해 조정된 다변량 로지스틱 회귀 모형에 의해 ROC 곡선 분석을 수행하였다. 결과를 조정된 승산비; 95% 신뢰 구간; 왈드(Wald) 검정의 P 값으로서 표시하였다.

통계적 검정을 위해 양측 P 값을 보고하였다 (P<0.05은 유의성을 나타냄). 모든 분석은 SAS 소프트웨어 (버젼 9.1, 미국 노스 캐롤라이나주 캐리 소재)를 사용하여 수행하였다.

연구를 위해 포함된 환자

연구에 참여를 위해 95명의 CML 환자를 고려하였다. 환자 1명을 배제하였는데, 이는 상기 환자가 급성 위기로 밝혀졌기 때문이다. 부적절한 혈액 수집, 즉 최저 이매티닙 농도의 결정을 위해 시간 한계 외에 수행된 혈액 수집으로 인해 24명의 환자를 배제하였다. 이매티닙 치료요법에 대한 인식된 불량한 순응도로 인해 환자 1명을 배제하였다: 상기 환자는 혈액학적으로 반응하지 않고, 밀리리터 당 10 ng 미만의 이매티닙의 혈장 수준을 가졌다. G250E 돌연변이가 Bcr-Abl의 키나제 도메인에서 확인되었기 때문에 환자 1명을 배제하였다. 최종적으로, 68명의 CML 환자를 연구를 위해 포함시켰다. 50명의 환자 및 18명의 환자를 각각 일일 1회 이매티닙 400 mg 및 600 mg에 의해 치료하였다.

환자에서 최저 혈장 이매티닙 농도의 변동성

이매티닙 메실레이트의 각 일일 용량 요법 (400 mg 및 600 mg)에 대한 최저 혈장 이매티닙 농도의 변동은 하기 표 1.1에 나타낸다. 이들 이매티닙 농도는 밀리리터 당 181 내지 2947 ng 범위로 매우 가변적이었으며, 이는 주어진 일일 용량에 대한 최저 혈장 이매티닙 농도에서 대상체 간에 이미 기재된 높은 변동성을 확신시켰다 (문헌 [Peng B, Hayes M, Resta D, et al. J Clin Oncol 2004;22:935-42.])

<표 1.1>

이매티닙에 대한 반응에 따른 환자의 특징

연구에 포함된 68명의 CML 환자 중에서, 56명은 1년 이상의 치료후 CCR을 달 성하였다. 평균 (±SD) 최저 혈장 이매티닙 농도는 CCR을 갖는 환자 (56명의 환자) 및 CCR을 갖지 않는 환자 (12명의 환자) 각각에서 밀리리터 당 1123.3±616.6 ng 및 밀리리터 당 694.2±556.0 ng이었다 (P=O.02). 분자 반응에 대해, MMR을 갖는 군 또는 MMR을 갖지 않는 군으로서 분류된 68명의 CML 환자의 주요 특징은 하기 표 1.2에 요약되어 있다. 평균 최저 혈장 이매티닙 농도는 MMR을 갖지 않는 군 (밀리리터 당 869.3±427.5 ng, P<0.001)보다 MMR을 갖는 군 (밀리리터 당 1452.1±649.1 ng)에서 유의하게 더 높았다. MMR을 갖는 환자와 MMR을 갖지 않는 환자 간에 이매티닙 메실레이트 일일 용량에서는 유의한 차이가 발견되지 않았다. 또한, 이매티닙에 대한 MMR은 하기 특징들과 관련되지 않았다: 임상적 데이타 (연령, 성별), 이매티닙 메실레이트 치료요법의 개시에서 가속기 CML, 이매티닙 메실레이트 치료전 인터페론의 투여. 또한, 치료에 대한 MMR은 이매티닙 메실레이트 치료요법의 개시 및 분자 분석 간에 경과된 시간과 통계적으로 관련이 없었다: 평균 (±SD) 값은 MMR을 갖는 군 및 MMR을 갖지 않는 군에서 각각 986.5±427일 및 966.5±560일이었다 (P=O.87). 4개의 환자 군을 그의 분자 분석일에 따라 (크루스칼-월리스 검정을 사용함) 비교하였다: 이매티닙 메실레이트 치료의 개시의 560일 내에 (16명의 환자), 이매티닙 메실레이트 치료의 개시후 560일 내지 900일 (18명의 환자), 이매티닙 메실레이트 치료의 개시후 900일 내지 1325일 (17명의 환자), 이매티닙 메실레이트 치료의 개시후 1325일 이후에 (17명의 환자). 검정은 4개의 군 간에 BCR-ABL 전사체 수준의 유의한 차이가 존재하지 않았음을 나타내었다 (P=0.48). 따라서, 분자 반응의 비율은 본 연구에서 시간-의존적이지 않았다.

<표 1.2>

주요 분자 반응에 대한 최저 혈장 이매티닙 역치

농도-효과 ROC 곡선 분석은 MMR에 대한 최저 혈장 이매티닙 농도의 판별 잠재성을 검정하였다 (도 1). MMR에 대해, ROC 곡선하면적은 0.775이었고, 밀리리터 당 이매티닙 1002 ng의 혈장 역치에서 최상 민감도 (76.5%) 및 특이도 (70.6%)이었다. 상기 밀리리터 당 1002 ng 역치는 MMR의 존재와 유의하게 관련되어 있었다 (조정된 승산비, 7.83; 95% 신뢰 구간, 2.58 내지 23.76; P<0.001). 최저 혈장 이매티닙 농도의 박스-플롯은 MMR을 갖는 환자 (34명의 환자, 중위수 = 밀리리터 당 1350.2 ng) 및 MMR을 갖지 않는 환자 (34명의 환자, 중위수 = 밀리리터 당 885.5 ng)에 대한 중위수 주위 산포 (도 2)를 나타내었다. MMR을 갖는 군에서, 34명의 환자 중 26명의 환자 (76.5%)는 밀리리터 당 1002 ng 역치를 초과하는 최저 혈장 이매티닙 농도를 가졌으며, 시험관내 BCR-ABL-양성 세포 사멸을 야기하는데 필요한 초기에 기재된 표적 농도인 밀리리터 당 493.6 ng (1 리터 당 1 마이크로몰) 미만의 최저 혈장 이매티닙 농도를 갖는 환자는 존재하지 않았다. MMR을 갖지 않는 군에서, 34명의 환자 중 24명의 환자 (70.6%)는 밀리리터 당 1002 ng 역치 미만의 최저 혈장 이매티닙 농도를 가졌으며, 밀리리터 당 493.6 ng (1 리터 당 1 마이크로몰) 미만의 최저 혈장 이매티닙 농도를 갖는 환자가 7명 (20.6%) 존재하였다.

실시예 2 - IRIS 연구 데이타의 분석

본 연구에서, 치료의 처음 1개월 후 (29일째) 정상 상태의 이매티닙 혈장 최저 수준은 CML 환자에서 장기간 임상적 반응에 대한 유의한 예후 공변량인 것으로 증명되었다.

이매티닙 노출의 변동성은 임상적 의미를 갖는다. CCR의 달성은 CML에서 임 상적 이점 및 초기 항백혈병 효능의 적절한 조치를 나타내는 인증된 측정값이다. CCR까지의 시간 및 CCR 환자 간의 MMR까지의 시간은 사분위수로 그룹화된 상이한 이매티닙 혈장 노출을 갖는 환자 간에 유의하게 상이하였다 (p<0.025). 1년만에 CCR을 달성한 환자는 CCR을 달성하지 못한 환자의 농도보다 더 높은, 1개월 후 이매티닙의 정상 상태 농도를 가졌다. 전체 Cmin 값은 연구 중에 CCR을 달성한 환자에서 통계적으로 유의하게 높았다 (평균 1009 ng/mL 대 812 ng/mL). 따라서, 이매티닙 최저 수준을 1000 ng/mL 이상으로 유지하는 것이 CCR에 중요할 수 있다. 이 결과는 실시예 1에서 밝혀진 약 100 ng/mL의 역치 값과 일치하였다.

상기 분석에서, 본 발명자들은 환자가 처음 1개월 및 그후의 개월 모두 중에 이매티닙 치료요법에 대한 충실도를 유지하였다는 것을 가정하였다. 그러나, 환자가 본 실험 중에 투여 기록을 제출하였지만 이는 미지의 변수이었다. 치료요법에 대한 충실도는 약력학 분석의 정확도 및 타당도에 대한 중요한 결정요소이나, 이매티닙 및 CGP74588의 혈장 수준이 상기 잘 모니터링된 임상적 연구에서 29일째에 정상 상태임을 가정하는 것은 타당하다. 본 연구에 참여한 환자는 생명을 위협하는 질환으로 새로이 진단되었고 치료의 초기 단계 - 상대적으로 잘 관용되는 약물인 이매티닙의 일일 용량을 섭취하도록 매우 장려되는 경우 - 이었다. 본 연구에서 높은 수준의 이매티닙에 대한 불충실성은 대부분의 환자에서 바람직하지 않았다. 이매티닙 치료 부문에 참여한 553명의 환자 중에서, 환자의 대략 20%는 임상적 이유로 600 내지 800 mg 일일 용량으로 용량을 단계적으로 상승시켰으며, 용량 단계적 상승에 대한 중위수 시간은 22개월이었다 (데이타는 나타내지 않음). 이매티닙 에 대한 불충실성은 CML 환자에서 문헌에 보고되었으며, 임상적 반응 및 PK 최저 노출 간에 상관관계 및 임상적 반응에 강한 영향을 줄 수 있었다.

본 발명자들은 MMR 비율 및 이매티닙 노출 간의 상관관계를 밝혀내었다. 추정된 MMR 비율은 낮은 이매티닙 수준을 갖는 환자에서 유의하게 낮았으며; 이매티닙 수준 <647 ng/mL를 갖는 모든 환자 중 추정된 25%만이 1년에 MMR을 달성하였으나, 높은 이매티닙 수준을 갖는 환자 중 40%는 1년 내에 상기 반응을 달성하였다. 4년까지, Q1의 환자의 추정된 53%는 Q4의 환자 80%(및 사분위수 간 범위 내 환자 중 72%, IQ)에 비하여 낮은 정상 상태 (29일째) 이매티닙 수준에도 불구하고 MMR을 달성하였다. MMR은 장기간 효능 및 생존에 대한 예후이다. MMR이 결핍된 환자는 질환 진행 속도가 커졌다. 따라서, 낮은 이매티닙 정상 상태 수준을 갖는 환자에 대한 초기 용량 조정은 장기간 효능을 개선시킬 수 있다.

CCR 및 MMR 반응 비율 이외에, 이매티닙 PK 최저 수준은 사건 없는 생존 (EFS)과 어느정도 상관관계가 있는 것으로 보여졌으나, 통계적으로 유의한 차이는 달성되지 않았다. 사건 없는 생존은 다른 치료의 접근용이성, 치료 기간의 후기 시간에서 환자내 용량 단계적 상승 등과 같은 많은 상이한 인자와 혼동될 수 있는 복잡한 사건이다. 그럼에도 불구하고, 낮은 이매티닙 최저 수준을 갖는 환자는 높은 이매티닙 수준을 갖는 환자보다 불량한 EFS를 갖는 경향이 있었다. 예상대로, 이매티닙 노출은 중단 비율과 상관관계가 있었다. 낮은 사분위수의 환자는 사이의 사분위수 및 높은 사분위수보다 가장 높은 중단 비율을 가졌다. 흥미롭게도, 중단에 대한 이유 중 하나는 불만족스러운 치료 효과와 관련되었으며, 이는 임상적 반 응 (CCR 또는 MMR) 및 이매티닙 사분위수 농도 간의 상관관계 분석으로부터의 발견과 일치하였다.

본 발명자들의 보고는 정상 상태의 이매티닙 최저 수준을 기재하였다. 주요 활성 대사물질인 CGP74588에 대해 유사한 결과가 관찰되었다. 그러나, 상기 대사물질의 이매티닙 노출에 대한 상대적으로 적은 기여 (<20%)를 고려하여, 혈장 중 모 약물의 측정치는 생물학적 활성에 대한 주요 활성 구성성분을 나타낸다. 이매티닙의 대사가 예를 들어 CYP 유도제 또는 억제제에 의해 변경되는 경우에는, 이매티닙 및 대사물질 둘 모두의 측정이 필수적일 수 있다.

결론적으로, 표준 400 mg 용량에 의한 치료의 처음 1개월 후 측정된 이매티닙 정상-상태 혈장 노출은 장기간 세포유전 및 분자 반응과 상관관계가 있었다. 연령, 성별 및 몸 크기를 포함하는 환자 인구통계는, 노출에 대한 환자간 큰 변동성을 고려하면 이매티닙 혈장 노출에 대한 영향이 최소한이다. 혈장 최저 수준을 대략 1000 ng/mL의 평균 집단 농도 이상으로 유지하는 것은 만성기 CML 환자에서 CCR 및 MMR 반응, 자유로운 생존, 및 만족스러운 치료 효능을 위해 중요할 수 있다. 이매티닙 노출, 예컨대 약물 흡수, 대사 및 처방된 약물 간의 상호작용에 영향을 미칠 수 있는 임의의 인자는 최대 치료 이점을 달성하는 능력에 영향을 줄 수 있다. 치료요법 중에 이매티닙 혈액 노출과 관련된 정보는 가치있는 도구로서 기능할 잠재성을 가지며, 전향적 타당성을 얻을만하다.

방법

본 분석에 포함된 환자는 IRIS 시험에 참여하였으며, 400 mg/일의 이매티닙 에 의한 초기 치료에 무작위로 지정하였다. 연령, 성별, 체중, 체표면적 뿐만 아니라 결과를 비롯한, 이매티닙에 대해 무작위화된 연구 설계 및 모든 553명의 환자에 대한 환자 특징은 이미 기재되어 있다 (문헌 [O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. N Eng J Med. 2003;348:994-1004]).

연구 집단에서 CCR의 비율 (시험된 20개 이상 중 0% Ph+ 중기 세포로서 정의됨) 및 전에 CCR을 달성한 대상체에서 주요 분자 반응 (MMR, 표준화된 기준선으로부터의 BCR-ABL/BCR 비율의 ≥ 3 대수 감소로서 정의됨)은 이미 보고되었다 (상기 문헌 [O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al.] 참조).

본 실시예는 이용가능한 PK 측정치를 갖는 351명의 환자에 초점을 맞추었다. 사건 없는 생존 (EFS)을 5년까지 평가하고, 임상 시험 참여로부터 임의의 하기 사건까지 측정하였다: 임의의 원인에 의한 사망, MMR의 손실, 완전한 혈액학적 반응의 손실, 또는 가속기 또는 급성기로의 진행. 살아있는 환자는 마지막 추적 조사에서 생존으로서 검열하였다. CCR은 5년까지 평가하였다. MMR의 달성은 치료 개시 후 24개월이후 제한된 데이타로 인해 오직 치료 개시 후 24개월까지 분석하였다. 환자의 배치 (이용가능한 PK 정보에 의함) 및 5년 치료후 중단에 대한 이유는 다른 치료 부문으로의 교차, 부작용, 불만족스러운 치료 효과 및 기타 이유 (비정상적인 절차, 더이상 연구 약물 (BMT)을 필요로 하지 않음, 프로토콜 위반, 대상체가 동의를 철회함, 추적 조사의 손실 및 사망)에 대해 표로 작성하였다.

약력학 샘플 분석

2일째에 이매티닙 투여전에 (즉, 제1 용량후 24시간째) 및 다시 29일째에 (정상 상태 최저 수준) 혈액 샘플을 수집하였다. 이매티닙 및 CGP74588의 혈장 농도는 액체 크로마토그래피 및 병렬식 질량 분광법 (LC/MS/MS)에 의해 결정하였다. 정량의 한계는 이매티닙 및 CGP74588 둘 모두에 대해 5 ng/ml이었고; 분석은 완전히 타당하였다 (문헌 [Bakhtiar R, Lohne J, Ramos L, Khemani L, Hayes M, Tse F; J Chromatog B Anal Technol Biomed Life Sci. 2002;768:325-40]). 정확도 및 정밀도는 정량 하한에서 104% ± 6%, 및 4 내지 10,000 ng/ml의 전체 농도 범위에 대해 99% ± 5% 내지 108% ± 5%이었다.

데이타 분석

제1 용량 후 이매티닙 및 그의 대사물질의 최저 혈장 농도 (Cmim 값) 및 정상 상태를 분석하고, CCR 및 MMR을 비롯한 임상적 반응, 뿐만 아니라 치료의 2년 및 5년 후 환자 배치를 이용하여 후향적으로 상관관계 분석을 수행하였다. 연령, 성별, 체중 및 체표면적과 PK 최저 수준의 상관관계를 평가하였다. 2일째 및 29일째 이매티닙 및 CGP74588 둘 모두의 혈장 최저 수준을 4개의 사분위수로 그룹화하였다. 하위 사분위수 (Q1)는 가장 낮은 관찰된 농도 값을 갖는 환자의 25%에 대한 데이타를 포함하는 반면, 사분위수 Q2 및 Q3은 각각 중위수 농도 아래 25% 및 위 25%로 연장하였다. 상위 사분위수 (Q4)는 가장 높은 농도 값을 갖는 환자의 25%를 포함하였다. 데이타의 중심 50%, 즉 Q1 및 Q4를 제외한 데이타를 모든 분석에 대해 조합하고, 공동적으로 중간 사분위수 (IQ)라고 하였다. 이들 3개의 군 (Q1, IQ 및 Q4)을 적절한 경우 층화를 위해 사용하였다. 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법을 이용하여 세포유전 및 분자 반응 비율을 추정하고, 계층을 대수-순위 검정에 의해 탐색적으로 비교하였다. 스피어만(Spearman)의 순위 상관관계 계수의 평균에 의해 최저 수준 및 인구통계 변수 간의 상관관계를 평가하였다.

결과

이매티닙 및 그의 대사물질의 인구통계 및 혈장 최저 수준

약력학 데이타는 총 351명의 환자 (221명의 남성 및 130명의 여성)로부터 이용가능하였다. 평균 체중은 남성에 대해 85.9 ± 16.8 (SD) kg (중위수 83.6 및 범위 52.9 내지 163.3) 및 여성에 대해 72.4 ± 18.1 kg (중위수 68.9 및 범위 40.0 내지 133.0)이었다. 체표면적 (BSA)은 남성에 대해 2.0 ± 0.2 ㎡ (중위수 2.0 및 범위 1.53 내지 2.8) 및 여성에 대해 1.8 ± 0.2 ㎡ (중위수 1.75 및 범위 1.35 내지 2.54)이었다. 집단의 중위수 연령은 50세였다 (범위 18 내지 70세). PK 하위연구에서 가치있는 샘플을 갖는 351명의 환자 중에서 238명은 연구에 남았고 (67.8%), 10명은 교차되었고 (2.8%), 113명 (32.2%)은 불만족스러운 치료 효과 (n=51, 14.5%), 부작용 (n=15, 4.3%), 사망 (n=6, 1.7%), 골수 이식 (n=11, 3.1%), 동의 철회 (n=15, 4.3), 또는 기타 이유, 예컨대 비정상적인 절차, 프로토콜 위반, 추적 조사 손실 또는 행정상 문제 (n=15, 4.3%)로 인해 연구에서 이매티닙을 중단하였다.

제1 400 mg 용량 후, 이매티닙 및 CGP74588의 24-시간 최저 농도는 각각 517.7 ± 369.6 ng/mL 및 82.7 ± 47.4 ng/mL이었다. 29일째에, 이매티닙 및 CGP74588의 최저 농도는 각각 979.0 ± 529.6 ng/mL 및 241.9 ± 105.5 ng/mL이었고; 대사물질 대 모 약물 농도 비율은 0.268 ± 0.085 (n=351)이었다. 동일한 대 상체에서 2일째 및 29일째 최저 수준을 기초로, 정상 상태까지의 축적 비율은 이매티닙에 대해 2.21 ± 1.15 및 CGP74588에 대해 3.38 ± 1.54로 추정되었다. 정상 상태에서 이매티닙의 최저 농도의 분포는 도 4에 나타낸다. 분석을 위한 제4 사분위수에 포함된 29일째 최저 수준 >2000 ng/ml를 갖는 19명의 환자가 존재하였다.

이매티닙의 혈장 최저 수준은 남성보다 여성에서 약간 높았으며 (각각 1078±514.5 ng/mL 대 921±530.8 ng/mL, 17.2%만큼 상이함), 이는 아마도 성별 간 체중 차이(18.7%) 때문일 것이다. 대사물질 CGP74588의 혈장 최저 수준은 유사한 패턴을 따랐으나, 대사물질/모 약물 비율은 남성 및 여성에서 동일하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이 체중 (r² = 0.015) 및 BSA (r² = 0.038) 둘 모두와 이매티닙의 정상-상태 최저 수준간의 약한 상관관계가 존재하였다. 체중 및 최저 수준 간의 단순한 선형 관계를 가정하여, 체중의 40 kg로부터 120 kg로의 증가는 대략 280 ng/ml의 최저 수준의 추정된 감소를 야기하였다. 또한, 최저 수준 (또는 대사물질/모 약물 비율) 및 환자의 연령 간의 약한 상관관계가 존재하였다 (r² = 0.02). 다시, 선형 관계의 단순한 가정하에, 이매티닙의 최저 수준은 연령이 20세로부터 70세로 증가함에 따라 295 ng/ml만큼 증가하였다. 그러나, 개체 간의 혈장 최저 수준의 큰 변동성으로 인해, 이매티닙 최저 노출에 대한 연령, 성별, 및 BW 또는 BSA의 이들 효과는 임상적으로 유의한 것으로 보이지 않았다.

임상적 반응과 PK 노출의 상관관계

표 2.1은 이매티닙, CGP74588의 정상 상태 최저 수준, 및 사분위수에 의해 그룹화된 그의 비율을 나열하고 있다. Q2 및 Q3의 최저 노출은 집단의 중심 50%을 나타내는 IQ로서 조합되었다. 도 6 (상위 패널)은 5년에서의 CCR 반응 비율이 상이한 이매티닙 최저 수준 사분위수 간에 유의하게 상이하였음 (p=0.0125)을 나타낸다. 차이는 Q1 군에서 낮은 CCR 비율에 주로 기인한다 (p=0.005, Q1 대 다른 군). 유사한 경향이 정상 상태 혈장 노출 수준과 관련하여 2년에서의 MMR 비율에 대해 관찰되었다. Q1의 환자는 조합된 다른 군보다 더 낮은 MMR 비율을 가졌으나, 3개의 개별 사분위수 군 간에 통계적으로 유의한 차이는 달성되지 않았다 (p = 0.08). CCR을 사실상 달성한 환자에서 이매티닙 최저 노출은 CCR을 달성하지 못한 환자보다 유의하게 높았다 (각각 1009±544 ng/mL 대 812±409 ng/mL) (p=0.01 도 7). MMR 반응자 및 비-MMR 반응자 간에 PK 노출의 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 24개월 이후 제한된 데이타로 인해 24개월까지 MMR 비율의 통계적 분석을 수행하였다.

이매티닙 최저 수준과 관련하여 사건 없는 생존 (EFS)의 경향이 있는 것으로 보였으며, EFS는 다른 사분위수보다 Q1 군에서 상대적으로 불량하였다. 그러나, 이용가능한 데이타 세트에 의해 통계적으로 유의한 차이는 달성되지 않았다 (도 8). 환자 배치 (또는 중단) 및 PK 최저 수준 간의 상관관계의 유사한 경향이 관찰되었다 (표 2.3). 2년 치료후, 진행중인 환자의 수는 IQ 및 Q4 군에서 84.3% 및 89.5%와 비교하여 Q1 군에서 75.9%로 낮았다. 5년 치료후, 진행중인 환자의 수는 Q1, IQ 및 Q4에서 각각 58.6%, 72.5% 및 76.7%이었다. 중단의 주요 이유는 2년 치료후 Q1, IQ 및 Q4에서 각각 10.3%, 6.2% 및 4.7%, 및 5년 치료후 각각 18.4%, 14.6% 및 8.1%로 불만족스러운 치료 효과에 관련된 것으로 보였다. 부작용- 또는 사망-관련 중단 비율은 2년 또는 4년 치료후 상이한 사분위수 군 간에 유사하였다. Q1 및 IQ 군에서 각각 4.6% 및 3.4%와 비교하여 다른 치료 부문 (인터페론 부문)에 교차된 Q4 군에서 환자가 존재하지 않았다. 교차는 치료 개시 후 처음 1년 또는 2년 내에 주로 발생하였다.

임상적 반응 (CCR, MMR 또는 생존) 또는 환자 배치는 또한 대사물질 CGP74588의 최저 수준과 상관관계가 있었으며, 이는 모 약물 및 대사물질 수준이 고도로 상관관계가 있기 때문이다 (0.76, 스피어만 상관관계 계수). 제1 투여후 최저 혈장 수준은 또한 CCR 및 MMR 반응과의 상관관계를 나타내었으나, 정상 상태에서의 최저 수준보다 덜 예측적으로 보였다.

<표 2.1>

<표 2.2>

<표 2.3>

Claims

(a) 예정된 고정된 양의 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 Ph+ 백혈병을 앓고 있는 인간 환자에게 투여하는 단계,

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플을 수집하는 단계,

(c) Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 대사물질의 혈장 최저 수준 (Cmin) 뿐만 아니라 MMR 비율을 결정하는 단계,

(d) MMR에 대한 최저 혈장 농도의 판별 잠재성을 평가하고, 최적의 민감도 및 특이도에 대한 Cmin 역치를 확인하는 단계, 및

(e) Cmin이 각 단일 환자에서 단계 (d)하에 얻어진 Cmin 역치와 동일하거나 또는 더 높게 달성되는 방법으로, 환자 집단으로부터의 개별 환자 및 임의로 Ph+ 백혈병을 앓게 될 미래 환자에게 적용되는, Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 조정하는 단계

를 포함하는, 인간 환자 집단에서 필라델피아 양성 (Ph+) 백혈병의 치료 방법.
(a) 예정된 고정된 양의 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간 CML 환자에게 투여하는 단계,

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플을 수집하는 단계,

(c) Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 대사물질의 혈장 최저 수준 (Cmin) 뿐만 아니라 MMR 비율을 결정하는 단계,

(d) MMR에 대한 최저 혈장 농도의 판별 잠재성을 평가하고, 최적의 민감도 및 특이도에 대한 Cmin 역치를 예를 들어 수용자 운영 특성 (Receiver Operating Characteristic, ROC) 곡선 분석에 의해 확인하는 단계, 및

(e) Cmin이 각 단일 환자에서 단계 (d)하에 얻어진 Cmin 역치와 동일하거나 또는 더 높게 달성되는 방법으로, 환자 집단으로부터의 개별 환자 및 임의로 미래 CML 환자에게 적용되는, Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 조정하는 단계

를 포함하는, 인간 환자 집단에서 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료 방법.
제2항에 있어서, 하나 이상의 혈액 샘플이 치료의 처음 12개월 내에, 특히 처음 3개월 내에 수집되는 것인 방법.
제2항에 있어서, 하나 이상의 혈액 샘플이 치료의 처음 30일 내에 수집되는 것인 방법.
(a) 예정된 고정된 양의 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간 Ph+ ALL 환자에게 투여하는 단계,

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플을 수집하는 단계,

(c) Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 대사물질의 혈장 최저 수준 (Cmin) 뿐만 아니라 MMR 비율을 결정하는 단계,

(d) MMR에 대한 최저 혈장 농도의 판별 잠재성을 평가하고, 최적의 민감도 및 특이도에 대한 Cmin 역치를 예를 들어 수용자 운영 특성 (ROC) 곡선 분석에 의해 확인하는 단계, 및

(e) Cmin이 각 단일 환자에서 단계 (d)하에 얻어진 Cmin 역치와 동일하거나 또는 더 높게 달성되는 방법으로, 환자 집단으로부터의 개별 환자 및 임의로 미래 Ph+ ALL 환자에게 적용되는, Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 조정하는 단계

를 포함하는, 인간 환자 집단에서 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모세포성 백혈병 (Ph+ ALL)의 치료 방법.
제5항에 있어서, 하나 이상의 혈액 샘플이 치료의 처음 12개월 내에, 특히 처음 3개월 내에 수집되는 것인 방법.
제5항에 있어서, 하나 이상의 혈액 샘플이 치료의 처음 30일 내에 수집되는 것인 방법.
(a) 예정된 고정된 양의 이매티닙 (imatinib) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 Ph+ 백혈병을 앓고 있는 인간 환자에게 투여하는 단계,

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플을 치료의 처음 12개월 내에 수 집하는 단계,

(c) 이매티닙의 혈장 최저 수준 (Cmin)을 결정하는 단계, 및

(d) 상기 환자에서 이매티닙의 약 800 ng/mL 이상의 Cmin이 달성되는 방법으로, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 조정하는 단계

를 포함하는, 인간 환자 집단에서 Ph+ 백혈병의 치료 방법.
제8항에 있어서, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이, 상기 환자에서 이매티닙의 약 1000 내지 약 3000 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로 조정되는 것인 방법.
(a) 예정된 고정된 양의 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간 CML 환자에게 투여하는 단계,

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플을 치료의 처음 12개월 내에 수집하는 단계,

(c) 이매티닙의 혈장 최저 수준 (Cmin)을 결정하는 단계, 및

(d) 상기 환자에서 이매티닙의 약 800 ng/mL 이상, 특히 약 800 내지 약 3500 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 조정하는 단계

를 포함하는, 인간 환자에서 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료 방법.
제10항에 있어서, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이, 상기 환자에서 이매티닙의 약 1000 내지 약 3000 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로 조정되는 것인 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 이매티닙의 모노-메실레이트 염이 투여되는 것인 방법.
제12항에 있어서, 단계 (a)에서 이매티닙의 모노-메실레이트 염의 약 200 내지 약 800 mg의 일일 용량이 경구로 투여되는 것인 방법.
제12항에 있어서, 단계 (a)에서 이매티닙의 모노-메실레이트 염의 약 400 mg의 일일 용량이 경구로 투여되는 것인 방법.
제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 혈액 샘플이 치료의 처음 3개월 내에 수집되는 것인 방법.
제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 혈액 샘플이 치료의 처음 30일 내에 수집되는 것인 방법.
(a) 예정된 고정된 양의 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필 요로 하는 인간 Ph+ ALL 환자에게 투여하는 단계,

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플을 치료의 처음 12개월 내에 수집하는 단계,

(c) 이매티닙의 혈장 최저 수준 (Cmin)을 결정하는 단계, 및

(d) 상기 환자에서 이매티닙의 약 800 ng/mL 이상, 특히 약 800 내지 약 3500 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 조정하는 단계

를 포함하는, 인간 환자에서 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모세포성 백혈병 (Ph+ ALL)의 치료 방법.
제17항에 있어서, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이, 상기 환자에서 이매티닙의 약 1000 내지 약 3000 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로 조정되는 것인 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 이매티닙의 모노-메실레이트 염이 투여되는 것인 방법.
제19항에 있어서, 단계 (a)에서 이매티닙의 모노-메실레이트 염의 약 200 내지 약 800 mg의 일일 용량이 경구로 투여되는 것인 방법.
제19항에 있어서, 단계 (a)에서 이매티닙의 모노-메실레이트 염의 약 400 mg의 일일 용량이 경구로 투여되는 것인 방법.
제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 혈액 샘플이 치료의 처음 3개월 내에 수집되는 것인 방법.
제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 혈액 샘플이 치료의 처음 30일 내에 수집되는 것인 방법.
(a) 예정된 고정된 양의 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간 CML 환자에게 투여하는 단계,

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플을 치료의 처음 12개월 내에 수집하는 단계,

(c) N-{5-[4-(피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 혈장 최저 수준 (Cmin)을 결정하는 단계, 및

(d) 상기 환자에서 N-{5-[4-(피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 약 150 ng/mL 이상, 특히 약 150 내지 약 800 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 조정하는 단계

를 포함하는, 인간 환자에서 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료 방법.
제24항에 있어서, 이매티닙의 제약상 허용되는 염의 용량이, 상기 환자에서 N-{5-[4-(피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 약 250 내지 약 700 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로 조정되는 것인 방법.
제24항 또는 제25항에 있어서, 이매티닙의 모노-메실레이트 염이 투여되는 것인 방법.
제26항에 있어서, 단계 (a)에서 이매티닙의 모노-메실레이트 염의 약 200 내지 약 800 mg의 일일 용량이 경구로 투여되는 것인 방법.
제26항에 있어서, 단계 (a)에서 이매티닙의 모노-메실레이트 염의 약 400 mg의 일일 용량이 경구로 투여되는 것인 방법.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 혈액 샘플이 치료의 처음 3개월 내에 수집되는 것인 방법.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 혈액 샘플이 치료의 처음 30일 내에 수집되는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 용량 조정이 오직 중간 소칼 스코어 (intermediate Sokal score, ISS)를 갖는 환자에게 적용되는 것인 방법.
Ph+ 백혈병의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 이매티닙의 800 ng/mL 이상의 Cmin이 달성되는 방법으로, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 조정되는 것인, 상기 환자에서 Ph+ 백혈병의 치료 방법.
제32항에 있어서, 이매티닙의 모노-메실레이트가 투여되는 것인 방법.
(a) 예정된 고정된 양의 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 Ph+ 백혈병을 앓고 있는 인간 환자에게 투여되고,

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플이 수집되고,

(c) Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 대사물질의 혈장 최저 수준 (Cmin) 뿐만 아니라 MMR 비율이 결정되고,

(d) MMR에 대한 최저 혈장 농도의 판별 잠재성이 평가되고, 최적의 민감도 및 특이도에 대한 Cmin 역치가 확인되고,

(e) Cmin이 각 단일 환자에서 단계 (d)하에 얻어진 Cmin 역치와 동일하거나 또는 더 높게 달성되는 방법으로, 환자 집단으로부터의 개별 환자 및 임의로 Ph+ 백혈병을 앓게 될 미래 환자에게 적용되는, Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그 의 제약상 허용되는 염의 용량이 조정되는 것인,

Ph+ 백혈병 치료용 의약의 제조를 위한 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제34항에 있어서, Ph+ 백혈병이 만성 골수성 백혈병 (CML)인 용도.
제34항에 있어서, Ph+ 백혈병이 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모세포성 백혈병 (Ph+ ALL)인 용도.
제35항 또는 제36항에 있어서, 하나 이상의 혈액 샘플이 치료의 처음 12개월 내에, 특히 처음 3개월 내에 수집되는 것인 용도.
제35항 또는 제36항에 있어서, 하나 이상의 혈액 샘플이 치료의 처음 30일 내에 수집되는 것인 용도.
(a) 예정된 고정된 양의 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 Ph+ 백혈병을 앓고 있는 인간 환자에게 투여되고,

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플이 치료의 처음 12개월 내에 수집되고,

(c) 이매티닙의 혈장 최저 수준 (Cmin)이 결정되고,

(d) 상기 환자에서 이매티닙의 약 800 ng/mL 이상의 Cmin이 달성되는 방법으로, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 조정되는 것인,

Ph+ 백혈병 치료용 의약의 제조를 위한 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제39항에 있어서, 이매티닙의 제약상 허용되는 염의 용량이, 상기 환자에서 이매티닙의 약 1000 내지 약 3000 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로 조정되는 것인 용도.
제39항 또는 제40항에 있어서, Ph+ 백혈병이 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모세포성 백혈병 (Ph+ ALL) 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)인 용도.
(a) 예정된 고정된 양의 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 Ph+ 백혈병을 앓고 있는 인간 환자에게 투여되고,

(b) 상기 환자로부터 하나 이상의 혈액 샘플이 치료의 처음 12개월 내에 수집되고,

(c) N-{5-[4-(피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 혈장 최저 수준 (Cmin)이 결정되고,

(d) 상기 환자에서 N-{5-[4-(피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 약 150 ng/mL 이상의 Cmin이 달성되는 방법으로, 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 조정되는 것인,

Ph+ 백혈병 치료용 의약의 제조를 위한 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제42항에 있어서, 이매티닙의 제약상 허용되는 염의 용량이, 상기 환자에서 N-{5-[4-(피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 약 250 내지 약 700 ng/mL의 Cmin이 달성되는 방법으로 조정되는 것인 용도.
제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 이매티닙의 모노-메실레이트 염이 투여되는 것인 용도.
제44항에 있어서, 단계 (a)에서 이매티닙의 모노-메실레이트 염의 약 200 내지 약 800 mg의 일일 용량이 경구로 투여되는 것인 용도.
제44항에 있어서, 단계 (a)에서 이매티닙의 모노-메실레이트 염의 약 400 mg의 일일 용량이 경구로 투여되는 것인 용도.
제34항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 용량 조정이 오직 중간 소칼 스코어 (ISS)를 갖는 환자에게 적용되는 것인 용도.
환자에서 이매티닙의 800 ng/mL 이상의 Cmin이 유지되는 방법으로, 이매티닙의 제약상 허용되는 염의 용량이 조정되는 것인, Ph+ 백혈병 치료용 의약의 제조를 위한 이매티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.