PT2068938E - Optimização do tratamento da leucemia filadélfia positiva com o inibidor de tirosina quinase abl imatinib - Google Patents

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ΡΕ2068938 ι DESCRIÇÃO "OPTIMIZAÇÃO DO TRATAMENTO DA LEUCEMIA FILADÉLFIA POSITIVA COM O INIBIDOR DE TIROSINA QUINASE ABL IMATINIB" A presente invenção refere-se à utilização do sal monomesilato de imatinib para tratamento de leucemia Filadélfia positiva (leucemia Ph+) numa população de doentes humanos. Num aspecto particular, a presente invenção refere-se à utilização de sal monomesilato de imatinib para o tratamento de leucemia mielóide crónica (CML) numa população de doentes humanos.

Na CML uma translocação cromossómica reciproca-mente equilibrada nas células estaminais hematopoiéticas (HSC) produz o gene híbrido BCR-ABL. Este último codifica a proteína de fusão oncogénica Bcr-Abl. Enquanto a ABL codifica uma proteína quinase de tirosina fortemente regulada, que desempenha um papel fundamental na regulação da proliferação, aderência e apoptose celular, o gene de fusão BCR-ABL codifica como quinase activada constitutivamente, que transforma as HSC para produzir um fenotipo exibindo proliferação clonal desregulada, capacidade reduzida para aderir ao estroma da medula óssea e uma resposta apoptótica reduzida aos estímulos mutagénicos, que permitem acumular progressivamente mais transformações malignas. Os granulócitos resultantes não se conseguem 2 ΡΕ2068938 desenvolver em linfócitos maduros e são libertados para a circulação, conduzindo a uma deficiência nas células maduras e susceptibilidade aumentada à infecção. Foram descritos inibidores de Bcr-Abl que impedem a quinase de activação das vias mitogénica e anti-apoptótica (e.g. quinase P-3 e STAT5), conduzindo à morte das células do fenótipo BCR-ABL e proporcionando deste modo uma terapêutica eficaz contra a CML.

Em Maio de 2001 o sal mesilato de N— {5— [4— (4 — metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3- piridil)-2-pirimidino-amina (mesilato de imatinib, STI571, ®

Glivec ) foi aprovado pela FDA para o tratamento da CML em doentes que não tinham beneficiado da terapêutica com IFN-alfa. Já em Junho 2000, os primeiros doentes com CML foram admitidos no "International Randomized Study of Interferon and STI571" (IRIS) . Este ambicioso ensaio de Fase 3 era único, quer em tamanho, quer em âmbito. Os investigadores do IRIS recrutaram mais de 1000 doentes em 16 paises para realizar uma comparação frontal entre o Glivec e o interferão alfa (S. G. 0'Brien, F. Guilhot, R. A. Larson et al., N. Engl. J. Med. 2003, 348: 994-1004). O imatinib numa dose diária de 400 mg mostrou uma eficácia superior ao IFN + Ara-C para doentes diagnosticados de novo com CML em fase crónica (CML-CP). Recentemente, os dados de acompanhamento do IRIS a cinco anos indicaram uma taxa cumulativa estimada de taxa cumulativa de resposta citogenética completa (CCR) de 87% entre os doentes que receberam imatinib de primeira linha e uma sobrevivência global de 89% (Druker B. J., Guilhot F., 0'Brien S. G. et 3 ΡΕ2068938 al. em representação dos investigadores do IRIS. Five-Year Follow-up of Imatinib Therapy for Newly Diagnosed Myeloid Leukemia in Chronic-Phase Shows Sustained Responses and High Overall Survival. New Eng. J. Med. 2006; 355:2408— 17) . Designadamente, nenhum doente que conseguido CCR e resposta molecular major (MMR) dentro de 18 meses do inicio da terapêutica progrediu para a fase acelerada ou explosiva aos 60 meses.

Contudo, as respostas variáveis ao mesilato de imatinib no tratamento da CML crónica são compreendidas de uma forma incompleta. Estudos anteriores incidiram sobre mecanismos celulares de resistência ao imatinib. Embora a a monitorização farmacocinética seja amplamente utilizada em diferentes especialidades médicas, tais como neurologia, cardiologia e psiquiatria, raramente foi aplicada na prática da oncologia clinica. Os estudos farmacoci-néticos em doentes com CML a ser tratados com mesilato de imatinib mostrou que as concentrações plasmáticas de vale de imatinib estão correlacionadas com a dose de mesilato de imatinib, enquanto que o peso corporal ou a superfície corporal são de menor importância. Peng et al. determinaram as concentrações plasmáticas de vale de imatinib e ajustaram o regime de imatinib de acordo com parâmetros de concentração plasmática (Peng B., Hayes M., Resta D. et al., J. Clin. Oncol. 2004, 22, 935-942). Mahon et al. (Blood, 106 (11, Part 1). Nov. 16 2005. 565A) mediram a concentração sanguínea de imatinib em apoio do regime de tratamento. 4 ΡΕ2068938 A presente invenção resolve o problema de minimizar ou evitar as questões da tolerabilidade, falta de eficácia e o risco de recaída em doentes humanos com CML a ser tratado com um inibidor de tirosina quinase Bcr-Abl. Com base na análise de um estudo realizado na Universidade de Bordéus e nos dados do estudo IRIS que correlacionam dados farmacocinéticos com a resposta citogenética e molecular em doentes diagnosticados de novo com CML em fase crónica (CML-CP) verificou-se agora surpreendentemente que o tratamento da CML utilizando um inibidor de tirosina quinase Bcr-Abl pode ser optimizado por ajustamento da dose do inibidor de tirosina quinase Bcr-Abl aplicada a um doente individual de uma maneira tal que é atingido um determinado nível plasmático de vale mínimo específico (Cmin) em cada doente individual. É necessário um ajustamento individual para cada doente devido à elevada intervariabilidade nos doentes dos valores de Cmin por administração da mesma dose do inibidor de tirosina quinase Bcr-Abl a cada doente como observado no estudo IRIS. A presente invenção proporciona pela primeira vez um regime de tratamento individualizado para doentes com CML individuais com base num limiar inferior de Cmin que se demonstrou estar ser correlacionado com probabilidade de sobrevivência acrescida. A CML pertence ao grupo da leucemia Ph+. Os resultados obtidos com a população de doentes com CML aqui descritos podem ser transferidos directamente para todo o grupo de leucemias Ph+. A razão para isto é que a 5 ΡΕ2068938 característica especial das leucemias Ph+ é a existência do cromossoma Filadélfia que provoca a proteína de fusão Bcr-Abl. Esta última proteína é o alvo de todos os inibidores de Bcr-Abl. A abreviatura "Ph+ ALL" tal como aqui utilizada significa leucemia linfoblástica aguda positiva ao cromossoma Filadélfia. 0 termo "resposta molecular major (MMR)" tal como utilizado significa uma redução logarítmica de 3 nos transcrições de BCR-ABL, quantificada a partir de sangue periférico utilizando a reacção em cadeia de polimerase da transcriptase inversa quantitativa em tempo real, de preferência após 12 meses de terapêutica, e.g. 12 meses de terapêutica com mesilato de imatinib. 0 termo "resposta citogenética completa (CCR)" tal como aqui utilizado significa 0% de metafases positivas ao cromossoma Filadélfia entre pelo menos 20 ou 25 células em metafase no aspirado de medula óssea (Colombat M., Fort Μ. P., Chollet C. et al., Molecular remission in chronic myeloid leukemia patients with sustained complete cytogenetic remission after imatinib mesylate treatment. Haematologica 2006; 91:162-8). O termo "utilização" tal como aqui utilizado também se relaciona com a prevenção das doenças aqui mencionadas, i.e. a administração profiláctica de uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de ΡΕ2068938 tirosina quinase Bcr-Abl de acordo com a invenção a doentes saudáveis para evitar o desenvolvimento das doenças aqui mencionadas.

Os termos "ajustando a dose" e "a dose de... é ajustada" tal como aqui utilizados significam de preferência que a dose referida é aumentada ou diminuída. Num sentido mais amplo da invenção, os termos "ajustando a dose" e "a dose de... é ajustada" abrangem uma situação em que a dose permanece inalterada. 0 termo "inibidor de tirosina quinase Bcr-Abl" de acordo com a invenção tal como aqui utilizado refere-se ao sal mesilato de imatinib que apresenta inibição de c-Abl ou Bcr-Abl de lisados de células transfectadas com um valor da IC50 inferior a 0,1 μΜ em ensaios de quinase in vitro realizados em imunoprecipitados num ensaio como descrito por B. J. Druker et al. em Nat. Med. 1996, 2, 561-566 ng/mL. O limite superior do nivel plasmático corresponde ao nivel próximo abaixo do nivel sanguíneo. O limite superior do nível de plasma corresponde ao nível mais próximo abaixo do nível sanguíneo que causa toxicidades limitantes da dose (DLT) num doente individual. Tipicamente, a gama superior observada é cerca de 3500 ng/mL, por vezes cerca de 3000 ng/mL. A presente invenção refere-se a um método de tratamento de uma leucemia Ph+, especialmente CML ou Ph+ ALL, num doente ser humano que compreende os passos de: 7 ΡΕ2068938 (a) administração de uma quantidade fixa pré-determinada numa dose diária oral de 200 mg ou 800 mg de sal mesilato de imatinib ao doente ser humano que sofre de uma leucemia Ph+, (b) colheita de pelo menos uma amostra de sangue do referido doente, e.g. dentro dos primeiros 3 meses de tratamento, (c) determinação da Cmin do imatinib, e (d) ajustamento da dose de imatinib ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável de um modo que seja atingida uma Cmin entre 1000 e cerca de 3000 ng/mL de imatinib no referido doente, em que o doente não atinge uma Cmin entre 1000 e 3000 ng/mL após a administração da quantidade fixa pré-determinada A dose do sal farmaceuticamente aceitável de imatinib é ajustada preferencialmente de tal modo que á atingida uma Cmin entre cerca de 1000 e cerca de 3000 ng/mL de imatinib no referido doente, mais preferencia-mente uma Cmin de cerca de 1000 ng/mL. O imatinib sofre metabolismo através do sistema do citocromo P450, CYP3A4 é a principal isoenzima responsável pelo metabolismo do imatinib, embora CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19 também contribuam numa extensão minoritária. É observado no sangue um metabolito principal, N- ΡΕ2068938 {5-[4-(piperazino-metil)-benzoílamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidino-amina (CGP74588), que tem uma acti-vidade biológica semelhante à do imatinib e representa aproximadamente 20% do nivel plasmático do fármaco mãe em doentes. Devido à variabilidade intrínseca de actividade da enzima CYP (Wilkinson G. R., J. Pharmacokinet. Biopharm. 1996; 24:475-90) foi descrita uma variabilidade elevada na exposição a imatinib de doentes com CLM (Peng, B. M., Hayes M., Resta D. et al. J. Clin. Oncol. 2004; 22:935-42). Também foi demonstrado que os fármacos que inibem ou induzem a isozima CYP3A4 influenciam a farma-cocinética do imatinib (Bolton A. E., Peng B., Hubert M. et al. Câncer Chemother. Pharmacol. 2004; 53:102-106;

Dutreix C., Peng B., Mehring G. et al. Câncer Chemother. Pharmacol. 2004; 54:290-294; Smith P. F., Bullock J. M.,

Booker B. M., et al. Pharmacother. 2004; 24 (11):1508-1514; Frye R. F., Fitzgerald S. M., Lagattuta T. F., Hruska M. W., Egorin M. J. Clin. Pharmacol. Thr. 2004; 76:323-329).

Ao longo da presente invenção o sal monomesilato de imatinib é utilizado no passo (a), e.g. numa dose oral diária entre 200 e 800 mg, preferencialmente numa dose diária de 400 mg.

Os métodos aqui descritos são particularmente vantajosos para doentes com CML que têm uma pontuação Sokal intermédia (ISS). Os métodos para determinação da ISS são conhecidos por um especialista na matéria. 9 ΡΕ2068938

Outro aspecto importante da presente invenção é a utilização de mesilato de imatinib para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma leucemia Ph+, em que a dose do sal farmaceuticamente aceitável é ajustada de modo que seja mantida no referido doente uma Cmin de pelo menos 1000 ng de imatinib/mL.

Breve discussão das Figuras

Fig. 1: Análise de curva ROC. A curva de caracteristica operativa do receptor (ROC) foi realizada para avaliar a discriminação potencial de concentrações plasmáticas de vale de imatinib para a MMR, e para identificar um limiar plasmático para uma sensibilidade e especificidade óptimas. A área sob a curva ROC (AUC) era de 0,775, com a melhor sensibilidade (76,5 por cento) e especificidade (70,6 por cento) a um limiar plasmático de 1002 ng por mililitro. Este limiar de 1002 ng por mililitro estava significativamente associado à presença da MMR (taxa de probabilidade ajustada, 7,83; intervalo de confiança de 95%, 2,58 a 23,76; P < 0,001).

Fig. 2: Gráfico de caixas. MMR significa resposta molecular major (redução logarítmica de 3 em níveis das transcrições de BCR-ABL). O gráfico mostra a dispersão em torno da mediana, para doentes com MMR (34 doentes, mediana = 1350,2 ng por mililitro) e sem MMR (34 doentes, mediana = 885,5 ng por mililitro). A linha através de cada caixa é a mediana. A aresta inferior é o primeiro quartil 10 ΡΕ2068938 e a aresta superior é o terceiro quartil. As barras de erro representam valores minimos e máximos. A linha inferior mostra a concentração alvo de 493,6 ng por mililitro (1 micromole por litro), necessária para resultar em morte celular positiva a BCR-ABL in vitro. A linha superior mostra o limiar plasmático eficiente de 1002 ng por mililitro para concentrações de vale de imatinib no tratamento da CML. A Fig. 3 mostra a variabilidade do nível da Cmin de imatinib observada no estudo IRIS em doentes todos obtendo a mesma dose diária de 400 mg de mesilato de imatinib. A Fig. 4 mostra a distribuição dos níveis de vale de imatinib a 400 mg por dia no dia 29 {n=351). A Fig. 5 mostra o nível de vale de imatinib por peso corporal (BW) ou área da superfície corporal (BSA). A Fig. 6 mostra a CCR ou a MMR pelo nível de vale do imatinib (dia 29). A Fig. 7 mostra níveis plasmáticos de vale correspondentes à obtenção de CCR e não CCR em doentes com CML-CP. As paredes superior e inferior de cada caixa representam o 75° e o 25° percentis. Os bigodes (barras de erro) em cima em abaixo da caixa indicam o 90° e 10° percentis, e os pontos representam o 95° e 5o percentis. 11 ΡΕ2068938 A Fig. 8 ilustra a sobrevivência sem eventos (EFS) agrupada com base nos quartis dos niveis de vale da farmacocinética (PK) do imatinib. 0 grupo Q1 é representado pela linha mais baixa, o grupo Q2-Q3 corresponde à linha do meio e o grupo Q4 é representado pela linha mais alta.

Para efeitos da presente invenção, o imatinib é aplicado na forma do seu sal monomesilato. 0 monomesilato de imatinib também pode ser preparado de acordo com os processos descritos na US 6894051. Analogamente também estão compreendidos os correspondentes polimorfos, e.g. modificações cristalinas, que ai estão descritos. A colheita de uma amostra de sangue de doentes com CML requerida segundo o passo (b) das utilizações aqui descritas pode ser feita por procedimentos correntes do estado da técnica. Um procedimento adequado para a determinação do nivel plasmático de vale Cmin de imatinib e N-{5-[4-(piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidino-amina foi descrito por R. Bakhtiar R. et al. em J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sei. 2002 Mar 5; 768(2): 325-40.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes são ilustrativos, para sugerir um método para a prática da presente invenção. As 12 ΡΕ2068938 quantidades de ingredientes, representadas por percentagem em peso da composição farmacêutica, utilizadas em cada exemplo estão indicadas adiante. EXEMPLO 1 - Concepção do estudo, análise esta-tística e resultados do estudo de Bordéus

DOENTES

Os doentes incluídos no estudo tinham CML na fase crónica ou na fase acelerada. Foram acompanhados no Departamento de Hematologia e Doenças do Sangue do Centro do Hospital de Bordéus (CHU de Bordeaux) e no Instituto Bergonie, Centro Regional do Cancro. Todos os doentes foram tratados por via oral com a dose normalizada de mesilato de imatinib (i.e. 400 mg ou 600 mg uma vez por dia para doentes com CML na fase crónica ou na fase aguda, respectivamente) durante pelo menos 12 meses. Na população do estudo, foram realizadas colheitas de amostras de sangue entre Junho de 2004 e Março de 2006, para testar a associação entre as concentrações plasmáticas de vale do imatinib e a resposta ao tratamento. Os critérios de exclusão foram a iniciação da terapêutica com mesilato de imatinib menos de um ano antes, crise aguda antes ou durante a terapêutica com mesilato de imatinib, colheita de sangue realizada fora dos limites temporais da concentração de vale, mau cumprimento do tratamento, identificação de mutações genéticas no domínio de quinase de Bcr-Abl. ΡΕ2068938

QUANTIFICAÇÃO DA RESPOSTA À TERAPÊUTICA A resposta citogenética à terapêutica com mesi-lato de imatinib foi avaliada utilizando uma análise citogenética convencional de metafases de medula óssea. Os respondedores citogenéticos foram definidos como tendo OCR, í.e. 0 por cento de metafases positivas ao cromossoma Filadélfia entre pelo menos 25 células em metafase no aspirado de medula óssea (Colombat M., Fort Μ. P., Chollet C. et al. Haematologica 2006; 91:162-8). O ensaio quantitativo em tempo real da reacção em cadeia de polimerase de transcriptase inversa foi utilizado para avaliar os niveis de transcrições de BCR-ABL e quantificar a resposta molecular (Colombat M., Fort Μ. P., Chollet C. et al., ver acima). Resumidamente, sangue periférico anticoagulado com EDTA foi colhido para realização da extracção de ARN seguida pela reacção em cadeia de polimerase de transcriptase inversa quantitativa em tempo real. A quantificação das transcrições de BCR-ABL foi realizada segundo as recomendações propostas recentemente para a harmonização de resultados (Hughes T. P., Deininger M., Hochhaus A. et al. Blood 2006; 108:28-37). Assim, os resultados foram dados utilizando o gene ABL como o controlo do gene e foram expressos como percentagem de BCR-ABL / ABL. Foi calculada uma linha de base normalizada por determinação da relação de BCR-ABL / ABL em 40 doentes com CML em fase crónica a partir de sangue colhido antes de qualquer tratamento. Para cada amostra, esta linha de 14 ΡΕ2068938 base foi utilizada para avaliar e estimar a redução da transcrição de BCR-ABL. Foi definida uma MMR como uma redução dos niveis de transcrição de BCR-ABL de pelo menos 3 log após 12 meses de terapêutica com mesilato de imatinib (Hughes T. P., Kaeda J., Branford S. et ai. International Randomised Study of Interferon versus STI571 (IRIS) Study Group. N. Engl. J. Med. 2003; 349:1423-32).

QUANTIFICAÇÃO DAS CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE VALE DE IMATINIB

Foram colhidas amostras de sangue para quantificação do imatinib plasmático no estado estacionário entre 21 e 27 horas após a última administração do fármaco. As concentrações plasmáticas de vale do imatinib foram determinadas utilizando cromatografia líquida de alto desempenho acoplada a espectrometria de massa tandem com ionização por electropulverização (Titier K., Picard S., Ducint D. et al. Ther. Drug Monít. 2005; 27:634-40.

[Erratum, Ther. Drug Monít. 2005; 27:810]). Amostras de referência puras de mesilato de imatinib e o seu padrão interno (Imatinib-D8) foram gentilmente doadas pela Novar- tis (Rueil- Malmaison, França). A preparação das amostras consistiu numa extracção líquido-líquido, realizada a partir de 200 microlitros de plasma. Em seguida, 5 microlitros de extracto foram injectados no sistema cromatográfico. A unidade de cromatografia liquida de alto ® desempenho consistiu num módulo de separação Alliance 2690 (Waters, Milford, MA, EUA) comandado pelo software 15 ΡΕ2068938 ®

Masslynx . Ο imatmib e o imatinib-D8 foram separados numa ® coluna de fase inversa (X-Terra RP18, [100x2,1 milímetros,

5 micrometros], Waters) com um gradiente de acetonitrilo-tampão formato. O tempo total de execução da análise foi de 6 minutos a um caudal de 0,3 mililitros por minuto. A quantificação do imatinib foi realizada utilizando , . ® espectrometria de massa tandem (QuattroMicro , Waters,

Milford MA, EUA) com uma interface de ionização por electropulverização em modo de iões positivos. A voltagem do cone foi fixada em 40 volts para o imatinib e o seu padrão interno, e a energia de colisão foi regulada para 30 electrões volt para os dois compostos. O imatinib e o imatinib-D8 foram detectados na monitorização de transições de reacções múltiplas. Para quantificar o imatinib, foi medida a área do pico correspondente à reacção m/z 494.2 -> m/z 394,1 (imatinib) em relação à da reacção de m/z 502,2 -> m/z 394,1 (padrão interno). A identificação do imatinib foi confirmada por uma segunda transição específica na monitorização de reacções múltiplas: m/z 494.2 ^ 217,2.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

Relativamente a variáveis quantitativas, foram feitas comparações da média entre dois grupos utilizando o teste t de Student ou o teste de Wilcoxon de postos sinalizados quando apropriado. Na presença de mais do que dois grupos, utilizou-se uma análise de variância ou um teste de Kruskal-Wallis. Relativamente às variáveis 16 ΡΕ2068938 qualitativas, foram efectuadas comparações de proporções 2 utilizando um teste χ ou teste exacto de Fisher quando apropriado. No estado estacionário, a variabilidade das concentrações plasmáticas de vale do imatinib foi expressa pelos seguintes parâmetros: média das concentrações plasmáticas de vale, desvio padrão (DP), coeficiente de variação, mediana, primeiro e terceiro quartis, concentrações plasmáticas de vale máxima e mínima medidas.

Para CCR e MMR sucessivamente, grupos de respon-dedores e grupos de doentes que não responderam foram comparados relativamente às suas concentrações plasmáticas de vale de imatinib médias. Foi investigada uma possível associação entre a MMR e as seguintes variáveis: caracte-rísticas quantitativas tais como a idade e a pontuação de Sokal; e características qualitativas tais como o sexo, grupo de risco de Sokal, CML na fase acelerada no início da terapêutica com mesilato de imatinib, administração de interferão antes do tratamento com mesilato de imatinib, nível da dose diária de mesilato de imatinib. Foi avaliada qualquer relação entre os níveis da transcrição de BCR-ABL e o intervalo de tempo desde a data do início do tratamento com mesilato de imatinib até à data da análise molecular. A análise da curva ROC foi realizada com um modelo de regressão logística multivariada, ajustado quanto à idade e sexo, para avaliar uma discriminação poten- 17 ΡΕ2068938 ciai das concentrações plasmáticas de vale do imatinib para MMR, e identificar um limiar plasmático para sensibilidade e especificidade óptimas. Os resultados foram expressos como razão de possibilidades ajustada; intervalo de confiança de 95 por cento; valor de P do teste de Wald.

Os valores de P bilaterais foram descritos para ensaios estatísticos (P<0,05 indicou significância). Todas as análises foram feitas utilizando o software SAS (versão 9.1, Cary, NC, EUA).

DOENTES INCLUÍDOS PARA INVESTIGAÇÃO

Foram considerados para participação no estudo noventa e cinco doentes com CML. Um doente foi excluído porque se verificou estar em crise aguda. Vinte e quatro doentes foram excluídos devido a uma colheita de sangue inadequada í.e. realizada fora dos limites de tempo para a determinação da concentração de vale de imatinib. Um doente foi excluído por ter sido identificado mau cumprimento da terapêutica com imatinib: este doente não respondeu hematologicamente e tinha níveis plasmáticos de imatinib abaixo de 10 ng por mililitro. Um doente foi excluído porque foi identificada uma mutação G250E foi no domínio de quinase de Bcr-Abl. Finalmente, foram incluídos para investigação 68 doentes com CML. Cinquenta doentes e 18 doentes foram respectivamente tratados com 400 mg e 600 mg de imatinib uma vez por dia. 18 ΡΕ2068938

VARIABILIDADE DAS CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE VALE DE IMATINIB ENTRE DOENTES

As variações das concentrações plasmáticas de vale de imatinib para cada regime de dosagem diário de mesilato de imatinib (400 mg e 600 mg) estão apresentadas na Tabela 1.1. Estas concentrações de imatinib eram altamente variáveis variando na gama de 181 a 2947 ng por mililitro, confirmando a elevada variabilidade previamente descrita entre indivíduos em concentrações plasmáticas de vale de imatinib para uma dada dose diária (Peng B., Hayes M., Resta D. et al. J. Clin. Oncol. 2004; 22:935-42.)

Tabela 1.1 Variabilidade das concentrações plasmáticas de vale de imatinib entre doentes (n=68)1 2 3 4. Nível de dose diária

Dispersão em tomo da Mediana Q75 $ Mínimo Máximo média valor DP § CV ! Q25 t médio_ 400 mg 1058 557 52,6 997 722 1285 181 2947 600 mg 1444 710 49,2 1315 902 1629 603 2922 1

Os parâmetros de variações das concentrações plasmáticas de vale de imatinib 2 são expressos em ng por mililitro e descritos para cada regime de dose diária de mesilato de imatinib: 400 mg (50 doentes) e 600 mg (18 doentes) . Estes dados resultam da análise de colheitas de amostras de sangue (utilizando cromatografia líquida de alto desempenho acoplada a espectrometria de massa tandem com ionização por electropulverização) realizada, no estado estacionário, nos 68 doentes com CML incluídos no estudo, t Q25 é o primeiro quartil. 3 Φ Q75 é o terceiro quartil. 4 DP é o desvio padrão. ! é o coeficiente de variação expresso em percentagem. 19 ΡΕ2068938

CARACTERÍSTICAS DOS DOENTES DE ACORDO COM A RESPOSTA AO IMATINIB

Dos 68 doentes com CML incluídos para investigação, 56 conseguiram uma OCR após pelo menos um ano de tratamento.

As concentrações plasmáticas de vale médias de imatinib (+DP) eram 1123,3 ± 616,6 ng por mililitro e 694,2 ± 556, 0 ng por mililitro em doentes com OCR {56 doentes) e sem OCR (12 doentes), respectivamente (P=0,02). No que se refere à resposta molecular, as principais características dos 60 doentes com CML, classificadas como as com ou sem MMR, estão sumariadas na Tabela 1.2. As concentrações plasmáticas de vale médias de imatinib eram significativamente mais altas no grupo com MMR (1452,1 ± 649,1 ng por mililitro) do que no grupo sem MMR (869,3 ± 427,5 ng por mililitro, P<0,001). Não foi encontrada diferença significativa na dose diária de mesilato de imatinib entre doentes com ou sem MMR. Além disso, a MMR ao imatinib não estava relacionada com as seguintes características: dados clínicos (idade, sexo), CML em fase acelerada no início da terapêutica com mesilato de imatinib, administração de interferão antes do tratamento com mesilato de imatinib. Além disso, a MMR ao tratamento não estava estatisticamente associada ao tempo decorrido entre o início da terapêutica com mesilato de imatinib e a análise molecular: os valores da média (+DP) foram 986,5 ± 20 ΡΕ2068938 427 dias e 966, 5 ± 560 dias em grupos com e sem MMR, respectivamente (P=0,87). Quatro grupos de doentes foram comparados de acordo com os dados das suas análises moleculares (utilizando um teste de Kruskal-Wallis) : dentro de 560 dias do inicio do tratamento com mesilato de imatinib (16 doentes), entre 560 e 900 dias após o inicio do tratamento com mesilato de imatinib (18 doentes), entre 900 e 1325 dias após o inicio do tratamento com mesilato de imatinib (17 doentes), mais do que 1325 dias após o inicio do tratamento com mesilato de imatinib (17 doentes) . O ensaio mostrou que não havia diferença significativa nos níveis de transcrição de BCR-ABL entre os quatro grupos (P=0,48). A taxa de resposta molecular não era portanto dependente do tempo na presente investigação.

Tabela 1.2. Características dos doentes de acordo com a resposta molecular à terapêutica com imatinib.

Sem MMR* Com MMR Valor Características Ν°Φ dados § N° dados P + Características quantitativas Concentrações plasmáticas de vale de imatinib | 34 869,31427,5 34 1452,11649,1 <0,001 Idade 34 50,7113,6 34 51,7113,7 0,76 Pontuação Sokal 32 0,910,4 33 1,010,4 0,33

Características qualitativas

Sexo 0,09 Género masculino 24 70,6 17 50,0 Género feminino 10 29,4 17 50,0

Grupo de risco de Sokal 0,69 ΡΕ2068938 21 (continuação)

Sem MMR* Com MMR Valor Características Ν°Φ dados § N° dados P t Características qualitativas <0,8 15 44,1 14 41,2 [0,8-1,2] 12 35,3 11 32,4 >1,2 5 14,7 8 23,5 CML de fase acelerada não 26 76,5 24 70,6 0,58 sim 8 23,5 10 29,4 Interferão antes do imatinib não 15 44,1 13 38,2 0,62 sim 19 55,9 21 61,8 Dose diária de imatinib 400 mg 25 73,5 25 73,5 1,00 600 mg 9 26,5 9 26,5 *MMR significa a resposta molecular principal (redução de 3 log dos níveis de transcrição de BCR-ABL). As principais características dos 68 doentes com CML estão classificadas nos que têm e nos que não têm MMR. tValor P foi avaliado utilizando o teste t de Student para variáveis quantitativas e o teste χ2 para variáveis qualitativas. Ν°Φ é o número de doentes. dados § são os valores médios (± desvio padrão) para características quantitativas. Os dados são proporções em percentagem para características qualitativas. ! As concentrações plasmáticas de vale de imatinib são expressas em ng por mililitro.

LIMIAR DE VALE DE IMATINIB PLASMÁTICO PARA A RESPOSTA MOLECULAR MAJOR A análise da curva ROC da concentração-efeito testou o potencial de discriminação das concentrações plasmáticas de vale do imatinib para a MMR (Fig. 1) . Para 22 ΡΕ2068938

esta última, a área sob a curva ROC era 0,775, com a melhor sensibilidade (76,5 por cento) e especificidade (70,6 por cento) num limiar plasmático de 1002 ng de imatinib por mililitro. Este limiar de 1002 ng por mililitro estava significativamente associado à presença da MMR (probabilidade ajustada, 7,83; intervalo de confiança de 95 por cento, 2,58 a 23,76; P<0,001). O diagrama de caixa de bigodes das concentrações plasmáticas de vale do imatinib mostraram a dispersão em torno da mediana (Fig. 2) para doentes com MMR (34 doentes, mediana = 1350,2 ng por mililitro) e sem MMR (34 doentes, mediana = 885, 5 ng por mililitro) . No grupo com MMR, 26 doentes (76,5 por cento) dos 34 doentes tinham concentrações plasmáticas de vale de imatinib que excediam os 1002 ng por mililitro e não havia doentes que tivessem concentrações de imatinib abaixo de 493,6 ng por mililitro (1 micromole por litro) que á a concentração alvo inicialmente descrita necessária para resultar em morte celular positiva a BCR-ABL in Vitro. No grupo sem MMR, 24 doentes (70,6 por cento) dos 34 doentes tinham concentrações plasmáticas de vale de imatinib abaixo do limiar dos 1002 ng por mililitro e havia 7 doentes (20,6 por cento) que tinham concentrações plasmáticas de vale de imatinib abaixo de 493,6 ng por mililitro (1 micromole por litro).

EXEMPLO 2 - Análise dos dados do estudo IRIS

Neste estudo, os níveis plasmáticos de vale de imatinib no estado estacionário a seguir ao primeiro mês 23 ΡΕ2068938 de tratamento (dia 29) demonstraram ser uma covariável prognóstica significativa para as respostas clinicas no longo prazo em doentes com CML. A variabilidade da exposição ao imatinib tem implicações clinicas. A obtenção de uma CCR é um substituto validado para o beneficio clinico na CML e uma medida apropriada da eficácia antileucémica inicial. Os tempos até à CCR e até à MMR no seio de doentes com CCR eram significativamente diferentes entre doentes com diferentes exposições plasmáticas a imatinib agrupados em quartis (p<0,025). Os doentes que alcançaram uma CCR num ano tinham concentrações de imatinib no estado estacionário após um mês que eram superiores às dos que não alcançaram a CCR. Os valores globais de Cmj_n eram estatisticamente significativamente mais altos em doentes que alcançaram uma CCR durante o estudo (média de 1009 ng/mL contra 812 ng/mL) . Assim, mantendo um nivel de vale de imatinib em ou acima de 1000 ng/mL pode ser importante para a CCR. Este resultado é consistente com o valor do limiar de cerca de 100 ng/mL encontrado no Exemplo 1.

Nesta análise, assumiu-se que os doentes mantinham adesão à terapêutica com imatinib, tanto durante o primeiro mês como nos meses subsequentes. Contudo, esta é uma variável desconhecida embora os doentes tenham apresentado registos das doses administradas durante este ensaio. Embora a adesão à terapêutica seja uma determinante critica da exactidão e validade da análise farmaco- 24 ΡΕ2068938 cinética, era razoável admitir que os níveis plasmáticos de imatinib e CGP74588 estivessem no estado estacionário no dia 29 neste estudo clínico bem monitorizado. Os doentes recrutados neste estudo foram diagnosticados de novo com uma doença com risco de vida e nas fases precoces de tratamento - um ponto em que havia um grande incentivo para tomar doses diárias de imatinib, um fármaco relativamente bem tolerado. Níveis elevados de não adesão ao imatinib neste estudo eram improváveis para a maioria dos doentes. Dos 553 doentes recrutados no braço do tratamento com imatinib, quase 20% dos doentes tinham um aumento progressivo da dose por razões clínicas para doses diárias de 600-800 mg, sendo o tempo médio para o aumento progressivo da dose de 22 meses (Dados não apresentados). A não adesão ao imatinib foi documentada em doentes com CML e podia ter impacto nas respostas clínicas e na correlação entre a resposta clínica e a farmacocinética (PK) através da exposição.

Observou-se uma correlação entre taxas de MMR e exposição ao imatinib. A taxa de MMR estimada era significativamente mais baixa em doentes com baixos níveis de imatinib; numa estimativa só 25% de todo os doentes com níveis de imatinib <647 ng/mL conseguiram uma MMR num ano, enquanto que 40% de doentes com níveis mais altos de imatinib tiveram essa desposta dentro de 1 ano. Aos 4 anos, uma estimativa de 53% dos doentes em Q1 tinha obtido uma MMR apesar dos baixos níveis de imatinib no estado estacionário (dia 29) em comparação com 80% dos doentes em 25 ΡΕ2068938 Q4 (e 72% dos doentes dentro da gama inter—quartis, IQ) . A MMR é um prognóstico de eficácia e sobrevivência no longo prazo. Os doentes que não têm MMR têm taxas acrescidas de progressão da doença. Assim o ajustamento precoce da dose para doentes com níveis baixos de imatinib no estado estacionário pode melhorar a eficácia no longo prazo.

Para além das taxas das respostas OCR e MMR, o nível de vale da farmacocinética do imatinib pareceu estar de alguma forma correlacionado com a sobrevivência sem de eventos (EFS), embora não fosse conseguida uma diferença estatisticamente significativa. A sobrevivência sem eventos é um evento complicado que pode ser confundido com muitos factores diferentes tais como acessibilidade a outros tratamentos, aumento progressivo da dose intra-doentes na fase posterior do período de tratamento, etc. Apesar disso, os doentes com um nível de vale de imatinib baixo tendem a ter uma EFS mais fraca do que doentes com níveis de imatinib mais altos. Como se esperava, a exposição ao imatinib estava correlacionada com a taxa de abandono. Os doentes no quartil inferior tinham a mayor taxa de abandono do que nos inter-quartis e quartil superior. 0 que é interessante, uma das razões do abandono estava relacionada com um efeito terapêutico insatisfatório, que foi consistente com as observações da análise de correlação entre desposta clínica (CCR ou MMR) e as concentrações de imatinib dos quartis. 0 nosso relatório descreve o nível de vale do imatinib no estado estacionário. Foram observados resul- 26 ΡΕ2068938 tados semelhantes para o metabolito activo principal, CGP74588. Contudo, considerando a contribuição relativamente pequena do metabolito para a exposição ao imatinib (<20%), a determinação do fármaco mãe no plasma representa o componente activo principal para a actividade biológica. Se o metabolismo do imatinib fosse alterado, por exemplo por um indutor ou inibidor de CYP, a determinação tanto do imatinib como do metabolito podia ser necessária.

Em conclusão, a exposição a imatinib no plasma no estado estacionário medida após o primeiro mês de tata-mento com uma dose padrão de 4 00 mg correlacionou-se com as respostas citogenética e molecular a longo prazo. A demografia dos doentes incluindo idade, género e tamanho corporal têm impacto minimo na exposição a imatinib no plasma considerando a grande variabilidade inter-doentes da exposição. A manutenção de niveis plasmáticos de vale em ou acima da concentração média da população de aproxi-madamente 1000 ng/mL pode ser importante para a desposta CCR e MMR, sobrevivência livre, e eficácia terapêutica satisfatória em doentes com CML em fase crónica. Quaisquer factores que possam afectar a exposição ao imatinib, tais como a absorção do fármaco, metabolismo e interacções entre medicamentos receitados, podem assim ter impacto na capacidade de atingir um beneficio terapêutico máximo. A informação relativa à exposição ao imatinib no sangue durante a terapêutica tem potencial para servir como uma ferramenta valiosa e merece validação prospectiva. ΡΕ2068938 27 Métodos

Os doentes incluídos nesta análise foram recrutados no ensaio IRIS e atribuídos aleatoriamente ao tratamento inicial com imatinib a 400 mg/dia. O desenho do estudo e as características dos doentes para a totalidade dos 553 doentes randomizados para imatinib incluindo idade, género, peso corporal, área da superfície corporal bem como resultados, foram descritos previamente (0'Brien S. G., Guilhot F., Larson R. A. et al. N. Eng. J. Med. 2003; 348: 994-1004).

As taxas de CCR (definidas como 0% de células na metafase Ph+ de pelo menos 20 experiências) na população de estudo e a resposta molecular major (MMR, definida como uma redução á 3 log da razão BCR - ABL/BCR a partir de uma linha de base normalizada) em indivíduos que tiveram uma CCR foram descritos anteriormente (0'Brien S. G., Guilhot F., Larson R. A. et al. ver acima).

Este exemplo está focalizado nos 351 doentes com medições de PK disponíveis. A sobrevivência sem eventos (EFS) foi avaliada até 5 anos e foi medida a partir da inscrição no ensaio clínico até qualquer dos seguintes eventos: morte por qualquer causa, perda de uma MMR, perda de uma resposta hematológica completa, ou progressão para a fase acelerada ou aguda. Os doentes vivos foram submetidos a censo quanto à sobrevivência como última forma de acompanhamento. As CCR foram avaliadas até aos 5 anos. A obtenção da MMR só foi analisada até 24 meses após 28 ΡΕ2068938 o início do tratamento devido aos dados limitados após essa altura. A disposição dos doentes (com informação PK disponível) e as razões para o abandono após o tratamento de 5 anos foram tabeladas relativamente ao cruzamento com o outro braço do tratamento, eventos adversos, efeito terapêutico insatisfatório e outras razões (incluindo procedimento anormal, já não requerer o fármaco de estudo (BMT), violação do protocolo, o indivíduo retirou o consentimento, perda do acompanhamento e morte).

Análise farmacocinética da amostra

Amostras de sangue foram colhidas antes da administração de imatinib no dia 2 (i.e. 24 horas depois da primeira dose) e novamente no dia 29 (nível de vale no estado estacionário). As concentrações plasmáticas de imatinib e CGP74588 foram determinadas por cromatografía líquida e espectrometria de massa tandem (LC/MS/MS). O limite de quantificação era 5 ng/mL para ambos imatinib e CGP74588; o ensaio foi totalmente validado (Bakhtiar R., Lohne J., Ramos L., Khemani L., Hayes M., Tse F.; J. Chromatog. B Anal. Technol. Bíomed. Life Sei. 2002; 768:325-40). A exactidão e a precisão eram 104% ± 6% no limite inferior de quantificação e 99% ± 5% a 108% ± 5% em toda a gama de concentrações de 4-10000 ng/mL.

Análise dos dados

As concentrações plasmáticas de vale (valor de Cmin) de imatinib e do seu metabolito após a primeira dose e 29 ΡΕ2068938 no estado estacionário foram analisadas e foi realizada retrospectivamente a análise da correlação com respostas clinicas incluindo a CCR e a MMR, bem como a disposição dos doentes após 2 e 5 anos de tratamento. Foi avaliada a correlação dos níveis de vale PK com a idade, género, peso corporal e área da superfície corporal. Os níveis plasmáticos de vale de imatinib e do CGP74588 nos dias 2 e 29 foram agrupados em quatro quartis. 0 quartil inferior (Ql) inclui os dados sobre os 25% de doentes com os valores da concentração mais baixos observados, enquanto que os quartis Q2 e Q3 se estendem 25% para baixo e para cima da concentração mediana, respectivamente. 0 quartil superior (Q4) inclui os 25% de doentes como os valores da concentração mais altos. Os 50% de dados centrais, i.e. excluindo Ql e Q4, foram combinados para todas as análises e são referidos conjuntamente como quartis intermédios (IQ) . Estes três grupos (Ql, IQ e Q4) foram utilizados para estratificação consoante apropriado. As taxas das respostas citogenética e molecular foram estimadas utilizando o método de Kaplan-Meier, e os estratos comparados exploratoriamente pelo teste de "log-rank". A correlação entre níveis de vale e variáveis demográficas foi avaliada por meio do coeficiente de correlação de ordens de Spearman.

Resultados

Demografia e níveis plasmáticos de vale de imatinib e dos seus metabolitos

Os dados farmacocinéticos estavam disponíveis de 30 ΡΕ2068938 um total de 351 doentes (221 homens e 130 mulheres) . O peso corporal médio era 85,9 ± 16,8 (DP) kg para os homens (mediana, 83,6, e gama 52,9 a 163,3) e 72,4 ± 18,1 kg para as mulheres (mediana, 68,9, e gama, 40,0 a 133,0). A área 2 da superfície corporal (BSA) era 2,0 ± 0,2 m para os 2 homens (mediana, 2,0 e gama, 1,53 a 2,8) e 1,8 ± 0,2 m para as mulheres (mediana, 1,75 e gama, 1,35 a 2,54). A média da idade da população era 50 anos (gama, 18 a 70 anos). Dos 351 doentes que tinham amostras susceptíveis de avaliação no sub-estudo PK, 238 permaneciam no estudo (67,8%), 10 cruzaram-se (2,8%), 113 (32,2%) abandonaram o imatinib devido a efeito terapêutico insatisfatório (n=51, 14,5%) ou outras razões tais como procedimentos anormais, violação de protocolo, perda do acompanhamento ou problemas administrativos (n=15, 4,3%).

Após a Ia dose de 4 00 mg, as concentrações de vale de 24 horas de imatinib e CGP74588 eram 517,7 ± 369,6 ng/mL e 82,7 ± 47,4 ng/mL, respectivamente. No dia 29, as concentrações de vale de imatinib e CGP74588 eram 979,0 ± 529,6 ng/mL e 241,9 ± 105,5 ng/mL, respectivamente; a proporção de concentração de metabolito para fármaco mãe era 0,268 ± 0,085 (n=351). Com base nos níveis de vale nos dias 2 e 29 para o mesmo indivíduo, calculou-se que a proporção da acumulação de metabolito até ao estado estacionário era 2,2 ± 1,15 para o imatinib e 3,38 ± 1,54 para o CGP74588. A distribuição das concentrações de vale do imatinib no estado estacionário está ilustrada na Figura 4. Havia 19 doentes com níveis de vale no dia 29 >2000 ng/mL incluídos no 4o quartil para análise. 31 ΡΕ2068938 0 nível plasmático de vale do imatinib era ligeiramente mais elevado nas mulheres do que nos homens (1078 ± 514,5 ng/mL contra 921 ± 530,8 ng/mL), respec-tivamente, e diferia em 17,2%), provavelmente devido às diferenças de peso corporal (18,7%) entre os géneros. O nível plasmático de vale do metabolito CGP74588 seguiu um padrão semelhante, enquanto que a proporção metabo-lito/fármaco mãe era a mesma em homens e mulheres. Havia uma correlação fraca entre níveis de vale de imatinib no 2 estado estacionário e tanto peso corporal (r =0,015) como 2 BSA (r =0,038) tal como ilustrado na Figura 5. Pressupondo uma relação linear simples entre peso corporal e nível de vale, um aumento de 40 kg para 120 kg de peso resultaria num decréscimo estimado do nível de vale de aproximada- mente 280 ng/mL. Também havia uma correlação fraca entre níveis de vale (ou proporção de metabolito/fármaco mãe) e 2 a idade dos doentes (r =0,02). Admitindo de novo um pressuposto simplificador de relação linear, os níveis de vale do imatinib aumentaram em 295 ng/mL com o aumento da idade dos 20 anos para os 70 anos. Contudo, devido à grande variabilidade de níveis plasmáticos de vale entre indivíduos, estes efeitos da idade, género, e BW ou BSA no imatinib através de exposição não têm probabilidade de ser clinicamente significativos.

Correlação da PK de exposição com respostas clínicas A Tabela 2.1 lista os níveis de vale no estado 32 ΡΕ2068938 estacionário de imatinib, CGP74588 e a sua proporção agrupada por quartis. As exposições de vale em Q2 e Q3 foram combinadas com IQ para representar os 50 por centro centrais da população. A Figura 6 (parte superior) mostra que as taxas de resposta CCR aos 5 anos eram significativamente diferentes entre diferentes quartis do nivel de vale de imatinib (p=0,0125). A diferença foi atribuída sobretudo a uma taxa de CCR mais baixa no grupo Ql (p=0,005, Ql vs. outros). Observou-se uma tendência semelhante para taxas de MMR aos 2 anos relativamente aos níveis de exposição plasmáticos no estado estacionário. Os doentes em Ql tinham uma taxa de MMR mais baixa do que outros grupos combinados, embora não fosse atingida uma diferença estatisticamente significativa entre os três grupos dos quartis (p=0,08). A exposição de vale a imatinib em doentes que eventualmente conseguiram uma CCR era significativamente mais alta do que naqueles que não tiveram uma CCR, 1009 ± 544 ng/mL contra 812 ± 409 ng/mL, respectivamente (p=0,01, Figura 7). Não se observou uma diferença significativa na PK de exposição entre os que responderam com MMR e os que não responderam com MMR. A análise estatística das taxas de MMR foi realizada até 24 meses devido aos dados limitados a partir daí.

Pareceu haver uma tendência na sobrevivência sem eventos (EFS) em relação aos níveis de vale do imatinib, uma EFS relativamente mais fraca no grupo Ql do que nos outros quartis. Contudo, não se obteve diferenças estatisticamente significativas com o conjunto de dados disponí- ΡΕ2068938 veis (Figura 8) . Uma tendência semelhante de correlação entre a predisposição dos doentes (ou abandono) e niveis de vale PK (Tabela 2.3) . Após 2 anos de tratamento, o número de doentes que continuavam era baixo no grupo Ql, 75,9% em comparação com 84,3% e 89,5% nos grupos IQ e Q4. Após 5 anos de tratamento, o número de doentes que continuava era de 58,6%, 72,5% e 76,7% para Ql, IQ e Q4, respectivamente. A principal razão para o abandono parece estar relacionada com um efeito terapêutico insatisfatório, 10,3%, 6,2% e 4,7% em Ql, IQ e Q4, respectivamente, após 2 anos de tratamento, e 18,4%, 14,6% e 8,1%, respectivamente. Após 5 anos de tratamento. A taxa de abandono relacionada com efeitos adversos ou morte era semelhante entre diferentes grupos dos quartis após 2 ou 4 anos de tratamento. Não houve doentes no grupo Q4 transferidos para o outro braço do tratamento (braço do interferão) em comparação com 4,6% e 3,4% nos grupos Ql e IQ, respectivamente. O cruzamento ocorreu sobretudo dentro do primeiro um ou dois anos após o início do tratamento. A resposta clínica (CCR, MMR ou sobrevivência) ou disposição dos doentes também estava correlacionada com os níveis de vale do metabolito CGP74588, uma vez que os níveis de fármaco mãe e metabolito estavam altamente correlacionados (0,76, coeficiente de correlação de Spear-man) . O nível plasmático de vale após a Ia dose também mostrou uma correlação com as respostas CCR e MMR, mas ΡΕ2068938 pareceu ser menos preditiva do que o nível de vale no estado estacionário.

Tabela 2.1 Níveis de vale no estado estacionário (Média(+DP)[gama]) de imatinib e CGP74588 por quartis

Dados do dia 29 Globais N=351 Quartil 1 N=87 Quartis 2 e 3 N=178 Quartil 4 N=86 Imatinib (ng/mL) 979 (±529, 6) 490 (±119,7) 889(+148,2) 1661 (+602,0) [153, 3910] [153, 644] [647, 1170] [1180, 3910] CGP74588 /ng/mL) 242(+105,5) 153(+48,5) 236(+65,8) 343 (±126,1) [50,2, 841] [50,2, 322] [105, 455] [160, 841] CGP74588/Imatinib 0,27(+0,085) 0,32 (±0,106) 0,27(+0,068) 0,21 (+0,052) [0,11, 0,84] [0,15, 0,84] [0,11, 0,51] [0,13, 0,36]

Tabela 2.2 Taxas (%) de CCR e MMR (%) nos diferentes quartis dos níveis de vale de imatinib no estado estacionário

Resultados Quartil 1 (n=87) Quartis 2 e 3 (n=178) Quartil 4 (n=86) CCR (% [IC de 95%]) 1 ano 59 [48, 70]* 71 [64, 78] 73 [63, 83] 2 anos 73 [63, 83] 80 [73,86] 84 [75, 92] 4 anos 81 [71, 91] 87 [81, 93] 89 [82, 96] MMR (%) em pts. com CCR 1 ano 43 [28,59] 56 [47, 66] 55 [41, 68] 2 anos 63 [49, 78] 78 [69, 86] 86 [76, 96] 4 anos 65 [50, 80] 83 [75, 91] 90 [81, 100] Tempo até CCR 8,3 5,7 5,6 (Mês [IC de 95%]) [2,7, 56,9] [2,7, 50,4] [2,8, 55,3] Tempo até MMR (%) em pts. com 16,7 11,5 12,2 CCR (meses) [2,8, 59,0] [2,7, 59,0] [2,8, 52,4] 35 ΡΕ2068938

Tabela 2,3 Disposição dos doentes após 2 e 5 anos de tratamento agrupados com base no nível de vale de imatinib no estado estacionário

Resultados Quartil 1 Quartis 2 e 3 Quartil 4 (n=87) (n=178) (n=86) n (%) n (%) n (%) Disposição após 2 anos Número de doentes que continuaram 66 (75,9) 150(84,3) 77 (89,5) Número de doentes cruzados para o outro braço do tratamento 4 (4,6) 6 (3,4) 0 (0) Tratamento abandonado 1. Efeito insatisfatório 9 (10,3) 11 (6,2) 4 (4,7) 2. Eventos adversos 3 (3,4) 5 (2,8) 2 (2,3) 3. Morte 0 3 (1,7) 1 (1,2) 4. Outros* 9 (10,3) 9 (5,1) 2 (2,3) Disposição após 5 anos Número de doentes que continuaram 51 (58,6) 129(72,5) 66 (76,7) Número de doentes cruzados para o outro braço do tratamento 4 (4,6) 6 (3,4) 0 (0) Tratamento abandonado 1. Efeito insatisfatório 16 (18,4) 26 (14,6) 7 (8,1) 2. Eventos adversos 4 (4,6) 5 (2,8) 6 (7,0) 3. Morte 1 (1,D 4 (2,2) 1 (1,2) 4. Outros* 15 (17,2) 14 (7,9) 6 (7,0) * Outros incluem: procedimento anormal, já não precisa do fármaco de estudo (BMT), violação de protocolo, o indivíduo retirou o consentimento, perda do acompanhamento, problemas administrativos.

Lisboa, 16 de Março de 2011

Claims (3)

1. ΡΕ2068938 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de imatinib ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma leucemia Ph+, em que (a) uma quantidade diária fixa pré-determinada entre 200 mq e 800 mq de sal monomesilato de imatinib deve ser administrada por via oral a um doente ser humano que sofre de uma leucemia Ph+, (b) pelo menos uma amostra de sanque do referido doente deve ser colhida nos 3 primeiros meses de tratamento, (c) o nivel plasmático de vale (Cmin) do imatinib deve ser determinado, e (d) a dose de imatinib ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis deve ser ajustada de modo a que seja obtida uma Cmin entre 1000 e 3000 ng/mL de imatinib, em que o doente não atinge uma Cmin entre 1000 e 3000 ng/mL após a administração da quantidade fixa pré-determinada do sal monomesilato de imatinib.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que a leucemia Ph+ é leucemia linfoblástica aguda 2 ΡΕ2068938 positiva ao cromossoma Filadélfia (Ph+ ALL) ou leucemia mielóide crónica (CML).
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que no passo (a) é administrada uma dose diária de 400 mg de sal monomesilato de imatinib. Lisboa, 16 de Março de 2011 ΡΕ2068938 1/8

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   :Míjss% amds a ra*>rkmizaç5o a te-itMb 1 ΡΕ2068938 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * US 88M35? § * US2005S2S7Í25A * U3 5521184à * WO £388121 §41 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição - 8;g. tflrfers; F. QotetiXrÉJL Larsoft *ráf' #. Er<gi J. md..2CCJ, voí, 34$, *§4- ÍQ04 * Oruter SJ; Qutifraf f : 0'BrtoB SG sí ai. w>bsfcaií οίΐϊκ !R$8 ifsiíísfegateís. Fjya-ys® Fo&swi-vjpaf Iíp-afems Tfietãpy ícr NeísAv OísgrOsed MyeSowi Lsrtd·:?-nva n C.í-.^íí-PSasaSFií-^a ânsias Rçspessss snti HsgF' Gveí3S Survwaí. tem Er-s J 2006, ^.355,2408-17 *. Peng B,, Bisysa SL; Rs.sta,B.;eM. f 2034, v":;: £2, 5-342 * Maftsn st ai. gfce<j 16 toetósí 28¾ kfc 1M,: SS5A * C oíomfest M; Fwf MPt CMsí C «t si, MsSscster ••HHRfeSStoR h Shrowíd SiiSÈataí mírsjMs o^sgsBgfe fsssfes&st sfter:: SI, ÍSS-S * BJ.Dmkeretai. AM Msá,, 5 396. veí. 2, 561-56® .* WBfci»s<m SR, J PímmsieàMí Bkspím^f voi 24. 475-$« ‘ P»hg-BW- Hs$ss lí; Sesla D et si, 2004, VOt. 22; 335-42 ' ·♦ Boites m.:: F&sg S; Mwbsrt *9 atai. CsmefCMmh <5ifi8 r PSwjjsacssí·, 2SÓ4, ss£:S3, 1SS-786 Dutrei* C ; BsngS ç SfelmagS stsí,CzmerÇXefx-oSherPhsmacst., 2m.: vol 54.290-2S4 SrMtfiPF Builock,iM · Booíssr SMelslÁíisRJHi* í»t*i«V 2» a* i£I<S-iFi-< * FtyeRF ; Riserefcl SM: Labuta TF ; Hrasl» MW; Egorin MJ. Ctes Píwmx* ~^f 2004, ye*. 76, 62.5-220 * R BakMforftpttà4φ^φ^&Μ^'Τ<ι^^ SVYW® i-ife S£j:;;,0S ?4ssc& 2032.VC1 768 £2}, 32S-40 * 'Csteasfeaí M c Fert MP ; Gíteist C si ai, si im$- * Muares. TS j Deífsi^geí M; Kedtfsaws A ei ai. Síoctf. 2006. ?0S. 26-37 * Híígheé TF \ Kàsda i j BísrtJfiS S st ai. 5a|epa-taa3 i^!Xfo3¥SBíi Btodj?'dE&&*Íss» »«« STÍ57? i. iRSSí StLidy Gkxíc. te E%<; J&ted. 2003, .vos,. .343, 1423-32 * TsíjsrK; PicardS ;Ou«>ítDstat. TterOvsgMMi 20£S, vsi. 27. 634-40 v Jm-fmsg Mssf 2265. ¥«4 £7,313: » Psísg S; Haye& Mtem B M, j ®in €msg!, 2004. «5f. 22,Si&42 * 0'Bffen SG: Sufifet Ψiaísofi Rëí: at M Sm J Aíód. 2¾¾ ¥0i. 34¾ SS4-Í:ÍD4 * BaisRísas· ft.;. Lelxse 4 Mn»* L; KftsRsatá i ; Hsyss M; Ts« Έ, J Crnsnsateg-S AfàtS· T$cfr>d Si-arosíi* Scí, 20*2, vot. 7SS. 325-40