JP2006527230A - Rafキナーゼ阻害剤としての2−アミノピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ある種の化合物が、MAPキナーゼシグナル伝達経路において機能するセリン/スレオニンキナーゼであるRAFキナーゼを阻害するという発見、および該化合物の、MAPキナーゼシグナル伝達経路における過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患、例えばある種の癌のような増殖性疾患の処置における使用に関する。
細胞はその細胞外環境の種々の態様を、種々のシグナル伝達経路を使用して核に伝達する。これらのシグナルの多くは、リン酸基の移動を介して種々の因子を活性化するタンパク質キナーゼにより伝達される。適当なキナーゼ活性の阻害によるシグナル伝達の妨害は、bcr−ablキナーゼの阻害剤であり、商品名GLEEVEC(米国)またはGLIVECとしてそのメシル酸塩として市販されているイマチニブで証明されているように、臨床的利益を有し得る。
本発明は、式(I)の化合物およびMAPキナーゼ経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、患者に有効量のRAFキナーゼ阻害量の式(I)の化合物を投与することを含む、方法に関する。
R1はフェニルラジカルまたはヘテロアリールラジカルであり;そして
R2はフェニルラジカルである。〕
の化合物、またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩により記載される。
nは0、1または2であり;
A1、A2およびA3はCであるか、またはA1およびA2はCであり、かつA3はNであるか、またはA1およびA3はNであり、かつA2はCであるか、またはA1はCであり、かつA2およびA3はNであり;
R3は−NR5R6、ハロゲン、−O−R8、−S−R8、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−NR7R8、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり;
R4はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ、ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されており;ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり;
R5、R6、R7およびR8は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはR5およびR6および/またはR7およびR8は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し;
R8はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは−NR7R8で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物、またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩である。
少なくとも1個のR4置換基は、好ましくはカルボニルに対してメタ位に位置する。
nは0、1または2であり;
R3は−NR5R6、ハロゲン、−O−R8、−S−R8、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−NR7R8、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり;
R4はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている);ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり;
R5、R6、R7およびR8は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはR5とR6またはR7とR8は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し;
R8はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシまたは−NR7R8で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物、またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩である。
の化合物を含む。
の化合物を含む。
nは0、1または2であり;
R3は水素、−NR5R6、ハロゲン、−O−R8、−S−R8、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−NR7R8、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり;
R4はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている);ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり;
R5、R6、R7およびR8は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはR5とR6またはR7とR8は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し;
R8はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシまたは−NR7R8で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
nは0、1または2であり;
R3は−NR5R6、ハロゲン、−O−R8、−S−R8、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−NR7R8、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり;
R4はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている);ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり;
R5、R6、R7およびR8は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはR5とR6またはR7とR8は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し;
R8はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシまたは−NR7R8で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
工程1
Vを適当に置換された安息香酸または安息香酸ハライドと標準条件下で反応させ、最終ベンズアミドを得る。
別の合成スキームは、R4が3−トリフルオロメチルである式(III)の化合物のための共通中間体の合成を記載する。当業者は本発明の化合物を製造するために、種々の出発物質を置換することが可能である。
下記実施例は、本発明を、その範囲を限定することなく説明するために提供する。
N−[4−メチル−3−(4−チアゾール−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
4−メチル−N*3*−(4−チアゾール−2−イル−ピリミジン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.17g、0.60mmol)、3−トリフルオロメチル−安息香酸(0.12g、0.63mmol)、BOP(0.32g、0.72mmol)およびDIEA(0.4mL、2.16mmol)の混合物を2.5mLのDMF中、室温で、窒素下、一晩撹拌する。17.5時間撹拌後、20mLの脱イオン水を沈殿に添加する。生成物および混合物を室温で45分撹拌し続ける。次いでそれらをブフナー漏斗を通して濾過し、10.0mLのCH3OHでトリチュレートし、15分撹拌し、再び濾過し、10.0mLのCH3OHで濯ぎ、乾燥させる。0.11gのN−[4−メチル−3−(4−チアゾール−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを黄色固体として得る。
API-MS m/z 456.1([M+H]+, 計算値456.1)
N−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
4−メチル−N*3*−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.36g、1.30mmol)、3−トリフルオロメチル−安息香酸(0.26g、1.36mmol)、BOP(0.69g、1.56mmol)およびDIEA(0.8mL、4.68mmol)の混合物を、5.0mLのDMF中、室温で、窒素下、一晩撹拌する50mLの脱イオン水を得られた沈殿に添加する。混合物を室温で45分撹拌し続け、次いでブフナー漏斗を通して濾過し、25.0mLのCH3OHでトリチュレートし、15分撹拌し、再び濾過し、25.0mLのCH3OHで濯ぎ、乾燥させる。0.41gのN−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを薄黄色固体として得る。
API-MS m/z 451.1([M+H]+, 計算値451.1)
N−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド
4−メチル−N*3*−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.55g、1.98mmol)、3−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−安息香酸(0.50g、2.08mmol)、BOP(1.05g、2.38mmol)およびDIEA(1.25mL、7.14mmol)の混合物を、10.0mLのDMF中、室温で20時間撹拌する。50mLの脱イオン水を得られた沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で45分撹拌し続ける。混合物を次いでブフナー漏斗を通して濾過し、20.0mLのCH3OHでトリチュレートし、15分撹拌し、再び濾過し、20.0mLのCH3OHで濯ぎ、乾燥させる。0.71gのN−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−ベンズアミドを薄黄色固体として得る。
API-MS m/z 499.4([M+H]+, 計算値499.4)
3−ジフルオロメトキシ−N−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
4−メチル−N*3*−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.55g、1.98mmol)、3−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−安息香酸(0.39g、2.08mmol)、BOP(1.05g、2.38mmol)およびDIEA(1.25mL、7.14mmol)の混合物を、10.0mLのDMF中、室温で一晩撹拌する。50mLの脱イオン水を沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で45分撹拌し続ける。次いでブフナー漏斗を通して濾過し、20.0mLのCH3OHでトリチュレートし、15分撹拌し、再び濾過し、20.0mLのCH3OHで濯ぎ、乾燥させる。0.79gの3−3−ジフルオロメトキシ−N−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミドを薄黄色固体として得る。
API-MS m/z 449.3([M+H]+, 計算値449.4)
3−ジメチルアミノ−N−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
4−メチル−N*3*−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.55g、1.98mmol)、3−ジメチルアミノ−安息香酸(0.34g、2.08mmol)、BOP(1.05g、2.38mmol)およびDIEA(1.25mL、7.14mmol)の混合物を、10.0mLのDMF中、室温で20時間撹拌する。50mLの脱イオン水を沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で45分撹拌し続ける。次いでブフナー漏斗を通して濾過し、20.0mLのCH3OHでトリチュレートし、15分撹拌し、再び濾過し、20.0mLのCH3OHで濯ぎ、乾燥させる。0.64gの3−ジメチルアミノ−N−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミドをオフホワイト色固体として得る。
API-MS m/z 426.1([M+H]+, 計算値426.2)
N−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド
4−メチル−N*3*−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.55g、1.98mmol)、3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−安息香酸(0.46g、2.08mmol)、BOP(1.05g、2.38mmol)およびDIEA(1.25mL、7.14mmol)の混合物を、10.0mLのDMF中、室温で20時間撹拌する。50mLの脱イオン水を沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で45分撹拌し続ける。次いでブフナー漏斗を通して濾過し、25.0mLのCH3OHでトリチュレートし、15分撹拌し、再び濾過し、25.0mLのCH3OHで濯ぎ、乾燥させる。0.63gのN−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミドを明黄色固体として得る。
API-MS m/z 481.3([M+H]+, 計算値481.1)
N−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアミド
4−メチル−N*3*−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.55g、1.98mmol)、3−トリフルオロメチルスルファニル−安息香酸(0.46g、2.08mmol)、BOP(1.05g、2.38mmol)およびDIEA(1.25mL、7.20mmol)の混合物を、6.0mLのDMF中、室温で一晩撹拌する。50mLの水を沈殿に添加する。生成物および混合物を室温で1時間撹拌し続け、次いでブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、10.0mLのCH3OHで45分トリチュレートし、乾燥させる。0.78gのN−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアミドを黄色固体として得る。
API-MS m/z 483.1([M+H]+, 計算値483.1)
N−{3−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N*3*−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−4−メチル−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.29g、0.95mmol)、3−トリフルオロメチル−安息香酸(0.19g、0.99mmol)、BOP(0.50g、1.14mmol)およびDIEA(0.6mL、3.42mmol)の混合物を5.0mLのDMF中、室温で一晩撹拌する。50mLの水を沈殿に添加する。生成物および混合物を室温で1時間撹拌し続け、次いでブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、6.0mLのCH3OHで45分トリチュレートし、乾燥させる。0.38gのN−{3−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを黄色固体として得る。
API-MS m/z 479.2([M+H]+, 計算値479.2)
N−[4−メチル−3−(4−フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
4−メチル−N*3*−(4−フェニル−ピリミジン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.50g、1.81mmol)、3−トリフルオロメチル−安息香酸(0.36g、1.90mmol)、BOP(0.96g、2.17mmol)およびDIEA(1.25mL、6.51mmol)の混合物を、6.0mLのDMF中、室温で一晩撹拌する。50mLの水を沈殿に添加する。生成物および混合物を室温で1時間撹拌し続け、次いでブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、10.0mLのCH3OHで45分トリチュレートし、乾燥させる。0.27gの黄色固体を得る。この生成物を再び5.0mLのCH3OHで1時間トリチュレートし、濾過し、乾燥させる。0.12gのN−[4−メチル−3−(4−フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを薄黄色固体として得る。
API-MS m/z 449.3([M+H]+, 計算値449.4)
N−{3−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N*3*−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル}−4−メチル−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.40g、1.30mmol)、3−トリフルオロメチル−安息香酸(0.26g、1.36mmol)、BOP(0.69g、1.56mmol)およびDIEA(0.8mL、4.68mmol)の混合物を、5.0mLのDMF中、室温で一晩撹拌する。50mLの水を沈殿に添加する。混合物を室温で1時間撹拌し続ける。次いでそれらをブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、10.0mLのCH3OHで45分トリチュレートし、乾燥させる。0.34gのN−{3−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドをオフホワイト色固体として得る。
API-MS m/z 479.2([M+H]+, 計算値479.2)
3−ジエチルアミノ−N−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
4−メチル−N*3*−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.55g、1.98mmol)、3−ジエチルアミノ−安息香酸(0.48g、2.08mmol)、HCl、BOP(1.05g、2.38mmol)およびDIEA(1.7mL、9.50mmol)の混合物を、6.0mLのDMF中、室温で一晩撹拌する。50mLの水を沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌し続ける。反応混合物を次いでブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、10.0mLのCH3OHで1時間トリチュレートし、乾燥させる。0.87gの3−ジエチルアミノ−N−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミドを薄黄色固体として得る。
API-MS m/z 454.1([M+H]+, 計算値454.2)
N−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
4−メチル−N*3*−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.55g、1.98mmol)、3−トリフルオロメトキシ−安息香酸(0.43g、2.08mmol)、BOP(1.05g、2.38mmol)およびDIEA(1.25mL、7.20mmol)の混合物を、6.0mLのDMF中、室温で一晩撹拌する。50mLの水を沈殿に添加する。混合物を室温で1時間撹拌し続ける。混合物を次いでブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、10.0mLのCH3OHで45分トリチュレートし、乾燥させる。0.91gのN−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドを薄黄色固体として得る。
API-MS m/z 467.2([M+H]+, 計算値467.1)
N−{3−[4−(3−エチル−ピラジン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N*3*−[4−(3−エチル−ピラジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−4−メチル−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.25g、0.82mmol)、3−トリフルオロメチル−安息香酸(0.16g、0.86mmol)、BOP(0.43g、0.98mmol)およびDIEA(0.5mL、2.95mmol)の混合物を、3.0mLのDMF中、室温で一晩撹拌する。50mLの水を沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌し続ける。次いでブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、2.0mLのCH3OHで1時間トリチュレートし、乾燥させる。0.18gのN−{3−[4−(3−エチル−ピラジン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドをオフホワイト色固体として得る。
API-MS m/z 479.5([M+H]+, 計算値479.5)
N−(4−メチル−3−{4−[6−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(500mg、1.03mmoles)を、5mLの3−モルホリン−4−イル−プロピルアミン中、110℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈する。黄色沈殿を濾過により回収し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルでトリチュレートし、真空下乾燥させる。白色固体を得る(275mg、収率45.2%)。
API-MS m/z 592.3([M+H]+, 計算値592.3)
N−(4−メチル−3−{4−[6−(ピリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(50mg、0.103mmoles)およびピリジン−4−イルアミン(0.5g、5.3mmoles)を1mLのDMSOに室温で溶解し、次いで110℃に加熱し、一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈する。沈殿を濾過により回収し、ジクロロメタンおよびメタノールでトリチュレートし、真空下乾燥させる。白色固体を得る(8.5mg、収率15.2%)。
API-MS m/z 542.4([M+H]+, 計算値542.5)
3−ジフルオロメトキシ−N−(3−{4−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−ベンズアミド
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド(160mg、0.331mmoles)を2mlの2−アミノ−エタノール中、110℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を濃縮する。濃い残渣をジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物でトリチュレートし、メタノール真空下乾燥させる。明黄色固体を得る(66mg、収率39.3%)。
API-MS m/z 507.2([M+H]+, 計算値507.2)
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N*3*−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−4,N*1*−ジメチル−ベンゼン−1,3−ジアミン(1.34g、4.298mmoles)、3−トリフルオロメチル−安息香酸(0.8575g、4.51mmoles)、BOP(2.28g、5.16mmoles)を10mLのDMFに溶解する。次いでDIEA(2.8ml、15.47mmoles)を上記混合物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。濃い反応混合物を水で希釈する。沈殿を水、飽和炭酸ナトリウム、水および冷メタノールで洗浄する。得られた生成物は黄色固体である(1.66g、収率80%)。
API-MS m/z 484.37, 486.45([M+H]+, [(M+2)+H]+, 計算値483.12, 486.12)
N−{3−[4−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N*3*−[4−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−4−メチル−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.2g、0.6242mmoles)、3−トリフルオロメチル−安息香酸(0.1246g、0.655mmoles)、BOP(0.331g、0.749mmoles)を5mLのDMFに溶解する。DIEA(0.4mL、2.247mmoles)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。濃い反応混合物を水で希釈する。沈殿をシリカゲルクロマトグラフィーに、80%酢酸エチルヘキサンと共に付す。得られた生成物は黄色固体である(180mg、収率61%)。
API-MS m/z, 493.5([M+H]+, 計算値493.5)
N−(3−{4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
NaH(90.9mg、2.27mmoles、60%)を、2−メトキシ−エタノール(78.6mg、1.033mmoles)の溶液に室温で添加する。反応混合物を室温で30分撹拌し続け、その後N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(50mg、0.1033mmoles)を添加する。反応混合物を室温でさらに4時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過し、白色固体を得る(64mg、100%)。
API-MS m/z 524.5([M+H]+, 計算値524.5
N−(4−メチル−3−{4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(50mg、0.103mmoles)を、1gの1−メチル−ピペラジン中、110℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、黄色沈殿を濾過により回収する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(55mg、収率97.2%)。
API-MS m/z 524.5([M+H]+, 計算値524.5)
N−{4−メチル−3−[4−(6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(50mg、0.103mmoles) を、2mLのメチルアミン(THF中2M)中、110℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、黄色沈殿を濾過により回収する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(31mg、収率63%)。
API-MS m/z 479.2([M+H]+, 計算値479.2)
N−{3−[4−(6−シクロプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(50mg、0.103mmoles)を、1mLのシクロプロピルアミン中、110℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈する。沈殿を濾過により回収し、エーテル中、再結晶する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(6mg、収率11.5%)。
API-MS m/z 505.3([M+H]+, 計算値505.2)
N−{3−[4−(6−シクロペンチルアミノ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(50mg、0.103mmoles)を、1mlのシクロペンチルアミン中、110℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈する。沈殿を濾過により回収し、エーテル中、再結晶する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(27mg、収率49.2%)。
API-MS m/z 533.3([M+H]+, 計算値533.2)
N−{4−メチル−3−[4−(6−チオモルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(50mg、0.103mmoles)を、1mLのチオモルホリン中、110℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により回収する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(50mg、収率87.9%)。
API-MS m/z 551.5([M+H]+, 計算値551.3)
N−{4−メチル−3−[4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(50mg、0.103mmoles)を1mLのモルホリン中、110℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により回収する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(46mg、収率83.3%)。
API-MS m/z 535.5([M+H]+, 計算値535.3)
N−{3−[4−(4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−5'−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(50mg、0.103mmoles)を、1mLのピペリジン−4−オール中、110℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により回収する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(54mg、収率98.4%)。
API-MS m/z 549.5([M+H]+, 計算値549.3)
N−(3−{4−[6−(3−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(50mg、0.103mmoles)を、1mlのN*1*,N*1*−ジエチル−プロパン−1,3−ジアミン中、110℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により回収する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(80mg、収率100%)。
API-MS m/z 578.6([M+H]+, 計算値578.4)
N−[4−メチル−3−(4−{6−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(50mg、0.103mmoles)を1mLのC−ピリジン−4−イル−メチルアミン中、110℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈する。沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(30mg、収率52.4%)。
API-MS m/z 556.5([M+H]+, 計算値556.5)
N−(3−{4−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(50mg、0.103mmoles)を1mLの2−メトキシ−エチルアミン中、110℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄する。真空下で乾燥後、黄色固体を得る(65mg、収率66.9%)。
API-MS m/z 523.5([M+H]+, 計算値523.5)
N−(3−{4−[6−(2−ヒドロキシ−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(50mg、0.103mmoles)を、1mLの1−メルカプト−プロパン−2−オール中、炭酸カリウム存在下、室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈する。沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄する。真空下で乾燥後、固体を得た(11mg、収率20%)。
API-MS m/z 540.4([M+H]+, 計算値540.5)
N−(4−メチル−3−{4−[6−(ピリジン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(50mg、0.103mmoles)、ピリジン−3−オール(98.7mg、1.03mmoles)、18−クラウン−6(20mg)、KOH(56mg)を、1mLのトルエン中、110℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈する。沈殿を濾過により回収し、さらにprep−TLC(100%酢酸エチル)で精製する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(11.3mg、収率26.2%)。
API-MS m/z 543.3([M+H]+, 計算値543.3)
N−(4−メチル−3−{4−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
NaH(90.9mg、2.27mmoles、60%)を、1−メチル−ピペリジン−4−オール(119mg、1.033mmoles)の2mLのDMF溶液に室温で添加する。反応混合物を室温で30分撹拌し、その後N−{3−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(50mg、0.1033mmoles)を添加する。反応混合物をさらに室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により得、さらにPREP−TLC(60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製する。真空下で乾燥後、固体生成物を得る(50mg、収率86.3%)。
API-MS m/z 563.4([M+H]+, 計算値563.5)
N−[3−([4,5']ビピリミジニル−2−イルアミノ)−4−メチル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N*3*−[4,5']ビピリミジニル−2−イル−4−メチル−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.23g、0.83mmol)、3−トリフルオロメチル−安息香酸(0.16g、0.87mmol)、BOP(0.44g、1.00mmol)およびDIEA(0.5mL、3.00mmol)の混合物を、3.0mLのDMF中、室温で一晩撹拌する。40mLの水を沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌し続ける。次いでブフナー漏斗を通して濾過し、2回5.0mLのCH3OHでトリチュレートし、乾燥させる。褐色固体を得る。該溶液をフラッシュクロマトグラフィーで、1:5 EtOAc:ヘキサン→1:1 EtOAc:ヘキサンを使用して精製する。溶媒を真空下除去する。0.14gのN−[3−([4,5']ビピリミジニル−2−イルアミノ)−4−メチル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを黄色固体として得る。
API-MS m/z 451.2([M+H]+, 計算値451.1)
3−フルオロ−N−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
4−メチル−N*3*−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン(0.55g、1.98mmol)、3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−安息香酸(0.43g、2.08mmol)、BOP(1.05g、2.38mmol)およびDIEA(1.25mL、7.20mmol)の混合物を、9.0mLのDMF中、室温で一晩撹拌する。25mLの水を沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌し続ける。次いでブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、10.0mLのCH3OHで1時間トリチュレートし、乾燥させる。0.80gの3−フルオロ−N−[4−メチル−3−(4−ピラジン−2−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミドを薄黄色固体として得る。
API-MS m/z 469.1([M+H]+, 計算値469.1)
ヒト配列の活性B−Raf、C−Raf、およびV599E B−Rafタンパク質を、バキュロウイルス発現系を使用して、昆虫細胞から精製する。Raf阻害を、IκB−αでコートし、Superblockでブロックされた96ウェルマイクロプレートで試験する。IκB−αのセリン36でのリン酸化を、ホスホ−IκB−α特異的抗体(Cell Signaling # 9246)、抗マウスIgGアルカリホスファターゼ接合二次抗体(Pierce # 31320)、およびアルカリホスファターゼ基質、ATTOPHOS(Promega, # S101)を使用して検出する。
ヒトB−Raf遺伝子におけるT1796変異の検出
検出プライマー:GATTTTGGTCTAGCTACAGA
第2のプライマー:GACTTTCTAGTAACTCAGCAG
ゲノムDNAを、黒色腫細胞系由来のヒト細胞から、GENELUTE哺乳類ゲノムDNAキット(Sigma cat # G1N 350)を使用して単離する。PCR反応を、PCR機(MJ Research, Model PTC100)で、総量50μLで、RocheのPCR Core kit(cat # 1578 553)を使用して行う。PCR反応混合物は、5μLの10×反応緩衝液、1μLの10mM dNTP、100−1000ngの鋳型DNA、0.5μL Taqポリメラーゼ(2.5−5単位)、1μLの各プライマーの31μMストックを含む。
Claims (34)
- R1がフェニルラジカル、チアゾリルラジカル、ピラジニルラジカル、ピリミジニルラジカルまたはピリジルラジカルから選択される、式(I)の化合物。
- R2が、少なくとも3位をハロゲン、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ;低級アルキル;ハロ−低級アルキル;低級アルコキシ;ハロ−低級アルコキシ;低級アルキルチオ;またはハロ−低級アルキルチオで置換されているフェニルである、請求項2記載の化合物。
- R2が、少なくとも3位をフッ素、ハロ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ、またはハロ−低級アルキルチオで置換されているフェニルである、請求項3記載の化合物。
- R1がフェニル、2−チアゾリル、2−ピラジニル、5−ピリミジニルまたは3−ピリジルラジカルである、請求項1記載の化合物。
- R2が、少なくとも3位をフッ素、ハロ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ、またはハロ−低級アルキルチオで置換されているフェニルである、請求項5記載の化合物。
- 式(II)
nは0、1または2であり;
A1、A2およびA3はCであるか、またはA1およびA2はCであり、かつA3はNであるか、またはA1およびA3はNであり、かつA2はCであるか、またはA1はCであり、かつA2およびA3はNであり;
R3は−NR5R6、ハロゲン、−O−R8、−S−R8、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−NR7R8、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり;
R4はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている);ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり;
R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはR5とR6またはR7とR8は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し;
R8はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは−NR7R8で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項1記載の化合物、またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩。 - R2が、少なくとも3位をハロゲン、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ;低級アルキル;ハロ−低級アルキル;低級アルコキシ;ハロ−低級アルコキシ;低級アルキルチオ;またはハロ−低級アルキルチオで置換されているフェニルである、請求項7記載の化合物。
- 式(III)
nは0、1または2であり;
R3は−NR5R6、ハロゲン、−O−R8、−S−R8、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−NR7R8、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり;
R4はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている);ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり;
R5、R6、R7およびR8は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはR5とR6またはR7とR8は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し;
R8はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは−NR7R8で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項1記載の化合物、またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩。 - R4がハロゲン、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ;低級アルキル;ハロ−低級アルキル;低級アルコキシ;ハロ−低級アルコキシ;低級アルキルチオ;またはハロ−低級アルキルチオである、請求項9記載の化合物。
- R4がフェニルハロ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシまたはハロ−低級アルキルチオである、請求項10記載の化合物。
- R4がトリフルオロメチルである、請求項9記載の化合物。
- R3が−NR5R6であり、R5およびR6の一方が−NR7R8で置換されている低級アルキルであり、そしてR7とR8が窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成する、請求項9記載の化合物。
- ヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルがモルフィリノ、チオモルフィリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピリジルから選択される、請求項13記載の化合物。
- −NR5R6がヘテロアリールまたはヘテロ環式ラジカルである、請求項記載の化合物。
- −NR5R6がピペラジニル、4−メチルピペラジニル、ピペリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、モルフィリノおよびチオモルフィリノから選択される、ヘテロアリールまたはヘテロ環式ラジカルである、請求項15記載の化合物。
- R8が低級アルキル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されている低級アルキル、またはヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルである、請求項9記載の化合物。
- 式(IV)
nは0、1または2であり;
R3は水素、−NR5R6、ハロゲン、−O−R8、−S−R8、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−NR7R8、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり;
R4はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている);ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり;
R5、R6、R7およびR8は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはR5とR6またはR7とR8は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し;
R8はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは−NR7R8で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項7記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R4がハロゲン、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ;低級アルキル;ハロ−低級アルキル;低級アルコキシ;ハロ−低級アルコキシ;低級アルキルチオ;またはハロ−低級アルキルチオである、請求項20記載の化合物。
- 少なくとも1個のR4置換基がカルボニルに対してメタ位に存在する、請求項21記載の化合物。
- 式(V)
nは0、1または2であり;
R3は−NR5R6、ハロゲン、−O−R8、−S−R8、または非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−NR7R8、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり;
R4はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている);ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり;
R5、R6、R7およびR8は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはR5とR6またはR7とR8は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し;
R8はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシまたは−NR7R8で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項7記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R4がハロゲン、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ;低級アルキル;ハロ−低級アルキル;低級アルコキシ;ハロ−低級アルコキシ;低級アルキルチオ;またはハロ−低級アルキルチオである、請求項23記載の化合物。
- 少なくとも1個のR4置換基がカルボニルに対してメタ位に存在する、請求項24記載の化合物。
- MAPキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、該患者に有効なRAFキナーゼ阻害量の請求項1記載の式(I)の化合物を投与することを含む、方法。
- MAPキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、該患者に有効なRAFキナーゼ阻害量の請求項7記載の式(II)の化合物を投与することを含む、方法。
- MAPキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、該患者に有効なRAFキナーゼ阻害量の請求項9記載の式(III)の化合物を投与することを含む、方法。
(請求項28)
MAPキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、患者に有効なRAFキナーゼ阻害量の請求項19記載の式(IIIb)の化合物を投与することを含む、方法。 - MAPキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、患者に有効なRAFキナーゼ阻害量の請求項20記載の式(IV)の化合物を投与することを含む、方法。
- MAPキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、患者に有効なRAFキナーゼ阻害量の請求項23記載の式(V)の化合物を投与することを含む、方法。
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