ES2338557T3 - Derivados de la 2-aminopirimidina utilizados como inhibidores de la raf cinasa. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 es un radical fenilo que está sin sustituir o sustituido por un sustituyente o un radical heteroarilo seleccionado de entre un radical tiazolilo, un radical pirazinilo y un radical pirimidinilo, estando cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido por un sustituyente, o es un grupo 3-piridilo 6 sustituido; y R2 es un grupo fenilo que está sustituido en la posición 3 por flúor, un grupo haloalquilo de bajo peso molecular, un grupo haloalcoxi de bajo peso molecular o un grupo haloalquiltio de bajo peso molecular; en la que los términos "de bajo peso molecular" se refieren a un radical que presenta hasta y comprende un máximo de 7 átomos de carbono; o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Derivados de la
2-aminopirimidina utilizados como inhibidores de la
RAF cinasa.
La presente invención se refiere al
descubrimiento que determinados compuestos inhiben la RAF cinasa,
una cinasa de la serina/treonina que actúa en la vía de
señalización de la MAP cinasa, y a la utilización de los compuestos
en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una
señalización excesiva de la vía de señalización de la MAP cinasa,
por ejemplo, en enfermedades proliferativas tales como determinados
tipos de cáncer.
Las células comunican al núcleo diversos
aspectos de su entorno extracelular utilizando diversas vías de
transducción de señales. Muchas de estas señales se transmiten con
cinasas de proteínas que activan diversos factores mediante la
transferencia de grupos fosfato. La interrupción de la transducción
de la señal al inhibir la actividad de la cinasa adecuada puede
tener como resultado una ventaja clínica tal como se ha demostrado
con el imatinib, un inhibidor de la bcr-abl cinasa,
que se comercializa como su sal de mesilato bajo la marca de GLEEVEC
(en los Estados Unidos) o GLIVEC.
La vía de señalización de la MAP cinasa resulta
conocida en la técnica como una de las vías para que los factores
de crecimiento envíen desde el entorno extracelular hasta el núcleo
celular sus señales para proliferar. Los factores de crecimiento
activan los receptores transmembrana que se encuentran en la
superficie celular que a su vez inician una cascada en la que se
activa la RAS y dirige la RAF cinasa hacia la membrana en la que su
activa y a su vez activa la MEK cinasa que a continuación activa la
ERK cinasa. La ERK cinasa activada se puede desplazar al núcleo
donde activa diversos factores de transcripción genética. Las
anomalías en esta vía pueden provocar alteraciones en la
transcripción genética, crecimiento celular y contribuye a la
oncogénesis al regular negativamente la apoptosis y transmitir
señales proliferativas y angiogénicas. Se ha demostrado que los
inhibidores de la RAF cinasa bloquean la señalización mediante la
vía de señalización de la MAP cinasa.
Se conoce que la familia de la RAF cinasa
presenta tres miembros denominados C-RAF, conocidos
también como RAF-1, B-RAF y
A-RAF. Se ha publicado que la B-RAF
cinasa se activa habitualmente mediante una de diversas mutaciones
puntuales somáticas del cáncer humano, entre ellas el 59% de las
estirpes celulares de melanoma analizadas. Véase, Davies, H. et
al., Nature 417, 949-954 (2002). La
presente invención se refiere al descubrimiento de una clase de
compuestos que inhibe eficientemente uno o más miembros de la
familia de la RAF cinasa.
La propiedad inhibidora de la RAF cinasa de los
compuestos los convierte en útiles como agentes terapéuticos para
el tratamiento de enfermedades proliferativas caracterizadas por una
vía anómala de señalización de la MAP cinasa, en particular muchos
cánceres caracterizados por la superexpresión de la RAF cinasa o una
mutación activadora de la RAF cinasa, tal como un melanoma que
presenta una B-RAF mutada, especialmente aquella en
la que la B-RAF mutada es la mutación V599E. La
presente invención proporciona asimismo unos compuestos para tratar
otros trastornos caracterizados por una vía anómala de señalización
de la MAP cinasa, en particular cuando se ha mutado la
B-RAF, por ejemplo nevos nevocítivos que presentan
la B-RAF mutada, con los compuestos.
La presente invención se refiere a los
compuestos de fórmula (I) y a su utilización para preparar
medicamentos útiles para tratar un paciente que presente una
enfermedad caracterizada pos una señalización excesiva mediante la
vía de la MAP cinasa, que comprende la administración a un paciente
de una cantidad inhibidora efectiva de la RAF cinasa de un
compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención se
describen mediante la fórmula (I)
en la que R_{1} es un radical
fenilo que está sin sustituir o sustituido por un sustituyente o un
radical heteroarilo seleccionado de entre un radical tiazolilo, un
radical pirazinilo y un radical pirimidinilo, estando cada uno de
los mismos sin sustituir o sustituido por un sustituyente, o es un 3
piridilo 6-sustituido; y R_{2} es un grupo fenilo
que está sustituido en la posición 3 mediante flúor, un grupo
haloalquilo de bajo peso molecular, un grupo haloalcoxi de bajo
peso molecular o un grupo haloalquiltio de bajo peso molecular; o
un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En el contexto de la presente descripción, los
términos generales utilizados para describir los compuestos de
fórmula (I) tienen los siguientes significados, excepto cuando se
indique lo contrario.
Los términos "de bajo peso molecular"
cuando se refieren a sustituyentes tales como los grupos alquilo,
alcoxi, alquiloamina, alquiltio y similares indican un radical que
presenta hasta comprender un máximo de 7, especialmente desde 1
hasta comprender un máximo de 4, átomos de carbono, estando los
radicales en cuestión sin ramificar o ramificados una o más
veces.
La parte alquilo de un grupo alquilo de bajo
peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, mono- o
di-alquiloamino de bajo peso molecular, alquiltio
de bajo peso molecular y otros sustituyentes con una parte alquilo
es especialmente un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
por ejemplo n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-propilo, isopropilo,
metilo o etilo. Dichos sustituyentes alquilo se encuentran sin
sustituir o sustituidos por grupos halógeno, hidroxilo, nitro,
ciano, alcoxi de bajo peso molecular, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, amino, o mono- o
di-alquilamino de bajo peso molecular, excepto
cuando se indique lo contrario.
Haloalquilo de bajo peso molecular,
haloalquiloxi de bajo peso molecular, haloalquiltio de bajo peso
molecular y similares se refieren a sustituyentes que presentan una
parte alquilo en la que la parte alquilo se encuentra desde
mono- hasta completamente sustituida por un halógeno.
Haloalquilo de bajo peso molecular, haloalquiloxi de bajo peso
molecular, haloalquiltio de bajo peso molecular y similares se
encuentran comprendidos dentro de los grupos alquilo sustituidos de
bajo peso molecular, alcoxi sustituidos de bajo peso molecular,
alquiltio sustituido de bajo peso molecular y similares.
El halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo
o yodo, más especialmente flúor, cloro o bromo, en particular
flúor.
Cualquier referencia a compuestos, sales y
similares en plural se ha de comprender siempre que comprende un
compuesto, una sal o compuesto similar.
Un radical fenilo es generalmente un grupo
fenilo sin sustituir o un grupo fenilo que está sustituido con un
número de sustituyentes comprendido entre 1 y 5, preferentemente 1 ó
2, sustituyentes. Los sustituyentes apropiados comprenden, pero sin
limitarse a los mismos, los grupos amino, mono- o
di-alquilamino sustituido de bajo peso molecular,
en los que los sustituyentes alquilo de bajo peso molecular pueden
estar sin sustituir o sustituidos adicionalmente por los
sustituyentes indicados anteriormente para los grupos alquilo,
halógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo sustituido de
bajo peso molecular, hidroxilo, alcoxi de bajo peso molecular,
alcoxi sustituido de bajo peso molecular, nitro, ciano, mercapto,
alquiltio de bajo peso molecular, haloalquiltio de bajo peso
molecular, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo,
heteroarilalquilo, alcanoílo de bajo peso molecular, carbamoílo, y
carbamoílo sustituido con N-mono- o
N,N-di-alquilo de bajo peso
molecular, en el que los sustituyentes alquilo de bajo peso
molecular pueden estar sin sustituir o sustituidos
adicionalmente.
R_{1} como radical fenilo es especialmente un
grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo que está sustituido
por un sustituyente. Los sustituyentes especialmente preferidos para
R_{1} los radical fenilo comprenden los grupos amino,
mono- o di-alquilamino de bajo peso
molecular, en los que los grupos alquilo se encuentran sin
sustituir o sustituidos, halógeno, alquilo de bajo peso molecular,
alquilo sustituido de bajo peso molecular, hidroxilo, alcoxi de
bajo peso molecular, alcoxi sustituido de bajo peso molecular,
nitro, ciano, mercapto, alquiltio de bajo peso molecular y
alquiltio sustituido de bajo peso molecular.
R_{1} como radical fenilo es especialmente un
grupo fenilo que está sin sustituir o sustituido por un sustituyente
seleccionado de entre los grupos halógeno, especialmente flúor o
cloro; alquilo de bajo peso molecular, especialmente metilo, etilo,
propilo o t-butilo; haloalquilo de bajo peso
molecular, especialmente trifluometilo; hidroxilo; alcoxi de bajo
peso molecular, especialmente metoxi o etoxi; haloalquiloxi de bajo
peso molecular, tal como el trifluometoxi o el
1,1,2,2-tetrafluoetiloxi; más especialmente por un
sustituyente seleccionado de entre o alquilo de bajo peso molecular
sin sustituir o sustituido, especialmente metilo, haloalquilo de
bajo peso molecular, tal como trifluometilo, o alcoxi de bajo peso
molecular sin sustituir o sustituido, especialmente metoxi y
haloalcoxi de bajo peso molecular, especialmente trifluometoxi.
En una forma de realización, el sustituyente se
encuentra en la posición que es meta o para con respecto al enlace
con el anillo de la pirimidina.
Los radicales fenilo preferidos R_{1}
comprenden fenilos sin sustituir y fenilos sustituidos con grupos
alcoxi de bajo peso molecular, especialmente en los que el
sustituyente alcoxi de bajo peso molecular se encuentra en la
posición meta o para con respecto al enlace con el anillo de la
pirimidina.
R_{2} como radical fenilo es preferentemente
un grupo fenilo que está sustituido en la posición 3 por un
sustituyente seleccionado de entre flúor, un grupo haloalquilo de
bajo peso molecular, especialmente difluometilo, trifluometilo,
2,2,2-trifluoetilo o
1,1,2,2-tetrafluoetilo; haloalcoxi de bajo peso
molecular, especialmente difluometoxi, trifluometoxi,
2,2,2-trifluoetoxi o
1,1,2,2-tetrafluoetoxi, haloalquiltio de bajo peso
molecular, tal como difluometiltio, trifluometiltio,
2,2,2-trifluoetiltio o
1,1,2,2-tetrafluoetiltio. R_{2} es un grupo
fenilo sustituido en la posición 3 por un sustituyente seleccionado
de entre halo-alquilo sustituido de bajo peso
molecular, halo-alcoxi sustituido de bajo peso
molecular, halo-alquiltio sustituido de bajo peso
molecular y flúor.
R_{2} es en particular
3-trifluometilfenilo.
Un radical heteroarilo es especialmente un
anillo aromático de 5 a 7 miembros que comprende entre 1 y 3
heteroátomos seleccionado de entre N, O y S. El radical heteroarilo
está sin sustituir o sustituido por uno o más, especialmente de uno
a tres, por ejemplo uno, sustituyentes idénticos o distintos. Los
sustituyentes preferidos en radicales heteroarilo son aquellos
seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, por
ejemplo, flúor o cloro; amino sustituido con mono- o
di-alquilo de bajo peso molecular en el que los
grupos alquilo se encuentran sin sustituir o sustituidos por
halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alcoxi de bajo peso molecular,
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un radical
heterocíclico o un radical heteroarilo; un alquilo de bajo peso
molecular, tal como metilo o etilo; un haloalquilo de bajo peso
molecular, tal como trifluometilo; un alcoxi de bajo peso
molecular, tal como metoxi o etoxi; un haloalcoxi de bajo peso
molecular, por ejemplo, trifluometoxi; un alquiltio de bajo peso
molecular, tal como metilmercapto, un haloalquiltio de bajo peso
molecular, tal como trifluometiltio, un radical heteroarilo, un
alquileno heteroarilo de bajo peso molecular, un radical
heterocíclico o un alquileno heterocíclico de bajo peso
molecular.
El alquileno heteroarilo de bajo peso molecular
y el alquileno heterocíclico de bajo peso molecular son
sustituyentes de la fórmula alquileno
het-C_{1}-C_{4} en la que het es
un radical heteroarilo o heterocíclico.
R_{1} como radical heteroarilo es
especialmente un radical tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo o
3-piridilo 6-sustituido,
especialmente un radical 2-tiazolilo,
2-pirazinilo, 5-pirimidinilo.
Preferentemente, R_{1} como radical
heteroarilo es en particular un radical 3-piridilo
6-sustituido.
Un radical heterocíclico es especialmente un
anillo aromático con cinco o seis miembros que presenta 1 ó 2
heteroátomos seleccionado de entre el grupo que consiste en
nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo heterociclo puede estar total o
parcialmente saturado, y está sin sustituir o sustituido,
especialmente por un o alquilo de bajo peso molecular sin sustituir
o sustituido. Los radicales heterocíclico comprenden los grupos
morfilino, tiomorfilino, piperidinilo, piperazinilo, y
similares.
Las sales son especialmente las sales de adición
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Dichas
sales se forman, por ejemplo, mediante compuestos de fórmula I que
presentan un átomo de nitrógeno básico como sales de adición ácida,
preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, especialmente
las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos
aptos son, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, tales como el ácido
clorhídrico; el ácido sulfúrico; o el ácido fosfórico. Los ácidos
orgánicos aptos son, por ejemplo, los ácidos carboxílico,
fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo el ácido acético, el
ácido propiónico, el ácido octanoico, el ácido decanoico, el ácido
dodecanoico, el ácido glicólico, el ácido láctico, el ácido
2-hidroxibutírico, el ácido glucónico, el ácido
glucosa-monocarboxílico, el ácido fumárico, el ácido
succínico, el ácido adípico, el ácido pimélico, el ácido subérico,
el ácido azelaico, el ácido málico, el ácido tartárico, el ácido
cítrico, el ácido glucárico, el ácido galactárico, aminoácidos,
tales como el ácido glutámico, el ácido aspártico, la
N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, la
N-acetilasparagina, la
N-acetilcisteína, el ácido pirúvico, el ácido
acetoacético, la fosfoserina, el ácido 2- ó
3-glicerofosfórico, el ácido maleico, ácido
hidroximaleico, el ácido metilmaleico, el ácido
ciclohexanocarboxílico, el ácido benzoico, el ácido salicílico, el
ácido 1- ó
3-hidroxinaftil-2-carboxílico,
el ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico, el ácido
2-fenoxibenzoico, el ácido
2-acetoxibenzoico, el ácido
4-aminosalicílico, el ácido ftálico, el ácido
fenilacético, el ácido glucurónico, el ácido galacturónico, el
ácido metano- o etano-sulfónico, el ácido
2-hidroxietanosulfónico, el ácido
etano-1,2-disulfónico, el ácido
bencenosulfónico, el ácido 2-naftalenosulfónico, el
ácido 1,5-naftalenodisulfónico, el ácido
N-ciclohexilsulfámico, el ácido
N-metil-, N-etil- o
N-propil-sulfámico, u otros ácidos
protónicos, tales como el ácido ascórbico.
Para el aislamiento o la purificación es
asimismo utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo
picratos o percloratos. Únicamente las sales farmacéuticamente
aceptables o los compuestos libres (opcionalmente en forma de
composiciones farmacéuticas) se utilizan terapéuticamente y, por lo
tanto, éstas son las preferidas.
Considerando la estrecha relación entre los
nuevos compuestos en forma libre y en forma de sus sales, que
comprenden asimismo aquellas sales que se pueden utilizar como
productos intermedios, por ejemplo en la purificación de los nuevos
compuestos o en su identificación, tanto anteriormente como
posteriormente en la presente memoria cualquier referencia a los
compuestos libres se ha de comprender asimismo que comprende las
sales correspondientes del modo apropiado y ventajoso.
Una forma de realización preferida de los
compuestos de fórmula I son aquellos compuestos en los que R_{1}
se selecciona de entre un radical fenilo, un radical tiazolilo, un
radical pirazinilo, un radical pirimidinilo o un radical
3-piridilo 6-sustituido;
especialmente aquellos en los que R_{2} es
flúor-fenilo (fenilo sustituido por flúor), un
haloalquilfenilo de bajo peso molecular, un haloalcoxifenilo de bajo
peso molecular o un haloalquiltiofenilo de bajo peso molecular; más
particularmente aquellos en los que la parte alquilo de los
sustituyentes haloalquilfenilo de bajo peso molecular,
haloalcoxifenilo de bajo peso molecular o haloalquiltiofenilo de
bajo peso molecular está de mono-sustituida a
completamente sustituida por flúor, tal como el
2-fluoroetilo, el trifluometilo o el
pentafluoetilo.
Se describen los compuestos de fórmula II
en los que n es 0, 1 ó 2; A_{1},
A_{2} y A_{3} son C, o A_{1} y A_{2} son C y A_{3} es N, o
A_{1} y A_{3} son N y A_{2} es C, o A_{1} es C y A_{2} y
A_{3} son
N;
R_{3} es -NR_{5}R_{6}, un
halógeno, -O-R_{8}, -S-R_{8}, o
un grupo alquilo de bajo peso molecular que se encuentra sin
sustituir o sustituido por un halógeno, un hidroxilo, un alcoxi de
bajo peso molecular, -NR_{7}R_{8}, o un radical heteroarilo o
heterocíclico unido al anillo de carbono;
R_{4} es un amino, un amino mono- o
di-sustituido con un alquilo de bajo peso molecular,
en el que los grupos alquilo se encuentran sin sustituir o
sustituidos por un halógeno o un grupo alcoxi de bajo peso
molecular; un halógeno, un grupo alquilo de bajo peso molecular, un
grupo haloalquilo de bajo peso molecular, un grupo alcoxi de bajo
peso molecular, un grupo haloalcoxi de bajo peso molecular, un grupo
hidroxilo, un grupo alcanoílo de bajo peso molecular, un grupo
carbamoílo, un carbamoílo N-mono- o
N,N-di-sustituido, un grupo
mercapto, un grupo alquiltio de bajo peso molecular o un grupo
haloalquiltio de bajo peso molecular;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8}, son
independientemente hidrógeno, un radical heteroarilo o heterocíclico
unido a un anillo de carbono, un grupo alquilo de bajo peso
molecular, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8},
un grupo cicloalquil alquileno C_{3}-C_{8} de
bajo peso molecular, un grupo alquilo de bajo peso molecular que
está sustituido por un hidroxilo, un grupo alcoxi de bajo peso
molecular, un radical heteroarilo, un radical heterocíclico, un
amino, un grupo mono- o di-alquilamino de
bajo peso molecular o R_{5} y R_{6} y/o R_{7} y R_{8} junto
con el nitrógeno forman un radical heteroaromático o
heterocíclico;
R_{8} es un radical heterocíclico, un radical
heteroaromático, un grupo alquileno heteroarilo de bajo peso
molecular, un grupo alquileno heterocíclico de bajo peso molecular,
un grupo alquilo de bajo peso molecular o un grupo alquilo de bajo
peso molecular que está sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi de bajo peso molecular o -NR_{7}R_{8};
o un N-óxido o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
Cuando R_{3} es un grupo alquilo de bajo peso
molecular sustituido por un radical heteroarilo o heterocíclico
unido a un anillo de carbono, el grupo alquilo de bajo peso
molecular se une a un átomo de carbono del radical heteroarilo o
heterocíclico, por ejemplo, el
3-(4-piridil)propilo o el
4-piperidinilmetilo.
Cuando R_{5}-R_{8} es un
radical heteroarilo o heterocíclico unido a un anillo de carbono, el
nitrógeno del amino se enlaza directamente con el carbono de un
anillo del radical heteroarilo o heterocíclico, por ejemplo cuando
-NR_{5}R_{6} es 4-piridilamino o
4-piperidinilamino.
Por lo menos un sustituyente R_{4} se
encuentra preferentemente en la posición meta con respecto al grupo
carbonilo.
Los sustituyentes R_{4} se seleccionan
especialmente de entre un halógeno, especialmente flúor o cloro;
más particularmente flúor, un grupo amino sustituido con un
mono- o di-alquilo de bajo peso
molecular, especialmente dimetilamino o dietilamino; un grupo
alquilo de bajo peso molecular, especialmente metilo o etilo; un
grupo haloalquilo de bajo peso molecular, especialmente
difluometilo, trifluometil, 2,2,2-trifluoetilo, o
1,1,2,2-tetrafluoetilo; un grupo alcoxi de bajo
peso molecular, especialmente metoxi o etoxi; un grupo haloalcoxi de
bajo peso molecular, especialmente difluometoxi, trifluometoxi,
2,2,2-trifluoetoxi y
1,1,2,2-tetrafluoetoxi, un grupo alquiltio de bajo
peso molecular, tal como el metilmercapto, un grupo haloalquiltio de
bajo peso molecular, tal como difluometiltio, trifluometiltio,
2,2,2-trifluoetiltio, o
1,1,2,2-tetrafluoroetiltio.
R_{4} es especialmente uno o dos sustituyentes
idénticos o distintos seleccionados de entre un grupo
halo-alquilo sin sustituir o sustituido de bajo
peso molecular, un grupo halo-alcoxi sin sustituir o
sustituido de bajo peso molecular, un grupo
halo-alquiltio sin sustituir o sustituido de bajo
peso molecular y un halógeno, especialmente flúor o cloro.
Se describen los compuestos de fórmula (III)
en la
que
n es 0, 1 ó 2;
R_{3} es -NR_{5}R_{6}, un
halógeno, -O-R_{8}, -S-R_{8}, o
un grupo alquilo de bajo peso molecular que se encuentra sin
sustituir o sustituido por un halógeno, un hidroxilo, un grupo
alcoxi de bajo peso molecular, -NR_{7}R_{8}, o un radical
heteroarilo o heterocíclico unido a un anillo de carbono;
R_{4} es un grupo amino, un grupo amino
mono- o di-sustituido con un grupo
alquilo de bajo peso molecular, en el que los grupos alquilo se
encuentran sin sustituir o sustituidos por un halógeno o un grupo
alcoxi de bajo peso molecular; un halógeno, un grupo alquilo de
bajo peso molecular, un grupo haloalquilo de bajo peso molecular,
un grupo alcoxi de bajo peso molecular, un grupo haloalcoxi de bajo
peso molecular, un hidroxilo, un grupo alcanoílo de bajo peso
molecular, un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo
N-mono- o
N,N-di-sustituido, un grupo
mercapto, un grupo alquiltio de bajo peso molecular o un grupo
haloalquiltio de bajo peso molecular;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8}, son
independientemente hidrógeno, un radical heteroarilo o heterocíclico
unido a un anillo de carbono, un grupo alquilo de bajo peso
molecular, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8},
un grupo cicloalquil alquileno C_{3}-C_{8} de
bajo peso molecular, un grupo alquilo de bajo peso molecular que
está sustituido por un hidroxilo, un grupo alcoxi de bajo peso
molecular, un radical heteroarilo, un radical heterocíclico, un
amino, un grupo mono- o di-alquilamino de
bajo peso molecular o R_{5} y R_{6} o R_{7} y R_{8} junto
con el nitrógeno forman un radical heteroaromático o
heterocíclico;
R_{8} es un radical heterocíclico, un radical
heteroaromático, un grupo alquileno heteroarilo de bajo peso
molecular, un grupo alquileno heterocíclico de bajo peso molecular,
un grupo alquilo de bajo peso molecular o un grupo alquilo de bajo
peso molecular que está sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi de bajo peso molecular o -NR^{7}R^{8};
o un N-óxido o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
Entre los compuestos de fórmula III, las formas
de realización preferidas comprenden aquellos compuestos en los que
R_{4} es un grupo haloalquilo de bajo peso molecular, por ejemplo,
trifluometilo, un grupo haloalcoxi de bajo peso molecular, por
ejemplo, trifluometoxi, o un grupo haloalquiltio de bajo peso
molecular, por ejemplo, trifluometiltio, especialmente aquellos en
los que un sustituyente R_{4} se encuentra en la posición 3 (meta)
con respecto al enlace con el grupo carbonilo. En una forma de
realización especialmente preferida, el sustituyente R_{4} se
selecciona de entre los grupos 3-trifluometilo,
3-trifluometoxi y
3-trifluometiltio, especialmente
3-trifluometilo.
Las formas de realización adicionales preferidas
de los compuestos de fórmula III comprenden aquellos compuestos en
los que R_{3} es -NR_{5}R_{6} y uno de R_{5} y
R_{6} es un grupo alquilo de bajo peso molecular sustituido por
-NR_{7}R_{8} y R_{7} y R_{8} junto con el
nitrógeno forman un radical heteroaromático o heterocíclico;
especialmente en el que radical heteroaromático o heterocíclico se
selecciona de entre los grupos morfilino, tiomorfilino,
piperazinilo, piperidinilo y piridilo.
Las formas de realización adicionales preferidas
de los compuestos de fórmula III comprenden aquellos compuestos en
los que -NR_{5}R_{6} es un radical heteroarilo o
heterocíclico, especialmente piperazinilo,
4-metilpiperazinilo, piperidinilo,
4-hodroxopiperidinol, morfilino y tiomorfilino.
Las formas de realización adicionales preferidas
de los compuestos de fórmula III comprenden aquellos compuestos en
los que R_{8} es un grupo alquilo de bajo peso molecular o un
grupo alquilo de bajo peso molecular sustituido por un grupo
hidroxilo o un grupo alcoxi de bajo peso molecular, especialmente
metoxi o etoxi; por ejemplo aquellos compuestos en los que R, es
2-metoxietoxi, 3-metioxipropiloxi,
3-etoxipropiloxi, 3-metoxipropiltio
o 2-hidroxipropiltio.
Las formas de realización adicionales preferidas
de los compuestos de fórmula III comprenden aquellos compuestos en
los que R_{8} es un radical heteroarilo o heterocíclico, tales
como aquellos compuestos en los que R_{3} es
3-piridiloxi o
1-metil-piperidin-4-iloxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular en los compuestos de fórmula III,
el sustituyente R_{3} se encuentra en la posición 6 del anillo de
la piridina al que se une.
en la que los sustituyentes y las
preferencias son las mismas indicadas anteriormente para los
compuestos de fórmula
III.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización particularmente
preferida, el sustituyente R_{3} se encuentra en la posición 6
del anillo de la piridina al que se une y el sustituyente R_{4} se
une a la posición 3 del anillo fenilo. De este modo, se describen
los compuestos de fórmula (IIIb)
en la que los sustituyentes y las
preferencias son las mismas indicadas anteriormente para los
compuestos de fórmula
III.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describen los compuestos de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
n es 0, 1 ó 2;
R_{3} es hidrógeno, -NR_{5}R_{6}, un
halógeno, -O-R_{8}, -S-R_{8}, o
un grupo alquilo de bajo peso molecular que se encuentra sin
sustituir o sustituido por un halógeno, un hidroxilo, un grupo
alcoxi de bajo peso molecular, -NR_{7}R_{8}, o un radical
heteroarilo o heterocíclico unido a un anillo de carbono;
R_{4} es un grupo amino, un grupo amino
mono- o di-sustituido con un grupo
alquilo de bajo peso molecular, en el que los grupos alquilo se
encuentran sin sustituir o sustituidos por un halógeno o un grupo
alcoxi de bajo peso molecular; un halógeno, un grupo alquilo de
bajo peso molecular, un grupo haloalquilo de bajo peso molecular,
un grupo alcoxi de bajo peso molecular, un grupo haloalcoxi de bajo
peso molecular, un hidroxilo, un grupo alcanoílo de bajo peso
molecular, un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo
N-mono- o
N,N-di-sustituido, un grupo
mercapto, un grupo alquiltio de bajo peso molecular o un grupo
haloalquiltio de bajo peso molecular;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8}, son
independientemente hidrógeno, un radical heteroarilo o heterocíclico
unido a un anillo de carbono, un grupo alquilo de bajo peso
molecular, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8},
un grupo cicloalquil alquileno C_{3}-C_{8} de
bajo peso molecular, un grupo alquilo de bajo peso molecular que
está sustituido por un hidroxilo, un grupo alcoxi de bajo peso
molecular, un radical heteroarilo, un radical heterocíclico, un
amino, un grupo mono- o di-alquilamino de
bajo peso molecular o R_{5} y R_{6} o R_{7} y R_{8} que
junto con el nitrógeno forman un radical heteroaromático o
heterocíclico;
R_{8} es un radical heterocíclico, un radical
heteroaromático, un grupo alquileno heteroarilo de bajo peso
molecular, un grupo alquileno heterocíclico de bajo peso molecular,
un grupo alquilo de bajo peso molecular o un grupo alquilo de bajo
peso molecular que está sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi de bajo peso molecular o -NR^{7}R^{8};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmula (IV), por lo menos
un sustituyente R_{4} se encuentra preferentemente en la posición
del anillo fenilo que es meta con respecto al grupo carbonilo.
R_{4} es preferentemente un grupo alquilo de bajo peso molecular,
especialmente metilo o etilo; un grupo haloalquilo de bajo peso
molecular, especialmente difluometilo, trifluometilo,
2,2,2-trifluoetilo, o
1,1,2,2-tetrafluoetilo; un grupo alcoxi de bajo
peso molecular, especialmente metoxi o etoxi; un grupo haloalcoxi de
bajo peso molecular, especialmente difluometoxi, trifluometoxi,
2,2,2-trifluoetoxi, y
1,1,2,2-tetrafluoetoxi, un grupo alquiltio de bajo
peso molecular, tal como un grupo metilmercapto, un grupo
haloalquiltio de bajo peso molecular, tal como difluometiltio,
trifluometiltio, 2,2,2-trifluoetiltio o
1,1,2,2-tetrafluoroetiltio. En una forma de
realización preferida de los compuestos de fórmula IV, R_{3} es
un grupo alquilo de bajo peso molecular, preferentemente un grupo
alquilo de bajo peso molecular que se encuentra en la posición 3 del
anillo de la piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (V) son:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
n es 0, 1 ó 2;
R_{3} es -NR_{5}R_{6}, un
halógeno, -O-R_{8}, -S-R_{8}, o
un grupo alquilo de bajo peso molecular que se encuentra sin
sustituir o sustituido por un halógeno, un hidroxilo, un grupo
alcoxi de bajo peso molecular, -NR_{7}R_{8}, o un radical
heteroarilo o heterocíclico unido a un anillo de carbono;
R_{4} es un grupo amino, un grupo amino
mono- o di-sustituido con un grupo
alquilo de bajo peso molecular, en el que los grupos alquilo se
encuentran sin sustituir o sustituidos por un halógeno o un grupo
alcoxi de bajo peso molecular; un halógeno, un grupo alquilo de
bajo peso molecular, un grupo haloalquilo de bajo peso molecular,
un grupo alcoxi de bajo peso molecular, un grupo haloalcoxi de bajo
peso molecular, un hidroxilo, un grupo alcanoílo de bajo peso
molecular, un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo
N-mono- o
N,N-di-sustituido, un grupo
mercapto, un grupo alquiltio de bajo peso molecular o un grupo
haloalquiltio de bajo peso molecular;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8}, son
independientemente hidrógeno, un radical heteroarilo o heterocíclico
unido a un anillo de carbono, un grupo alquilo de bajo peso
molecular, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8},
un grupo cicloalquil alquileno C_{3}-C_{8} de
bajo peso molecular, un grupo alquilo de bajo peso molecular que
está sustituido por un hidroxilo, un grupo alcoxi de bajo peso
molecular, un radical heteroarilo, un radical heterocíclico, un
amino, un grupo mono- o di-alquilamino de
bajo peso molecular o R_{5} y R_{6} o R_{7} y R_{8} junto
con el nitrógeno forman un radical heteroaromático o
heterocí-
clico;
clico;
R_{8} es un radical heterocíclico, un radical
heteroaromático, un grupo alquileno heteroarilo de bajo peso
molecular, un grupo alquileno heterocíclico de bajo peso molecular,
un grupo alquilo de bajo peso molecular o un grupo alquilo de bajo
peso molecular que está sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi de bajo peso molecular o -NR_{7}R_{8};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmula (V), por lo menos
un sustituyente R_{4} se encuentra preferentemente en la posición
del anillo fenilo que es meta con respecto al grupo carbonilo.
R_{4} es preferentemente alquilo de bajo peso molecular,
especialmente metilo o etilo; un grupo haloalquilo de bajo peso
molecular, especialmente difluometilo, trifluometilo,
2,2,2-trifluoetilo o
1,1,2,2-tetrafluoetilo; un grupo alcoxi de bajo peso
molecular, especialmente metoxi o etoxi; un grupo haloalcoxi de
bajo peso molecular, especialmente difluometoxi, trifluometoxi,
2,2,2-trifluoetoxi y
1,1,2,2-tetrafluoetoxi, un grupo alquiltio de bajo
peso molecular, tal como el grupo metilmercapto, un grupo
haloalquiltio de bajo peso molecular, tal como difluometiltio,
trifluometiltio, 2,2,2-trifluoetiltio o
1,1,2,2-tetrafluoroetiltio.
En una forma de realización preferida de los
compuestos de fórmula (V), R_{3} es un grupo alquilo de bajo peso
molecular o un grupo alcoxi de bajo peso molecular, especialmente en
el que el sustituyente se encuentra en la posición meta o para con
respecto al enlace con el anillo de la pirimidina.
El paciente es un mamífero, generalmente un ser
humano, que padece una enfermedad caracterizada por una señalización
excesiva mediante la vía de la MAP cinasa. Ello se puede determinar
mediante el estado de activación de anticuerpos específicos para
los miembros de la vía mediante procedimientos tales como la
inmunotransferencia de tipo Western o por immunohistoquímica.
Dichos procedimientos resultan conocidos para los expertos en la
materia.
En general, la enfermedad caracterizada por una
señalización excesiva mediante la vía de la MAP cinasa es una
enfermedad proliferativa, en particular un cáncer caracterizado por
una actividad aumentada de la RAF cinasa, por ejemplo uno en que se
superexprese la B- o la C-RAF cinasa
natural, o que exprese una RAF cinasa mutada activadora, por
ejemplo una B-RAF cinasa mutada. Los cánceres en los
que se ha detectado una RAF cinasa mutada comprenden el melanoma,
el cáncer colorrectal, el cáncer de ovarios, los gliomas, los
adenocarcinomas, los sarcomas, el cáncer de mama y el cáncer de
hígado. La B-RAF cinasa mutada es especialmente
predominante en muchos
melanomas.
melanomas.
Según la presente invención, se puede tomar una
muestra de tejido enfermo de un paciente, por ejemplo, mediante una
biopsia o resección, y analizarla para determinar si el tejido
produce una RAF cinasa mutada, tal como una B-RAF
cinasa mutada, o superexpresa una RAF cinasa natural, tal como una
B- o C-RAF cinasa natural. Si la prueba
indica que se produce una RAF cinasa mutada o que se sobreproduce
una RAF cinasa en el tejido enfermo, se trata el paciente mediante
la administración de una cantidad inhibidora de la RAF efectiva o
con un compuesto inhibidor de la RAF descrito en la presente
memoria.
Sin embargo, resulta posible asimismo regular
por disminución la vía de señalización de la MAP cinasa con un
compuesto inhibidor de la RAF cinasa si otra cinasa de la cascada es
la causa de la señalización excesiva de la vía. De este modo, la
presente invención se refiere además al tratamiento de una
enfermedad caracterizada por la señalización excesiva en la vía de
señalización de la MAP cinasa que se atribuya a una causa distinta
de una mutación activadora o a una superexpresión de una RAF
cinasa.
Las muestras tisulares se analizan mediante
procedimientos generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo,
las mutaciones B-RAF se detectan mediante PCR de
alelos específicos, DHPLC, espectroscopia de masas y la
superexpresión B- o C-RAF naturales
detectadas mediante análisis por inmunoquímica, inmunofluorescencia
o inmunotransferencia de tipo Western. Un procedimiento
particularmente útil de detección de mutaciones en la
B-RAF es el procedimiento basado en la reacción en
cadena de la polimerasa descrito en el Ejemplo D1. Se utilizan unos
procedimientos similares para determinar si otras cinasas de la
cascada son mutantes o se superexpresan.
\newpage
Generalmente, la mutación en la
B-RAF cinasa es una de las descritas en el artículo
citado de Davies et al. Dichas mutaciones se resumen en la
Tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, la presente invención se refiere
en particular a los compuestos de fórmula (I), útiles como
medicamentos para tratar una enfermedad caracterizada por una
B-RAF cinasa mutada activada, que comprende la
detección de una mutación en el gen o proteína de la
B-RAF cinasa en una muestra tisular procedente de
un paciente y la utilización de un compuesto de fórmula I para
preparar un medicamento para tratar al paciente.
Un aspecto importante de la presente invención
comprende aquellos casos en los que la B-RAF cinasa
mutada presenta una mutación descrita en la Tabla 1, especialmente
la mutación V599E.
Un aspecto particularmente importante de la
presente invención comprende aquellos casos en los que la enfermedad
es un melanoma y la B-RAF cinasa mutada presenta
una mutación descrita en la Tabla 1, especialmente la mutación
V599E.
Por consiguiente, la presente invención
comprende compuestos para tratar una enfermedad caracterizada por
la B-RAF cinasa mutada, que comprende detectar una
mutación en el gen de la B-RAF cinasa seleccionado
de entre G1388A, G1388T, G1394C, G1394A, G1394T, G1403C, G1403A,
G1753A, T1782G, G1783C, C1786G, T1787G, T1796A y
TG1796-97AT, o mutación correspondiente de la
proteína de la RAF cinasa, en una muestra tisular procedente de un
paciente y tratar al paciente con un compuesto inhibidor de la
B-RAF cinasa efectivo descrito en la presente
memoria.
La presente invención se refiere además a
compuestos para inhibir la RAF cinasa, que comprende poner en
contacto la RAF cinasa con un compuesto de fórmula (I), (II),
(III), (IV) o (V). Preferentemente, la RAF cinasa es una
B- o C-RAF cinasa, o una RAF cinasa
mutada, especialmente una B-RAF cinasa mutada, en
particular la mutación V599E. La RAF cinasa se puede encontrar
aislada o en un ambiente celular.
Los compuestos de fórmula I (o los
N-oxides de los mismos) presentan unas propiedades
farmacológicas valiosas, tal como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar solos o en combinación con otros antineoplásicos,
tales como compuestos que inhiban la angiogénesis tumoral, por
ejemplo, los inhibidores de la proteasa, los inhibidores de la
cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico,
inhibidores de la cinasa del receptor del factor del crecimiento
endotelial vascular y similares; fármacos citotóxicos, tales como
antimetabolitos, como los antimetabolitos análogos de la purina y
la pirimidina; agentes antimitóticos como fármacos estabilizadores
de los microtúbulos y alcaloides antimitóticos; complejos de
coordinación de platino; antibióticos antitumorales; agentes
alquilantes, tales como el nitrógeno, mostazas y nitrosoureas;
agentes endocrinos, tales como los adrenocorticoesteroides,
andrógenos, antiandrógenos, estrógenos, antiestrógenos, inhibidores
de la aromatasa, agonistas de la hormona de liberación de la
gonadotropina y análogos de la somatostatina y compuestos que se
dirigen a un enzima o receptor que se superexpresa y/o se implica de
algún otro modo en una vía metabólica específica que se
sobrerregula en la célula tumoral, por ejemplo inhibidores de la
fosfodiesterasa del ATP y el GTP, inhibidores de la proteína
cinasa, tales como los inhibidores de la serina, la treonina y la
tirosina cinasa, por ejemplo, la tirosina cinasa de la proteína de
Abelson y diversos factores de crecimiento, sus receptores e
inhibidores de la cinasa, tales como los inhibidores de la cinasa
del receptor del crecimiento epidérmico, inhibidores de la cinasa
del receptor del factor del crecimiento endotelial vascular,
inhibidores del factor del crecimiento de los fibroblastos,
inhibidores del factor del crecimiento insulinoide e inhibidores de
la cinasa del receptor del factor del crecimiento procedente de los
trombocitos y similares; inhibidores de la metionina
aminopeptidasa, inhibidores de la proteasoma, inhibidores de la
ciclooxigenasa, por ejemplo, inhibidores de la
ciclooxigenasa-1 ó -2, e inhibidores de
la histona desacetilasa.
El compuesto de la presente invención se puede
administrar junto con radioterapia, inmunoterapia, un tratamiento
quirúrgico o combinaciones de los mismos. Es asimismo posible el
tratamiento para mantener el estado de un paciente tras la remisión
de un tumor o incluso un tratamiento quimiopreventivo, por ejemplo
en el caso de pacientes de riesgo.
Los compuestos según la presente invención están
destinados no únicamente al tratamiento (preventivo y,
preferentemente, terapéutico) de los seres humanos, sino al
tratamiento de otros animales homeotermos, por ejemplo en animales
de utilidad comercial, por ejemplo roedores, tales como ratones,
conejos o ratas, o cobayas.
En general, la presente invención se refiere
asimismo a la utilización de un compuesto de fórmula I (o un
N-óxido del mismo) en la inhibición de la actividad de la RAF
cinasa.
Los compuestos de la presente invención se
administran preferentemente como un principio activo en una
composición farmacéutica. Se prefiere una composición farmacéutica
apta para administrar a un animal homeotermo, especialmente un ser
humano o un mamífero de utilidad comercial, que padece una
enfermedad caracterizada por una vía anómala de señalización de la
MAP cinasa especialmente, una enfermedad tumoral, más
particularmente un melanoma, que comprende un compuesto de fórmula
I (o un N-óxido del mismo), o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos en la que se encuentran presentes grupos formadores de
sales, en una cantidad efectiva en la inhibición de la RAF cinasa,
en particular una RAF cinasa mutada, junto con por lo menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se prefiere asimismo una composición
farmacéutica para el tratamiento preventivo o, especialmente,
terapéutico de enfermedades tumorales y otras enfermedades
proliferativas en un animal homeotermo, especialmente un ser humano
o un animal de utilidad comercial, que requiera dicho tratamiento,
especialmente que padezca dicha enfermedad, que comprende un nuevo
compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo en una
cantidad que resulta efectiva preventivamente o, especialmente,
terapéuticamente contra dichas enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas comprenden entre
aproximadamente el 1% y aproximadamente el 95% del principio
activo, unas formas farmacéuticas que se presentan en dosis unitaria
que comprenden preferentemente entre aproximadamente el 20% y
aproximadamente 90% del principio activo, y unas formas
farmacéuticas que no se encuentran como dosis unitaria y que
comprenden preferentemente entre aproximadamente el 5% y
aproximadamente el 20% del principio activo. Las formas
farmacéuticas unitarias son, por ejemplo, grageas, comprimidos,
ampollas, viales, supositorios o cápsulas. Otras formas
farmacéuticas son, por ejemplo, ungüentos, pomadas, pastas,
espumas, tinturas, barras de labios, gotas, aerosoles, dispersiones,
etc. Constituyen unos ejemplos las cápsulas que comprenden entre
aproximadamente 0,05 g y aproximadamente 1,0 g del principio
activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan de un modo conocido de por sí, por ejemplo
mediante procedimientos de mezcla, granulación, formación de
electuarios, disolución o liofilización.
Se utilizan preferentemente las disoluciones del
principio activo, además de suspensiones o dispersiones,
especialmente disoluciones, dispersiones o suspensiones acuosas
isotónicas que, en el caso de, por ejemplo, las composiciones
liofilizadas que contienen el principio activo solo o junto con un
excipiente, por ejemplo manitol, se pueden prepara antes de su
utilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar
y/o comprender excipientes, por ejemplo conservantes,
estabilizantes, humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes,
sales para regular la presión osmótica y/o disoluciones
amortiguadoras, y se preparan de un modo conocido de por sí,
mediante unos procedimientos de disolución o liofilización
convencionales. Dichas disoluciones o suspensiones pueden
comprender unas sustancias que aumenten la viscosidad, tales como la
carmelosa sódica, la carmelosa, el dextrano, la
polivinilpirrolidona o gelatina, o solubilizantes, por ejemplo el
Tween 80 [polioxietileno (20) sorbitan monooleato; marca comercial
de ICI Americas, Inc, EE. UU.].
Las suspensiones en aceite comprenden como
componente aceitoso los aceites vegetales, sintéticos o
semisintéticos habituales para inyecciones. Se han de mencionar
entre los mismos especialmente los ésteres líquidos de ácidos
grasos, que comprenden como componente ácido un ácido graso de
cadena larga con un número de átomos de carbono comprendido entre 8
y 22, especialmente entre 12 y 22, por ejemplo el ácido láurico, el
ácido tridecílico, el ácido mirístico, el ácido pentadecílico, el
ácido palmítico, el ácido margárico, el ácido esteárico, el ácido
araquídico, el ácido behénico o los ácidos insaturados
correspondientes, por ejemplo el ácido oleico, el ácido eláidico,
el ácido erúcico, el ácido brasídico o el ácido linoleico,
opcionalmente con la adición de antioxidantes, por ejemplo la
vitamina E, el \beta-caroteno o el
3,5-di-terc-butilo-4-hidroxitolueno.
El componente alcohólico de dichos ésteres de ácidos grasos
presenta un máximo de 6 átomos de carbono y es un alcohol
mono- o polihídrico, por ejemplo un alcohol mono-,
di- o trihídrico, por ejemplo el metanol, el etanol, el
propanol, el butanol o el pentanol o sus isómeros, pero
especialmente el glicol y el glicerol. Los ejemplos de ésteres de
ácidos grasos que se pueden mencionar son, por lo tanto: el oleato
de etilo, el miristato de isopropilo, el palmitato de isopropilo,
el "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietilenglicerol de
Gattefossé, París), el "Labrafil M 1944 CS" (glicéridos
poliglicosilados insaturados preparados por alcohólisis de aceite
de pepitas de albaricoque y compuestos por ésteres de glicéridos y
polietilenglicol; Gattefossé, Francia), "Labrasol" (glicéridos
poliglicosilados saturados preparados por alcohólisis de TCM y
compuestos por ésteres de glicéridos y polietilenglicol; Gattefosse,
Francia) y/o el "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos
saturados que presentan una cadena larga comprendida entre C_{8}
y C_{12} de Huls AG, Alemania), pero especialmente aceites
vegetales, tales como el aceite semilla de algodón, el aceite de
almendra, el aceite de oliva, el aceite de ricino, el aceite de
sésamo, el aceite de soja y, más especialmente, el aceite de
cacahuete.
La preparación de las composiciones inyectables
se realiza del modo habitual en unas condiciones estériles, como la
introducción de las mismas, por ejemplo, en ampollas o viales y el
sellado de los recipientes.
Se pueden obtener composiciones farmacéuticas
para la administración oral, por ejemplo, combinando el principio
activo con uno o más excipientes sólidos, granulando la mezcla
resultante, cuando resulte adecuado, y procesando la mezcla o los
gránulos, si se pretende de este modo, cuando resulte apropiado
mediante la adición de excipientes adicionales, para obtener
núcleos de comprimidos o grageas.
Los excipientes aptos son especialmente
sustancias de relleno, tales como glúcidos, por ejemplo lactosa,
sacarosa, maltitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o
fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o
hidrogenofosfato de calcio, asimismo aglutinantes, tales como
almidones, por ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o patata,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa sódica y/o
polivinilpirrolidona, y/o, si se pretende de este modo,
desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente,
asimismo el almidón carboximetílico, la polivinilpirrolidona
reticulada, el ácido algínico o una sal del mismo, tal como el
alginato sódico. Algunos excipientes adicionales son especialmente
acondicionadores del flujo y lubricantes, por ejemplo el ácido
silícico, el talco, el ácido esteárico o sales de los mismos, tales
como el estearato magnésico o cálcico y/o el macrogol, o derivados
de los mismos.
Los núcleos de las grageas se pueden
proporcionar con los revestimientos apropiados, opcionalmente
entéricos, utilizándose entre otros disoluciones glucídicas
concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco,
polivinilpirrolidona, macrogol y/o dióxido de titanio, o
disoluciones de revestimientos en disolventes orgánicos apropiados o
mezclas de disolventes o, para la preparación de los revestimientos
entéricos, disoluciones de preparaciones apropiadas de celulosa,
tales como de ftalato de acetilcelulosa o de ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden añadir colorantes o pigmentos
a los revestimientos de los comprimidos o grageas, por ejemplo para
su identificación o para indicar dosificaciones distintas del
principio activo.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración oral comprenden asimismo las cápsulas de gelatina
dura y cápsulas herméticas blandas que consisten en gelatina y un
plastificante, tales como el glicerol o el sorbitol. Las cápsulas
de gelatina dura pueden contener el principio activo en forma de
gránulos, por ejemplo mezclados con sustancias de relleno, tales
como el almidón de maíz, aglutinantes y/o deslizantes, tal como el
talco o el estearato magnésico, y opcionalmente estabilizadores. En
las cápsulas blandas, el principio activo se disuelve o suspende
preferentemente en excipientes líquidos apropiados, tales como
aceites grasos, aceite de parafina o macrogoles líquidos o ésteres
de ácidos grasos de etilenglicol o propilenglicol, siendo igualmente
posible añadir estabilizadores y detergentes, por ejemplo del tipo
de los ésteres de ácidos grasos y el polioxietilensorbitan.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para
al administración rectal son, por ejemplo, supositorios que
consisten en una combinación del principio activo con una base de
supositorio. Las bases aptas para los supositorios son, por
ejemplo, triglicéridos natural o sintéticos, hidrocarburos de
parafinas, macrogoles o alcanoles de alto peso molecular.
Para la administración parenteral existen
disoluciones apropiadas, especialmente, acuosas de un principio
activo en forma hidrosoluble, por ejemplo en forma de sal
hidrosoluble, o suspensiones inyectables acuosas que comprenden
sustancias para aumentar su viscosidad, por ejemplo la carmelosa
sódica, el sorbitol y/o el dextrano y, si se pretende de este modo,
estabilizadores. El principio activo, opcionalmente junto con
excipientes, se puede presentar asimismo en forma de liofilizado y
se puede disponer en una disolución antes de la administración
parenteral mediante la adición de los disolventes apropiados.
Las disoluciones utilizadas, por ejemplo, para
la administración parenteral se pueden utilizar asimismo como
disoluciones para la venoclisis.
Los conservantes preferidos son, por ejemplo,
antioxidantes, tales como el ácido ascórbico, o microbicidas, tal
como el ácido sórbico o el ácido benzoico.
La presente invención se refiere especialmente a
compuestos para tratar uno de las patologías que se caracterizan
por una vía anómala de señalización de la MAP cinasa, especialmente
una enfermedad sensible a la inhibición de la RAF cinasa,
especialmente una enfermedad tumoral correspondiente. Los compuestos
de fórmula I (o un N-óxido de los mismos) se pueden administrar
preventivamente o terapéuticamente como tales o en forma de
composiciones farmacéuticas, preferentemente en una cantidad
efectiva contra las enfermedades mencionadas, a un animal
homeotermo, por ejemplo un ser humano, que requiera dicho
tratamiento, utilizándose los compuestos especialmente en forma de
composiciones farmacéuticas. En el caso de un peso corporal de
aproximadamente 70 kg, se administra una dosis diaria de entre
aproximadamente 0,1 g y aproximadamente 5 g, preferentemente entre
aproximadamente 0,5 g y aproximadamente 2 g, de un compuesto de la
presente invención.
La dosificación, composición y preparación
preferidas de las formulaciones farmacéuticas (medicamentos) para
utilizar en cada caso particular se han descrito anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se
preparan utilizando procedimientos conocidos por los expertos
ordinarios en la materia según los esquemas generales de las
reacciones que se describen a continuación.
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Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta una mezcla de I y II a 85ºC. Tras
agitar durante la noche, la mezcla se enfría en primer lugar en
aire y a continuación en un baño de hielo y agua y se filtra. El
sólido resultante se lava bien con éter y se seca para obtener el
producto III.
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Se carga níquel Raney a una disolución
desgasificada del producto VI in metanol (100 ml) y se cubrió con
hidrógeno (60 psi). La mezcla se agita durante la noche y se
filtra. La concentración al vacío produce VII como un sólido de
color marrón.
Los productos III y IV se disuelven in
2-propanol calentando a aproximadamente 85ºC. Tras
agitar durante 24 horas, la mezcla se enfría y se filtra. El sólido
resultante se lava bien con éter y se seca para obtener el producto
V.
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Etapa
final
El producto V se hace reaccionar con ácido
benzoico apropiadamente sustituido o un haluro del ácido benzoico
en unas condiciones estándar para producir la benzamida final.
Los compuestos de fórmula VII y VIII se
describen como productos intermedios para la preparación de los
compuestos de fórmulas (I), II, II, III, III(a),
III(b) IV y V.
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El esquema de síntesis alternativo describe la
síntesis de un producto intermedio común para la preparación de los
compuestos de fórmula III en los que R_{4} es
3-trifluometilo. Un experto en la materia tiene la
capacidad de sustituir diversos materiales iniciales a fin de
preparar los compuestos de la presente invención.
El compuesto de fórmula 8 es un producto
intermedio para la preparación de los compuestos de fórmula III,
III(a) y III(b).
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención sin limitar el alcance de la misma.
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Ejemplo
1
Una mezcla de
4-metil-N*3*-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina
(0,17 g, 0,60 mmoles), ácido 3-trifluometil
benzoico (0,12 g, 0,63 mmoles), BOP (0.32 g, 0,72 mmoles) y DIEA
(0,4 ml, 2,16 mmoles) se agita en 2.5 ml de DMF a temperatura
ambiente, en nitrógeno durante la noche. Tras 17,5 horas de
agitación, se añaden 20 ml de agua desionizada al precipitado. El
producto y la mezcla se dejan agitándose a temperatura ambiente
durante 45 minutos. A continuación se filtran a través de un embudo
de Buchner, se trituran con 10.0 ml de CH_{3}OH, se agitan
durante 15 minutos, se filtran de nuevo, se lavan con 10,0 ml de
CH_{3}OH y se secan. 0,11 g de
N-[4-Metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometilbenzamida
se obtiene como un sólido amarillo.
^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm)
10,41 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 8,29 (br m,
1H), 8,26 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 3,15 Hz), 7,96 (br
m, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 3,16 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,77
(t, 1H, J = 7,88 Hz), 7,56 (dd, 1H, J_{1} = 8,35 Hz, J_{2} =
2,45 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 4,39 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,79 Hz),
2,22 (s, 3H).
API-MS m/z 456,1 ([M +
H]^{+}, calculado 456,1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una mezcla de
4-metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina
(0,36 g, 1,30 mmoles), ácido 3-trifluometilbenzoico
(0,26 g, 1,36 mmoles), BOP (0,69 g, 1,56 mmoles) y DIEA (0,8 ml,
4,68 mmoles) se agita en 5.0 ml de DMF a temperatura ambiente, en
nitrógeno durante la noche. Se añaden 50 ml de agua desionizada al
precipitado resultante. La mezcla se deja agitándose a temperatura
ambiente durante 45 minutos y a continuación se filtra a través de
un embudo Buchner, se tritura con 25,0 ml de CH_{3}OH, se agita
durante 15 minutos, se filtra de nuevo, se lava con 25,0 ml de
CH_{3}OH y se seca. Se obtienen 0,41 g de
N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida
como un sólido de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm)
10,45 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,63 (d,
1H, J = 5,39 Hz), 8,31 (br m, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 8,16
(d, 1H, J = 2,37 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 7,79 (t, 1H, J =
8,08 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 4,87 Hz), 7,50 (dd, 1H, J_{1} = 8,67
Hz, J_{2} = 2,17 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 7,59 Hz), 2,26 (s,
3H).
API-MS m/z 451,1 ([M +
H]^{+}, calculado 451,1)
Ejemplo
3
Una mezcla de
4-metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina
(0,55 g, 1.98 mmoles), ácido
3-(1,1,2,2-Tetrafluoro-etoxi)-benzoico
(0,50 g, 2,08 mmoles), BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA (1,25 ml,
7,14 mmoles) se agita en 10,0 ml de DMF a temperatura ambiente
durante 20 horas. Se añaden 50 ml de agua desionizada al
precipitado resultante. La suspensión resultante se deja agitándose
a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se filtra a
continuación a través de un embudo Buchner, se tritura con 20,0 ml
de CH_{3}OH, se agita durante 15 minutos, se filtra de nuevo, se
lava con 20,0 ml de CH_{3}OH y se seca. Se obtuvieron 0,71 g de
N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzamida
como un sólido de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm)
10,36 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,62 (d,
2H, J = 5,13 Hz), 8,15 (br m, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 8,33 Hz), 7,86
(br m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
6,86 (t, 1H, J = 52,4 Hz), 2,26 (s, 3H).
API-MS m/z 499,4 ([M +
H]^{+}, calculado 499,4)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Una mezcla de
4-Metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina
(0,55 g, 1,98 mmoles), ácido
3-(2,2-Difluoro-etoxi)-benzoico
(0,39 g, 2,08 mmoles), BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA (1,25 ml,
7,14 mmoles) se agita en 10,0 ml de DMF a temperatura ambiente
durante la noche. Se añaden 50 ml de agua desionizada al
precipitado. La suspensión resultante se deja agitándose a
temperatura ambiente durante 45 minutos. Se filtra a continuación a
través de un embudo Buchner, se tritura con 20,0 ml de CH_{3}OH,
se agita durante 15 minutos, se filtra de nuevo, se lava con 20,0
ml de CH_{3}OH y se seca. Se obtienen 0,79 g de
3-3-difluometoxi-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida
como un sólido de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm)
10,29 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,61 (d,
1H, J1 = 5,45 Hz, J2 = 1,82 Hz), 8,14 (m, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 7,61
Hz), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,51-7,46
(m, 1H), 7,40 (dd, 1H, J1 = 7,62 Hz, J2 = 2,77 Hz), 7,33 (t, 1H, J =
74,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 2,25 (s3, H).
API-MS m/z 449,3 ([M +
H]^{+}, calculado 449,4)
Ejemplo
5
Una mezcla de
4-metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina
(0,55 g, 1,98 mmoles), ácido
3-dimetilamino-benzoico (0,34 g,
2,08 mmoles), BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA (1,25 ml, 7,14
mmoles) se agita en 10,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante
20 horas. Se añaden 50 ml de agua desionizada al precipitado. La
suspensión resultante se deja agitándose a temperatura ambiente
durante 45 minutos. Se filtra a continuación a través de un embudo
Buchner, se tritura con 20,0 ml de CH_{3}OH, se agita durante 15
minutos, se filtra de nuevo, se lava con 20,0 ml de CH3OH y se
seca. Se obtienen 0,64 g de
3-dimetilamino-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida
se obtiene como un sólido de un color blanco cremoso.
^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm)
10,09 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,61 (d,
1H, J = 5,45 Hz,), 8,14 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 5,52 Hz), 7,50
(dd, 1H, J_{1} = 8,47 Hz, J_{2} = 2,31 Hz), 7,31 (dd, 1H, J =
8,08 Hz, J = 8,08 Hz), 7,24 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,92 (dd, 1H,
J_{1} = 8,48 Hz, J_{2} = 2,31 Hz), 2,97 (s, 6H), 2,25 (s,
3H).
API-MS m/z 426,1 ([M +
H]^{+}, calculado 426,2)
Ejemplo
6
Una mezcla de
4-Metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina
(0,55 g, 1,98 mmoles), ácido
3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ácido
benzoico (0,46 g, 2,08 mmoles), BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA
(1,25 ml, 7,14 mmoles) se agita en 10,0 ml de DMF a temperatura
ambiente durante 20 horas. Se añaden 50 ml de agua desionizada al
precipitado. La suspensión resultante se deja agitándose a
temperatura ambiente durante 45 minutos. Se filtra a continuación a
través de un embudo Buchner, se tritura con 25,0 ml de CH_{3}OH,
se agita durante 15 minutos, se filtra de nuevo, se lava con 25,0
ml de CH_{3}OH y se seca. Se obtienen 0,63 g de
N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzamida
se obtiene como un sólido de color amarillo claro.
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,21 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,79 (s,2H), 8,62 (d,
1H, J = 4,82 35 Hz), 8,15 (br m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,50 (m, 2H),
7,29 (dd, 1H, J_{1} =8,05 Hz, J_{2} = 2,15 Hz), 7,24 (d, 1H, J
= 8,58 Hz), 4,86 (q, 2H,J = 8,8 Hz), 2,25 (s, 3H).
API-MS m/z 481,3 ([M +
H]^{+}, calculado 481,1)
Ejemplo
7
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una mezcla de
4-metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina
(0,55 g, 1,98 mmoles), ácido
3-trifulometilsulfanil-benzoico
(0,46 g, 2,08 mmoles), BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA (1,25 ml,
7,20 mmoles) se agita en 6,0 ml de DMF a temperatura ambiente
durante la noche. Se añadieron 50 ml de agua al precipitado. El
producto y la mezcla se dejan agitándose a temperatura ambiente
durante una hora y se filtran a continuación a través de un embudo
Buchner, se secan al aire y se trituran con 10,0 ml de CH_{3}OH
durante 45 minutos y se secan. Se obtienen 0,78 g de
N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-5
3-trifluometilsulfanil-benzamida
como un sólido amarillo.
^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm)
10,40 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,62 (d,
1H, J = 5,38 Hz), 8,30 (br m, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 8,1 5
(m, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 7,72 (t, 1H, J = 8,06 Hz), 7,63
(d, 1H, J = 5,38 Hz), 7,50 (dd, 1H, J_{1} = 8,44 Hz, J_{2} =
2,29 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,44 Hz), 2,26 (s, 3H).
API-MS m/z 483,1 ([M +
H]^{+}, calculado 483,1)
Ejemplo
8
Una mezcla de
N*3*-[4-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-4-metilo-benceno-1,3-diamina
(0,29 g, 0,95 mmoles), ácido
3-trifluometil-benzoico (0,19 g,
0,99 mmoles), BOP (0,50 g, 1,14 mmoles) y DIEA (0,6 ml, 3,42 mmoles)
se agita en 5,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante la noche.
Se añaden 50 ml de agua al precipitado. El producto y la mezcla se
dejan agitándose a temperatura ambiente durante una hora y se
filtran a continuación a través de un embudo Buchner, se secan al
aire y se trituran con 6,0 ml de CH_{3}OH durante 45 minutos y se
secan. Se obtienen 0,38 g de
N-{3-[4-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilo-fenil}-3-trifluometil-benzamida
como un sólido amarillo.
^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm)
10,43 (s, 1H), 8,40 (d, 2H, J = 5,21 Hz), 8,31 (s, 1H), 8,28 (d,
1H, J = 7,89 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,1 1 (m, 2H, br),7,96 (d, 1H, J =
8,35 Hz), 7,79 (t, 1H, J = 7,72 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,20 Hz),
7,28 (d, 1H, J = 5,21 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,35 Hz), 7,02 (d, 1H, J
= 8,99 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
API-MS m/z 479,2 ([M +
H]^{+}, calculado 479,2)
Ejemplo
9
Una mezcla de
4-metil=N*3*-(4-fenil-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina
(0,50 g, 1,81 mmoles), ácido
3-trifluometil-benzoico (0,36 g,
1,90 mmoles), BOP (0,96 g, 2,17 mmoles) y DIEA (1,25 ml, 6,51
mmoles) se agita en 6,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante la
noche. Se añaden 50 ml de agua al precipitado. El producto y la
mezcla se dejan agitándose a temperatura ambiente durante una hora,
se filtran a continuación a través de un embudo Buchner, se secan
al aire y se trituran con 10,0 ml de CH_{3}OH durante 45 minutos y
se secan. Se obtienen 0,27 g de un sólido amarillo. Dicho producto
se tritura de nuevo con 5,0 ml de CH_{3}OH durante 1 hora, se
filtra y se seca. Se obtienen 0,12 g de
N-[4-metil-3-(4-fenil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida
como un sólido de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm)
10,43 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 4,94 Hz), 8,30 (m,
1H), 8,27 (d, 1H, J = 7,40 Hz), 8,13-8,16 (m, 2H),
8,09 (d, 1H, J = 2,19), 7,97 (d, 1H, J = 7,11 Hz), 7,79 (t, 1H, J =
7,66 Hz), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 5,47
Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,20 Hz), 2,26 (s, 3H).
API-MS m/z 449,3 ([M +
H]^{+}, calculado 449,4)
Ejemplo
10
Una mezcla de
N*3*-[4-(3-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-4-metilo-benceno-1,3-diamina
(0,40 g, 1,30 mmoles), ácido
3-trifluometil-benzoico (0,26 g,
1,36 mmoles), BOP (0,69 g, 1,56 mmoles) y DIEA (0,8 ml, 4,68 mmoles)
se agita en 5,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante la noche.
Se añaden 50 ml de agua al precipitado. La mezcla se deja
agitándose a temperatura ambiente durante una hora. A continuación
se filtran a través de un embudo de Buchner, se seca al aire y se
tritura con 10,0 ml 40 de CH_{3}OH durante 45 minutos y se seca.
Se obtienen 0,34 g de
N-{3-[4-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilo-fenilo}-3-trifluometil-benzamida
como un sólido de un color blanco cremoso.
^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm)
10,43 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,48 (d, 1 H, J = 4,94 Hz), 8,30
(m,1H), 8,27 (d, 1H, J = 8,40 Hz), 8,11 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J =
7,39 Hz), 7,79 (t, 1H, J = 8,02 Hz), 7,71-7,67 (br
m, 2H), 7,51 (dd, 1 H, J_{1} = 8,41 Hz, J_{2} = 2,00 Hz), 7,40
(t, 1H, J = 8,20 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 5,21 Hz), 7,07 (d, 1H,
J_{1} = 8,40 Hz, J_{2} = 2,40 Hz), 3,74 (s, 3H) 2,26 (s,
3H).
API-MS m/z 479,2 ([M +
H]^{+}, calculado 479,2)
Ejemplo
11
Una mezcla de
4-metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina
(0,55 g, 1,98 mmoles), ácido
3-dietilamino-benzoico (0,48 g, 2,08
mmoles), HCI, BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA (1,7 ml, 9,50 mmoles)
se agita en 6,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante la noche.
Se añaden 50 ml de agua al precipitado. La suspensión resultante se
deja agitándose a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla
de la reacción se filtra a continuación a través de un embudo de
Buchner, se seca al aire y se tritura con 10,0 ml de CH_{2}OH
durante 1 hora y se seca. Se obtienen 0,87 g de
3-dietilamino-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida
como un sólido de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm)
10,07 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,62 (d,
1H, J = 4,78 Hz), 8,17 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 5,76 Hz), 7,50 (dd,
1H, J_{1} = 8,19 Hz, J_{2} = 2,16 Hz),
7,29-7,21 (br m, 2,H), 7,17-7,11 (br
m, 2H), 6,84 (dd, 1H, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 2,44 Hz), 3,39
(q, 4H, J = 5,99 Hz), 2,25 (s,3H), 1,11 (t, 6H, J = 6,99 Hz).
API-MS m/z 454,1 ([M +
H]^{+}, calculado 454,2)
Ejemplo
12
Una mezcla de
4-metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina
(0,55 g, 1,98 mmoles), ácido
3-trifluometoxi-benzoico (0,43 g,
2,08 mmoles), BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA (1,25 ml, 7,20
mmoles) se agita en 6,0 ml de DMF a temperatura ambiente durante la
noche. Se añaden 50 ml de agua al precipitado. La mezcla se deja
agitándose a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se
filtra a continuación a través de un embudo Buchner, se seca al
aire y se tritura con 10,0 ml de CH_{3}OH durante 45 minutos y se
seca. Se obtienen 0,91 g de
N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometoxi-benzamida
como un sólido de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm)
10,37 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,62 (d,
1H, J = 5,24 Hz), 8,16 (m, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 8,09), 7,93 (br s,
1H),7,69 (t, 1H, J = 8,02 Hz), 7,63 (d, 1H, 5,15 Hz), 7,60 (br d,
1H, J = 8,48 Hz),7,50 (dd, 1H, J_{1} = 8,1 7 Hz, J_{2} = 2,12
Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 2,26 (s, 3H).
API-MS m/z 467,2 ([M +
H]^{+}, calculado 467,1)
Ejemplo
13
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N*3*-[4-(3-etil-pirazin-2-il)-pirimidin-2-il]-4-metilo-benceno-1,3-diamina
(0,25 g, 0,82 mmoles), 3-trifluometil-ácido
benzoico (0,16 g, 0,86 mmoles), BOP (0,43 g, 0,98 mmoles) y DIEA
(0,5 ml, 2,95 mmoles) se agita in 3,0 ml de DMF a temperatura
ambiente durante la noche. Se añaden 50 ml de agua al precipitado.
La suspensión resultante se deja agitándose a temperatura ambiente
durante una hora. Se filtra a continuación a través de un embudo
Buchner, se seca al aire y se tritura con 2,0 ml de CH_{3}OH
durante 1 hora y se seca. Se obtienen 0,18 g de
N-{3-[4-(3-etil-pirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilo-fenilo}-3-trifluometil-benzamida
como un sólido de un color blanco crema.
^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm)
10,40 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 2,34 Hz), 8,56 (m,
2H), 8,28 (m, 30 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 7,96 (d, 1H, J =
8,09 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 2,30 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 7,36 Hz),
7,53 (dd, 1H, J_{1} = 8,82 Hz, J_{2} = 2,30 Hz), 7,23 (m, 2H),
2,97 (q, 2H, J = 5,8 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,01 (t, 3H, J = 8,7
Hz).
API-MS m/z 479,5 ([M +
H]^{+}, calculado 479,5)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
La
N-(3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilo-fenil)-3-trifluometil-benzamida
(500 mg, 1,03 mmoles) se agita en 5 ml de
3-morfolin-4-il-propilamina
a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con
agua. El precipitado amarillo se recoge por filtración, se tritura
con diclorometano y éter dietílico y se seca al vacío. Se obtiene
un sólido blanco (275 mg, rendimiento 45,2%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,43 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,69 (s,
1H), 8,32 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,80, 2H), 8,1 0 (d, J
= 2,26, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (t, J =
7,72 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,02,8,29 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 13,19
Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (t, J = 5,27 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 9,04
Hz, 1H), 3,57-3,54 (m, 4H),
3,35-3,25 (m, 2H), 2,40-2,25 (m,
6H), 2,23 (s, 3H), 1,68 (m, 2H)
API-MS m/z 592,3 ([M +
H]^{+}, calculado 592,3)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilo-fenilo}-3-trifluometil-benzamida
(50 mg, 0,103 mmoles) y
piridin-4-ilamina (0,5 g, 5,3
mmoles) se disuelven in 1 ml de DMSO a temperatura ambiente, a
continuación se calientan hasta 110ºC y se agitan durante la noche.
La mezcla de la reacción se diluye con agua. El precipitado se
recoge por filtración, se tritura con diclorometano y metanol y se
seca al vacío. Se obtiene un sólido blanco (8,5 mg, rendimiento
15,2%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,49 (s, 1H), 9,33 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 9,1 0 (s, 1H), 8,91 (d, J
= 7,54 Hz,2H), 8,875-8,80 (m, 3H), 8,59 (d, J =
4,90, 1H), 8,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,08
(d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,54
Hz, 1H), 30 7,56 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,29, 1,88 Hz,
1H), 7,25 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 2,23 (s,
3H).
API-MS m/z 542,4 ([M +
H]^{+}, calculado 542,5)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil-3-difluometoxi-benzamida
(160 mg, 0,331 mmoles) se agita en 2 ml de
2-amino-etanol a 110ºC durante la
noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con
acetato de etilo. Se concentra la fase orgánica combinada. El
residuo oscuro se tritura con a mezcla de diclorometano y éter
dietílico y metanol y se seca al vacío. Se obtiene un sólido de
color amarillo claro (66 mg, rendimiento 39,3%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,31 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,32 (d, J =
5,65 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 9,61, 2,64 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7,91
Hz, 1H), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,45 (ddd, J = 27,97,
8,01, 1,79 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,23-7,12 (m,
3H), 6,56 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 4,71 Hz, 1H), 4,15 (q,
J = 5,27 Hz, 1H), 3,53 (q, J = 5,77 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 5,27 Hz,
1H), 2,21 (s, 3H)
API-MS m/z 507,2([M +
H]^{+}, calculado 507,2)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
17
N*3*-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-4,N*1*-dimetil-benceno-1,3-diamina
(1,34 g, 4,298 mmoles), ácido
3-trifluometil-benzoico (0,8575 g,
4,51 mmoles), BOP (2,28 g, 5,16 mmoles) se disuelven in 10 ml de
DMF. A continuación se añade DIEA (2,8 ml, 15,47 moles) por encima
de la mezcla y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla oscura de la reacción se diluye con agua. El
precipitado se lava con agua, carbonato sódico saturado, agua y
metanol frío. El producto resultante es un sólido amarillo (1,66 g,
rendimiento 80%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,44 (s, 1H), 9,13 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H),
8,57-8,50 (m, 2H), 8,28 (d, J = 11,68 Hz, 2H), 8,10
(d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,97 (d, 7,91 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,91 Hz,
1H), 7,66 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H),
7,24 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H)
API-MS m/z 484,37, 486,45 ([M +
H]^{+}, [(M + 2)+H]^{+}, calculado 483,12,
486,12)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
N*3*-[4-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-4-metilo-benceno-1,3-diamina
(0,2 g, 0,6242 mmoles), ácido
3-trifluometil-benzoico (0,1246 g,
0,655 mmoles), BOP (0,331 g, 0,749 mmoles) se disuelven in 5 ml de
DMF. Se añade DIEA (0,4 ml, 2,247 mmoles) y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla oscura de la
reacción se diluye con agua. El precipitado se somete a
cromatografía en gel de sílice con hexanos de acetato de etilo al
80%. El producto resultante es un sólido amarillo (180 mg,
rendimiento 61%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,44 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,34 (d, J =
5,27 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,42 Hz, 2H), 8,21 (dd, J = 9,04, 2,26
Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,78
(t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,10, 2,07 Hz, 1H), 55
7,28-7,19 (m, 2H), 6,68 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 3,09
(s, 6H), 2,23 (s, 3H)
API-MS m/z, 493,5 ([M +
H]^{+}, calculado 493,5)
Ejemplo
19
Se añade NaH (90,9 mg, 2,27 mmoles, 60%) a la
disolución de 2-metoxi-etanol (78,6
mg, 1,033 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción
se mantiene agitándose a temperatura ambiente durante 30 minutos
antes de añadir
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}-3-trifluometil-benzamida
(50 mg, 0,1033 mmoles). La mezcla de la reacción se continúa
agitando a temperatura ambiente durante otras 4 horas. La mezcla de
la reacción se diluye con agua y el precipitado se filtra para
obtener un sólido blanco (64 mg, 100%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,44 (s, 1H), 8,95-8,85 (m, 2H),
8,55-8,35 (m,2H), 8,30-8,24 (m, 2H),
8,10 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,54 Hz, 1H),
7,45 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 7,23 (d, J =
8,29 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 4,43 25 (t, J = 4,52 Hz,
2H), 3,66 (t, J = 4,52 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H)
API-MS m/z 524,5 ([M +
H]^{+}, calculado 524,5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
La
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilo-fenilo}-3-trifluometil-benzamida
(50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 g de
1-metil-piperazina a 110ºC durante
la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y el
precipitado amarillo se recoge por filtración. Tras secar al vacío,
se obtiene un sólido blanco (55 mg, rendimiento 97,2%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,44 (s, 1H), 8,95-8,85 (m, 2H),
8,55-8,35 (m,2H), 8,30-8,24 (m, 2H),
8,10 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,54 Hz, 1H),
7,45 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 7,23 (d, J =
8,29 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 4,43 50 (t, J = 4,52 Hz,
2H), 3,66 (t, J = 4,52 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H)
API-MS m/z 524,5 ([M +
H]^{+}, calculado 524,5
\newpage
Ejemplo
21
La
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida
(50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 2 ml de metilamina (2 M en THF) a
110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua
y el precipitado amarillo se recoge por filtración. Tras secar al
vacío, se obtiene un sólido blanco (31 mg, rendimiento 63%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,44 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H),
8,35-8,24 (m, 3H), 8,15-8,05 (m,
2H), 7,97 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,47
(dd, J = 8,10, 2,07 Hz, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H),
7,10-7,00 (m, 1H), 6,49 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 2,81
(d, J = 4,52 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H)
API-MS m/z 479,2 ([M +
H]^{+}, calculado 479,2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
La
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida
(50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de ciclopropilamina a 110ºC
durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua. El
precipitado se recoge por filtración y se recristaliza en éter. Tras
secar al vacío, se obtiene un sólido blanco (6 mg, rendimiento
11,5%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,44 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H),
8,35-8,24 (m, 3H), 8,19 (dd, J = 8,85, 2,45 Hz, 1H),
8,08 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J =
7,72 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,10, 1,70 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,26
Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,67 Hz,
1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,23 (s, 3H),
0,76-0,68 (m, 2H), 0,48-0,40 (m,
2H)
API-MS m/z 505,3 ([M +
H]^{+}, calculado 505,2
Ejemplo
23
La
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida
(50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de ciclopentilamina a 110ºC
durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua. El
precipitado se recoge por filtración y se recristaliza a partir de
éter. Tras secar al vacío, se obtiene un sólido blanco (27 mg,
rendimiento 49,2%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,44 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H),
8,36-8,24 (m, 3H), 8,13-8,04 (m,
2H), 7,97 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,47 (dd,
J = 8,28, 1,88 Hz, 1H), 7,25-7,15 (m,
2H),7,11-7,04 (m, 1H), 6,48 (d, J = 9,04 Hz, 1H),
4,21-4,05 (m, 1H), 2,23 (s, 3H),
2,00-1,85 (m, 2H), 1,75-1,35 (m
6H)
API-MS m/z 533,3 ([M +
H]^{+}, calculado 533,2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
La
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida
(50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de tiomorfolina a 110ºC
durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y el
precipitado se recoge por filtración. Tras secar al vacío, se
obtiene un sólido blanco (50 mg, rendimiento 87,9%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,44 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,36 (d, J =
5,27 Hz, 1H), 8,32-8,20 (m, 3H), 8,07 (d, J = 1,88
Hz, 1H),7,96 (d, J = 7,16 Hz,1H), 7,78 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,47
(dd, J = 8,10, 2,07 Hz, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H),
7,11-7,04 (m, 1H), 6,91 (d, J = 9,04 Hz, 1H),
4,25-3,94 (m, 4H), 2,65-2,56 (m,
4H), 2,23 (s, 3H)
API-MS m/z 551,5 ([M +
H]^{+}, calculado 551,3
\newpage
Ejemplo
25
La
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida
(50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de morfolina a 110ºC durante
la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y el
precipitado se recoge por filtración. Tras secar al vacío, se
obtiene un sólido blanco (46 mg, rendimiento 83,3%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,44 (s, 1H), 8,89 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,36 (d, J =
5,27 Hz, 1H), 8,32-8,20 (m, 3H), 8,08 (d, J = 1,88
Hz, 1H), 7,96 (d, J =7,53 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,48
(dd, J = 8,29, 2,26 Hz, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H),
6,90 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 3,75-3,65 (m, 4H),
3,60-3,5 (m, 4H), 2,23 (s, 3H)
API-MS m/z 535,5 ([M +
H]^{+}, calculado 535,3
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
La
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida
(50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de
piperidin-4-ol a 110ºC durante la
noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y el precipitado
se recoge por filtración. Tras secar al vacío, se obtiene un sólido
blanco (54 mg, rendimiento 98,4%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,44 (s, 1H), 8,86 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H),
8,43-8,18 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 7,96 (d, J =7,91
Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,47, 0,94 Hz,
1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 6,90 (d, J = 9,04 Hz, 1H),
4,75-4,69 (m, 1H), 4,15-4,00 (m,
2H), 3,79-3,66 (m, 1H), 3,29-3,15
(m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,84-1,71 (m, 2H),
1,42-1,20 (m, 2H);
API-MS m/z 549,5 ([M +
H]^{+}, calculado 549,3
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
La
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida
(50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de
N*1*,N*1*-dietil-propano-1,3-diamina
a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con
agua y el precipitado se recoge por filtración. Tras secar al vacío,
se obtiene un sólido blanco (80 mg, rendimiento 100%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,50 (s, 1H), 8,76 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H),
8,32-8,25 (m, 3H), 8,13-8,05 (m,
2H), 7,96 (d, J =7,53 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,1 0 Hz, 1H), 7,48
(dd, J = 8,10, 1,70 Hz, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,50
(d, J = 9,04 Hz, 1H), 3,33-3,23 (m, 2H),
2,5-2,35 (m, 6H), 2,23 (s, 3H),
1,03-0,85 (m, 6H)
API-MS m/z 578,6 ([M +
H]^{+} calculado 578,4
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Ejemplo
28
La
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida
(50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de
C-piridin-4-il-metilamina
a 110ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se diluye con
agua. El precipitado se recoge por filtración y se lava con éter.
Tras secar al vacío, se obtiene un sólido blanco (30 mg,
rendimiento 52,4%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,42 (s, 1H), 8,73 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,46 (d, J =
6,03 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 3,27 Hz, 1H), 8,31-8,23
(m, 2H), 8,1 3 (dd, J = 8,67, 2,26 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,88 Hz,
1H), 7,96 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,82-7,69 (m, 2H),
7,46 (dd, J = 8,29, 2,26 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,65, 2H),
7,24-7,15 (m, 2H), 6,61 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 4,57
(d, J = 5,65 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H)
API-MS m/z 556,5 ([M +
H]^{+}, calculado 5565
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Ejemplo
29
La
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida
(50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de
2-metoxi-etilamina a 110ºC durante
la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y el
precipitado se recoge por filtración y se lava con éter. Tras secar
al vacío, se obtiene un sólido amarillo es (65 mg, rendimiento
66,9%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,42 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H),
8,35-8,25 (m, 3H), 8,13-8,05 (m,
2H), 7,96 (d, J =7,96 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,48 (dd,
J = 8,10, 2,07 Hz, 1H), 7,25-7,13 (m, 3H), 6,56 (d,
J = 9,04 Hz, 1H), 3,48-3,43 (m, 4H), 3,26 (s,
3H),3,17 (d, J = 5,27 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H)
API-MS m/z 523,5 ([M +
H]^{+}, calculado 523,5
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Ejemplo
30
La
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida
(50 mg, 0,103 mmoles) se agita en 1 ml de
1-mercapto-propan-2-ol
en presencia de carbonato potásico a temperatura ambiente durante
la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua. El
precipitado se recoge por filtración y se lava con éter. Tras secar
al vacío, se obtuvo un sólido (11 mg, rendimiento 20%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,44 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,47 (d, J =
5,27 Hz, 1H), 8,35-8,25 (m, 3H), 8,08 (d, J = 1,88
Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,48
(dd, J = 8,28, 1,88 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H),
7,23 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 4,99 (br, 1H), 3,90-3,80
(m, 1H),3,22 (d, J = 6,02 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,02
Hz, 3H)
API-MS m/z 540,4 ([M +
H]^{+}, calculado 540,5
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
31
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida
(50 mg, 0,103 mmoles), piridin-3-ol
(98,7 mg, 1,03 mmoles), 18-corona-6
(20 mg), KOH (56 mg) se agitan en 1 ml de tolueno a 110ºC durante
la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua. El
precipitado se recoge por filtración y se purifica adicionalmente
mediante TLC preparatoria (acetato de etilo al 100%). Tras secar al
vacío, se obtiene un sólido blanco (11,3 mg, rendimiento
26,2%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,44 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,59 (dd, J
= 8,67,2,64 Hz, 1H), 8,53-8,45 (m, 3H),
8,30-8,22 (m, 2H), 8,08 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,96
(d, J =7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,69 (dq, J = 8,38,
1,38 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H); 7,37 (d, J = 5,27
Hz, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 2,23 (s, 3H)
API-MS m/z 543,3 ([M +
H]^{+} calculado 543,3
Ejemplo
32
Se añade NaH (90,9 mg, 2,27 mmoles, 60%) a la
disolución de
1-metil-piperidin-4-ol
(119 mg, 1,033 mmoles) en 2 ml de DMF a temperatura ambiente. La
mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 30
minutos antes de añadir
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}-3-trifluometil-benzamida
(50 mg, 0,1033 mmoles). La mezcla de la reacción se continúa
agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la
reacción se diluye con agua y se obtiene el precipitado por
filtración y se continúa purificando mediante TLC preparatoria
(acetato de etilo al 60%/hexanos). Tras secar al vacío, se obtiene
un producto sólido (50 mg, rendimiento 86,3%).
^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta (ppm)
10,44 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 8,88 (s, 1H), 8,46 (d, J
= 5,27 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 8,85, 2,45 Hz, 1H),
8,48-8,24 (m, 2H), 8,11 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,96
(d, J =7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,28,
1,88 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,29 Hz, 1H),
6,87 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 5,1-5,0 (m, 1H),
2,71-2,59 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,3-2,1 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 2H),
1,75-1,59 (m, 2H)
API-MS m/z 563,4 ([M +
H]^{+}, calculado 563,5
Ejemplo
33
Una mezcla de
N*3*-[4,5']bipirimidinil-2-il-4-metil-benceno-1,3-diamina
(0,23 g, 0,83 mmoles), ácido 3-trifulometilbenzoico
(0,16 g, 0,87 mmoles), BOP (0,44 g, 1,00 mmoles) y DIEA (0,5 ml,
3,00 mmoles) se agita en 3,0 ml de DMF a temperatura ambiente
durante la noche. Se añaden 40 ml de agua al precipitado. La
suspensión resultante se deja agitándose a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se filtra a continuación a través de un embudo
Buchner, se tritura dos veces con 5,0 ml de CH_{3}OH y se seca.
Se obtiene un sólido marrón. Se purifica la disolución mediante
cromatografía flash utilizando 1:5 EtOAc:Hexano ->
1:11 EtOAc:Hexano. Se retira el disolvente al vacío. Se obtienen
0,14 g de
N-[3-([4,5']bipirimidinil-2-ilamino)-4-metilo-fenil]-3-trifluometil-benzamida
como un sólido amarillo.
^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm)
10,50 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,05 (d,1H, J = 3,78
Hz), 8,71 (d, 1H, J = 4,16 25 Hz), 8,46-8,27 (m,
3H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 7,14 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 6,7
Hz), 7,75 (d, 1H, J = 3,96 Hz), 7,64-7,43 (m, 2H),
7,36-7,20 (m, 1H), 2,29 (s, 3H).
API-MS m/z 451,2 ([M +
H]^{+} calculado 451,1)
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
34
Una mezcla de
4-metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benceno-1,3-diamina
(0,55 g, 1,98 mmoles),
3-fluoro-5-trifluometil-ácido
benzoico (0,43 g, 2,08 mmoles), BOP (1,05 g, 2,38 mmoles) y DIEA
(1,25 ml, 7,20 mmoles) se agita en 9,0 ml de DMF a temperatura
ambiente durante la noche. Se añaden 25 ml de agua es al
precipitado. La suspensión resultante se deja agitándose a
temperatura ambiente durante una hora. Se filtra a continuación a
través de un embudo Buchner, se seca al aire y se tritura con 10,0
ml de CH_{3}OH durante 1 hora y se seca. Se obtienen 0,80 g de
3-fluoro-N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-5-trifluometil-benzamida
como un sólido de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (DMSO, 500 MHz): \delta (ppm)
10,49 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,62 (d,
2H, J = 4,81 Hz), 8,10-8,20 (m, 3H), 7,96 (d, 1H, J
= 8,66 Hz), 7,63 (d, 1H,J = 4,78 Hz), 7,48 (dd, 1 H, J_{1} =8,46
Hz, J_{2} = 2,05 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 2,26, (s,
3H).
API-MS m/z 469,1 ([M +
H]^{+}, calculado 469,1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las proteínas B-Raf,
C-Raf y V599E B-Raf activas con una
secuencia humana se purifican a partir de células de insectos
utilizando el sistema de baculovirus como vectores de expresión. Se
analiza la inhibición de la Raf en microplacas de 96 pocillos
revestidas con I\kappaB-\alpha y se bloquea en
SuperBlock. La fosforilación del
I\kappaB-\alpha en serina 36 se detecta
utilizando un anticuerpo específico del
fosfo-I\kappaB-\alpha (Cell
Signaling 9246), un anticuerpo secundario conjugado de fosfatasa
alcalina e IgG anti-ratón (Pierce 31320), y un
sustrato de fosfatasa alcalina, ATTOPHOS (Promega, #S101).
Cada uno de los compuestos de los ejemplos 1 a
34 inhibe la C-RAF natural con una CI_{50}
comprendida entre 0,01 y 0,7 micromoles/litro y/o la
B-RAF natural con una CI_{50} comprendida entre
0,04 y 1,5 micromoles/litro y/o la B-RAF mutada
(V599E) con una CI_{50} comprendida entre 0,006 y 1,6
micromoles/litro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D1
- Iniciador de la detección:
- GATTTGGTCTAGCTACAGA
- Segundo iniciador:
- GACTTTCTAGTAACTCAGCAG
Se aísla el ADN genómico a partir de células
humanas de una estirpe celular de melanoma utilizando un kit de ADN
genómico para mamíferos GENELUTE (Sigma cat # GI N 350). Se realizan
las reacciones de PCR en una máquina de PCR (MJ Research, modelo
PTC100) en un volumen total de 50 microlitros utilizando un kit PCR
Core de Roche (cat # 1578 553). La mezcla de la reacción de la PCR
contiene 5 microlitros de una disolución amortiguadora de la
reacción 10X, 1 microlitro de dNTP 10 mM, entre 100 y 1000 ng del
molde de ADN, 0,5 microlitros de la Taq polimerasa (2,5 a 5
unidades), 1 microlitro de una provisión de 31 uM de cada
iniciador.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de la PCR son las
siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
Tras la amplificación, se mezclaron 8
microlitros de la mezcla de la reacción de la PCR con 2 microlitros
de disolución amortiguadora con la carga de la muestra de ácido
nucleico [BioRad cat # 161-0767]. La muestra de 10
microlitros se carga en un gel de agarosa al 1,5%
[GIBCO-BRL cat # 15510-027] que
contenía 0,3 ug/ml de bromuro de etidio [Pierce cat # 17898]. Los
estándares de peso molecular [100 pares de bases de la cadena de
ADN de Invitrogen cat # 10380-012] se cargan en un
carril adyacente. Se separa el ADN mediante electroforesis en una
disolución amortiguadora de TAE (Tris-acetato 0,04
M, ácido edético 0,01 M. ácido acético glacial 0,02 M a un pH 8,4)
[Roche cat # 1666690]. Las condiciones de electroforesis son 120
voltios durante 30 a 40 minutos. Tras la separación se expone el
gel a la luz UV y se toma una fotografía en un sistema de
documentación
Alphalmager2000.
Alphalmager2000.
Generalmente, se detectan dos bandas en el gel.
La banda que migra con una mayor velocidad se desplaza por delante
del marcador de 100 pares de bases y representa los iniciadores. El
ADN que se obtiene de la amplificación específica por PCR del
T1796A mutante presenta un tamaño previsto de 152 pares de bases y
migra a una zona entre el estándar de 100 pares de bases y el
estándar de 200 pares de bases, tal como se ha previsto. El producto
de la amplificación por PCR se confirma mediante la secuenciación.
La presencia del producto de la amplificación por PCR demuestra que
la mutación T1796A se encuentra presente en el molde de ADN. La
falta del producto de amplificación de la PCR demuestra que la
mutación no se encuentra en la muestra tisular.
\newpage
Se detectan otras mutaciones de la
B-RAF mediante este procedimiento utilizando el
iniciador de la detección y el segundo iniciador que se indican
para cada mutación en las tablas siguientes:
La presente lista de referencias citadas por el
solicitante se presenta únicamente para la comodidad del lector. No
forma parte del documento de patente europea. Aunque la recopilación
de las referencias se ha realizado muy cuidadosamente, no se pueden
descartar errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes
declina toda responsabilidad en este sentido.
\bulletDavies, H. et al.
Nature, 2002, vol. 417, 949-954
[0004]
Claims (7)
1. Compuesto de fórmula (I)
en la
que
R_{1} es un radical fenilo que está sin
sustituir o sustituido por un sustituyente o un radical heteroarilo
seleccionado de entre un radical tiazolilo, un radical pirazinilo y
un radical pirimidinilo, estando cada uno de los mismos sin
sustituir o sustituido por un sustituyente, o es un grupo
3-piridilo 6 sustituido; y R_{2} es un grupo
fenilo que está sustituido en la posición 3 por flúor, un grupo
haloalquilo de bajo peso molecular, un grupo haloalcoxi de bajo
peso molecular o un grupo haloalquiltio de bajo peso molecular;
en la que los términos "de bajo peso
molecular" se refieren a un radical que presenta hasta y
comprende un máximo de 7 átomos de carbono;
o un N-óxido o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
R_{1} es un radical fenilo, 2-tiazolilo,
2-pirazinilo, 5-pirimidinilo o
3-piridilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de fórmula según la reivindicación
1, seleccionado de entre el grupo que consiste en
N-[4-metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida;
N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida;
N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzamida;
3-Difluometoxi-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida;
N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzamida;
N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometilsuIfanilbenzamida;
N-{3-[4-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;
N-[4-metil-3-(4-fenilo-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida;
N-{3-[4-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;
N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometoxi-benzamida;
N-{3-[4-(3-etil-pirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifIuometil-benzamida;
N-(4-metil-3-{4-[6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida;
N-(4-metil-3-{4-[6-(piridin-4-ilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida;
3-Difluometoxi-N-(3-{4-[6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-etil-fenil)-benzamida;
N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;
N-{3-[4-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-pirmidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;
N-(3-{4-[6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifIuometil-benzamida;
N-(4-metil-3-{4-[6-(4-metilo-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida;
N-{4-metil-3-[4-(6-metilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluometil-benzamida;
N-{3-[4-(6-ciclopropilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;
N-{3-[4-(6-ciclopentilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;
N-{4-metil-3-[4-(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluometil-benzamida;
N-{4-metil-3-[4-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluometil-benzamida;
N-{3-[4-(4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida
N-(3-{4-[6-(3-dietilamino-propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluometil-benzamida;
N-[4-metil-3-(4-{6-[(piridin-4-ilmetil-amino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida;
N-(3-{4-[6-(2-metoxi-etilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metilo-fenil)-3-trifluometil-benzamida;
N-(3-{4-[6-(2-hidroxi-propilsulfanil)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metilo-fenil)-3-trifluometil-benzamida;
N-(4-metil-3-{4-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida;
N-(4-metil-3-14-[6-(1-metilo-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino)-fenil)-3-trifluometil-benzamida;
N-[3-([4,5']biprimidinil-2-ilamino)-4-metilo-fenil]-3-trifluometil-benzamida;
y
3-Fluoro-N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-5-trifluometil-benzamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4.
3-dimetilamino-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
5.
3-Di-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6. Composición farmacéutica apta para la
administración a un animal homeotermo que padece una enfermedad
tumoral caracterizada por una vía anómala de señalización de
la MAP cinasa, que comprende un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, en una cantidad que resulta efectiva en la inhibición de la
RAF cinasa, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, para utilizar en un paciente que presente una enfermedad
caracterizada por una señalización excesiva a través de la
vía de la MAP cinasa.
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