JP2022551668A - Ｃｄｋ２阻害剤としての二環式アミン - Google Patents

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Abstract

本願は、サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）の阻害剤である二環式アミン、ならびにその薬学的組成物、ならびにそれを使用したがんの処置方法を提供する。

Description

本願は、２０１９年１０月１１日に出願された米国仮出願第６２／９１４，１１４号の優先権の利益を主張するものであり、同文献は参照によりその全体が援用される。
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、これは参照によりその全体が本明細書に援用される。２０２０年１０月２日に作成された該ＡＳＣＩＩの写しは、２０４４３－０６３４ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、１５．３キロバイトのサイズである。
技術分野
本願は、サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）を阻害し、がんの処置に有用である二環式アミンに関する。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、セリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。サイクリンとして知られる調節サブユニットとヘテロ二量体を形成すると、ＣＤＫは、完全に活性化されるようになり、細胞周期進行及び細胞分裂を含めた主要な細胞プロセスを調節する（Ｍｏｒｇａｎ，Ｄ．Ｏ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ，１９９７．１３：２６１－９１）。無制御な増殖は、がん細胞の顕著な特徴である。ＣＤＫ活性の脱調節は、細胞周期の異常調節に関連し、これは事実上全ての形態のヒトがんにおいて検出される（Ｓｈｅｒｒ，Ｃ．Ｊ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６．２７４（５２９３）：１６７２－７）。
ＣＤＫ２は、ＣＤＫ２活性の脱調節が様々なヒトがんにおいて頻繁に生じるため、特に興味深い。ＣＤＫ２は、Ｇ１／Ｓ移行及びＳ期進行を促進する上で必須の役割を果たす。サイクリンＥ（ＣＣＮＥ）と複合体を形成すると、ＣＤＫ２は、網膜芽細胞腫ポケットタンパク質ファミリーメンバー（ｐ１０７、ｐ１３０、ｐＲｂ）をリン酸化して、Ｅ２Ｆ転写因子の脱抑制、Ｇ１／Ｓ移行関連遺伝子の発現、及びＧ１期からＳ期への移行をもたらす（Ｈｅｎｌｅｙ，Ｓ．Ａ．ａｎｄ Ｆ．Ａ．Ｄｉｃｋ，Ｃｅｌｌ Ｄｉｖ，２０１２，７（１）：ｐ．１０）。これが今度はＣＤＫ２／サイクリンＡの活性化を有効にし、ＣＤＫ２／サイクリンＡが内因性基質をリン酸化することにより、ＤＮＡ合成、複製、及び中心体複製を可能にする（Ｅｋｈｏｌｍ，Ｓ．Ｖ．ａｎｄ Ｓ．Ｉ．Ｒｅｅｄ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０００．１２（６）：６７６－８４）。ＣＤＫ２経路は、それぞれＣＣＮＥ１の増幅及び／または過剰発現ならびにＣＤＫ２内因性阻害因子（例えば、ｐ２７）を不活性化する変異を主に介して、腫瘍発生に影響を及ぼすことが報告されている（Ｘｕ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９．３８（２７）：８７１３－２２）。
ＣＣＮＥ１のコピー数増加及び過剰発現は、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、乳癌、及び他のがんにおいて特定されており、これらの腫瘍における転帰不良に関連付けられている（Ｋｅｙｏｍａｒｓｉ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００２．３４７（２０）：１５６６－７５、Ｎａｋａｙａｍａ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２０１０．１１６（１１）：２６２１－３４、Ａｕ－Ｙｅｕｎｇ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１７．２３（７）：１８６２－１８７４、Ｒｏｓｅｎ，Ｄ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２００６．１０６（９）：１９２５－３２）。ＣＣＮＥ１の増幅及び／または過剰発現はまた、報告によれば、ＨＥＲ２＋乳癌におけるトラスツズマブ耐性及びエストロゲン受容体陽性乳癌におけるＣＤＫ４／６阻害剤への耐性の一因ともなる（Ｓｃａｌｔｒｉｔｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２０１１．１０８（９）：３７６１－６、Ｈｅｒｒｅｒａ－Ａｂｒｅｕ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１６．７６（８）：２３０１－１３）。ＣＤＫ２を標的化する種々の手法が、細胞周期の停止及び腫瘍増殖の阻害を誘導することが示されてきた（Ｃｈｅｎ，Ｙ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１９９９．９６（８）：４３２５－９、Ｍｅｎｄｏｚａ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００３．６３（５）：１０２０－４）。ＣＤＫ２の阻害はまた、報告によれば、前臨床モデルにおいて耐性ＨＥＲ２＋乳房腫瘍におけるトラスツズマブ治療に対する感受性を復元させる（Ｓｃａｌｔｒｉｔｉ（上記参照））。
これらのデータは、ＣＤＫ２を、脱調節されたＣＤＫ２活性に関連するがんにおける新たな薬物開発に向けた潜在的標的と見なすことに対する根拠を提供する。過去十年間で、ＣＤＫ選択的阻害剤の開発における関心が高まっている。多大な努力にもかかわらず、現在まで、ＣＤＫ２を標的化する承認された薬剤は何ら存在しない（Ｃｉｃｅｎａｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），２０１４．６（４）：ｐ．２２２４－４２）。したがって、新規の活性プロファイルを有するＣＤＫ阻害剤、特にＣＤＫ２を標的化するＣＤＫ阻害剤を発見する必要性が残っている。本願は、この必要性及び他の必要性に関する。
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022551668000001
 またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、構成員は本明細書に定義される。
本発明はさらに、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
本発明はさらに、ＣＤＫ２を、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む、ＣＤＫ２の阻害方法を提供する。
本発明はさらに、患者に、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、患者におけるＣＤＫ２の阻害方法を提供する。
本発明はさらに、患者に、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、患者におけるＣＤＫ２に関連する疾患または障害の処置方法を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の方法のうちのいずれかにおいて使用するための、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の方法のうちのいずれかにおいて使用するための医薬を調製するための、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本願は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022551668000002
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｐが、０、１、２、３、または４であり、
Figure 2022551668000003
 が、単結合または二重結合であり、
ＸがＮであり、ＹがＣであり、環
Figure 2022551668000004
 が、
Figure 2022551668000005
 であるか、または
ＸがＣであり、ＹがＮであり、環
Figure 2022551668000006
 が、
Figure 2022551668000007
 であり、
Ｚが、ＣＲ２またはＮであり、
環部分Ａが、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
環部分Ｂが、４～１０員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、環部分Ｂが、該４～１０員ヘテロシクロアルキルの飽和または部分的に飽和の環の環員にて式（Ｉ）の－ＮＨ－基に結合しており、
Ｒ１が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、ＮＨＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１（ＯＲａ１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ１Ｒｇ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ１）（ＯＲｉ１）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ１）（ＯＲｉ１）、及びＢＲｊ１Ｒｋ１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合している該Ｎ原子と一緒に、４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該４～１０員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒｅ１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｆ１及びＲｇ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｈ１及びＲｉ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｊ１及びＲｋ１が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ１及びＲｋ１が、それらが結合している該Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１１、ＳＲａ１１、ＮＨＯＲａ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１（ＯＲａ１１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｃ（＝ＮＲｅ１１）Ｒｂ１１、Ｃ（＝ＮＲｅ１１）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（＝ＮＲｅ１１）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（＝ＮＲｅ１１）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１１）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１１）Ｒｂ１１、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１１）Ｒｂ１１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ１１Ｒｇ１１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ１１）（ＯＲｉ１１）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ１１）（ＯＲｉ１１）、及びＢＲｊ１１Ｒｋ１１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ１１、Ｒｃ１１、及びＲｄ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１１及びＲｄ１１が、それらが結合している該Ｎ原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該４～７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ１１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｅ１１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｆ１１及びＲｇ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｈ１１及びＲｉ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｊ１１及びＲｋ１１が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ１１及びＲｋ１１が、それらが結合している該Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ１Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１２、ＳＲａ１２、ＮＨＯＲａ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１２（ＯＲａ１２）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、ＮＲｃ１２ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、ＮＲｃ１２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１２、ＮＲｃ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１２、ＮＲｃ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、Ｃ（＝ＮＲｅ１２）Ｒｂ１２、Ｃ（＝ＮＲｅ１２）ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、ＮＲｃ１２Ｃ（＝ＮＲｅ１２）ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、ＮＲｃ１２Ｃ（＝ＮＲｅ１２）Ｒｂ１２、ＮＲｃ１２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、ＮＲｃ１２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１２、ＮＲｃ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１２、ＮＲｃ１２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１２）Ｒｂ１２、ＮＲｃ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１２）Ｒｂ１２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１２）Ｒｂ１２、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ１２Ｒｇ１２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ１２）（ＯＲｉ１２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ１２）（ＯＲｉ１２）、及びＢＲｊ１２Ｒｋ１２から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒａ１２、Ｒｃ１２、及びＲｄ１２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１２及びＲｄ１２が、それらが結合している該Ｎ原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該４～７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒｂ１２が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒｅ１２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｆ１２及びＲｇ１２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｈ１２及びＲｉ１２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｊ１２及びＲｋ１２が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ１２及びＲｋ１２が、それらが結合している該Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ２が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－４アルキル）アミノ、シアノ－Ｃ１－４アルキル、ＨＯ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、チオ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルスルフィニル、Ｃ１－４アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－４アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－４アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１－４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１－４アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－４アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－４アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－４アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－４アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、ＯＨ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ、シアノ－Ｃ１－４アルキル、ＨＯ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換され、
各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ４１、ＳＲａ４１、ＮＨＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１（ＯＲａ４１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、Ｃ（＝ＮＲｅ４１）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（＝ＮＲｅ４１）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４１Ｒｇ４１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４１）（ＯＲｉ４１）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４１）（ＯＲｉ４１）、及びＢＲｊ４１Ｒｋ４１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４１及びＲｄ４１が、それらが結合している該Ｎ原子と一緒に、４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該４～１０員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｅ４１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｆ４１及びＲｇ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｈ４１及びＲｉ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｊ４１及びＲｋ４１が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ４１及びＲｋ４１が、それらが結合している該Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ４Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ４２、ＳＲａ４２、ＮＨＯＲａ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２（ＯＲａ４２）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｃ（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、Ｃ（＝ＮＲｅ４２）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（＝ＮＲｅ４２）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４２Ｒｇ４２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４２）（ＯＲｉ４２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４２）（ＯＲｉ４２）、及びＢＲｊ４２Ｒｋ４２から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｃ置換基で置換され、
各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｃ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４２及びＲｄ４２が、それらが結合している該Ｎ原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該４～７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｃ置換基で置換され、
各Ｒｂ４２が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｃ置換基で置換され、
各Ｒｅ４２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｆ４２及びＲｇ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｈ４２及びＲｉ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｊ４２及びＲｋ４２が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ４２及びＲｋ４２が、それらが結合している該Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ４Ｃが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ４３、ＳＲａ４３、ＮＨＯＲａ４３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４３（ＯＲａ４３）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、ＮＲｃ４３ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、ＮＲｃ４３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４３、ＮＲｃ４３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４３、ＮＲｃ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、Ｃ（＝ＮＲｅ４３）Ｒｂ４３、Ｃ（＝ＮＲｅ４３）ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、ＮＲｃ４３Ｃ（＝ＮＲｅ４３）ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、ＮＲｃ４３Ｃ（＝ＮＲｅ４３）Ｒｂ４３、ＮＲｃ４３Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、ＮＲｃ４３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４３、ＮＲｃ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４３、ＮＲｃ４３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４３）Ｒｂ４３、ＮＲｃ４３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４３）Ｒｂ４３、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４３、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４３）Ｒｂ４３、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４３Ｒｇ４３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４３）（ＯＲｉ４３）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４３）（ＯＲｉ４３）、及びＢＲｊ４３Ｒｋ４３から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒａ４３、Ｒｃ４３、及びＲｄ４３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４３及びＲｄ４３が、それらが結合している該Ｎ原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該４～７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒｂ４３が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒｅ４３が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｆ４３及びＲｇ４３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｈ４３及びＲｉ４３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｊ４３及びＲｋ４３が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ４３及びＲｋ４３が、それらが結合している該Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ５が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５、ＳＲａ５、ＮＨＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５（ＯＲａ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５Ｒｇ５、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、及びＢＲｊ５Ｒｋ５から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基により置換され、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合している該Ｎ原子と一緒に、４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これらが、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ５が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒｅ５が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｆ５及びＲｇ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｈ５及びＲｉ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｊ５及びＲｋ５が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ５及びＲｋ５が、それらが結合している該Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ５Ａが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５１、ＳＲａ５１、ＮＨＯＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１（ＯＲａ５１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、Ｃ（＝ＮＲｅ５１）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（＝ＮＲｅ５１）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５１Ｒｇ５１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５１）（ＯＲｉ５１）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５１）（ＯＲｉ５１）、及びＢＲｊ５１Ｒｋ５１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ５１及びＲｄ５１が、それらが結合している該Ｎ原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これらが、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ５１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｅ５１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｆ５１及びＲｇ５１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｈ５１及びＲｉ５１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｊ５１及びＲｋ５１が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ５１及びＲｋ５１が、それらが結合している該Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ５Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５２、ＳＲａ５２、ＮＨＯＲａ５２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２（ＯＲａ５２）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｃ（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、Ｃ（＝ＮＲｅ５２）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（＝ＮＲｅ５２）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５２Ｒｇ５２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５２）（ＯＲｉ５２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５２）（ＯＲｉ５２）、及びＢＲｊ５２Ｒｋ５２から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｃ置換基で置換され、
各Ｒａ５２、Ｒｃ５２、及びＲｄ５２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｃ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ５２及びＲｄ５２が、それらが結合している該Ｎ原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これらが、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｃ置換基で置換され、
各Ｒｂ５２が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｃ置換基で置換され、
各Ｒｅ５２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｆ５２及びＲｇ５２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｈ５２及びＲｉ５２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｊ５２及びＲｋ５２が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ５２及びＲｋ５２が、それらが結合している該Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ５Ｃが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５３、ＳＲａ５３、ＮＨＯＲａ５３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５３（ＯＲａ５３）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、ＮＲｃ５３ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、ＮＲｃ５３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５３、ＮＲｃ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５３、ＮＲｃ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、Ｃ（＝ＮＲｅ５３）Ｒｂ５３、Ｃ（＝ＮＲｅ５３）ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、ＮＲｃ５３Ｃ（＝ＮＲｅ５３）ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、ＮＲｃ５３Ｃ（＝ＮＲｅ５３）Ｒｂ５３、ＮＲｃ５３Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、ＮＲｃ５３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５３、ＮＲｃ５３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５３、ＮＲｃ５３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５３）Ｒｂ５３、ＮＲｃ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５３）Ｒｂ５３、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５３、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５３）Ｒｂ５３、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５３Ｒｇ５３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５３）（ＯＲｉ５３）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５３）（ＯＲｉ５３）、及びＢＲｊ５３Ｒｋ５３から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒａ５３、Ｒｃ５３、及びＲｄ５３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ５３及びＲｄ５３が、それらが結合している該Ｎ原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これらが、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒｂ５３が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒｅ５３が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｆ５３及びＲｇ５３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｈ５３及びＲｉ５３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
各Ｒｊ５３及びＲｋ５３が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ５３及びＲｋ５３が、それらが結合している該Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ＲＧが独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、Ｃ１－３ハロアルキル、シアノ－Ｃ１－３アルキル、ＨＯ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－３アルキルカルボニル、Ｃ１－３アルコキシカルボニル、Ｃ１－３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１－３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－３アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１－３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－３アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－３アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される、
該化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルは、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルは、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキルは、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル、ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキルは、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、及びＯＲａ１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルは、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、及びＯＲａ１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルは、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、５～７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、フェニル、及び５～７員ヘテロシクロアルキルは、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ及びＯＲａ１から選択される。
一部の実施形態では、各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ１１、Ｒｃ１１、及びＲｄ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ１１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
各Ｒ１Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１２、ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、ＮＲｃ１２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１２、ＮＲｃ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１２Ｒｄ１２から選択され、
各Ｒａ１２、Ｒｃ１２、及びＲｄ１２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ１２が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ１１、Ｒｃ１１、及びＲｄ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ１１が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ１Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、及びＯＲａ１２から選択され、
各Ｒａ１２が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択され、
各Ｒａ１１、Ｒｃ１１、及びＲｄ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ１１が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ、シアノ－Ｃ１－４アルキル、ＨＯ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－２アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－２アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＯＲａ１１、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ１１から選択され、該Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ１１が独立して、Ｈ及びＣ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－４アルキルが、任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基により置換され、
各Ｒ１Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、及びＯ－Ｃ１－４アルキルから選択される。
一部の実施形態では、各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－２アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－２アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルコキシ、及びＣ１－３ハロアルコキシから選択される。
一部の実施形態では、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、５～７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、またはＮＲｃ１Ｒｄ１であり、該Ｃ１－６アルキル、フェニル、及び５～７員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｄ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＯＲａ１１、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ１１から選択され、該Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４ハロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ１１が独立して、Ｈ及びＣ１－４アルキルから選択され、
各Ｒ１Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、及びＯ－Ｃ１－４アルキルから選択される。
一部の実施形態では、
Ｒ１が、ＨまたはＯＲａ１であり、
各Ｒａ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルＣ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルコキシ、及びＣ１－３ハロアルコキシから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ及びＯＲａ１から選択され、式中、Ｒａ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、５～７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、フェニル、及び５～７員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
Ｒａ１が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ＣＦ３ＣＨ２－、ＣＨＦ２ＣＨ２－、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨＦ２ＣＦ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２－、ＣＤ３ＣＤ２－、（ＣＨ３）２－ＣＤ－、（ＣＤ３）２－ＣＨ－、（ＣＤ３）２－ＣＤ－、シクロプロピル、シクロブチル、３－メチルシクロブチル、３－ジフルオロメチルシクロブチル、３，３－ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、テトラヒドロ－１Ｈ－ピラン－４－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、ＭｅＯ－Ｃ（Ｏ）－ピペリジン－４－イル、シクロプロピル－ＣＨ２－、シクロブチル－ＣＨ２－、１－トリフルオロメチルシクロブチル－ＣＨ２－、シクロペンチル－ＣＨ２－、及び（テトラヒドロフラン－３－イル）－ＣＨ２－から選択され、
Ｒｃ１が、Ｈであり、
Ｒｄ１が、フェニルであり、
各Ｒ１Ａが独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ及びＯＲａ１から選択され、式中、Ｒａ１は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ＣＦ３ＣＨ２－、ＣＨＦ２ＣＨ２－、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨＦ２ＣＦ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２－、ＣＤ３ＣＤ２－、（ＣＨ３）２－ＣＤ－、（ＣＤ３）２－ＣＨ－、（ＣＤ３）２－ＣＤ－、シクロプロピル、シクロブチル、３－メチルシクロブチル、３－ジフルオロメチルシクロブチル、３，３－ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、テトラヒドロ－１Ｈ－ピラン－４－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、ＭｅＯ－Ｃ（Ｏ）－ピペリジン－４－イル、シクロプロピル－ＣＨ２－、シクロブチル－ＣＨ２－、１－トリフルオロメチルシクロブチル－ＣＨ２－、シクロペンチル－ＣＨ２－、及び（テトラヒドロフラン－３－イル）－ＣＨ２－から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ及びＯＲａ１から選択され、式中、Ｒａ１は、エチル、イソプロピル、イソブチル、テトラヒドロ－１Ｈ－ピラン－４－イル、シクロプロピル－ＣＨ２－、（テトラヒドロフラン－３－イル）－ＣＨ２－、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２－、ＣＦ３ＣＨ２－、及びＣＨＦ２ＣＨ２－である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、プロピル及びイソプロピルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基により任意選択で置換されるフェニルであり、式中、各Ｒ１Ａは独立して、ハロ、ＣＮ、及びＣ１－３ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、及び２－フルオロ－３－シアノ－フェニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基により任意選択で置換される５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、式中、各Ｒ１Ａは独立して、ハロ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ピロリジン－１－イル、３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、３－フルオロピペリジン－１－イル、４－フルオロピペリジン－１－イル、４－メチルピペリジン－１イル、（４－トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル、３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル、３－（ジフルオロメチル）ピロリジニル、２－メチルピロリジニル、２－メチルピペリジニル、３－（トリフルオロメチル）ピペリジニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、及び（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ＳＲａ１から選択され、式中、Ｒａ１は、Ｃ１－３アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ＳＲａ１から選択され、式中、Ｒａ１は、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、式中、Ｒｃ１及びＲｄ１は、各々独立して、Ｈ及びフェニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、式中、Ｒｃ１は、Ｈであり、Ｒｄ１は、フェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＲａ１である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＲａ１であり、Ｒａ１は、Ｃ１－３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、ＯＨ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ、シアノ－Ｃ１－４アルキル、ＨＯ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはハロである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＦである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
一部の実施形態では、環部分Ｂは、単環式４～７員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、環部分Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。
一部の実施形態では、環部分Ｂは、ピペリジニルである。
一部の実施形態では、ｎは、０、１、または２である。
一部の実施形態では、ｎは、０または１である。
一部の実施形態では、ｎは、０である。
一部の実施形態では、ｎは、１である。
一部の実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、及びシクロプロピルから選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、及びメチルから選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈ及びメチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルは、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールは、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールは、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により任意選択で置換される、Ｃ１－６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びシクロプロピルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、メチル及びシクロプロピルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により任意選択で置換される、５～６員ヘテロアリールから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択される。
一部の実施形態では、
各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ４１、ＳＲａ４１、ＮＨＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒ４Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｃ置換基で置換され、
各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｃ置換基で置換され、
各Ｒｂ４２が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｃ置換基で置換され、
各Ｒ４Ｃが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ４３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４３、ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、ＮＲｃ４３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４３、ＮＲｃ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４３Ｒｄ４３から選択され、
各Ｒａ４３、Ｒｃ４３、及びＲｄ４３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ４３が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ４１、ＳＲａ４１、ＮＨＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒ４Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２から選択され、
各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ４２が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒ４Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、ＯＲａ４２、及びＮＲｃ４２Ｒｄ４２から選択され、
各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ４２が独立して、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＯＲａ４１、及びＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ及びＣ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ４１が、独立してＣ１－３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ４Ａにより任意選択で置換されるＣ１－６アルキルであり、式中、Ｒ４Ａは、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１であり、Ｒｃ４１及びＲｄ４１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、エチル（メチル）アミノプロピル、イソプロピル（メチル）アミノプロピル、４－ジメチルアミノブチル、４－エチル（メチル）アミノブチル、及び２，２－ジフルオロエチルアミノブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により任意選択で置換される、５～６員ヘテロアリールから選択され、式中、各Ｒ４Ａは独立して、Ｃ１－３アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、及び２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により任意選択で置換される、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、式中、各Ｒ４Ａは独立して、Ｃ１－３アルキル及びＯＨから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、ピラゾール－４－イル、イミダゾール－４－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、モルホリン－４－イル－Ｃ１－４アルキル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｎｙｌ）－Ｃ１－４アルキル、ピペラジニル－Ｃ１－４アルキル、ピロリジニル－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらの各々は、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、（ピロリジン－１－イル）ＣＨ２ＣＨ２、－（ピロリジン－３－オール）ＣＨ２ＣＨ２－、（ピロリジン－１－イル）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、（３－ジフルオロメチルピロリジン－１－イル）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、（ピペリジン－１－イル）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、（４－メチルピペラジン－１－イル）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、（４－エチルピペラジン－１－イル）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及び４－モルホリノブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、エチル（メチル）アミノプロピル、イソプロピル（メチル）アミノプロピル、４－ジメチルアミノブチル、４－エチル（メチル）アミノブチル、２，２－ジフルオロエチルアミノブチル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、（ピロリジン－１－イル）ＣＨ２ＣＨ２、－（ピロリジン－３－オール）ＣＨ２ＣＨ２－、（ピロリジン－１－イル）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、（３－ジフルオロメチルピロリジン－１－イル）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、（ピペリジン－１－イル）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、（４－メチルピペラジン－１－イル）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、（４－エチルピペラジン－１－イル）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及び４－モルホリノブチルから選択される。
一部の実施形態では、環部分Ａは、５～１０員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、環部分Ａは、５～６員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、環部分Ａは、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピリジニル、またはピラゾリルである。
一部の実施形態では、環部分Ａは、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル、ピリジン－４－イル、または１Ｈ－ピラゾール－４－イルである。
一部の実施形態では、環部分Ａは、１Ｈ－ピラゾール－４－イルである。
一部の実施形態では、環部分Ａは、１Ｈ－ピラゾール－４－イルであり、環部分Ｂは、下記から選択される。
Figure 2022551668000008
 一部の実施形態では、環部分Ａは、１Ｈ－ピラゾール－４－イルであり、環部分Ｂは、ピペリジニルである。
一部の実施形態では、ｐは、０、１、または２である。
一部の実施形態では、ｐは、０または１である。
一部の実施形態では、ｐは、０である。
一部の実施形態では、ｐは、１である。
一部の実施形態では、各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５、ＳＲａ５、ＮＨＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルは、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基により置換される。
一部の実施形態では、各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、ＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールは、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基により置換される。
一部の実施形態では、各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５、及びＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルは、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基により置換される。
一部の実施形態では、各Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５、及びＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、及びアミノから選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ５は独立して、ＣＨ３またはＮＨ２から選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ５は独立して、Ｈ及びアミノから選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ５は独立して、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択される。
一部の実施形態では、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ５が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒ５Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５１、ＳＲａ５１、ＮＨＯＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ５１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換され、
各Ｒ５Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５２、ＳＲａ５２、ＮＨＯＲａ５２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２から選択され、
各Ｒａ５２、Ｒｃ５２、及びＲｄ５２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ５２が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ５が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒ５Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５１、ＳＲａ５１、ＮＨＯＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１から選択され、
各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ５１が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ５が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒ５Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５１、及びＮＲｃ５１Ｒｄ５１から選択され、
各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が独立して、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、
各Ｒｂ５１が独立して、Ｃ１－３アルキルである。
一部の実施形態では、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、
各Ｒｂ５が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
ｎが、０、１、または２であり、
ｐが、０、１、または２であり、
環部分Ａが、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
環部分Ｂが、単環式４～７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基により置換され、
各Ｒａ１１、Ｒｃ１１、及びＲｄ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ１１が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ１Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、及びＯＲａ１２から選択され、
各Ｒａ１２が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換され、
各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ４１、ＳＲａ４１、ＮＨＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒ４Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２から選択され、
各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ４２が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５、ＳＲａ５、ＮＨＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基により置換され、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ５が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒ５Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５１、ＳＲａ５１、ＮＨＯＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ５１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換され、
各Ｒ５Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５２、ＳＲａ５２、ＮＨＯＲａ５２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２から選択され、
各Ｒａ５２、Ｒｃ５２、及びＲｄ５２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ５２が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
ｎが、０、１、または２であり、
ｐが、０、１、または２であり、
環部分Ａが、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
環部分Ｂが、単環式４～７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択され、
各Ｒａ１１、Ｒｃ１１、及びＲｄ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ１１が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換され、
各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ４１、ＳＲａ４１、ＮＨＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒ４Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２から選択され、
各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ４２が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５、ＳＲａ５、ＮＨＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基により置換され、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ５が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒ５Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５１、ＳＲａ５１、ＮＨＯＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ５１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換され、
各Ｒ５Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５２、ＳＲａ５２、ＮＨＯＲａ５２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２から選択され、
各Ｒａ５２、Ｒｃ５２、及びＲｄ５２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ５２が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
ｎが、０、１、または２であり、
ｐが、０、１、または２であり、
環部分Ａが、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
環部分Ｂが、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１であり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及びＣ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及びＣ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基により置換され、
各Ｒａ１１、Ｒｃ１１、及びＲｄ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ１１が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ１Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、及びＯＲａ１２から選択され、
各Ｒａ１２が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換され、
各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒ４Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、ＯＲａ４２、及びＮＲｃ４２Ｒｄ４２から選択され、
各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ４２が独立して、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５、ＳＲａ５、ＮＨＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基により置換され、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ５が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒ５Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５１、ＳＲａ５１、ＮＨＯＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１から選択され、
各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ５１が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
ｎが、０、１、または２であり、
ｐが、０、１、または２であり、
環部分Ａが、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
環部分Ｂが、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル、ＯＲａ１及びＮＲｃ１Ｒｄ１であり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択され、
各Ｒａ１１、Ｒｃ１１、及びＲｄ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ１１が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換され、
各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒ４Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、ＯＲａ４２、及びＮＲｃ４２Ｒｄ４２から選択され、
各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ４２が独立して、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５、ＳＲａ５、ＮＨＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基により置換され、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ５が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒ５Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５１、ＳＲａ５１、ＮＨＯＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１から選択され、
各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ５１が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
ｎが、０または１であり、
ｐが、０または１であり、
環部分Ａが、５～１０員ヘテロアリールであり、
環部分Ｂが、ピペリジニルであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、５～７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、またはＮＲｃ１Ｒｄ１であり、該Ｃ１－６アルキル、フェニル、及び５～７員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ、シアノ－Ｃ１－４アルキル、ＨＯ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、及びＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４シクロアルキル，及びＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
各Ｒ１Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、及びＯ－Ｃ１－４アルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｆ、またはメチルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換され、
各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒ４Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、ＯＲａ４２、及びＮＲｃ４２Ｒｄ４２から選択され、
各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ４２が独立して、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、ＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基により置換され、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ５が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒ５Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５１、及びＮＲｃ５１Ｒｄ５１から選択され、
各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が独立して、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、
各Ｒｂ５１が独立して、Ｃ１－３アルキルである。
一部の実施形態では、
ｎが、０または１であり、
ｐが、０または１であり、
環部分Ａが、５～１０員ヘテロアリールであり、
環部分Ｂが、ピペリジニルであり、
Ｒ１が、ＨまたはＯＲａ１であり、
各Ｒａ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルＣ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ、シアノ－Ｃ１－４アルキル、ＨＯ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｆ、またはメチルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換され、
各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒ４Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、ＯＲａ４２、及びＮＲｃ４２Ｒｄ４２から選択され、
各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ４２が独立して、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、ＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基により置換され、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ５が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒ５Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５１、及びＮＲｃ５１Ｒｄ５１から選択され、
各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が独立して、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、
各Ｒｂ５１が独立して、Ｃ１－３アルキルである。
一部の実施形態では、
ｎが、０または１であり、
ｐが、０または１であり、
環部分Ａが、５～１０員ヘテロアリールであり、
環部分Ｂが、ピペリジニルであり、
Ｒ１が、ＨまたはＯＲａ１であり、
各Ｒａ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルＣ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＯＲａ１１、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ１１から選択され、該Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ１１が独立して、Ｈ及びＣ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－４アルキルが、任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基により置換され、
各Ｒｂ１１が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ１Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、及びＯＲａ１２から選択され、
各Ｒａ１２が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｈまたはハロであり、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｆ、またはメチルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換され、
各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
各Ｒ４Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、ＯＲａ４２、及びＮＲｃ４２Ｒｄ４２から選択され、
各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒｂ４２が独立して、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、ＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基により置換され、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒｂ５が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
各Ｒ５Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５１、及びＮＲｃ５１Ｒｄ５１から選択され、
各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が独立して、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、
各Ｒｂ５１が独立して、Ｃ１－３アルキルである。
一部の実施形態では、
ｎが、０または１であり、
ｐが、０または１であり、
環部分Ａが、１個または２個のＮ環形成原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、
環部分Ｂが、ピペリジニルであり、
Ｒ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、５～７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、フェニル、及び５～７員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｄ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ１１、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ１１から選択され、該Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
各Ｒａ１１が独立して、Ｈ及びＣ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－４アルキルが、任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基により置換され、
各Ｒ１Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、及びＯ－Ｃ１－４アルキルから選択され、
Ｒ２が、ＨまたはＦであり、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたはメチルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換され、
各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ＯＨ、及びＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、
各Ｒｃ４１及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５、及びＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
ｎが、０または１であり、
ｐが、０または１であり、
環部分Ａが、１個または２個のＮ環形成原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、
環部分Ｂが、ピペリジニルであり、
Ｒ１が独立して、Ｈ及びＯＲａ１から選択され、
各Ｒａ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルＣ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
各Ｒ１Ａが独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１－３アルコキシ、及びＣ１－３ハロアルコキシから選択され、
Ｒ２が、ＨまたはＦであり、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたはメチルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、該Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換され、
各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５、及びＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2022551668000009
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩａ）の化合物、
Figure 2022551668000010
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物、
Figure 2022551668000011
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 2022551668000012
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物、
Figure 2022551668000013
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、
Figure 2022551668000014
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＩＶ）の化合物、
Figure 2022551668000015
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１が、結合、ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｘ２が、結合またはＣＨ２である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（Ｖ）の化合物、
Figure 2022551668000016
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（Ｖａ）の化合物、
Figure 2022551668000017
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（Ｖｂ）の化合物、
Figure 2022551668000018
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（Ｖｃ）の化合物、
Figure 2022551668000019
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（Ｖｄ）の化合物、
Figure 2022551668000020
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＶＩ）の化合物、
Figure 2022551668000021
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＶＩａ）の化合物、
Figure 2022551668000022
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＶＩｂ）の化合物、
Figure 2022551668000023
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＶＩｃ）の化合物、
Figure 2022551668000024
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物、
Figure 2022551668000025
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、
Figure 2022551668000026
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物、
Figure 2022551668000027
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＶＩＩＩｃ）の化合物、
Figure 2022551668000028
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＩＸａ）の化合物、
Figure 2022551668000029
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＩＸｂ）の化合物、
Figure 2022551668000030
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＩＸｃ）の化合物、
Figure 2022551668000031
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、Ｚは、ＣＲ２である。
一部の実施形態では、Ｚは、Ｎである。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃである。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎである。
一部の実施形態では、Ｚは、Ｎであり、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃである。
一部の実施形態では、Ｚは、Ｎであり、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎである。
一部の実施形態では、Ｚは、ＣＲ２であり、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃである。
一部の実施形態では、Ｚは、ＣＲ２であり、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎである。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるような、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「フェニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、もしくは「ヘテロアリール」置換基、または「－Ｃ１－４アルキル－」及び「アルキレン」連結基の炭素原子に結合した１、２、３、４、５、６、７、または８個の水素原子が、任意選択で、ジュウテリウム原子と置き換えられる。
明確にするために別個の実施形態の文脈で記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることがさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載される、本発明の種々の特徴はまた、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供され得る。
本明細書の種々の箇所で、二価連結置換基が記載される。別途明記されない限り、各二価連結置換基は、連結置換基の順方向形態及び逆方向形態の両方を含むことが具体的に意図される。例えば、－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ－は、－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ－及び－（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ－の両方を含む。構造が連結基を明確に必要とする場合、その基に対して列挙されるマーカッシュ変数は、連結基であることが理解される。
「ｎ員」（ここで、ｎは整数である）という用語は、典型的には、ある部分における環形成原子の数を説明し、ここで、環形成原子の数がｎである。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の例である。
本明細書で使用されるとき、「任意選択で置換される」という語句は、非置換または置換を意味する。置換基は独立して選択され、置換は、任意の化学的に接近可能な位置にあってよい。本明細書で使用されるとき、「置換される」という用語は、水素原子が除去され、置換基と置き換えられていることを意味する。単一の二価置換基、例えば、オキソは、２個の水素原子を置き換えることができる。所与の原子における置換は原子価によって制限されること、指定される原子の通常の原子価を超えることはないこと、及び置換が安定な化合物をもたらすことを理解されたい。
本明細書で使用されるとき、「～から独立して選択される」という用語は、変数または置換基の各出現例が独立して、各出現例毎に、該当するリストから選択されることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「各『変数』は独立して、～から選択される」という語句は、「各出現例で、『変数』は、～から選択される」というのと実質的に同じことを意味する。
ある化合物に関する任意の構成要素または式において、任意の変数（例えば、ＲＧ）が１回よりも多く出現する場合、各出現例におけるその定義は、あらゆる他の出現例におけるその定義から独立している。故に、例えば、ある基が、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換されるように示される場合、該基は、任意選択で、最大４つのＲＧ基で置換されてもよく、各出現例におけるＲＧは、ＲＧの定義から独立して選択される。
一部の実施形態では、任意選択で複数の置換基が、下記の形態で指定される場合、
Figure 2022551668000032
 置換基Ｒは、当該環上でｐの回数だけ出現し得、Ｒは、各出現例において異なる部分であり得ることを理解されたい。各Ｒ基は、（ＣＨ２）ｎの水素原子の一方または両方を含めて、環原子に結合した任意の水素原子を置き換えてもよいことを理解されたい。さらに、上記の例において、ＱがＣＨ２、ＮＨ等であると述べられる場合等、変数Ｑが水素を含むように定義される場合、上記の例におけるＲ等の任意の浮動置換基（ｆｌｏａｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）は、当該環のＱ変数の水素ならびに任意の他の非変数である構成要素における水素を置き換えることができる。
定義全体を通して、「Ｃｎ－ｍ」という用語は、端点を含む範囲を示し、ここで、ｎ及びｍは整数であり、炭素の数を示す。例としては、Ｃ１－３、Ｃ１－４、Ｃ１－６等が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ－ｍアルキル」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素を有する、直鎖または分岐状であり得る飽和炭化水素基を指す。アルキル部分の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ－Ｐｒ）、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル等の化学基、２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピル等の高級同族体等が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子、１～３個の炭素原子、または１～２個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルケニル」とは、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有し、ｎ～ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。例となるアルケニル基には、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、ｓｅｃ－ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルケニル部分は、２～６個、２～４個、または２～３個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキニル」とは、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有し、ｎ～ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。例となるアルキニル基には、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イル等が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキニル部分は、２～６個、２～４個、または２～３個の炭素原子を含有する。本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ－ｍアルコキシ」という用語は、式－Ｏ－アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素を有する。例となるアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（例えば、ｎ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシ）等が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アミノ」という用語は、式－ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、２つの縮合環を有する）であり得る、芳香族炭化水素基を指す。「Ｃｎ－ｍアリール」という用語は、ｎ～ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。一部の実施形態では、アリール基は、６～１０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。一部の実施形態では、アリールは、フェニルである。
本明細書で使用されるとき、「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。一部の実施形態では、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。一部の実施形態では、ハロは、ＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、ハロは、Ｆである。一部の実施形態では、ハロは、Ｃｌである。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍハロアルコキシ」とは、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する式－Ｏ－ハロアルキルの基を指す。例となるハロアルコキシ基には、ＯＣＦ３及びＯＣＨＦ２が含まれる。一部の実施形態では、ハロアルコキシ基は、フッ素化のみである。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ－ｍハロアルキル」という用語は、１個のハロゲン原子～２ｓ＋１個のハロゲン原子（これらは同じであっても、異なってもよい）を有するアルキル基を指し、ここで、「ｓ」は、アルキル基における炭素原子の数であり、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ハロアルキル基は、フッ素化のみである。一部の実施形態では、ハロアルキルのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。例となるハロアルキル基には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５等が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍフルオロアルキル」という用語は、１個のフルオロ原子～２ｓ＋１個のフルオロ原子を有するアルキル基を指し、ここで、「ｓ」は、アルキル基における炭素原子の数であり、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、フルオロアルキルのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。例となるフルオロアルキル基には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ等が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「チオ」という用語は、式－ＳＨの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルアミノ」という用語は、式－ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキルアミノのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルコキシカルボニル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルコキシカルボニルのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルカルボニル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）－アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキルカルボニルのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＣ（Ｏ）－アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキルカルボニルアミノのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルコキシカルボニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃｎ－ｍアルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルコキシカルボニルアミノのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＳ（Ｏ）２－アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキルスルホニルアミノのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アミノスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルアミノスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキルアミノスルホニルのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ－ｍアルキル）アミノスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、各アルキル基は独立して、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では各々、ジアルキルアミノスルホニルのアルキル基は、独立して、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキルアミノスルホニルアミノのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ－ｍアルキル）アミノスルホニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、各アルキル基は独立して、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ジアルキルアミノスルホニルアミノの各アルキル基は、独立して、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アミノカルボニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキルアミノカルボニルアミノのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ－ｍアルキル）アミノカルボニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、各アルキル基は独立して、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ジアルキルアミノカルボニルアミノの各アルキル基は、独立して、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルカルバミル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキルカルバミルのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルチオ」という用語は、式－Ｓ－アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキルチオのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルスルフィニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）－アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキルスルフィニルのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２－アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキルスルホニルのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「シアノ－Ｃｎ－ｍアルキル」という用語は、式－（Ｃｎ－ｍアルキレン）－ＣＮの基を指し、式中、アルキレン基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、「シアノ－Ｃ１－６アルキル」という用語は、式－（Ｃ１－６アルキレン）－ＣＮの基を指す。本明細書で使用されるとき、「シアノ－Ｃ１－３アルキル」という用語は、式－（Ｃ１－３アルキレン）－ＣＮの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ＨＯ－Ｃｎ－ｍアルキル」という用語は、式－（Ｃｎ－ｍアルキレン）－ＯＨの基を指し、式中、アルキレン基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、「ＨＯ－Ｃ１－３アルキル」という用語は、式－（Ｃ１－３アルキレン）－ＯＨの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルコキシ－Ｃｏ－ｐアルキル」という用語は、式－（Ｃｎ－ｍアルキレン）－Ｏ（Ｃｏ－ｐアルキル）の基を指し、式中、アルキレン基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有し、アルキル基は、ｏ～ｐ個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、「Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル」という用語は、式－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）の基を指す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－３アルキル」という用語は、式－（Ｃ１－３アルキレン）－Ｏ（Ｃ１－３アルキル）の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「カルボキシ」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ－ｍ－アルキル）アミノ」という用語は、式－Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、２つのアルキル基は各々、独立して、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ジアルキルアミノの各アルキル基は独立して、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ－ｍ－アルキル）カルバミル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、２つのアルキル基は各々、独立して、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ジアルキルカルバミルの各アルキル基は独立して、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルカルボニルオキシ」という用語は、式－ＯＣ（Ｏ）－アルキルの基であり、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキルカルボニルオキシのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アミノカルボニルオキシ」とは、式－ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ２の基である。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルアミノカルボニルオキシ」とは、式－ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ－アルキルの基であり、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキルアミノカルボニルオキシのアルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ－ｍアルキル）アミノカルボニルオキシ」とは、式－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（アルキル）２の基であり、式中、各アルキル基は、独立して、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ジアルキルアミノカルボニルオキシの各アルキル基は独立して、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルコキシカルボニルアミノ」とは、式－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｏ－アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「カルバミル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基に対する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を指す。
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」とは、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基には、単環式または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）基、スピロ環、及び架橋環（例えば、架橋ビシクロアルキル基）が含まれ得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意選択で、オキソまたはスルフィドと置換され得る（例えば、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ））。シクロアルキルの定義には、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンのベンゾまたはチエニル誘導体等の、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、それと共通の結合を有する）１つまたは複数の芳香環を有する部分もまた含まれる。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合し得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の環形成炭素（すなわち、Ｃ３－１０）を有することができる。一部の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３－１０単環式または二環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３－７単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ４－７単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ４－１０スピロ環または架橋シクロアルキル（例えば、架橋ビシクロアルキル基）である。例となるシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、クバン、アダマンタン、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル等が含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）芳香族複素環を指す。一部の実施形態では、ヘテロアリール部分における任意の環形成Ｎは、Ｎ－オキシドであり得る。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する、５～１０員の単環式または二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子環員を有する、５～６単環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０個または５～６個の環形成原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１～４個の環形成ヘテロ原子、１～３個の環形成ヘテロ原子、１～２個の環形成ヘテロ原子、または１個の環形成ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基が１個よりも多くのヘテロ原子環員を含有する場合、それらのヘテロ原子は、同じであっても、異なってもよい。例となるヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル）、テトラゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］チアゾリル、プリニル、トリアジニル、チエノ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、１，５－ナフチリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、１，２－ジヒドロ－１，２－アゾボリニル等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つの非芳香環（飽和または部分的に不飽和の環）を有する単環式または多環式複素環を指し、ここで、ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子のうちの１個または複数が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子と置き換えられ、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子が、任意選択で、１つまたは複数のオキソまたはスルフィドと置換され得る（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）２等）。ヘテロシクロアルキル基には、単環系及び多環（例えば、２つの縮合環を有する）系が含まれる。ヘテロシクロアルキルには、単環式及び多環式の４～１０員、４～７員、及び５～６員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基にはまた、スピロ環及び架橋環も含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合し得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～３つの二重結合を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～２つの二重結合を含有する。
また、ヘテロシクロアルキルの定義には、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンのベンゾまたはチエニル誘導体等の、非芳香族複素環式環に縮合した（すなわち、それと共通の結合を有する）１つまたは複数の芳香環を有する部分も含まれる。縮合芳香環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合し得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、４～１０個の環形成原子、４～７個の環形成原子、４～６個の環形成原子、または５～６個の環形成原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を有する。
一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４個の環形成ヘテロ原子を有する、４～１０員の単環式、二環式、または三環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、１、２、３、または４個の環形成炭素またはヘテロ原子は、任意選択で、１つまたは複数のオキソまたはスルフィドにより置換され得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４個の環形成ヘテロ原子を有する、４～１０員の二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、１、２、３、または４個の環形成炭素またはヘテロ原子は、任意選択で、１つまたは複数のオキソまたはスルフィドにより置換され得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個または２個の環形成ヘテロ原子を有する、４～７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、１、２、または３個の環形成炭素またはヘテロ原子は、任意選択で、１つまたは複数のオキソまたはスルフィドにより置換され得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、１つまたは複数の酸化された環員を有する、単環式の４～６員ヘテロシクロアルキルである。
ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジン－２－オン、１，３－イソオキサゾリジン－２－オン、ピラニル、テトラヒドロピラン、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンズアザペン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、アザアダマンタニル、ジアザアダマンタニル、オキサ－アダマンタニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アザスピロ［３．４］オクタニル、ジアザスピロ［３．４］オクタニル、オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、ジアザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．４］ノナニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ－アザスピロ［４．４］ノナニル、アザスピロ［４．５］デカニル、ジアザスピロ［４．５］デカニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ－ジアザスピロ［４．４］ノナニル等が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｏ－ｐシクロアルキル－Ｃｎ－ｍアルキル－」は、式シクロアルキル－アルキレン－の基を指し、式中、シクロアルキルは、ｏ～ｐ個の炭素原子を有し、アルキレン連結基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｏ－ｐアリール－Ｃｎ－ｍアルキル－」は、式アリール－アルキレン－の基を指し、式中、アリールは、ｏ～ｐ個の炭素環員を有し、アルキレン連結基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール－Ｃｎ－ｍアルキル－」は、式ヘテロアリール－アルキレン－の基を指し、式中、アルキレン連結基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル－Ｃｎ－ｍアルキル－」は、式ヘテロシクロアルキル－アルキレン－の基を指し、式中、アルキレン連結基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アルキレン」という用語は、二価の直鎖または分岐状アルキル連結基を指す。「アルキレン基」の例としては、メチレン、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル等が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「アルケニレン」という用語は、二価の直鎖または分岐状アルケニル連結基を指す。「アルケニレン基」の例としては、エテン－１，１－ジイル、エテン－１，２－ジイル、プロペン－１，３－ジイル、２－ブテン－１，４－ジイル、３－ペンテン－１，５－ジイル、３－ヘキセン－１，６－ジイル、３－ヘキセン－１，５－ジイル等が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「アルキニレン」という用語は、二価の直鎖または分岐状アルキニル連結基を指す。「アルキニレン基」の例としては、プロピン－１，３－ジイル、２－ブチン－１，４－ジイル、３－ペンチン－１，５－ジイル、３－ヘキシン－１，６－ジイル、３－ヘキシン－１，５－ジイル等が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「アルキル連結基」とは、二価の直鎖または分岐状アルキル連結基（「アルキレン基」）である。例えば、「Ｃｏ－ｐシクロアルキル－Ｃｎ－ｍアルキル－」、「Ｃｏ－ｐアリール－Ｃｎ－ｍアルキル－」、「フェニル－Ｃｎ－ｍアルキル－」、「ヘテロアリール－Ｃｎ－ｍアルキル－」、及び「ヘテロシクロアルキル－Ｃｎ－ｍアルキル－」は、アルキル連結基を含有する。「アルキル連結基」または「アルキレン基」の例としては、メチレン、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル等が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「オキソ」という用語は、炭素に結合している場合はカルボニル基（例えば、Ｃ＝ＯまたはＣ（Ｏ））を形成する、または窒素もしくは硫黄ヘテロ原子に結合して、ニトロソ、スルフィニル、もしくはスルホニル基を形成する、二価置換基としての酸素原子（すなわち、＝Ｏ）を指す。
本明細書で使用されるとき、「～から独立して選択される」という用語は、変数または置換基の各出現例が独立して、各出現例毎に、該当するリストから選択されることを意味する。
ある特定の箇所では、定義または実施形態は、具体的な環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環等）を指す。別途指示されない限り、これらの環は、当該原子の原子価を超えない限り、任意の環員に結合し得る。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置で結合していてもよいが、一方で、ピリジン－３－イル環は、３位で結合している。
本明細書に記載される化合物は、不斉（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）であり得る。別途指示されない限り、エナンチオマー及びジアステレオマー等の全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離され得る。光学不活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、ラセミ混合物の分割によるか、または立体選択的合成による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物に存在することができ、全てのかかる安定な異性体が本発明で企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載され、これらは異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。一部の実施形態では、該化合物は、（Ｒ）配置を有する。一部の実施形態では、該化合物は、（Ｓ）配置を有する。本明細書に提供される式（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）等）は、該化合物の立体異性体を含む。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知の多数の方法のうちのいずれによっても実行することができる。例となる方法には、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用した分別再結晶が含まれる。分別再結晶法のための好適な分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ体及びＬ体等の光学活性な酸、またはβ－カンファースルホン酸等の種々の光学活性なカンファースルホン酸である。分別結晶法に好適な他の分割剤には、α－メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ体及びＲ体、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサン等の立体異性的に純粋な形態が含まれる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によっても実行することができる。好適な溶出溶媒の組成は、当業者により決定され得る。
本明細書に提供される化合物はまた、互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合と、隣接する二重結合との交換と、それに付随するプロトンの移動からもたらされる。互変異性形態には、同じ実験式及び総電荷を有する異性化プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。例となるプロトトロピック互変異性体には、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、及びプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができる環状型、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、２－ヒドロキシピリジン及び２－ピリドン、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールが含まれる。互変異性形態は、平衡状態にあり得るか、または適切な置換により１つの形態に立体的に固定され得る。
全ての化合物、及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）等の他の物質と一緒に見出され得るか、または単離され得る。
一部の実施形態では、化合物の調製は、例えば、所望の反応の触媒作用、または酸付加塩等の塩形態の形成に影響を及ぼすための、酸または塩基の付加を伴い得る。
一部の実施形態では、本明細書に提供される化合物、またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、組成物が本明細書に提供される化合物中に濃縮されることを含み得る。実質的な分離は、本明細書に提供される化合物、またはその塩を、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含有する組成物を含み得る。化合物及びそれらの塩の単離方法は、当該技術分野で通例のことである。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、図示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意図する。本明細書において１つの特定の互変異性形態として名称または構造によって識別される化合物は、別途明記されない限り、他の互変異性形態を含むことを意図する。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、賢明な医療判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指して用いられる。
本願はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」とは、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性の塩が含まれる。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ－プロパノール、またはブタノール）、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒体が好ましい）、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。
合成
当業者には理解されようが、本明細書に提供される化合物は、その塩及び立体異性体を含めて、既知の有機合成技法を使用して調製することができ、下記のスキームに提供される合成経路等の、多数の可能な合成経路のうちのいずれかに従って合成することができる。
本明細書に記載の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択され得る好適な溶媒中で実行することができる。好適な溶媒は、反応が実行される温度（例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度）で出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または１つよりも多くの溶媒の混合物中で実行することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者により選択され得る。
本明細書で使用される「周囲温度」または「室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」もしくは「室温（ｒ．ｔ．）」という表現は、当該技術分野で理解されており、温度、例えば反応温度、すなわち、ほぼ反応が実行される部屋の温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度を一般に指す。
本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学的性質については、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）、Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７、及びＷｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載される。
反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）、質量分析法等の分光手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分光法（ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマトグラフ方法によって監視することができる。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び順相シリカクロマトグラフィーを含めた様々な方法によって、当業者により精製され得る。
下記のスキームは、本発明の化合物の調製に関連する一般指針を提供する。当業者であれば、スキームに示される調製物が、本発明の種々の化合物を調製するために有機化学の一般知識を使用して修飾または最適化され得ることを理解しよう。
式１－５の化合物は、スキーム１に示されるプロセスを使用して合成することができる。適切なハロゲン化アリール１－１及びボロン酸／エステル１－２のパラジウム触媒クロスカップリング反応により、式１－３の化合物を得た。遷移金属（Ｐｄ及びＣｕを含むがこれらに限定されない）触媒Ｃ－Ｎ結合形成反応により、式１－５の化合物を供給した。
スキーム１．
Figure 2022551668000033
式２－１０の化合物もまた、スキーム２に示されるプロセスを使用して合成することができる。Ｏ－エチルイソチオシアナチジン酸炭素（Ｏ－ｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｉｄａｔｅ）２－２による化合物２－１の求核置換により、中間化合物２－３を得た。ヒドロキシルアミン塩酸塩／ＤＩＰＥＡによる２－３の環化により、アミノ二環式コア２－４を提供することができる。化合物２－４及びボロン酸／エステル２－５のパラジウム触媒クロスカップリング反応により、式２－６の化合物を得た。化合物２－６のザンドマイヤー臭素化により、臭化アリール２－７を生成し、これをアミノ化合物２－８と反応させて、遷移金属触媒によるＣ－Ｎ結合形成反応条件下で化合物２－１０を提供することが可能である。代替として、式２－１０の化合物は、還元的アミノ化プロトコルを使用してアミノ化合物２－６から直接生成することができる。
スキーム２．
Figure 2022551668000034
式３－１０の化合物は、スキーム３に示されるプロセスを使用して合成することができる。Ｏ－エチルイソチオシアナチジン酸炭素３－２による化合物３－１の求核置換により、中間化合物３－３を得た。ヒドロキシルアミン塩酸塩／ＤＩＰＥＡによる３－３の環化により、アミノ二環式コア３－４を提供することができる。化合物３－４及びボロン酸／エステル３－５のパラジウム触媒クロスカップリング反応により、式３－６の化合物を得た。化合物３－６のザンドマイヤー臭素化により、臭化アリール３－７を生成し、これをアミノ化合物３－８と反応させて、遷移金属触媒によるＣ－Ｎ結合形成反応条件下で化合物３－１０を提供することが可能である。代替として、式３－１０の化合物は、還元的アミノ化プロトコルを使用してアミノ化合物３－６から直接生成することができる。
スキーム３．
Figure 2022551668000035
使用方法
本開示の化合物は、ＣＤＫ２を阻害することができ、したがって、基礎病理が全体的または部分的にＣＤＫ２によって媒介される疾患の処置に有用である。かかる疾患には、がん及び増殖障害を伴う他の疾患が含まれる。一部の実施形態では、本開示は、がん性腫瘍の増殖が阻害されるような、式（Ｉ）の化合物またはその塩を使用したインビボでの個体または患者の処置を提供する。式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のうちのいずれかの化合物、または特許請求の範囲のいずれかに列挙されると共に本明細書に記載されるような化合物、またはその塩を使用して、ＣＤＫ２キナーゼ活性を活性化する異常を伴うがん性腫瘍の増殖を阻害することができる。これらには、卵巣癌、子宮癌肉腫、及び乳癌等のＣＣＮＥ１の増幅または過剰発現を特徴とする、ならびに乳癌及び黒色腫等のｐ２７不活性化を特徴とする疾患（例えば、がん）が含まれるが、これらに限定されない。したがって、該方法の一部の実施形態では、患者は、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）遺伝子の増幅、及び／またはヒト対象から得られた生体試料中で、ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有すると以前に決定されている。代替として、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のうちのいずれかの化合物、または特許請求の範囲のいずれかに列挙されると共に本明細書に記載されるような化合物、またはその塩は、下記に記載されるような他の薬剤またはがん標準治療と併用することができる。一実施形態では、本開示は、インビトロで腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。該方法は、インビトロで腫瘍細胞を、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のうちのいずれかの化合物、または特許請求の範囲のいずれかに列挙されると共に本明細書に記載されるような化合物、またはその塩に接触させることを含む。別の実施形態では、本開示は、個体または患者においてＣＣＮＥ１の増幅及び過剰発現を伴う腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。該方法は、それを必要とする個体または患者に、治療上有効量の式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のうちのいずれかの化合物、または特許請求の範囲のいずれかに列挙されると共に本明細書に記載されるような化合物、またはその塩もしくは立体異性体を投与することを含む。
一部の実施形態では、ＣＤＫ２の阻害方法が本明細書に提供され、該方法は、ＣＤＫ２を、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙されると共に本明細書に記載されるような化合物、またはその塩に接触させることを含む。一部の実施形態では、患者におけるＣＤＫ２の阻害方法が本明細書に提供され、該方法は、患者に、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙されると共に本明細書に記載されるような化合物、またはその塩を投与することを含む。
一部の実施形態では、がんを処置する方法が本明細書に提供される。該方法は、患者（それを必要とする）に、治療上有効量の式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙されると共に本明細書に記載されるような化合物、またはその塩を投与することを含む。別の実施形態では、がんは、ＣＣＮＥ１の増幅または過剰発現を特徴とする。一部の実施形態では、がんは、ＣＣＮＥ１の増幅または過剰発現を特徴とする卵巣癌または乳癌である。
一部の実施形態では、患者におけるＣＤＫ２に関連する疾患または障害の処置方法が本明細書に提供され、該方法は、患者に、治療上有効量の式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙されると共に本明細書に記載されるような化合物、またはその塩を投与することを含む。一部の実施形態では、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害は、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の過剰発現に関連する。
一部の実施形態では、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害は、Ｎ－ｍｙｃ増幅神経芽細胞腫細胞（Ｍｏｌｅｎａａｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０６（３１）：１２９６８－１２９７３を参照されたい）、Ｋ－Ｒａｓ変異肺癌（Ｈｕ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２０１５．１４（１１）：２５７６－８５を参照されたい）、ならびにＦＢＷ７変異及びＣＣＮＥ１過剰発現を伴うがん（Ｔａｋａｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１７．７７（１８）：４８８１－４８９３を参照されたい）である。
一部の実施形態では、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害は、肺扁平上皮癌、肺腺癌、膵臓腺癌、浸潤性乳癌、子宮癌肉腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、胃腺癌、食道癌、膀胱尿路上皮癌、中皮腫、または肉腫である。
一部の実施形態では、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害は、肺腺癌、浸潤性乳癌、子宮癌肉腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、または胃腺癌である。
一部の実施形態では、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害は、腺癌、癌腫、または嚢胞腺癌である。
一部の実施形態では、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害は、子宮癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、または乳癌である。
一部の実施形態では、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害は、がんである。
一部の実施形態では、がんは、ＣＣＮＥ１の増幅または過剰発現を特徴とする。一部の実施形態では、がんは、ＣＣＮＥ１の増幅または過剰発現を特徴とする卵巣癌または乳癌である。
一部の実施形態では、乳癌は、化学療法もしくは放射線療法耐性乳癌、内分泌療法耐性乳癌、トラスツズマブ耐性乳癌、またはＣＤＫ４／６阻害に対する一次耐性または獲得耐性を示す乳癌である。一部の実施形態では、乳癌は、進行性または転移性乳癌である。
本開示の化合物を使用して処置可能であるがんの例としては、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮内膜癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ）、子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含めた慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿道癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるがんを含めた環境誘発性がん、及び該がんの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物はまた、転移性がんの処置にも有用である。
一部の実施形態では、本開示の化合物で処置可能ながんには、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫、ＢＲＡＦ及びＨＳＰ９０阻害耐性黒色腫）、腎癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺癌）、乳癌、結腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱）、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ高）を有するがんが含まれる。追加として、本開示は、本開示の化合物を使用して増殖が阻害され得る、不応性または再発性悪性腫瘍を含む。
一部の実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能であるがんには、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎癌、肝癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽腫、肉腫、膀胱癌等）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）等の白血病、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または不応性ＮＨＬ及び再発性濾胞性を含めた濾胞性リンパ腫を含む）、ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫）、及び該がんの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能であるがんには、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、トリプルネガティブ乳癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、平滑筋肉腫、肝細胞癌、ユーイング肉腫、脳癌、脳腫瘍、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、基底細胞癌、軟骨肉腫、類上皮肉腫、眼癌（ｅｙｅ ｃａｎｃｅｒ）、卵管癌、消化管癌、消化管間質腫瘍、有毛細胞白血病、腸癌、膵島細胞癌、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、咽喉癌、喉頭癌、口唇癌、中皮腫、頸部癌、鼻腔癌、眼癌（ｏｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、眼黒色腫、骨盤癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、副鼻腔癌、脊椎癌、舌癌、管状癌、尿道癌、及び尿管癌が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本開示の化合物を使用して、鎌状赤血球症及び鎌状赤血球貧血を処置することができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能である疾患及び適応症には、血液癌、肉腫、肺癌、消化管癌、尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、神経系のがん、婦人科がん、及び皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な血液癌には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または不応性ＮＨＬ及び再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫等のリンパ腫及び白血病、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、及び本態性血小板増加症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）、ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）が含まれる。
例示的な肉腫には、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が含まれる。
例示的な肺癌には、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、気管支原性癌、扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、及び中皮腫が含まれる。
例示的な消化管癌には、食道癌（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓癌（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、及び結腸直腸癌が含まれる。
例示的な尿生殖路癌には、腎臓癌（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］）、膀胱及び尿道癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）、及び精巣癌（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）が含まれる。
例示的な肝臓癌には、肝細胞癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が含まれる。
例示的な骨癌には、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫が含まれる。
例示的な神経系のがんには、頭蓋骨癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳癌（星細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄癌（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、ならびに神経芽細胞腫及びレルミット・ダクロス病が含まれる。
例示的な婦人科がんには、子宮癌（子宮内膜癌）、子宮頸癌（子宮頸癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣癌（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰癌（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣癌（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び輸卵管癌（癌腫）が含まれる。
例示的な皮膚癌には、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが含まれる。一部の実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能である疾患及び適応症には、鎌状赤血球症（例えば、鎌状赤血球貧血）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣癌、胆管癌、食道癌、及び尿路上皮癌が含まれるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のうちのいずれも、毒性学的プロファイル、代謝及び薬物動態特性、溶解度、ならびに透過性等の、満足のいく薬理学的プロファイル及び有望な生物製剤特性をもつ可能性があると考えられる。適切な生物製剤特性の決定、例えば、細胞における細胞毒性、または潜在的な毒性を決定するためのある特定の標的もしくはチャネルの阻害の決定は、当業者の知識の範囲内であることが理解されよう。
互換的に使用される「個体」、「患者」、及び「対象」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを指す。
「治療上有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医が求めている組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。
本明細書で使用されるとき、「処置すること」または「処置」という用語は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態、または障害の病状または総体症状を経験しているかまたはそれを呈している個体において疾患、病態、または障害を阻害すること（すなわち、病状及び／または総体症状のさらなる進展を停止させること）、及び（２）疾患を改善させること、例えば、疾患の重症度を減少させる等、疾患、病態、または障害の病状または総体症状を経験しているかまたはそれを呈している個体において疾患、病態、または障害を改善させること（すなわち、病状及び／または総体症状を好転させること）、のうちの１つまたは複数を指す。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で言及される疾患のうちのいずれかを発症するリスクを防止するかまたは低減する、例えば、疾患、病態、または障害の素因があり得るが、疾患の病状または総体症状を未だ経験していないかまたはそれを呈していない個体において疾患、病態、または障害を発症するリスクを防止するかまたは低減する上で有用である。
併用療法
Ｉ．がん治療
がん細胞の増殖及び生存は、複数のシグナル伝達経路における機能不全によって影響を受け得る。故に、活性を調節する標的における異なる選好を示す、異なる酵素／タンパク質／受容体阻害剤を組み合わせて、かかる病態を処置することは有用である。１つよりも多くのシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する１つよりも多くの生体分子）を標的とすることにより、細胞集団において生じる薬物耐性の可能性が低減され、及び／または処置の毒性が低減され得る。
例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、がん免疫療法剤、代謝酵素阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤、及びホスファターゼ阻害剤等の１つまたは複数の追加の医薬品、ならびに、例えばＷＯ２００６／０５６３９９に記載されるもの等の、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＪＡＫ、ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＲＡＦ、ＦＡＫ、及びＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤等の標的療法を、ＣＤＫ２関連疾患、障害、または病態の処置のために本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。治療用抗体等の他の薬剤を、ＣＤＫ２関連疾患、障害、または病態の処置のために本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。１つまたは複数の追加の医薬品は、患者に同時または順次に投与することができる。
一部の実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤は、ＢＣＬ２阻害剤またはＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与または使用される。
本明細書に開示されるような化合物は、がん及び本明細書に記載の他の疾患または障害等の疾患の処置のために、１つまたは複数の他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤による療法と組み合わせて使用することができる。併用療法で処置可能な疾患及び適応症の例としては、本明細書に記載されるような疾患及び適応症が挙げられる。がんの例としては、固形腫瘍、ならびに液性腫瘍及び血液癌等の非固形腫瘍が挙げられる。感染症の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、がんの処置のために、以下のキナーゼの１つまたは複数の阻害剤と組み合わせることができる：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＢＣＬ２、ＣＤＫ４／６、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＤＨ２、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＰＩ３Ｋ（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、及び複数または選択的）、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、ＰＡＲＰ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＡＭキナーゼ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３）、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ－Ｒａｆ。一部の実施形態では、本開示の化合物は、がんまたは感染症の処置のために、以下の阻害剤のうちの１つまたは複数と組み合わせることができる。がん及び感染症の処置のために本開示の化合物と組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４、例えば、ペミガチニブ（ＩＮＣＢ５４８２８）、ＩＮＣＢ６２０７９）、ＥＧＦＲ阻害剤（別名、ＥｒＢ－１またはＨＥＲ－１、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤もしくは経路遮断剤（例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、またはニラパリブ）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブまたはバリシチニブ；ＪＡＫ１、例えば、イタシチニブ（ＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＮＣＢ０５２７９３、またはＩＮＣＢ０５４７０７）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ－９８６２０５、ＭＫ７１６２）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ５９８７２、及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、パルサクリシブ（ＩＮＣＢ５０４６５）またはＩＮＣＢ５０７９７）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤、例えば、ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤、Ｐｉｍ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体型チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ、例えば、ＩＮＣＢ０８１７７６）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト）、ＨＰＫ１阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤（例えば、ＣＣＲ２またはＣＣＲ５阻害剤）、ＳＨＰ１／２ホスファターゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、例えば、ＨＤＡＣ８阻害剤、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及びエクストラターミナル（ｂｒｏｍｏ ａｎｄ ｅｘｔｒａ ｔｅｒｍｉｎａｌ）ファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３）、ｃ－ＭＥＴ阻害剤（例えば、カプマチニブ）、抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）、ＡＬＫ２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ００９２８）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物または塩は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤と共に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物または塩は、ＪＡＫ阻害剤と共に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物または塩は、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２阻害剤（例えば、バリシチニブまたはルキソリチニブ）と共に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物または塩は、ＪＡＫ１阻害剤と共に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物または塩は、ＪＡＫ２に対するよりも選択的であるＪＡＫ１阻害剤と共に投与される。
併用療法において使用するための例となる抗体には、トラスツズマブ（例えば、抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）、例えば、抗ＶＥＧＦ）、パニツムマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、リツキサン（例えば、抗ＣＤ２０）、及びｃ－ＭＥＴに向けられた抗体が含まれるが、これらに限定されない。
以下の薬剤のうちの１つまたは複数が、本開示の化合物と組み合わせて使用されてもよく、非限定的なリストとして提示される：細胞分裂阻害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体、イントロン、Ａｒａ－Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビンリン酸エステル、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）（オキサリプラチン）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド１７．アルファ．－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（トシツモマブ）、ＶＥＬＣＡＤＥ（商標）（ボルテゾミブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（商標）（ヒ素トリオキシド）、ＸＥＬＯＤＡ（商標）（カペシタビン）、ビノレルビン、ポルフィマー、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５（セツキシマブ）、キャンパス（アレムツズマブ）、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコリン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３－ＡＰ、及びＭＤＬ－１０１，７３１。
本開示の化合物はさらに、がんを処置する他の方法、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法、または外科手術によるものと組み合わせて使用することができる。免疫療法の例としては、サイトカイン治療（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、二重特異性または多重特異性抗体、抗体薬物コンジュゲート、養子Ｔ細胞移入、トール受容体アゴニスト、ＲＩＧ－Ｉアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、及びサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤を含めた免疫調節性低分子、ＰＩ３Ｋδ阻害剤等が挙げられる。化合物は、化学療法剤等の１つまたは複数の抗がん薬と組み合わせて投与することができる。化学療法薬の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、ヒ素トリオキシド、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシラート、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェニルプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのうちのいずれも挙げられる。
化学療法薬の追加の例としては、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、及びＤＮＡ損傷剤、例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。
例となるステロイドには、デキサメタゾンまたはプレドニゾン等のコルチコステロイドが含まれる。
例となるＢｃｒ－Ａｂｌ阻害剤には、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＡＣ（商標））、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、ならびに薬学的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なＢｃｒ－Ａｂｌ阻害剤には、米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１、及び米国第６０／５７８，４９１号に開示される属及び種の化合物、及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
例となる好適なＦｌｔ－３阻害剤には、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、リニファニブ、スニチニブ、スニチニブ、マレアート、ソラフェニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、パクリチニブ、タンデュチニブ、ＰＬＸ３３９７及びＡＳＰ２２１５、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なＦｌｔ－３阻害剤には、ＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、及びＷＯ０４／０４６１２０に開示されるような化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
例となる好適なＲＡＦ阻害剤には、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なＲＡＦ阻害剤には、ＷＯ００／０９４９５及びＷＯ０５／０２８４４４に開示されるような化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
例となる好適なＦＡＫ阻害剤には、ＶＳ－４７１８、ＶＳ－５０９５、ＶＳ－６０６２、ＶＳ－６０６３、ＢＩ８５３５２０、及びＧＳＫ２２５６０９８、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なＦＡＫ阻害剤には、ＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、及びＷＯ０１／０１４４０２に開示されるような化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
例となる好適なＣＤＫ４／６阻害剤には、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なＣＤＫ４／６阻害剤には、ＷＯ０９／０８５１８５、ＷＯ１２／１２９３４４、ＷＯ１１／１０１４０９、ＷＯ０３／０６２２３６、ＷＯ１０／０７５０７４、及びＷＯ１２／０６１１５６に開示されるような化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性のある患者を処置するために、イマチニブを含めた１つまたは複数の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、がんの処置において化学療法薬と組み合わせて使用することができ、その毒性作用を悪化させることなく、化学療法剤単独に対する応答と比較して処置の応答を改善し得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、本明細書に提供される化学療法薬と組み合わせて使用することができる。例えば、多発性骨髄腫の処置において使用される追加の医薬品には、限定されないが、メルファラン、メルファランとプレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びベルケイド（ボルテゾミブ）が含まれ得る。多発性骨髄腫の処置において使用されるさらなる追加の薬剤には、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＲＡＦ、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤が含まれる。一部の実施形態では、この薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カーフィルゾミブである。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイド（ＬＥＮ）またはポマリドマイド（ＰＯＭ）である。相加効果または相乗効果は、本開示のＣＤＫ２阻害剤を追加の薬剤と組み合わせることの望ましい結果である。
薬剤は、本化合物と単一のもしくは連続した剤形で組み合わせることができるか、または薬剤は、別個の剤形として同時もしくは順次に投与することができる。
本開示の化合物は、感染症の処置のために、１つもしくは複数の他の阻害剤または１つもしくは複数の療法と組み合わせて使用することができる。感染症の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症が挙げられる。
一部の実施形態では、デキサメタゾン等のコルチコステロイドが、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与され、ここで、デキサメタゾンは、連続的ではなく断続的に投与される。
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙されると共に本明細書に記載されるような化合物、またはその塩は、がん性細胞、精製腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞等の別の免疫原性物質と組み合わせることができる。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、ｇｐ１００のペプチド、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ、及び／またはチロシナーゼ等の黒色腫抗原のペプチド、またはサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙されると共に本明細書に記載されるような化合物、またはその塩は、がんの処置のために、ワクチン接種プロトコルと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、腫瘍細胞は、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように形質導入される。一部の実施形態では、腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、及びカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）等の、ヒトがんに関係があるとされるウイルスからのタンパク質を含む。一部の実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質等の腫瘍特異的抗原と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙されると共に本明細書に記載されるような化合物、またはその塩は、強力な抗腫瘍応答を活性化するための樹状細胞の免疫化と組み合わせることができる。
本開示の化合物は、ＦｅアルファまたはＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化する二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用することができる。本開示の化合物はまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることもできる。
一部のさらなる実施形態では、本開示の化合物と他の治療剤との組み合わせは、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中、及び／または後に患者に投与することができる。本開示の化合物は、造血系起源の様々な腫瘍の処置のために、骨髄移植と組み合わせて使用することができる。
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のうちのいずれかの化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙されると共に本明細書に記載されるような化合物、またはその塩は、病原体、毒素、及び自己抗原に対する免疫応答を刺激するために、ワクチンと組み合わせて使用することができる。この治療手法が特に有用であり得る病原体の例としては、現在のところ有効なワクチンが存在しない病原体、または従来のワクチンの有効性が完全に満たない病原体が挙げられる。これらには、ＨＩＶ、肝炎（Ａ型、Ｂ型、及びＣ型）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが含まれるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こすウイルスには、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス）、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、及びアルボウイルス脳炎ウイルスが含まれるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性細菌には、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｉ、及びｃｏｎｏｃｏｃｃｉ、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス中毒症、炭疽菌、疫病、レプトスピラ症、及びライム病の細菌が含まれるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性真菌には、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ等）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒ等）、Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ属（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ、及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが含まれるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性寄生虫には、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ種属、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ種属、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが含まれるが、これらに限定されない。
１つよりも多くの医薬品が患者に投与される場合、それらは、同時に、別個に、順次に、または組み合わせて（例えば、２つよりも多くの薬剤の場合）投与することができる。
これらの化学療法剤のうちのほとんどを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に既知である。加えて、それらの投与は、標準文献に記載される。例えば、化学療法剤のうちの多くの投与については、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば、１９９６年版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載され、同文献の開示は、参照によりあたかもその全体が記載されたかのように本明細書に援用される。
ＩＩ．免疫チェックポイント療法
本開示の化合物は、がんまたは感染症等の疾患の処置のために、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、ＣＢＬ－Ｂ、ＣＤ２０、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＣＤＫ２、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＨＰＫ１、ＣＤ１３７（別名、４－１ＢＢ）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＴＬＲ（ＴＬＲ７／８）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１２Ｒ、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２等の免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が含まれる。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。一部の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つまたは複数の薬剤と組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、免疫チェックポイント分子、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（別名、４－１ＢＢ）の１つまたは複数のアゴニストと組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、チスレリズマブ、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、セトレリマブ（ＪＮＪ－６３７２３２８３）、トリパリマブ（ＪＳ００１）、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）、ＡＢ１２２（ＧＬＳ－０１０）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４／ＭＥＤＩ－０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＳＨＲ－１２１０、ＭＥＤＩ４７３６、ＦＡＺ０５３、ＢＣＤ－１００、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、ＳＨＲ－１３１６、ＣＢＴ－５０２（ＴＱＢ２４５０）、Ａ１６７（ＫＬ－Ａ１６７）、ＳＴＩ－Ａ１０１（ＺＫＡＢ００１）、ＣＫ－３０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＭＳＢ－２３１１、ＨＬＸ２０、ＴＳＲ－０４２、またはＬＹ３３０００５４である。一部の実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、ＷＯ０３０４２４０２、ＷＯ２００８１５６７１２、ＷＯ２０１００８９４１１、ＷＯ２０１００３６９５９、ＷＯ２０１１０６６３４２、ＷＯ２０１１１５９８７７、ＷＯ２０１１０８２４００、またはＷＯ２０１１１６１６９９に開示されるものであり、同文献は各々、参照によりその全体が本明細書に援用される。
一部の実施形態では、抗体は、抗ＰＤ－１抗体、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、ＡＢ１２２、ＡＭＰ－２２４、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＢＣＤ－１００、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、またはＴＳＲ－０４２である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、またはシンチリマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、スパルタリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、カムレリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、セトレリマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、トリパリマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、シンチリマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＡＢ１２２である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＡＭＰ－２２４である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＪＴＸ－４０１４である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－１０８である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＣＤ－１００である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＡＴ１３０６である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＬＺＭ００９である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＡＫ１０５である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＨＬＸ１０である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＴＳＲ－０４２である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２である。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ＳＨＲ－１２１０である。他の抗がん剤（複数可）には、４－１ＢＢ等の抗体治療薬（例えば、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ウトミルマブ（ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ））が含まれる。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、チスレリズマブ、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ（別名、ＲＧ７４４６））、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＳＨＲ－１３１６、ＣＢＴ－５０２、Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１、ＣＫ－３０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＭＳＢ－２３１１、ＨＬＸ２０、またはＬＹ３３０００５４である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはチスレリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、チスレリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＦＡＺ０５３である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＫＮ０３５である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＳ１００１である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＳＨＲ－１３１６である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＢＴ－５０２である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ａ１６７である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＳＴＩ－Ａ１０１である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＫ－３０１である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３３３である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＳＢ－２３１１である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＨＬＸ２０である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＬＹ３３０００５４である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に結合する低分子、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に結合してそれを内部移行させる低分子、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＵＳ２０１８／０１７９２０１、ＵＳ２０１８／０１７９１９７、ＵＳ２０１８／０１７９１７９、ＵＳ２０１８／０１７９２０２、ＵＳ２０１８／０１７７７８４、ＵＳ２０１８／０１７７８７０、米国第１６／３６９，６５４号（２０１９年３月２９日出願）、及び米国第６２／６８８，１６４号にあるものから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、同文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＫＩＲ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、及びＴＧＦＲベータの阻害剤である。
一部の実施形態では、阻害剤は、ＭＣＬＡ－１４５である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ－６７５，２０６である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＩＮＣＡＧＮ２３８５、またはエフチラギモド（ｅｆｔｉｌａｇｉｍｏｄ）アルファ（ＩＭＰ３２１）である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７３の阻害剤である。一部の実施形態では、ＣＤ７３の阻害剤は、オレクルマブである。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＧＩＴの阻害剤である。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴの阻害剤は、ＯＭＰ－３１Ｍ３２である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＶＩＳＴＡの阻害剤である。一部の実施形態では、ＶＩＳＴＡの阻害剤は、ＪＮＪ－６１６１０５８８またはＣＡ－１７０である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤は、エノブリツズマブ、ＭＧＤ００９、または８Ｈ９である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＫＩＲの阻害剤である。一部の実施形態では、ＫＩＲの阻害剤は、リリルマブまたはＩＰＨ４１０２である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、Ａ２ａＲの阻害剤である。一部の実施形態では、Ａ２ａＲの阻害剤は、ＣＰＩ－４４４である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＧＦ－ベータの阻害剤である。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータの阻害剤は、トラベデルセン、ガルニセルチブ（ｇａｌｕｓｅｒｔｉｎｉｂ）、またはＭ７８２４である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＩ３Ｋ－ガンマの阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ－ガンマの阻害剤は、ＩＰＩ－５４９である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ４７の阻害剤である。一部の実施形態では、ＣＤ４７の阻害剤は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４またはＴＴＩ－６２１である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７３の阻害剤である。一部の実施形態では、ＣＤ７３の阻害剤は、ＭＥＤＩ９４４７である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７０の阻害剤である。一部の実施形態では、ＣＤ７０の阻害剤は、クサツズマブまたはＢＭＳ－９３６５６１である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ－０２２である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＴＬＲ７／８、及びＣＤ１３７（別名、４－１ＢＢ）のアゴニストである。
一部の実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニストは、ウレルマブである。一部の実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニストは、ウトミルマブである。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＧＩＴＲの阻害剤である。一部の実施形態では、ＧＩＴＲのアゴニストは、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ－１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＧＷＮ３２３、ＭＥＤＩ１８７３、またはＭＥＤＩ６４６９である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＭＥＤＩ０５６２（タボリマブ（ｔａｖｏｌｉｍａｂ））、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、ＢＭＳ－９８６１７８、または９Ｂ１２である。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ４０のアゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ４０のアゴニストは、ＣＰ－８７０８９３、ＡＤＣ－１０１３、ＣＤＸ－１１４０、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＲＯ７００９７８９、ＪＮＪ－６４４５７１０７、ＡＰＸ－００５Ｍ、またはＣｈｉ Ｌｏｂ ７／４である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＩＣＯＳのアゴニストである。一部の実施形態では、ＩＣＯＳのアゴニストは、ＧＳＫ－３３５９６０９、ＪＴＸ－２０１１、またはＭＥＤＩ－５７０である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ２８のアゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ２８のアゴニストは、セラリズマブである。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ２７のアゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ２７のアゴニストは、バルリルマブである。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＴＬＲ７／８のアゴニストである。一部の実施形態では、ＴＬＲ７／８のアゴニストは、ＭＥＤＩ９１９７である。
本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうちの一方は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３、またはＴＧＦβ受容体を標的とする。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に結合する。一部の実施形態では、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に結合する二重特異性抗体は、ＭＣＬＡ－１３６である。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４に結合する。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４に結合する二重特異性抗体は、ＡＫ１０４である。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、１つまたは複数の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ－９８６２０５、ＰＦ－０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ－７００９９、及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。
全体を通して提供されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤等は、本化合物と単一のもしくは連続した剤形で組み合わせることができるか、またはそれらは、別個の剤形として同時もしくは順次に投与することができる。
薬学的製剤及び剤形
医薬品として用いられる場合、本開示の化合物は、薬学的組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬学分野で周知の様式で調製することができ、局所処置が所望されるか、または全身処置が所望されるか、及び処置対象となる領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所（経皮、上皮、眼、ならびに鼻腔内、膣内、及び直腸送達を含めた粘膜へのものを含む）、肺（例えば、噴霧器によるものを含めた粉末またはエアロゾルの吸入または吹送によって；気管内または鼻腔内）、経口、または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の薬学的組成物及び製剤には、経皮吸収型貼付剤、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー剤、液剤、及び散剤が含まれ得る。従来の薬学的担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤等が必要であるか、または望ましい場合がある。
本開示はまた、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて、活性成分として本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、薬学的組成物も含む。一部の実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本開示の組成物を作製する際、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または、例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料であり得る。故に、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射液、ならびに滅菌包装散剤の形態であり得る。
製剤を調製する際、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に、適切な粒径を提供するように粉砕され得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは２００メッシュ未満の粒径まで粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中で実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュを提供するように粉砕することによって、調整することができる。
本開示の化合物は、錠剤形成及び他の製剤タイプに適切な粒径を得るように、湿式粉砕等の既知の粉砕手順を使用して粉砕されてもよい。本開示の化合物の微細分割（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野で既知のプロセスによって調製することができ、例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照されたい。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、追加として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油等の滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤；甘味剤；ならびに風味剤を含むことができる。本開示の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることによって、患者への投与後に活性成分の迅速、持続、または遅延放出を提供するように製剤化することができる。
組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投薬量が約５～約１０００ｍｇ（１ｇ）、またはそれよりも多く、例えば、約１００～約５００ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位投薬量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ）として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位が、好適な薬学的賦形剤に関連して所望の治療効果を生み出すように算出された既定量の活性材料を含有する。
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５～約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５～約１０、約１０～約１５、約１５～約２０、約２０～約２５、約２５～約３０、約３０～約３５、約３５～約４０、約４０～約４５、または約４５～約５０ｍｇの活性成分を含有する組成物を体現することを理解しよう。
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５０～約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５０～約１００、約１００～約１５０、約１５０～約２００、約２００～約２５０、約２５０～約３００、約３５０～約４００、または約４５０～約５００ｍｇの活性成分を含有する組成物を体現することを理解しよう。
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５００～約１０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５００～約５５０、約５５０～約６００、約６００～約６５０、約６５０～約７００、約７００～約７５０、約７５０～約８００、約８００～約８５０、約８５０～約９００、約９００～約９５０、または約９５０～約１０００ｍｇの活性成分を含有する組成物を体現することを理解しよう。
本開示の方法及び使用において、本明細書に記載の化合物の同様の投薬量が使用されてもよい。
活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、処置対象となる病態、選定された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度等を含めた関連性のある状況に応じて、医師により決定されることが理解されよう。
錠剤等の固体組成物を調製する場合、主活性成分が薬学的賦形剤と混合されて、本開示の化合物の均一な混合物を含有する固体予備処方（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、活性成分は、典型的には、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル等の等しく有効な単位剤形に容易に細分され得るように、組成物全体に一様に分散している。次いで、この固体予備処方物は、例えば、約０．１～約１０００ｍｇの本開示の活性成分を含有する、上述のタイプの単位剤形に細分される。
本開示の錠剤または丸剤は、コーティングされるか、または別様に調合されて、長期的作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量（ｉｎｎｅｒ ｄｏｓａｇｅ）及び外側投薬量（ｏｕｔｅｒ ｄｏｓａｇｅ）構成成分を含むことができ、後者が前者を覆う外被の形態にある。これら２つの構成成分は、腸溶層によって隔てられ得、この腸溶層は胃内での崩壊に耐え、内側構成成分が無傷で十二指腸の中に通過するか、または放出が遅延されることを可能にするように機能する。様々な材料をかかる腸溶層またはコーティングに使用することができ、かかる材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。
経口投与または注射による投与用に本開示の化合物及び組成物が組み込まれ得る液体形態は、水性液剤、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナツ油等の食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル及び類似の薬剤ビヒクルを含む。
吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の液剤及び懸濁剤、ならびに散剤を含む。液体または固体組成物は、上述されるような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために口または鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された液剤は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよいし、または噴霧デバイスは、顔面マスク、テント、もしくは断続的陽圧呼吸機器に取り付けることができる。液剤、懸濁剤、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口または鼻腔投与することができる。
局所製剤は、１つまたは複数の従来の担体を含有し得る。一部の実施形態では、軟膏は、水、及び例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される１つまたは複数の疎水性担体を含有し得る。クリームの担体組成物は、水をグリセロールならびに１つまたは複数の他の構成成分、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＧ－モノステアリン酸グリセリン、及びセチルステアリルアルコールと組み合わせたものに基づくことができる。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等といった他の構成成分と好適に組み合わせて使用して製剤化することができる。一部の実施形態では、局所製剤は、本開示の化合物を少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％含有する。局所製剤は、例えば１００ｇのチューブに好適に包装され得、これは任意選択で、選択の適応症、例えば、乾癬または他の皮膚病態の処置に関する説明書に関連付けられる。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、予防または治療といった投与の目的、患者の状態、投与様式等に応じて様々であろう。治療用途では、組成物は、疾患をすでに患っている患者に、疾患及びその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与することができる。有効用量は、処置されている病状、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態等といった要因に応じた担当臨床医の判断に左右されよう。
患者に投与される組成物は、上述の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌することができるか、または滅菌濾過され得る。水性液剤は、そのままで使用するために包装され得るか、または凍結乾燥され得、凍結乾燥された調製物が、投与前に滅菌水性担体と組み合わせられる。化合物の調製物のｐＨは、典型的には３～１１、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８であろう。上述の賦形剤、担体、または安定剤のうちのある特定のものの使用は、薬学的塩の形成をもたらすことが理解されよう。
本開示の化合物の治療的投薬量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医師の判断により様々であり得る。薬学的組成物中の本開示の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含めたいくつかの要因に応じて様々であり得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与用に、約０．１～約１０ｗ／ｖ％の化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重～約１ｇ／ｋｇ体重である。一部の実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、疾患または障害の進行のタイプ及び程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の生物学的効果比、賦形剤の製剤形態、ならびにその投与経路のような可変要素に左右される可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導出された用量応答曲線から外挿することができる。
本開示の組成物は、化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤等の１つまたは複数の追加の医薬品をさらに含むことができ、それらの例が本明細書に列挙される。
標識化合物及びアッセイ方法
本開示の別の態様は、標識化合物の阻害結合によって、ヒトを含めた組織試料中でＣＤＫ２の位置を特定して、それを定量するため、及びＣＤＫ２活性化因子を特定するために、画像化技法のみならず、インビトロ及びインビボの両方でのアッセイにおいても有用であろう本開示の標識化合物（放射標識、蛍光標識等）に関する。本開示の化合物の原子のうちの１個または複数の置換もまた、差異化されたＡＤＭＥ（吸着、分布、代謝、及び排泄）を生み出す上で有用であり得る。したがって、本開示は、かかる標識または置換化合物を含有するＣＤＫ２アッセイを含む。
本開示は、本開示の同位体標識化合物をさらに含む。「同位体的」または「放射標識」化合物とは、本開示の化合物において、１個または複数の原子が、典型的に自然界で見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えまたは置換されているものである。本開示の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種には、２Ｈ（ジュウテリウムを表してＤとも記述される）、３Ｈ（トリチウムを表してＴとも記述される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物における１個または複数の水素原子が、ジュウテリウム原子と置き換えられ得る（例えば、－ＣＤ３でＣＨ３を置換する等、式（Ｉ）のＣ１－６アルキル基の１個または複数の水素原子が任意選択で、ジュウテリウム原子で置換され得る）。一部の実施形態では、開示される式（例えば、式（Ｉ））のアルキル基が、全て重水素化（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ）され得る。
本明細書に提示される化合物の１個または複数の構成原子が、天然または非天然で豊富な原子の同位体で置き換えまたは置換され得る。一部の実施形態では、該化合物は、少なくとも１個のジュウテリウム原子を含む。例えば、本明細書に提示される化合物における１個または複数の水素原子が、ジュウテリウム原子と置き換えまたは置換され得る（例えば、－ＣＤ３で－ＣＨ３）を置換する等、Ｃ１－６アルキル基の１個または複数の水素原子がジュウテリウム原子と置き換えられ得る）。一部の実施形態では、該化合物は、２個以上のジュウテリウム原子を含む。一部の実施形態では、該化合物は、１～２、１～３、１～４、１～５、または１～６個のジュウテリウム原子を含む。一部の実施形態では、化合物における水素原子の全てが、ジュウテリウム原子と置き換えまたは置換され得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリール置換基、または－Ｃ１－４アルキル－、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン連結基の炭素原子に結合した１、２、３、４、５、６、７、または８個の水素原子が、任意選択で、ジュウテリウム原子と置き換えられる。
同位体を有機化合物に含めるための合成方法は、当該技術分野で既知である（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１、Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイ等の種々の研究で使用することができる。
ジュウテリウム等のより重い同位体での置換は、代謝安定性がより大きいことから生じるある特定の治療上の利点、例えば、増加したインビボ半減期または低減された必要投薬量をもたらし得、それ故、一部の状況で好ましい場合がある。（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１－２１０、Ｒ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８－３１２を参照されたい）。特に、１つまたは複数の代謝部位での置換は、治療上の利点のうちの１つまたは複数をもたらし得る。
本放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の具体的な用途に左右されよう。例えば、インビトロＣＤＫ２標識及び競合アッセイの場合、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物が有用であり得る。放射線を用いた画像化用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが有用であり得る。
「放射標識」または「標識化合物」とは、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることが理解される。一部の実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
本開示は、放射性同位体を本開示の化合物に組み込むための合成方法をさらに含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当該技術分野で周知であり、当業者であれば、本開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識しよう。
本開示の標識化合物をスクリーニングアッセイで使用して、化合物を特定／評価することができる。例えば、標識されている、新たに合成または特定された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＣＤＫ２と接触させたときのその濃度変動を、標識の追跡を通して監視することによって、ＣＤＫ２に結合してそれを活性化するその能力に関して評価することができる。例えば、試験化合物（標識）は、ＣＤＫ２を阻害することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低減するその能力に関して評価することができる。したがって、ＣＤＫ２への結合を標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関がある。逆に、一部の他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物が標識されており、試験化合物は標識されていない。したがって、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度が監視され、試験化合物の相対的な結合親和性がそのようにして確認される。
キット
本開示はまた、ＣＤＫ２関連疾患または障害（例えば、がん、炎症性疾患、心血管疾患、または神経変性疾患等）の処置または予防において有用な、医薬品キットも含み、これは、治療上有効量の本開示の化合物を含む薬学的組成物を収容する１つまたは複数の容器を含む。当業者には容易に明らかとなろうが、かかるキットは、所望であれば、例えば、１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器等といった、種々の従来の医薬品キットの構成要素のうちの１つまたは複数をさらに含むことができる。投与される構成成分の分量を示す、添付文書もしくはラベルのいずれかとしての説明書、投与のためのガイドライン、及び／または構成成分の混合のためのガイドラインもまた、キットに含まれ得る。
バイオマーカー及び薬力学的マーカー
本開示はさらに、ＣＤＫ２阻害剤（本明細書で使用される「ＣＤＫ２阻害剤」とは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を指す）の投与が有効である可能性が高い、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する、それを有することが疑われる、またはその発症リスクがあるヒト対象を特定するための、予測マーカー（例えば、バイオマーカー及び薬力学的マーカー、例えば、遺伝子コピー数、遺伝子配列、発現レベル、またはリン酸化レベル）を提供する。本開示はまた、ＣＤＫ２阻害剤に応答している、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する、それを有することが疑われる、またはその発症リスクがあるヒト対象を特定するための、薬力学的マーカー（例えば、リン酸化レベル）も提供する。ＣＣＮＥ１、ｐ１６、及びＲｂ Ｓ７８０の使用は、ＷＯ２０２０／１６８１７８（及び米国出願第１６／７９１，５６１号）にさらに記載され、同文献の図及び開示は参照によりその全体が本明細書に援用される。
該方法は、少なくとも部分的には、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子２Ａ（「ＣＤＫＮ２Ａ」（「ｐ１６」とも称される））の機能的状態が、患者の層別化において使用するのに好適な、Ｇ１／Ｓ特異的サイクリン－Ｅ１－（「ＣＣＮＥ１－」）増幅細胞におけるＣＤＫ２標的療法への感受性を予測するためのバイオマーカーであるという発見に基づく。加えて、本発明は、少なくとも部分的には、ＣＣＮＥ１増幅細胞株において、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるヒト網膜芽細胞腫関連タンパク質（「Ｒｂ」）のリン酸化のレベルが、ＣＤＫ２活性についての薬力学的マーカーであり、例えば、ＣＤＫ２阻害剤による処置の進行またはそれに対する応答性を監視する等、細胞アッセイまたは前臨床及び臨床用途でのＣＤＫ２酵素活性の測定において使用するのに好適であるという発見に基づく。
ＣＣＮＥ１及びｐ１６
ＣＣＮＥ１及びｐ１６は、組み合わせて、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する対象の、ＣＤＫ２阻害剤に対する応答性（例えば、疾患寛解／消散により証拠付けられるような疾患の改善）を予測する上で有用な遺伝子として実施例で特定された。
ｐ１６（別名、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子２Ａ、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａ、複数腫瘍抑制因子（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）１、及びｐ１６－ＩＮＫ４ａ）は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６と相互作用することによって正常細胞の増殖の負の調節因子として作用する。ｐ１６は、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子２Ａ（「ＣＤＫＮ２Ａ」）遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００００７７）によってコードされる。ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の細胞発生（ｃｙｔｏｇｅｎｉｃ）位置は、９ｐ２１．３であり、これは９番染色体の短（ｐ）腕、位置２１．３である。ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の分子的な位置は、９番染色体上の塩基対２１，９６７，７５２～２１，９９５，０４３（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ Ｒｅｌｅａｓｅ １０９、ＧＲＣｈ３８．ｐ１２）である。ｐ１６をコードする遺伝子における遺伝子及びエピジェネティック異常は、老化からの逃避及びがん形成につながると考えられる（Ｏｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，１９９４，ＰＮＡＳ ９１（２３）：１１０４５－９）。ｐ１６をコードする遺伝子における遺伝子異常の非限定的な例は、下記の表Ａに記載される。ヒトｐ１６のアミノ酸配列が下記に提供される（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００００６８／ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号Ｐ４２７７１）。
Figure 2022551668000036
ＣＣＮＥ１は、Ｇ１／Ｓ移行における細胞周期の制御に必須の細胞周期因子である（Ｏｈｔｓｕｂｏ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１５：２６１２－２６２４）。ＣＣＮＥ１は、ＣＤＫ２と相互作用してセリン／スレオニンキナーゼホロ酵素複合体を形成する、ＣＤＫ２の調節サブユニットとして作用する。このホロ酵素複合体のＣＣＮＥ１サブユニットは、当該複合体の基質特異性を提供する（Ｈｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．，２００５，ＥＭＢＯ ２４：４５２－４６３）。ＣＣＮＥ１は、サイクリンＥ１（「ＣＣＮＥ１」）遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１２３８）によってコードされる。ヒトＣＣＮＥ１のアミノ酸配列が下記に提供される（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１２２９／ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号Ｐ２４８６４）。
Figure 2022551668000037
実施例は、ＣＤＫ２ノックダウンがＣＣＮＥ１増幅細胞株の増殖を阻害するが、ＣＣＮＥ１非増幅細胞株の増殖は阻害しないことを実証する。逆に、実施例は、ＣＤＫ４／６阻害がＣＣＮＥ１非増幅細胞株の増殖を阻害するが、ＣＣＮＥ１増幅細胞株の増殖は阻害しないことを示す。実施例は、ＣＤＫ２阻害剤で処理されたＣＣＮＥ１増幅細胞における細胞増殖の観察された阻害のために正常な（例えば、非変異または非欠失）ｐ１６遺伝子の存在が必要とされることをさらに実証する。したがって、ＣＣＮＥ１及びｐ１６は一緒に、組合せバイオマーカー（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ）である。すなわち、ＣＤＫ２阻害剤での処理に応答する細胞は、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを表すと共に、ｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）をコードするヌクレオチド配列（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ）を有する、及び／またはｐ１６タンパク質の存在を有する一方で、ＣＤＫ２阻害剤での処理に応答しない対照細胞は、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有しないと共に、ｐ１６タンパク質をコードする遺伝子の変異または欠失を有する、及び／またはｐ１６タンパク質の発現を欠いている傾向がある。
故に、本開示は、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する、それを有することが疑われる、またはその発症リスクがあるヒト対象の処置方法を提供し、該方法は、ヒト対象にＣＤＫ２阻害剤を投与することを含み、該ヒト対象は、（ｉ）（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する、（ｂ）１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子を有する、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質を発現する、かつ（ｉｉ）（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅を有する、及び／または（ｂ）ヒト対象から得られた生体試料中で、ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有すると以前に決定されている。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の予測方法は、対象がＣＤＫ２阻害剤での処置に応答することを、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または１００％の確度で予測する。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載の予測方法が、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する、それを有することが疑われる、またはその発症リスクがある１０人の対象に適用され、本明細書に記載の予測方法に基づいてそれら１０人の対象のうち８人がＣＤＫ２阻害剤での処置に応答すると予測され、それら８人の対象のうち７人がＣＤＫ２阻害剤での処置に実際応答する場合、この予測方法は、８７．５％（７割る８）の確度を有する。対象が、例えば、症状の低減または緩和、疾患寛解／消散等により証拠付けられるような疾患状態の何らかの改善を示す場合、その対象は、ＣＤＫ２阻害剤に応答すると見なされる。
一部の実施形態では、対象は、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する。一部の実施形態では、ヒト対象は、（ｉ）（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列、及び／または（ｂ）１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子を有する、かつ（ｉｉ）ヒト対象から得られた生体試料中でＣＣＮＥ１遺伝子の増幅を有すると以前に決定されている。一部の実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子は、配列番号１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする。具体的な実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子は、配列番号１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする。
具体的な実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子における１つまたは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失は、表Ａに記載されるようなものである。具体的な実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子における１つまたは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失は、Ｙａｒｂｒｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９１（１８）：１５６９－１５７４，１９９９、Ｌｉｇｇｅｔｔ ａｎｄ Ｓｉｄｒａｎｓｋｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１６（３）：１１９７－１２０６，１９９８、及びＣａｉｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１１：２１０－２１２，１９９５に記載されるようなものであり、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。
Figure 2022551668000038
Figure 2022551668000039
Figure 2022551668000040
本開示はまた、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する、それを有することが疑われる、またはその発症リスクがあるヒト対象の処置方法も扱い、該方法は、（ｉ）ヒト対象から得られた生体試料中で、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列、（ｂ）１つもしくは複数の不活性化型核酸置換を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質の存在を特定することと、（ｉｉ）ヒト対象から得られた生体試料中で、（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅、及び／または（ｂ）ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを特定することと、（ｉｉｉ）ＣＤＫ２阻害剤をヒト対象に投与することとを含む。一部の実施形態では、対象は、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する。一部の実施形態では、対象は、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有することが疑われるか、またはその発症リスクがある。一部の実施形態では、該方法は、（ｉ）ヒト対象から得られた生体試料中で、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列、（ｂ）１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質の存在を特定することと、（ｉｉ）ヒト対象から得られた生体試料中で、（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅を特定することと、（ｉｉｉ）ＣＤＫ２阻害剤をヒト対象に投与することとを含む。
本開示はまた、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する、それを有することが疑われる、またはその発症リスクがあるヒト対象の、ＣＤＫ２阻害剤に対する応答の予測方法も扱い、該方法は、（ｉ）ヒト対象から得られた生体試料から、（ａ）ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子のヌクレオチド配列、（ｂ）１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質の存在を決定することと、（ｉｉ）ヒト対象から得られた生体試料から、（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数及び／または（ｂ）ＣＣＮＥ１の発現レベルを決定することとを含み、ここで、（１）（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、（ｂ）１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質の存在、ならびに（２）（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅、及び／または（ｂ）ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルが、該ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤に応答するであろうことの予測となる。一部の実施形態では、対象は、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する。一部の実施形態では、対象は、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有することが疑われるか、またはその発症リスクがある。一部の実施形態では、該方法は、（ｉ）ヒト対象から得られた生体試料から、（ａ）ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子のヌクレオチド配列、及び／または（ｂ）１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在を決定することと、（ｉｉ）ヒト対象から得られた生体試料から、（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数を決定することとを含み、ここで、（１）（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／または（ｂ）１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、ならびに（２）（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅が、該ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤に応答するであろうことの予測となる。
具体的な実施形態では、（ｉ）（ａ）ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子のヌクレオチド配列、（ｂ）１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質の存在の決定は、ヒト対象にＣＤＫ２阻害剤を投与する前（例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間、または６時間～１６時間、６時間～２０時間、または６時間～２４時間、２日～３日、２日～４日、２日～５日、２日～６日、２日～７日、１週間～２週間、１週間～３週間、または１週間～４週間前）に実施される。具体的な実施形態では、（ｉｉ）ヒト対象から得られた生体試料中での（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数及び／または（ｂ）ＣＣＮＥ１の発現レベルの決定は、ヒト対象にＣＤＫ２阻害剤を投与する前（例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間、または６時間～１６時間、６時間～２０時間、または６時間～２４時間、２日～３日、２日～４日、２日～５日、２日～６日、２日～７日、１週間～２週間、１週間～３週間、または１週間～４週間前）に実施される。
配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／またはｐ１６タンパク質の存在（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）と組み合わせた、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する、それを有することが疑われる、またはその発症リスクがあるヒト対象がＣＤＫ２阻害剤に応答するであろうことを示す／予測となるものである。
一部の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、３～２５の遺伝子コピー数に増幅している。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも３の遺伝子コピー数に増幅している。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも５の遺伝子コピー数に増幅している。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも７の遺伝子コピー数に増幅している。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも１０の遺伝子コピー数に増幅している。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも１２の遺伝子コピー数に増幅している。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも１４の遺伝子コピー数に増幅している。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも２１の遺伝子コピー数に増幅している。
具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡのレベルである。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＣＣＮＥ１タンパク質のレベルである。
上述の方法の一部の実施形態では、対照ＣＣＮＥ１の発現レベルは、事前に設定されたカットオフ値である。上述の方法の一部の実施形態では、対照ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＣＤＫ２阻害剤での処置に応答しなかった１人または複数の対象から得られた試料（単数または複数）中のＣＣＮＥ１の発現レベルである。
上述の方法の一部の実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡの発現レベルである。上述の方法の一部の実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＣＣＮＥ１タンパク質の発現レベルである。ＣＣＮＥ１の発現レベルがＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡの発現レベルである一部の実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＲＮＡシーケンシング、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、インサイチュハイブリダイゼーション、核酸アレイまたはＲＮＡシーケンシングによって測定される。ＣＣＮＥ１の発現レベルがＣＣＮＥ１タンパク質の発現レベルである一部の実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着測定法、または免疫組織化学染色によって測定される。
Ｒｂ Ｓ７８０
本開示はまた、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子及びＣＣＮＥ１遺伝子を評定する方法も扱い、該方法は、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有するヒト対象から得られた生体試料（単数または複数）から、（ｉ）（ａ）ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子のヌクレオチド配列、または（ｂ）１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、ならびに（ｉｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数を決定することを含む。
本開示はまた、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する、それを有することが疑われる、またはその発症リスクがあるヒト対象の、ＣＤＫ２阻害剤に対する応答の評価方法も扱い、該方法は、（ａ）ＣＤＫ２阻害剤をヒト対象に投与することと（ここで、ヒト対象は、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有すると以前に決定されている）、（ｂ）ステップ（ａ）の投与に次いで、対象から得られた生体試料中で、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおける網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質のリン酸化のレベルを測定することとを含み、ここで、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化の対照レベルと比較しての、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおける低減されたレベルのＲｂリン酸化が、該ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤に応答することを示すものである。一部の実施形態では、対象は、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する。一部の実施形態では、対象は、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有することが疑われるか、またはその発症リスクがある。一部の実施形態では、生体試料は、血液試料または腫瘍生検試料を含む。
配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリン（本明細書で「Ｓｅｒ７８０」または「Ｓ７８０」と称される）におけるＲｂのリン酸化は、ＣＣＮＥ１増幅を有する疾患または障害を有するヒト対象の、ＣＤＫ２阻害剤に対する応答性（例えば、ＣＤＫ２による阻害）を評定する上で有用な薬力学的マーカーとして実施例で特定された。
Ｒｂは、細胞周期の調節因子であり、腫瘍抑制因子として作用する。Ｒｂは、Ｓｅｒ７８０及びＳｅｒ７９５におけるサイクリンＤ－ＣＤＫ４／６ならびにＳｅｒ８０７及びＳｅｒ８１１におけるサイクリンＥ／ＣＤＫ２によってリン酸化されると活性化される。Ｒｂは、ＲＢ共役転写抑制因子１（「ＲＢ１」）遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００３２１）によってコードされる。ヒトＲｂのアミノ酸配列が下記に提供される（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００３１２／ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号Ｐ０６４００）（Ｓ７８０は太字かつ下線付きである）。

Figure 2022551668000041
上述したように、実施例は、ＣＤＫ２ノックダウンがＣＣＮＥ１増幅細胞株における増殖を阻害するが、ＣＣＮＥ１非増幅細胞株における増殖は阻害しないことを実証する。実施例は、ＣＤＫ２ノックダウンまたは阻害がＣＣＮＥ１増幅細胞株のＳ７８０におけるＲｂリン酸化を阻止するが、ＣＣＮＥ１非増幅細胞株におけるＲｂリン酸化は阻止しないことをさらに実証する。したがって、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化は、ＣＣＮＥ１増幅がん細胞、またはＣＣＮＥ１の増幅を有する疾患もしくは障害を有する患者におけるＣＤＫ２阻害に対する応答を評定するための薬力学的マーカーである。故に、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する、それを有することが疑われる、またはその発症リスクがあるヒト対象における、ヒト対象のＣＤＫ２阻害剤に対する応答を示すためのマーカーとしての、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化のレベルの使用に関する方法が本明細書で提供され、該ヒト対象は、ＣＣＮＥ１の増加した発現レベルを有する。
故に、本開示は、試料中のタンパク質の量を測定するための方法を扱い、該方法は、（ａ）ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有するヒト対象から得られた生体試料を用意することと、（ｂ）生体試料中の、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂタンパク質のリン酸化のレベルを測定することとを含む。一部の実施形態では、生体試料は、血液試料または腫瘍生検試料を含む。具体的な実施形態では、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する、それを有することが疑われる、またはその発症リスクがあるヒト対象の、ＣＤＫ２阻害剤に対する応答の評価方法が本明細書に提供され、該方法は、（ａ）ＣＤＫ２阻害剤をヒト対象に投与することと（ここで、ヒト対象は、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有すると以前に決定されている）、（ｂ）ステップ（ａ）の投与に次いで、ヒト対象から得られた生体試料中で、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化のレベルを測定することとを含み、ここで、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化の対照レベルと比較しての、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおける低減されたレベルのＲｂリン酸化が、該ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤に応答することを示すものである。具体的な実施形態では、ヒト対象は、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する。
ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルと組み合わせた、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化の対照レベルと比較しての、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおける低減されたレベルのＲｂリン酸化は、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する、それを有することが疑われる、またはその発症リスクがあるヒト対象がＣＤＫ２阻害剤に応答することを示すものである。例えば、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有する対象において、ＣＤＫ２阻害剤での処置後に対象から得られた生体試料が、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおける低い（例えば、対照と比較して低減された）または検出不能なレベルのＲｂリン酸化を有することは、該対象がＣＤＫ２阻害剤に応答することを示すものである。
（ｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベル、ならびに（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／またはｐ１６タンパク質の存在（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）と組み合わせて、対象へのＣＤＫ２阻害剤の投与後に対象から得られた生体試料が、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化の対照レベルと比較して、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおける低減されたレベルのＲｂリン酸化を有することは、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する、それを有することが疑われる、またはその発症リスクがあるヒト対象がＣＤＫ２阻害剤に応答することを示すものである。例えば、（ｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベル、ならびに（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／またはｐ１６タンパク質の存在（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）を有するヒト対象において、対象へのＣＤＫ２阻害剤の投与後にヒト対象から得られた生体試料が、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおける低い（例えば、対照と比較して低減された）または検出不能なレベルのＲｂリン酸化を有することは、該ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤に応答することを示すものである。
一部の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、３～２５の遺伝子コピー数に増幅している。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも３の遺伝子コピー数に増幅している。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも５の遺伝子コピー数に増幅している。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも７の遺伝子コピー数に増幅している。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも１０の遺伝子コピー数に増幅している。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも１２の遺伝子コピー数に増幅している。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも１４の遺伝子コピー数に増幅している。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも２１の遺伝子コピー数に増幅している。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡのレベルである。具体的な実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＣＣＮＥ１タンパク質のレベルである。
対照
上述したように、バイオマーカー及び薬力学的マーカーに関連する方法は、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する、それを有することが疑われる、またはその発症リスクがあるヒト対象由来の生体試料中の１つまたは複数のマーカー（例えば、バイオマーカーまたは薬力学的マーカー、例えば、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅、ＣＣＮＥ１の発現レベル、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、ｐ１６タンパク質の存在（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）、及び配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化）を測定することを伴い得る。具体的な実施形態では、ヒト対象は、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する。具体的な実施形態では、ヒト対象は、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有することが疑われるか、またはその発症リスクがある。ある特定の態様では、１つまたは複数のバイオマーカーの対照レベルと比較しての、１つまたは複数のバイオマーカーのレベル（例えば、増幅（例えば、ＣＣＮＥ１遺伝子について）、発現レベル（例えば、ＣＣＮＥ１またはｐ１６タンパク質について）、またはリン酸化レベル（例えば、Ｒｂについて））は、ヒト対象のＣＤＫ２阻害剤を含む処置に対する応答を予測する／示す。ある特定の実施形態では、（ｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子が増幅している及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルである、かつ（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、及び／またはｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）が存在する場合、該ヒト対象は、ＣＤＫ２阻害剤に応答する可能性が高いと特定される。他の実施形態では、（ｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子が増幅している及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルである、かつ（ｉｉ）ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤を投与された後のヒト対象由来の生体試料中の、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化のレベルが、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化の対照レベル未満である場合、該ヒト対象は、ＣＤＫ２阻害剤に応答すると特定される。なおも別の実施形態では、（ｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子が増幅している及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルである、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、及び／またはｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）が存在する、かつ（ｉｉｉ）ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤を投与された後のヒト対象由来の生体試料中の、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化のレベルが、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化の対照レベル未満である場合、該ヒト対象は、ＣＤＫ２阻害剤に応答すると特定される。この文脈において、「対照」という用語は、ＣＤＫ２阻害剤に応答しないことが知られているヒト対象から得られた試料（同じ組織種由来）を含む。「対照」という用語はまた、ＣＤＫ２阻害剤に応答しないことが知られているヒト対象から過去に得られ、治療応答性が予測されることになるヒト対象から取得された試料を試験するための将来の比較用の参照として使用される試料（同じ組織種由来）も含む。特定の細胞種または組織における特定のバイオマーカー（例えば、ＣＣＮＥ１、ｐ１６、またはＲｂリン酸化）についての「対照」レベル（例えば、遺伝子コピー数、発現レベル、またはリン酸化レベル）は、ＣＤＫ２阻害剤での処置に応答しなかった１人または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、もしくは４０人、またはそれよりも多くの）ヒト対象におけるバイオマーカーレベル（例えば、発現レベルまたはリン酸化レベル）の分析によって事前に設定されてもよい。次いで、この事前に設定された参照値（これは、治療に応答しなかった複数のヒト対象から取得されたレベル（例えば、遺伝子コピー数、発現レベル、またはリン酸化レベル）の平均または中央値であり得る）が、試験試料との比較においてバイオマーカー（例えば、ＣＣＮＥ１、ｐ１６、またはＲｂリン酸化）の「対照」レベル用に使用されてもよい。かかる比較において、ヒト対象は、ＣＣＮＥ１遺伝子が増幅している及び／またはＣＣＮＥの発現レベルが事前に設定された参照よりも高い、かつ配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、及び／またはｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）が存在する場合、ＣＤＫ２阻害剤に応答することが予測される。別のかかる比較において、ヒト対象は、（ｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子が増幅している及び／またはＣＣＮＥの発現レベルが事前に設定された参照よりも高い、かつ（ｉｉ）ヒト対象にＣＤＫ２阻害剤を投与した後に、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化のレベルが事前に設定された参照よりも低い場合、ＣＤＫ２阻害剤に応答することが予測される。なおも別のかかる比較において、ヒト対象は、（ｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子が増幅している及び／またはＣＣＮＥの発現レベルが事前に設定された参照よりも高い、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、及び／またはｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）が存在する、かつ（ｉｉｉ）ヒト対象にＣＤＫ２阻害剤を投与した後に、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化のレベルが事前に設定された参照よりも低い場合、ＣＤＫ２阻害剤に応答することが示される。
特定の細胞種または組織における特定のバイオマーカーについての「対照」レベルは、代替として、ＣＤＫ２阻害剤での処置に応答した１人または複数のヒト対象におけるバイオマーカーレベルの分析によって事前に設定されてもよい。次いで、この事前に設定された参照値（これは、治療に応答した複数のヒト対象から取得されたレベル（例えば、発現レベルまたはリン酸化レベル）の平均または中央値であり得る）が、試験試料との比較において「対照」レベル（例えば、発現レベルまたはリン酸化レベル）として使用されてもよい。かかる比較において、ヒト対象は、分析されているバイオマーカーのレベル（例えば、ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数、ＣＣＮＥ１の発現レベル、ｐ１６の発現レベル、または配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂのリン酸化レベル）が事前に設定された参照に等しいかまたはそれと同等である（例えば、その少なくとも８５％、但し１１５％未満）場合、ＣＤＫ２阻害剤に応答することが示される。
ある特定の実施形態では、「対照」とは、事前に設定されたカットオフ値である。カットオフ値は、典型的には、バイオマーカーのレベル（例えば、コピー数、発現レベル、またはリン酸化レベル）であり、それを上回るかまたは下回ることが、目的とする治療に対するヒト対象の応答性の予測となると見なされるものである。故に、本明細書に記載の方法及び組成物に従って、（例えば、ＣＣＮＥ１遺伝子コピー数、ＣＣＮＥ１発現、ｐ１６発現、または配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化の）参照レベルは、それを上回るかまたは下回ることがＣＤＫ２阻害剤に対する応答性の予測となる、カットオフ値として特定される。本明細書に記載の方法において使用するために決定されたカットオフ値は、例えば、公表された濃度範囲と比較され得るが、使用される手法及び患者集団に合わせて個別化され得る。
一部の実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、対照におけるＣＣＮＥ１の発現レベルと比較して増加している。例えば、分析されるＣＣＮＥ１の発現レベルは、対照におけるＣＣＮＥ１の発現レベルよりも少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも７５倍、もしくは少なくとも１００倍高い、または少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％、少なくとも６００％、少なくとも７００％、少なくとも８００％、少なくとも９００％、少なくとも１，０００％、少なくとも１，５００％、少なくとも２，０００％、少なくとも２，５００％、少なくとも３，０００％、少なくとも３，５００％、少なくとも４，０００％、少なくとも４，５００％、もしくは少なくとも５，０００％高い可能性がある。
ｐ１６タンパク質が、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載の任意のアッセイ、例えば、ウェスタンブロット、免疫組織化学的検査、蛍光標識細胞分取、及び酵素結合免疫測定法等によって検出可能である場合、当該タンパク質が存在する。一部の実施形態では、健常対照におけるｐ１６発現レベルの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、または少なくとも３０％以内である発現レベルで、ｐ１６タンパク質が存在する。
一部の実施形態では、分析されている配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化のレベルは、対照における配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化のレベルと比較して低減されている。例えば、分析されている配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化のレベルは、対照における配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化のレベルよりも少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも７５倍、もしくは少なくとも１００倍低い、または少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、もしくは１００％低い可能性がある。
生体試料
本明細書に記載の方法に好適な生体試料には、処置を必要とするヒト対象から得られたまたはそれに由来する血液または腫瘍細胞を含有する任意の試料が含まれる。例えば、生体試料は、固形腫瘍を患う患者由来の生検からの腫瘍細胞を含有し得る。腫瘍生検は、当該技術分野で既知の様々な手段によって得ることができる。代替として、血液試料は、血液癌を患う患者から得ることができる。
生体試料は、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害を有する、それを有することが疑われる、またはその発症リスクがあるヒト対象から得ることができる。一部の実施形態では、ＣＤＫ２に関連する疾患または障害は、がん（上述されるがん等）である。
試料の取得方法及び／または試料中の分子（例えば、核酸またはタンパク質）の活性もしくは完全性を保存する保管方法は、当業者に周知である。例えば、生体試料を、試料中の分子を保存するまたはその変化を最小限に抑える、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、及びホスファターゼ阻害剤のうちの１つまたは複数を含む、緩衝液及び／または阻害剤等の１つまたは複数の追加の薬剤にさらに接触させることができる。
バイオマーカー及び薬力学的マーカーの評価
ＣＣＮＥ１またはｐ１６の発現レベルは、例えば、標的遺伝子（すなわち、ＣＣＮＥ１またはｐ１６をコードする遺伝子）のＲＮＡ発現として検出され得る。つまり、ＣＣＮＥ１またはｐ１６の発現レベル（量）は、ＣＣＮＥ１をコードする遺伝子のｍＲＮＡ発現を検出する及び／またはそのレベルを測定することによって決定され得る。代替として、ＣＣＮＥ１またはｐ１６の発現レベルは、例えば、標的遺伝子（すなわち、ＣＣＮＥ１またはｐ１６をコードする遺伝子）のタンパク質発現として検出され得る。つまり、ＣＣＮＥ１またはｐ１６の発現レベル（量）は、ＣＣＮＥ１またはｐ１６をコードする遺伝子のタンパク質発現を検出する及び／またはそのレベルを測定することによって決定され得る。
一部の実施形態では、ＣＣＮＥ１またはｐ１６の発現レベルは、ＲＮＡレベルを測定することによって決定される。様々な好適な方法を用いて、遺伝子のｍＲＮＡ発現のレベルを検出及び／または測定することができる。例えば、ｍＲＮＡ発現量は、ノーザンブロットまたはドットブロット解析、逆転写酵素－ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ、例えば、定量的ＲＴ－ＰＣＲ）、インサイチュハイブリダイゼーション（例えば、定量的インサイチュハイブリダイゼーション）、核酸アレイ（例えば、オリゴヌクレオチドアレイまたは遺伝子チップ）、及びＲＮＡシーケンシング解析を使用して決定され得る。かかる方法の詳細は、下記、ならびに例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｖｏｌ．１，２ ａｎｄ ３．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，Ｎｏｖ．１９８９、Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，６（１０）：９９５－１００１、及びＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，３９（８）：２７７７－２７８５、米国公開第２００４０８６９１５号、欧州特許第０５４３９４２号、及び米国特許第７，１０１，６６３号、Ｋｕｋｕｒｂａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．，２０１５（１１）：９５１－６９に記載され、同文献の各々の開示は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
一例では、生体試料中の１つまたは複数の個別的なｍＲＮＡ集団の存在または量が、生体試料から全ｍＲＮＡを単離し（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（上記参照）及び米国特許第６，８１２，３４１号を参照されたい）、単離されたｍＲＮＡをアガロースゲル電気泳動に供して、ｍＲＮＡをサイズ別に分離することによって決定され得る。次いで、サイズにより分離されたｍＲＮＡが、ニトロセルロース膜等の固体支持体に転写される（例えば、拡散によって）。次いで、生体試料中の１つまたは複数のｍＲＮＡ集団の存在または量が、対応するｍＲＮＡ集団に結合することによりそれを検出可能にする、目的とするｍＲＮＡ配列に相補的な１つまたは複数の検出可能に標識されたポリヌクレオチドプローブを使用して決定され得る。検出可能な標識には、例えば、蛍光（例えば、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、アロフィコシアニン、またはフィコエリトリン）、発光（例えば、ユーロピウム、テルビウム、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡにより供給されるＱｄｏｔ（商標）ナノ粒子）、放射線学的（例えば、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、３２Ｐ、３３Ｐ、または３Ｈ）、及び酵素（西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼ）標識が含まれる。
一部の実施形態では、ＣＣＮＥ１またはｐ１６の発現レベルは、タンパク質レベルを測定することによって決定される。様々な好適な方法を用いて、標的遺伝子のタンパク質発現のレベルを検出及び／または測定することができる。例えば、ＣＣＮＥ１またはｐ１６タンパク質発現量は、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着測定法（「ＥＬＩＳＡ」）、蛍光標識細胞分取、または免疫組織化学的分析（例えば、それぞれＣＣＮＥ１特異的抗体またはｐ１６特異的抗体を使用）を使用して決定され得る。かかる方法の詳細は、下記、ならびに例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（上記参照）に記載される。
一例では、生体試料中の１つまたは複数の個別的なタンパク質集団（例えば、ＣＣＮＥ１またはｐ１６）の存在または量が、ウェスタンブロット解析によって、例えば、生体試料から全タンパク質を単離し（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（上記参照）を参照されたい）、単離されたタンパク質をアガロースゲル電気泳動に供して、タンパク質をサイズ別に分離することによって決定され得る。次いで、サイズにより分離されたタンパク質が、ニトロセルロース膜等の固体支持体に転写される（例えば、拡散によって）。次いで、生体試料中の１つまたは複数のタンパク質集団の存在または量が、対応するタンパク質集団に結合することによりそれを検出可能にする、１つまたは複数の抗体プローブ、例えば、目的とするタンパク質（例えば、ＣＣＮＥ１またはｐ１６）に特異的な第１の抗体、及び第１の抗体に特異的な検出可能に標識された第２の抗体を使用して決定され得る。ウェスタンブロット解析において使用するのに好適な検出可能な標識は、当該技術分野で既知である。
遺伝子発現（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質発現）を検出または測定する方法は、任意選択で、複数の試料の迅速な調製、プロセシング、及び解析を可能にする形式で実施され得る。これは、例えば、マルチウェルアッセイプレート（例えば、９６ウェルまたは３８６ウェル）またはアレイ（例えば、核酸チップまたはタンパク質チップ）であり得る。種々の試薬のための原液は、手作業でまたはロボットにより用意することができ、後続の試料調製（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ、標識、または細胞固定）、ピペット操作、希釈、混合、分配、洗浄、インキュベーション（例えば、ハイブリダイゼーション）、試料読取り、データ収集（光学データ）、及び／または解析（コンピュータ支援画像解析）は、市販の解析ソフトウェア、ロボット工学、及びアッセイから生成されたシグナルを検出することが可能な検出機器を使用してロボットにより行うことができる。かかる検出器の例としては、分光光度計、ルミノメーター、蛍光光度計、及び放射性同位体の崩壊を測定するデバイスが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なハイスループットの細胞ベースのアッセイ（例えば、細胞中の標的タンパク質の存在またはレベルを検出する）は、ＡｒｒａｙＳｃａｎ（登録商標）ＶＴＩ ＨＣＳ ＲｅａｄｅｒまたはＫｉｎｅｔｉｃＳｃａｎ（登録商標）ＨＣＳ Ｒｅａｄｅｒ技術（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ｉｎｃ．，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ，ＰＡ）を利用し得る。
一部の実施形態では、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在及び／または１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在は、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子のＤＮＡ配列（例えば、ゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡ）を評価することによって、またはＣＤＫＮ２Ａ遺伝子のＲＮＡ配列（例えばＲＮＡ、例えばｍＲＮＡ）を評価することによって決定される。核酸シーケンシング解析の実施方法は、当該技術分野で既知であり、上述される。ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が配列番号１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするのを阻止する不活性化型核酸置換及び／または欠失の非限定的な例は、上記の表Ａに記載される。具体的な実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子における１つまたは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失は、Ｙａｒｂｒｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９１（１８）：１５６９－１５７４，１９９９、Ｌｉｇｇｅｔｔ ａｎｄ Ｓｉｄｒａｎｓｋｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１６（３）：１１９７－１２０６，１９９８、及びＣａｉｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１１：２１０－２１２，１９９５に記載されるようなものであり、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の不活性化型核酸置換または欠失を欠いた遺伝子の発現レベルまたは遺伝子の存在は、当該遺伝子のコピー数多型（ＣＮＶ）を評価することによって決定される。遺伝子（例えば、ＣＣＮＥ１遺伝子及び／またはＣＤＫＮ２Ａ遺伝子）のＣＮＶは、様々な好適な方法によって決定／特定され得る。例えば、ＣＮＶは、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、マルチプレックスライゲーション依存性プローブ増幅（ＭＬＰＡ）、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション（ａＣＧＨ）、一塩基多型（ＳＮＰ）アレイ、及び次世代シーケンシング（ＮＧＳ）技術を使用して決定され得る。
一例では、生体試料中の１つまたは複数の個別的な遺伝子のコピー数多型は、ＭＬＰＡによって、例えば、生体試料からＤＮＡ検体を抽出し（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（上記参照）及び米国特許第６，８１２，３４１号を参照されたい）、ＭＬＰＡプローブの混合物を使用して目的とするＤＮＡ配列（例えば、ＣＣＮＥ１またはＣＤＫＮ２Ａ）を増幅することによって、決定され得る。各ＭＬＰＡプローブは、２つのオリゴヌクレオチドからなり、これらが、単一のプローブにライゲーションされるために直接隣接する標的ＤＮＡ配列（例えば、ＣＣＮＥ１またはＣＤＫＮ２Ａ）にハイブリダイズする。ライゲーションされたプローブは、ＰＣＲにより増幅され、このうち一方のＰＣＲプライマーが蛍光標識されることにより、増幅産物がキャピラリー電気泳動による断片の分離中に可視化されることを可能にする。生体試料中の１つまたは複数の目的とする遺伝子の存在、不在、または増幅は、ＰＣＲ由来の蛍光を測定し、正規化後のＰＣＲ産物の量を定量し、それを対照ＤＮＡ試料と比較することによって算出される。
配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化のレベルは、様々な好適な方法によって検出され得る。例えば、リン酸化状態は、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、蛍光標識細胞分取、または免疫組織化学的分析を使用して決定され得る。かかる方法の詳細は、下記、ならびに例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（上記参照）に記載される。
遺伝子発現（上記）を検出または測定する方法と同様に、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化を検出するまたはそのレベルを測定する方法は、任意選択で、複数の試料の迅速な調製、プロセシング、及び解析を可能にする形式で実施され得る。
本発明は、具体的な実施例を用いてより詳細に記載される。以下の実施例は、例示目的で提示されるものであり、本発明をいかなる様式でも限定することは意図されない。当業者であれば、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る、重要性の低い様々なパラメータを容易に認識しよう。
本発明の化合物の実験手順が下記に提供される。調製した化合物の一部の分取ＬＣ－ＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓの質量指向分別システムで実施した。これらのシステムの動作に関する基本的な設備の設定、プロトコル、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている。例えば、“Ｔｗｏ－Ｐｕｍｐ ａｔ－Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ，”Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）、“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，”Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）、及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，”Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照されたい。分離した化合物は、典型的には、純度確認のために、以下の条件下で分析液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）に供した：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８、粒径５μｍ、２．１×５．０ ｍｍ；緩衝液：移動相Ａ：０．０２５％ＴＦＡ水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリル；流量２．０ｍＬ／分で、３分間でＢを２％から８０％の勾配。
調製した化合物の一部はまた、実施例に示されるように、ＭＳ検出器を備えた逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）、またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって分取スケールで分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）のカラム条件は、以下の通りである：
ｐＨ＝２での精製：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８、粒径５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出。流量は３０ｍＬ／分であり、分離勾配は、文献に記載されるようなＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを使用して各化合物に対して最適化した（“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，”Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照されたい）。典型的には、３０×１００ｍｍカラムで使用した流量は、６０ｍＬ／分であった。
ｐＨ＝１０での精製：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、粒径５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出。流量は３０ｍＬ／分であり、分離勾配は、文献に記載されるようなＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを使用して各化合物に対して最適化した（“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，”Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照されたい）。典型的には、３０×１００ｍｍカラムで使用した流量は、６０ｍＬ／分であった。
中間体１．８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000042
 ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例３３、ステップ３、５２８．７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ溶液を添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空濃縮して、所望の生成物をそのＨＣｌ塩として得た。得られた粗物質をさらに精製することなく直接使用した。Ｃ１７Ｈ２５Ｎ８Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５７．２；実測値３５７．１．
中間体２．２－ブロモ－５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 2022551668000043
 ステップ１：６－クロロ－５－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000044
 １，４－ジオキサン（５０２ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロピリジン－２－アミン（２５．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、１－（１－エトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３２．１ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４．９２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（５１．１ｇ、２４１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をさらに精製することなく直接使用した。Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２６７．１；実測値２６７．１．
ステップ２：５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000045
 ＣＨ３ＣＮ（６０３ｍＬ）中の６－クロロ－５－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（ステップ１）の混合物に、Ｏ－エチルイソチオシアナチジン酸炭素（２１．３ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素でパージし、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗残渣に、ＭｅＯＨ（３０１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３０１ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．１ｇ、３６２ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（６３．１ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、反応混合物を窒素下、９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をさらに精製することなく直接使用した。Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３０７．１；実測値３０７．１．
ステップ３：２－ブロモ－５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ＣＨ３ＣＮ（６０３ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（２６．９ｇ、１２１ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０重量％、３８．２ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで３０分間加熱した。混合物を、ＣＨ３ＣＮ（６０３ｍＬ）中の５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（ステップ２）の混合物に注ぎ、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌してから、６０℃まで３０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２（２５ｇ）パッドで濾過した。濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２－ブロモ－５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを得た。Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＣｌＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７０．０；実測値３７０．０．
中間体３．（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン
Figure 2022551668000046
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022551668000047
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０．０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０７２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を０℃まで冷却してから、クロロギ酸ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（１．４３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温まで一晩昇温させた。有機相を収集し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９３．１；実測値２９３．１．
ステップ２：（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2022551668000048
 ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ１）の混合物に、１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ溶液を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌してから、混合物を真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）中の粗残渣の撹拌した混合物を０℃まで冷却してから、メタンスルホニルクロリド（０．７８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温まで一晩昇温させた。有機相を収集し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレーションして、（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）カルバミン酸ベンジルを白色の固体として得た。得られた粗物質をさらに精製することなく直接使用した。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２７．１；実測値３２７．１． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４２ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン
ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の（（３Ｒ，４Ｓ－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）カルバミン酸ベンジル（ステップ２）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１．０６５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素のバルーン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ中に溶解させ、得られた混合物を凍結及び凍結乾燥させて、（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを白色の固体として得た。得られた粗物質をさらに精製することなく直接使用した。Ｃ７Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ １９３．１；実測値１９３．１．
中間体４．２－ブロモ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2022551668000049
ステップ１：５－ブロモ－６－イソプロポキシピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000050
 撹拌子を備えた炉乾燥させたマイクロ波バイアル中で、１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のプロパン－２－オール（０．７６４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２４０ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌した。５－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミン（２．０８４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌してから、混合物をマイクロ波反応装置において１５０℃で２時間照射した。室温まで冷却した後、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｃ７Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２３２．０；実測値２３２．１．
ステップ２：５－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－イソプロポキシピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000051
 ＣＨ３ＣＮ（４１．７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８．３３ｍＬ）中の５－ブロモ－６－イソプロポキシピラジン－２－アミン（ステップ１）、１－（１－エトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．９３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８１７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（４．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９２．２；実測値２９２．１．
ステップ３：６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000052
 ＣＨ３ＣＮ（５０．０ｍＬ）中の５－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－イソプロポキシピラジン－２－アミン（ステップ２）の混合物に、Ｏ－エチルイソチオシアナチジン酸炭素（２．６６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素でパージし、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣に、ＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２５．０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０８４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（５．２４ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、反応混合物を窒素下、９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をさらに精製することなく直接使用した。Ｃ１５Ｈ２２Ｎ７Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３３２．２；実測値３３２．１．
ステップ４：２－ブロモ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン
ＣＨ３ＣＮ（５０．０ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（２．２３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０重量％、３．１７ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物をＣＨ３ＣＮ（５０．０ｍＬ）中の６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン（ステップ３）の混合物に注ぎ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、混合物をセライトパッドで濾過した。次いで、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９５．１；実測値３９５．１．
中間体５．６－クロロ－５－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000053
 １，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミン（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、１－（１－エトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６．３８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．９８０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（１０．１８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６－クロロ－５－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－アミン（５．０７ｇ、収率７９％）を薄黄色のろう状固体として得た。Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２６８．１；実測値２６８．１．
中間体６．２－ブロモ－５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2022551668000054
 ステップ１：５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000055
 ＣＨ３ＣＮ（９５ｍＬ）中の６－クロロ－５－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－アミン（中間体５、５．０７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｏ－エチルイソチオシアナチジン酸炭素（３．３５ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素でパージし、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣に、ＭｅＯＨ（４７．３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４７．３ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３．９５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（９．９２ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、反応混合物を窒素下、９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をさらに精製することなく直接使用した。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３０８．１；実測値３０８．２．
ステップ２：２－ブロモ－５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン
ＣＨ３ＣＮ（９５ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（４．２３ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０重量％、６．０１ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３０分間撹拌した。混合物を、ＣＨ３ＣＮ（９５ｍＬ）中の５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン（ステップ１）の混合物に注ぎ、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌してから、６０℃まで３０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２（５ｇ）パッドで濾過した。濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を最小量のＴＨＦ中に溶解させ、続いてヘキサンをゆっくりと添加し、得られた混合物を３０分間スラリー状にした。固体沈殿物を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、風乾させて、２－ブロモ－５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジンを灰白色の固体として得た。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＣｌＮ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７１．０；実測値３７１．０．
実施例１．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000056
 ステップ１：２－ブロモ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 2022551668000057
 ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の２，７－ジブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（ＡｓｔａＴｅｃｈ、カタログ番号６７３４４：６０．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、１－（１－エトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ＡｓｔａＴｅｃｈ、カタログ番号６７３４４：５７．７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル））パラジウム（ＩＩ）（１７．０５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素でフラッシュし、反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液で反応停止処理し、次いで酢酸エチル中に抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３３６．１， ３３８．１；実測値３３６．２， ３３８．２．
ステップ２：Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
ジオキサン（２ｍＬ）中の２－ブロモ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２７．４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＳＴ－７１３６：１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１．４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７ｍｇ、０．０００８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素でフラッシュし、反応物を１００℃で５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、１ＭのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ７Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６２．１；実測値３６２．１．
実施例２．８－エトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000058
 ステップ１：３－（ベンジルオキシ）－４－クロロピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000059
 ０℃のＴＨＦ（１４ｍＬ）中の４－クロロ－３－ヒドロキシピリジン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｍａｔｒｉｘ、カタログ番号０３２３０９：１．０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（６９９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、１９６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液で反応停止処理し、次いで酢酸エチル中に抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗残渣をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗残渣をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２３５．１；実測値２３５．１．
ステップ２：８－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000060
 ジオキサン（１６ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４－クロロピリジン－２－アミン（９３９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＯ－エチルイソチオシアナチジン酸炭素（５２５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液で反応停止処理し、酢酸エチル中に抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗残渣をエタノール（１５ｍＬ）中に溶解させた。別個のバイアル中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中、室温で５分間撹拌した。次いで、これら２つの反応混合物を合わせ、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液で反応停止処理し、酢酸エチル中に抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７５．１；実測値２７５．１．
ステップ３：８－（ベンジルオキシ）－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000061
 この化合物は、実施例１、ステップ１に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうち２，７－ジブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを、８－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミンで置き換えて調製した。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７９．２；実測値３７９．２．
ステップ４：８－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 2022551668000062
 アセトニトリル（７．５ｍＬ）中の８－（ベンジルオキシ）－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（５６８．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＩＩ）Ｂｒ２（３３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４２８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４２．１， ４４４．１；実測値４４２．１， ４４４．１．
ステップ５：７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール
Figure 2022551668000063
 この化合物は、実施例１、ステップ２に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうち２－ブロモ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを、８－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンで置き換えて調製した。バックワルドカップリングステップにより、８－（ベンジルオキシ）－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミンを得た。しかしながら、この反応条件下で初期生成物の約４０％が脱保護アルコールに変換された。粗生成物を、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルコール生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ７Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５０．２；実測値４５０．２．
ステップ６：８－エトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
脱水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール（３３．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１１．５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、１ＭのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１７Ｈ２４Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０６．２；実測値４０６．２．
実施例３．８－イソブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000064
 この化合物は、実施例２、ステップ６に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちヨードエタンを１－ブロモ－２－メチルプロパンで置き換えて調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３４．２；実測値４３４．２．
実施例４．８－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000065
 この化合物は、実施例２、ステップ６に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちヨードエタンを（ブロモメチル）シクロプロパンで置き換えて調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３２．２；実測値４３２．２．
実施例５．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000066
 この化合物は、実施例２、ステップ６に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちヨードエタンを４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピランで置き換えて調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６２．２；実測値４６２．２．
実施例６．８－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000067
 この化合物は、実施例２、ステップ６に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちヨードエタンを１－ブロモ－２－メトキシエタンで置き換えて調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１８Ｈ２６Ｎ７Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３６．２；実測値４３６．２．
実施例７．６－フルオロ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000068
 ステップ１：４－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000069
 この化合物は、実施例１、ステップ１に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうち２，７－ジブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを、５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミンで置き換えて調製した。Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２５１．２；実測値２５１．２．
ステップ２：７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000070
 この化合物は、実施例２、ステップ２に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうち３－（ベンジルオキシ）－４－クロロピリジン－２－アミンを、４－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－２－アミンで置き換えて調製した。Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９１．２；実測値２９１．２．
ステップ３：２－ブロモ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 2022551668000071
 この化合物は、実施例２、ステップ４に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうち８－（ベンジルオキシ）－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミンを、７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミンで置き換えて調製した。Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＦＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５４．１， ３５６．１；実測値３５４．１， ３５６．１．
ステップ４：６－フルオロ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
この化合物は、実施例１、ステップ２に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうち２－ブロモ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを、２－ブロモ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンで置き換えて調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ７Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８０．２；実測値３８０．２．
実施例８．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000072
 ステップ１：６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000073
 １，４－ジオキサン（１４．４ｍＬ）中の５－ブロモピラジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、カタログ番号１８７０７９）の溶液に、Ｏ－エチルイソチオシアナチジン酸炭素（３５６μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号２２６３２７）を添加した。得られた溶液を１８時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１．５１ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシルアミン塩酸塩（９９８ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を６０℃でさらに３時間加熱してから、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を焼結ガラス漏斗に通して濾過し、濾過ケークを水（５ｍＬ×３）ですすぎ、真空下で乾燥させて、生成物を白色の粉末（４４１ｍｇ、７２％）として得た。Ｃ５Ｈ５ＢｒＮ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２１４．０， ２１６．０；実測値２１４．１， ２１６．１．
ステップ２：６－ブロモ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000074
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（４１．４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１０μＬ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いてジクロロメタン（１ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ６Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７５．０；実測値３７５．１．
ステップ３：Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
ジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の上記の粗生成物、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３７ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（４９．５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３８．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで加熱した。１２時間後、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を反応混合物に添加した。３時間後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ８Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６３．１；実測値３６３．２．
実施例９．８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000075
 この化合物は、実施例２、ステップ６に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちヨードエタンを１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタンで置き換えて調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１７Ｈ２２Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４２．２；実測値４４２．２．
実施例１０．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000076
 この化合物は、実施例２、ステップ６に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちヨードエタンを１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタンで置き換えて調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１７Ｈ２１Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６０．２；実測値４６０．２．
実施例１１．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000077
 この化合物は、実施例２、ステップ６に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちヨードエタンを３－（ヨードメチル）テトラヒドロフランで置き換えて調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６２．２；実測値４６２．２．
実施例１２．８－エトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000078
 ステップ１：２－ブロモ－８－エトキシ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 2022551668000079
 この化合物は、実施例２、ステップ１～４に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちステップ１の（ブロモメチル）ベンゼンを、ヨードエタンで置き換えて調製した。Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８０．１， ３８２．１；実測値３８０．２， ３８２．２．
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（８－エトキシ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022551668000080
 この化合物は、実施例１、ステップ２に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうち２－ブロモ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを、２－ブロモ－８－エトキシ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンで、及び１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを、（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｊ＆Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ、カタログ番号６０Ｒ１０２０）で置き換えて調製した。Ｃ２６Ｈ４０Ｎ７Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１４．３；実測値５１４．４．
ステップ３：８－エトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000081
 （３Ｒ，４Ｓ）－４－（（８－エトキシ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗試料をＤＣＭ中１０％ＴＦＡ中に溶解させた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１４Ｈ２４Ｎ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４２．２；実測値３４２．３．
ステップ４：８－エトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中の８－エトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（５．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．１２μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．０２０μＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１８Ｈ２６Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２０．２；実測値４２０．２． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ８．５， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ８．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１３．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－エトキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000082
 この化合物は、実施例１２、ステップ４に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちメタンスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルクロリドで置き換えて調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４６．２；実測値４４６．３．
実施例１４．８－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000083
 ステップ１：６－クロロ－５－イソプロポキシピリミジン－４－アミン
Figure 2022551668000084
 無水ＤＭＦ（４．５８ｍＬ、０．３Ｍ）中の４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－オール（Ａｌｄｌａｂ、カタログ番号ＡＰ９５６７０：２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（０．２７ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３８０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを反応物に添加した。有機層を１０％ＬｉＣｌ（水溶液）（２回）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－クロロ－５－イソプロポキシピリミジン－４－アミンをクリーム色の固体（２４６．４ｍｇ、収率９６％）として得た。Ｃ７Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ １８８．１；実測値１８８．０．
ステップ２：７－クロロ－８－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000085
 無水ジオキサン（４．４ｍＬ）中の６－クロロ－５－イソプロポキシピリミジン－４－アミン（２４６．４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を１００℃まで加熱し、反応物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃ中に３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を無水メタノール（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４５６．０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６９ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応物を冷却し、水を反応物に添加した。溶液をＥｔＯＡｃ中に３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７－クロロ－８－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミンをクリーム色の固体（１８７．３ｍｇ、収率６３％）として得た。Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２２８．１；実測値２２８．０．
ステップ３：７－クロロ－８－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000086
 ＤＭＦ（０．３ｍＬ）／ＴＦＡ（０．３ｍＬ）（１：１）中の７－クロロ－８－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン（３０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（７０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）／ＴＦＡ（０．３ｍＬ）（１：１）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加し、反応物を３０分間撹拌した。次いで、さらなる１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（３５ｍｇ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌させた。次いで、反応物をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理した。溶液をＥｔＯＡｃ中に３回抽出し、１０％ＬｉＣｌ（水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇのシリカ、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７－クロロ－８－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミンを透明な油（３３．８ｍｇ、収率６６％）として得た。Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８９．１；実測値３８９．３．
ステップ４：７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000087
 ７－クロロ－８－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン（３３．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル））パラジウム（ＩＩ）（６．８ｍｇ、８．７μｍｏｌ）、１－（１－エトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（５５．０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の混合物を４ドラムバイアルに添加した。バイアルを窒素で３回パージし、次いでジオキサン（２．６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）を添加した。溶液を１００℃まで加熱し、反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを添加した。溶液をＥｔＯＡｃ中に３回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇのシリカ、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミンを薄黄色の油（１６．８ｍｇ、収率３９％）として得た。Ｃ２１Ｈ３３Ｎ８Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９３．２；実測値４９３．２．
ステップ５：８－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000088
 ジオキサン（１ｍＬ）中の７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン（１６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び１ＭのＨＣｌ（水溶液）（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１７Ｈ２５Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２１．２；実測値４２１．２． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９－５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例１５．８－イソブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000089
 ステップ１：（４－クロロ－３－イソブトキシピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022551668000090
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（４－クロロ－３－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ａｄｅｓｉｓ、カタログ番号２－４９２：１．２０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－１－オール（０．７２７ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（．０５８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（１．２４２ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～２０％ＥＡを用いたフラッシュカラムによって精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３０１．１；実測値３０１．１．
ステップ２：４－クロロ－３－イソブトキシピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000091
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（４－クロロ－３－イソブトキシピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ１から）に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。Ｃ９Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２０１．１；実測値２０１．１．
ステップ３：７－クロロ－８－イソブトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000092
 この化合物は、実施例２、ステップ２に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうち３－（ベンジルオキシ）－４－クロロピリジン－２－アミンを、４－クロロ－３－イソブトキシピリジン－２－アミンで置き換えて調製した。Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２４１．１；実測値２４１．０．
ステップ４：７－クロロ－８－イソブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000093
 ＤＭＦ（６．０ｍＬ）及びＴＦＡ（６．０ｍＬ）中の７－クロロ－８－イソブトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（０．８４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及び１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（１．８６ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５６ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加した。反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌させた。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムによって精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１６Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０２．１；実測値４０２．１．
ステップ５：８－イソブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000094
 この化合物は、実施例１、ステップ１に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうち２，７－ジブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン及び１－（１－エトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを、７－クロロ－８－イソブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンで置き換えて調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８４．２；実測値４８４．２．
実施例１６．７－（２－アミノピリジン－４－イル）－８－イソブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000095
 この化合物は、実施例１、ステップ１に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうち２，７－ジブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン及び１－（１－エトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを、７－クロロ－８－イソブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミンで置き換えて調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２１Ｈ３０Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６０．２；実測値４６０．２．
実施例１７．８－エトキシ－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000096
 ステップ１：７－クロロ－８－エトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000097
 この化合物は、実施例１５、ステップ１～４に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちステップ１の２－メチルプロパン－１－オールを、エタノールで置き換えて調製した。Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７４．１；実測値３７４．１．
ステップ２：８－エトキシ－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
この化合物は、実施例１、ステップ１に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうち２，７－ジブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン及び１－（１－エトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを、７－クロロ－８－エトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールで置き換えて調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１８Ｈ２６Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２０．２；実測値４２０．２．
実施例１８．４－（（２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸メチル
Figure 2022551668000098
 ステップ１：７－クロロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000099
 この化合物は、実施例２、ステップ１～２に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちステップ１の（ブロモメチル）ベンゼンを、ヨウ化メチルで置き換えて調製した。Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ １９９．１；実測値１９９．１．
ステップ２：７－クロロ－８－メトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000100
 この化合物は、実施例１５、ステップ４に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうち７－クロロ－８－イソブトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミンを、７－クロロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミンで置き換えて調製した。Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６０．１；実測値３６０．２．
ステップ３：７－クロロ－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール
Figure 2022551668000101
 丸底フラスコ中で、７－クロロ－８－メトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（０．７２ｇ、２ｍｍｏｌ）を６．７ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた。ＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ３（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）をフラスコに滴加した。反応物を６０℃で３時間加熱した。粗混合物を室温まで冷却した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで洗浄した。次いで、水相を１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４６．１；実測値３４６．２．
ステップ４：７－クロロ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－（ピペリジン－４－イルオキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000102
 Ｂｏｃ保護ピペリジンを、実施例２、ステップ１に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうち（ブロモメチル）ベンゼンを、４－ブロモピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで置き換えて調製した。次いで、粗残渣をジオキサン中に溶解させた。ジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加し、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗残渣をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。Ｃ１７Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２９．２；実測値４２９．４．
ステップ５：４－（（７－クロロ－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸メチル
Figure 2022551668000103
 この化合物は、実施例１２、ステップ４に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちメタンスルホニルクロリドをクロロギ酸メチルで置き換えて調製した。Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８７．２；実測値４８７．３．
ステップ６：４－（（２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
前駆体を、実施例１、ステップ１に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうち２，７－ジブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを、４－（（７－クロロ－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボンメチルで置き換えて調製した。反応物を室温まで冷却した後、１ＭのＨＣｌ水溶液を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２２Ｈ３１Ｎ８Ｏ５Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１９．２；実測値５１９．３．
実施例１９．（Ｒ）－１－（２－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（８－エトキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－イル）スルホニル）エチル）ピロリジン－３－オール
Figure 2022551668000104
 ステップ１：８－エトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000105
 この化合物は、実施例１２、ステップ４に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちメタンスルホニルクロリドを２－クロロエタン－１－スルホニルクロリドで置き換えて調製した。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３２．２；実測値４３２．３．
ステップ２：（Ｒ）－１－（２－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（８－エトキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－イル）スルホニル）エチル）ピロリジン－３－オール
ステップ１からの粗反応混合物に、さらなるＤＩＰＥＡ（２当量）及び（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（２当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ３５Ｎ８Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１９．３；実測値５１９．４．
実施例２０．８－エトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000106
 この化合物は、実施例１２、ステップ４に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちメタンスルホニルクロリドを１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドで置き換えて調製した。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ９Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８６．２；実測値４８６．４．
実施例２１．８－エトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000107
 この化合物は、実施例１２、ステップ４に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちメタンスルホニルクロリドを２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリドで置き換えて調製した。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ１０Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８７．２；実測値４８７．４．
実施例２２．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－フェニル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000108
 ステップ１：３－クロロ－４－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000109
 １，４－ジオキサン（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中の３，４－ジクロロピリジン－２－アミン（４４０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル））パラジウム（ＩＩ）（２１２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７１９ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、１－（１－エトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（７９０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の反応混合物をＮ２下、６０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～４０％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムによって精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２６７．１；実測値２６７．１．
ステップ２：８－クロロ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000110
 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の上記の生成物３－クロロ－４－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（０．７０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ－エチルイソチオシアナチジン酸炭素（０．４６４ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。別個のフラスコ中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５４７ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３７５ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）をメタノール及びエタノールの混合物（ｖ／ｖ、１：１、２０ｍＬ）中、室温で５分間撹拌した。次いで、これら２つの反応混合物を合わせ、室温で２時間、続いて５０℃でさらに２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨを用いたフラッシュカラムによって精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３０７．１；実測値３０７．１．
ステップ３：８－クロロ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000111
 ＤＭＦ／ＴＦＡ（５ｍＬ／４ｍＬ）中の８－クロロ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン及び１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（０．６９８ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の反応物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦ／ＴＦＡ（４ｍＬ／３ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８９０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨを用いたフラッシュカラムによって精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９６．１；実測値３９６．３．
ステップ４：Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－フェニル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の８－クロロ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（１０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル））パラジウム（ＩＩ）（１．９８８ｍｇ、２．５３μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８．０３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４．６２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の反応混合物をＮ２下、１２０℃で一晩撹拌した。混合物をＴＦＡでｐＨ２に調整し、ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ７Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３８．２；実測値４３８．２．
実施例２３．８－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000112
 ステップ１：８－クロロ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000113
 ＤＭＦ（１．９ｍＬ）及びＴＦＡ（１．９ｍＬ）中の８－クロロ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（実施例２２、ステップ２、０．３５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（６０７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加した。反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌させた。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６８．２；実測値４６８．２．
ステップ２：８－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
ジオキサン（２ｍＬ）中の８－クロロ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、４－フルオロピペリジン（４．４１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６．４３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素でフラッシュし、反応物を１００℃で１２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、１ＭのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ８Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６３．２；実測値４６３．２．
実施例２４．Ｎ２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ８－フェニル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，８－ジアミン
Figure 2022551668000114
 ジオキサン（２ｍＬ）中の８－クロロ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（実施例２３、ステップ１、２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、アニリン（４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．４７３ｍｇ、４．２７μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７．８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．９１ｍｇ、４．２７μｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素でフラッシュし、反応物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、１ＭのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ８Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５３．２；実測値４５３．４．
実施例２５．８－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000115
 この化合物は、実施例２２、ステップ４に関して記載したのと類似の手順を使用して、ボロン酸として（４－フルオロフェニル）ボロン酸を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ７Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５６．２；実測値４５６．１．
実施例２６．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000116
 この化合物は、実施例２２、ステップ４に関して記載したのと類似の手順を使用して、ボロン酸として（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０６．２；実測値５０６．１．
実施例２７．８－エトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000117
 ステップ１：Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（３－クロロプロピル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－エトキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000118
 この化合物は、実施例１２、ステップ４に関して記載したのと類似の手順を使用して、このうちメタンスルホニルクロリドを３－クロロプロパン－１－スルホニルクロリドで置き換えて調製した。Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８２．２；実測値４８２．１．
ステップ２：８－エトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
ステップ１からの粗反応混合物に、さらなるＤＩＰＥＡ（２当量）及びピペリジン（２当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ３９Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５３１．３；実測値５３１．４．
実施例２８．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（３－（ジメチルアミノ）プロピル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－エトキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000119
 この化合物は、実施例２７に関して記載した類似の手順を使用して、このうちステップ２のピペリジンをジメチルアミン（２．０ＭのＴＨＦ溶液）で置き換えて調製した。Ｃ２２Ｈ３５Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９１．３；実測値４９１．２．
実施例２９．８－エトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000120
 この化合物は、実施例２７に関して記載した類似の手順を使用して、このうちステップ２のピペリジンをピロリジンで置き換えて調製した。Ｃ２４Ｈ３７Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１７．３；実測値５１７．３．
実施例３０．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000121
 この化合物は、実施例２３と類似の様式で、このうちステップ２の４－フルオロピペリジンを４－（トリフルオロメチル）ピペリジンで置き換えて調製した。Ｃ２１Ｈ２８Ｆ３Ｎ８Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１３．２；実測値５１３．２．
実施例３１．８－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000122
 この化合物は、実施例２３と類似の様式で、このうちステップ２の４－フルオロピペリジンを３－フルオロピペリジンで置き換えて調製した。Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ８Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６３．２；実測値４６３．２．
実施例３２．８－エトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000123
 ステップ１．７－クロロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000124
 無水ジオキサン（１２ｍＬ）中の６－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びＯ－エチルイソチオシアナチジン酸炭素（０．８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３０分間撹拌した。さらなるＯ－エチルイソチオシアナチジン酸炭素（０．３ｍＬ）を添加し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。次いで、残渣を無水メタノール／エタノール（ｖ／ｖ、１：１、６．６ｍＬ）中に溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（２．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で９０分間撹拌した。反応物を冷却し、水を反応物に添加した。溶液を酢酸エチル中に３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって、薄黄色の固体としての所望の生成物へと精製した。Ｃ６Ｈ７ＣｌＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２００．０；実測値２００．０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ－ｄ６） δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ２．７－クロロ－８－メトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000125
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）／ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の７－クロロ－８－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン（１．６９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）及び１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（４．３４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）／ＴＦＡ（２０ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．０６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加した。反応物を室温で３０時間撹拌した。反応物を水及び重炭酸ナトリウムの液滴でｐＨ７になるまで反応停止処理し、次いで酢酸エチル中に３回抽出し、１０％塩化リチウム（水溶液）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及びメタノールを添加すると、溶解しない淡黄色の固体がもたらされた。固体を濾過により収集し、ジクロロメタンですすぎ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（ジクロロメタン中０～２０％メタノール）によって精製して、所望の生成物を黄色の固体（１．９９ｇ、６５％）として得た。Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６１．１；実測値３６１．２．
ステップ３．７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－メトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000126
 ７－クロロ－８－メトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン（１．１２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、１－（１－エトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．２４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１３１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２．１２ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬバイアルに添加した。［３つの反応物を準備し、総計２．１６ｇの７－クロロ－８－メトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミンとした。］バイアルを窒素で３回パージし、次いでジオキサン（１．３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を添加した。溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び水を添加した。反応物の全てを後処理及び精製のために一緒に合わせた。溶液をセライトに通して濾過し、次いで酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を白色の固体（２７６．４、ｍｇ、全収率１８％）として得た。Ｃ１９Ｈ２９Ｎ８Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６５．２；実測値４６５．４．
ステップ４．２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－オール
Figure 2022551668000127
 ジクロロメタン（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）中１．０Ｍの三臭化ホウ素溶液を、無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－メトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン（０．２７６ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下、０℃で滴加した。溶液を０℃で９０分間撹拌した。ジクロロメタン（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）中のさらなる１．０Ｍの三臭化ホウ素溶液を反応物に０℃で添加した。溶液を室温で２時間撹拌させた。ジクロロメタン（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）中のさらなる１．０Ｍの三臭化ホウ素溶液を反応物に添加した。溶液を室温で週末にわたって撹拌させた。ジクロロメタン（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中のさらなる１．０Ｍの三臭化ホウ素溶液を反応物に添加した。溶液を室温で３時間撹拌させた。ジクロロメタン（３ｍＬ）中１．０Ｍの三臭化ホウ素溶液を反応物に添加し、溶液を室温で２２時間撹拌させた。ジクロロメタン（６ｍＬ）中のさらなる１．０Ｍの三臭化ホウ素溶液を反応物に添加し、溶液を室温で３時間撹拌させた。ジクロロメタン（６ｍＬ）中のさらなる１．０Ｍの三臭化ホウ素溶液を反応物に添加し、溶液を室温で一晩撹拌させた。次いで、溶液を０℃まで冷却し、メタノールの液滴で反応停止処理した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７９．１；実測値３７９．１．
ステップ５．８－エトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－オール（０．１５０ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１６４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩としての白色の固体として得た。Ｃ１６Ｈ２３Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０７．２；実測値４０７．１． １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ｄｍｓｏ－ｄ６）δ ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｑ、Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９－３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５６－３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９４－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．０７－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６４－１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例３３．８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000128
 ステップ１．７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000129
 ７－クロロ－８－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン（実施例１４、ステップ２、０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル））パラジウム（ＩＩ）（４２．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、１－（１－エトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．２１３ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（０．３３９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を４０ドラムバイアルに添加した。バイアルを窒素で３回パージし、次いでジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を添加した。溶液を１００℃まで加熱し、反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を添加した。溶液を酢酸エチル中に３回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を茶色の固体（４７．４ｍｇ、収率３２％）として得た。Ｃ１５Ｈ２２Ｎ７Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３３２．２；実測値３３２．２．
ステップ２．２－ブロモ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン
Figure 2022551668000130
 無水アセトニトリル（０．７ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（０．０３０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０３９ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃まで１０分間加熱した。次いで、この溶液を無水アセトニトリル（０．７ｍＬ）中の７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン（０．０４５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を室温で９０分間撹拌した。［３つの反応物を準備し、総計１２７ｍｇの７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミンであった。反応物を後処理のために合わせた。］溶液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を薄黄色の固体（８５．５ｍｇ、収率５６％）として得た。Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ－ＰＧ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２３．０；実測値３２３．０．
ステップ３．（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022551668000131
 ２－ブロモ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン（０．０８２９ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０４５ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．６ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０８１ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を４ドラムバイアルに添加した。バイアルを真空／窒素で３回パージし、無水ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。溶液を窒素スパージにより脱気した。溶液を１００℃で予熱した撹拌プレートに加え、溶液を１００℃で２１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を添加した。水層を酢酸エチル中に３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を薄黄色の固体（１１．５ｍｇ、収率１０％）として得た。Ｃ２６Ｈ４１Ｎ８Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２９．３；実測値５２９．３．
ステップ４．８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
無水メタノール（０．２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９．４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌの溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（２．８６μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）中に溶解させ、ヒューニッヒ塩基（１３μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌した。溶液をメタノール／アセトニトリルで希釈し、濾過し、それを分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩としての白色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．２；実測値４３５．２．
実施例３４．８－（４－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000132
 ステップ１．６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 2022551668000133
 ６－クロロピリミジン－４－アミン（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、１－（１－エトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．５４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル））パラジウム（ＩＩ）（０．３０４ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２．４５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を４０ｍＬバイアルに添加した。バイアルを窒素で３回パージし、次いでジオキサン（１０．３ｍＬ）／水（２．６ｍＬ）を添加した。［６つの反応物を準備し、総計３．６グラムの６－クロロピリミジン－４－アミンとした。］溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、エチル及び水を添加した。反応物の全てを後処理及び精製のために一緒に合わせた。溶液を酢酸エチル中に３回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）ＲＦ＋（ヘキサン中０～４０％酢酸エチル、次いでジクロロメタン中０～２０％メタノール）によって精製して、所望の生成物（３．３４ｇ、全収率５２％）を得た。Ｃ１１Ｈ１６Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２３４．１；実測値２３４．１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ－ｄ６） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２．５－ブロモ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 2022551668000134
 エタノール（５．６２ｍＬ）中の６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－アミン（０．８７９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（０．７０４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を８２℃で１時間撹拌した。［４つの反応物を準備し、総計３．３４グラムの６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－アミンとした。］次いで、反応物を室温まで冷却し、それを減圧下で濃縮した。これら４つの反応物を後処理のために合わせた。残渣を水及び酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル中に３回抽出し、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。有機残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）ＲＦ＋（ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物（１．９９ｇ、全収率４５％）を得た。Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１２．１；実測値３１２．１．
ステップ３．８－ブロモ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000135
 無水ジオキサン（１２．８ｍＬ）中の５－ブロモ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－アミン（１．９９ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）及びＯ－エチルイソチオシアナチジン酸炭素（０．７９０ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。［４つの反応物を準備し、総計２．０ｇの５－ブロモ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－アミンとした。］さらなるＯ－エチルイソチオシアナチジン酸炭素（０．０８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。次いで、残渣を無水メタノール／エタノール（ｖ／ｖ、１：１、２ｍＬ）中に溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（３．３ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、水を反応物に添加した。溶液を酢酸エチル中に３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）ＲＦ＋（ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を白色の固体（１．１９ｇ、全収率５３％）として得た。Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５２．１；実測値３５２．１．
ステップ４．８－ブロモ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000136
 ＤＭＦ（１．１ｍＬ）／ＴＦＡ（１．１ｍＬ）中の８－ブロモ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン（０．１５０ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及び１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（０．２２６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）／ＴＦＡ（１ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１６ｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加し、さらなる１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（０．２２６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、さらなる１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物をさらに１時間撹拌してから、さらなる１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに２．５時間撹拌してから、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を週末にわたって撹拌した。次いで、反応物を水及び飽和重炭酸ナトリウムの液滴でｐＨ７になるまで反応停止処理し、次いで酢酸エチル中に３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。［２つの反応物を後処理及び回収のために合わせた。］残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）ＲＦ＋（ジクロロメタン中０～２０％メタノール）によって精製して、所望の生成物を黄色の粘着性の残渣（１３５．４ｍｇ、収率３３％）として得た。Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ８Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４１．１；実測値４４１．１．
ステップ５．８－（４－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
無水ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の８－ブロモ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン（０．０１７ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、４－メチルピペリジン（０．０１ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１０．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で９０分間撹拌した。さらなる４－メチルピペリジン（０．０２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応物を８０℃で１．５時間撹拌した。さらなる４－メチルピペリジン（０．０１ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、メタノール／アセトニトリルで希釈し、濾過した。溶液を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２０Ｈ３０Ｎ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６０．２；実測値４６０．３．
実施例３５．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000137
 ステップ１．５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 2022551668000138
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の５，６－ジクロロピリミジン－４－アミン（４５０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、１－（１－エトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８０３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２２４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（８７３ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を薄黄色の固体として得た。Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２６８．１；実測値２６８．１．
ステップ２．８－クロロ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000139
 Ｏ－エチルイソチオシアナチジン酸炭素（０．２６４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中の５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－アミン（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。次いで、残渣をメタノール及びエタノール（ｖ／ｖ、１：１、２０ｍＬ）中に溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３１１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．７８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水及び重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５％メタノール）によって精製して、所望の生成物を薄黄色の固体として得た。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３０８．１；実測値３０８．０．
ステップ３．８－クロロ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000140
 ＤＭＦ（２．２ｍＬ）／ＴＦＡ（１．１ｍＬ）中の８－クロロ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）及び１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（１７３ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦ（２．２ｍＬ）及びＴＦＡ（１．１ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。水（２ｍＬ）を反応物に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムで反応停止処理し、反応物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５％メタノール）によって精製して、所望の生成物を薄黄色の固体として得た。Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ８Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９７．１；実測値３９７．１．
ステップ４．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の８－クロロ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（７．６６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル））パラジウム（ＩＩ）（１．９８ｍｇ、２．５２μｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（８．０１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、反応物を１１０℃で２時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止処理し、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ８Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０７．２；実測値５０７．２．
実施例３６．２－フルオロ－４－（２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022551668000141
 この化合物は、実施例３５、ステップ４と類似の様式で、ボロン酸として３－シアノ－２－フルオロフェニル）ボロン酸を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８２．２；実測値４８２．１．
実施例３７．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－プロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000142
ステップ１：（Ｅ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－（プロパ－１－エン－１－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000143
 １，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の８－クロロ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（１０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル））パラジウム（ＩＩ）（１．９８８ｍｇ、２．５３μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８．０３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－プロパ－１－エン－１－イルボロン酸（３．２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１２０℃で一晩撹拌した。混合物をＴＦＡでｐＨ２に調整し、ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１８Ｈ２４Ｎ７Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０２．２；実測値４０２．２．
ステップ２：Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－プロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－（プロパ－１－エン－１－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（２．０７２ｍｇ、５．１６μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１ｍｇ）の混合物をＨ２下、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、ＴＦＡでｐＨ２に調整し、ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１８Ｈ２６Ｎ７Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０４．２；実測値４０４．２．
実施例３８．８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000144
 ２－クロロエタン－１－スルホニルクロリド（０．０５６ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミンＨＣｌ塩（０．０８０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させた。ピロリジン（０．０４３ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ３６Ｎ９Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１８．３；実測値５１８．４．
実施例３９．８－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000145
 ステップ１：８－（ベンジルオキシ）－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000146
 ジオキサン（３ｍＬ）中の８－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例２、ステップ４、３２５ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１７０ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２８２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素でフラッシュし、反応物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、酢酸エチル中に抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ７Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５５４．２；実測値５５４．１．
ステップ２：７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール
Figure 2022551668000147
 パラジウム炭素（担持量１０重量％、４０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８－（ベンジルオキシ）－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（４０７ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の溶液中に添加した。混合物を４バールの水素下、５０℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ３０Ｎ７Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６４．２；実測値４６４．１．
ステップ３：８－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール（５．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－１，１－ジフルオロシクロヘキサン（２．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、１ＭのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２２Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１０．２；実測値５１０．１．
実施例４０．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000148
 この化合物は、実施例３９に関して記載した類似の手順を使用して、このうちステップ３の４－ブロモ－１，１－ジフルオロシクロヘキサンを、３－３－ブロモテトラヒドロフランで置き換えて調製した。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６２．２；実測値４６１．１．
実施例４１．８－（エトキシ－ｄ５）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000149
 この化合物は、実施例３９に関して記載した類似の手順を使用して、このうちステップ３の４－ブロモ－１，１－ジフルオロシクロヘキサンを、ヨードエタン－ｄ５で置き換えて調製した。Ｃ１８Ｈ２１Ｄ５Ｎ７Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２５．２；実測値４２５．１．
実施例４２．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000150
 この化合物は、実施例３９に関して記載した類似の手順を使用して、このうちステップ３の４－ブロモ－１，１－ジフルオロシクロヘキサンを、４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピランで置き換えて調製した。Ｃ２１Ｈ３０Ｎ７Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７６．２；実測値４７６．１．
実施例４３．８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000151
 この化合物は、実施例３９に関して記載した類似の手順を使用して、このうちステップ３の４－ブロモ－１，１－ジフルオロシクロヘキサンを、２－ヨードプロパンで置き換えて調製した。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３４．２；実測値４３４．１．
実施例４４．８－イソブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000152
 この化合物は、実施例１４と類似の様式で、このうちステップ１の２－ヨードプロパンを１－ヨード－２－メチルプロパンで置き換えて調製して、所望の生成物を白色の固体であるそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．２；実測値４３５．２．
実施例４５．８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000153
 この化合物は、実施例３２に関する手順の変更を使用して、このうちステップ５のヨードエタンを１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタンで置き換えて調製した。さらなる炭酸カリウム（０．０２２ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、２当量）及び１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（０．０２ｍＬ、２当量）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。混合物をメタノール及びアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１５％ＮＨ４ＯＨ含有水の勾配で溶出）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物を透明な残渣であるそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１６Ｈ２１Ｆ２Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４３．１；実測値４４３．２．
実施例４６．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000154
 この化合物は、実施例３２に関する手順の変更を使用して、このうちステップ５のヨードエタンを１，１，１－トリフルオロ－３－ヨードプロパンで置き換えて調製した。さらなる炭酸カリウム（０．０２２ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、２当量）及び１，１，１－トリフルオロ－３－ヨードプロパン（０．０２ｍＬ、２当量）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。混合物をメタノール及びアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物を白色の固体であるそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１７Ｈ２２Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７５．２；実測値４７５．２．
実施例４７．８－ブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000155
 この化合物は、実施例３２と類似の様式で、このうちステップ５のヨードエタンを１－ヨードブタンで置き換えて調製して、所望の生成物を白色の固体であるそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．２；実測値４３５．２．
実施例４８．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－プロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000156
 この化合物は、実施例３２と類似の様式で、このうちステップ５のヨードエタンを１－ヨードプロパンで置き換えて調製して、所望の生成物を白色の固体であるそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１７Ｈ２５Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２１．２；実測値４２１．２．
実施例４９．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－（ピペリジン－１－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000157
 ステップ１．８－クロロ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000158
 ＤＭＦ（１．２ｍＬ）／ＴＦＡ（１．２ｍＬ）（１：１）中の８－クロロ－７－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン（０．１５１５ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）及び１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（０．２６２ｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）／ＴＦＡ（１．２ｍＬ）（１：１）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３６５ｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。さらなる１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（０．２６２ｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を水及び飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）の液滴でｐＨ７になるまで反応停止処理し、次いで酢酸エチル中に３回抽出し、１０％塩化リチウム（水溶液）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（ＩＳＣＯ、２０ｇのシリカ、ジクロロメタン中０～２０％メタノール）によって精製して、所望の生成物を白色の固体（６１．８ｍｇ、３２％）として得た。Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ８Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９７．１；実測値３９７．１．
ステップ２．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－（ピペリジン－１－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
無水ＤＭＳＯ（０．１８９ｍＬ）中の８－クロロ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン（０．０１５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１０μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１０．４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。さらなるピペリジン（０．０２ｍＬ）を反応物に添加し、反応物を８０℃で９０分間撹拌した。さらなるピペリジン（０．０４ｍＬ）及び炭酸カリウム（１０．４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。溶液をメタノール及びアセトニトリルで希釈し、濾過した。溶液を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物を白色の固体であるそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４６．２；実測値４４６．３．
実施例５０．Ｎ－（３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－（ピペリジン－１－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000159
ステップ１．８－クロロ－Ｎ－（３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000160
 この化合物は、実施例４９と類似の様式で、このうちステップ１の１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オンを、３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オンで置き換えて調製して、所望の生成物をクリーム色の固体（１３．６ｍｇ、１３％）として得た。Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ８Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１１．１；実測値４１１．１．
ステップ２．Ｎ－（３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－（ピペリジン－１－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
無水ＤＭＳＯ（０．１６５ｍＬ）中の８－クロロ－Ｎ－（３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン（１３．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１０μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３０分間撹拌した。炭酸カリウム（９．１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃で１時間撹拌した。さらなるピペリジン（０．０２ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）を反応物に添加し、反応物を８０℃で１時間撹拌した。さらなる炭酸カリウム（９．１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、室温で２ヶ月間放置し、この間に所望の生成物への完全な変換が形成した。反応物をメタノール及びアセトニトリルで希釈し、濾過した。溶液を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物を白色の固体であるそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２０Ｈ３０Ｎ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６０．２；実測値４６０．４．
実施例５１．８－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000161
 この化合物は、実施例４９と類似の様式で、このうちステップ２のピペリジンを１－（２－メトキシエチル）ピペラジンで置き換えて調製して、所望の生成物を白色の固体であるＴＦＡ塩として得た。Ｃ２１Ｈ３３Ｎ１０Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０５．３；実測値５０５．３．
実施例５２．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（ピロリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000162
 この化合物は、実施例３４と類似の様式で、このうちステップ５の４－メチルピペリジンをピロリジンで置き換えて調製して、所望の生成物を白色の固体であるＴＦＡ塩として得た。Ｃ１８Ｈ２６Ｎ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３２．２；実測値４３２．３．
実施例５３．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－イソプロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000163
 ＣＨ３ＣＮ（５．８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．１６ｍＬ）中の８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン塩酸塩（中間体１、５４７．５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４８７μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（１９６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６１．２；実測値４６１．２．
実施例５４．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－イソプロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000164
 この化合物は、実施例５３に記載した手順に従って、このうちシクロプロパンスルホニルクロリドをエタンスルホニルクロリドで置き換えて調製した。Ｃ１９Ｈ２９Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４９．２；実測値４４９．１．
実施例５５．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（３－（エチル（メチル）アミノ）プロピル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－イソプロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000165
 ＣＨ３ＣＮ（４．１７ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．８３３ｍＬ）中の８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン塩酸塩（中間体１、３９２．９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３４８μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３－クロロプロパン－１－スルホニルクロリド（１７７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。炭酸セシウム（１．６３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（８３０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチルエタンアミン（２９６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波反応装置において１３０℃で１時間照射した。室温まで冷却した後、反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ３８Ｎ９Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２０．３；実測値５２０．２． １Ｈ ＮＭＲ （ＴＦＡ塩， ６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．０７ （ｍ， ９Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ － １．２８ （ｍ， ６Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５６．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（３－（ジメチルアミノ）プロピル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－イソプロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000166
 この化合物は、実施例５５に記載した手順に従って、このうちＮ－メチルエタンアミンをジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）で置き換えて調製した。Ｃ２２Ｈ３６Ｎ９Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０６．３；実測値５０６．３． １Ｈ ＮＭＲ （ＴＦＡ塩， ６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２４ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ － １．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５７．８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（３－（イソプロピル（メチル）アミノ）プロピル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000167
 この化合物は、実施例５５に記載した手順に従って、このうちＮ－メチルエタンアミンをＮ－メチルプロパン－２－アミンで置き換えて調製した。Ｃ２４Ｈ４０Ｎ９Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５３４．３；実測値５３４．３． １Ｈ ＮＭＲ （ＴＦＡ塩， ６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１１ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．２９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５８．８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000168
 この化合物は、実施例５５に記載した手順に従って、このうちＮ－メチルエタンアミンをピペリジンで置き換えて調製した。Ｃ２５Ｈ４０Ｎ９Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４６．３；実測値５４６．４．
Figure 2022551668000169
Figure 2022551668000170
実施例６３．８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（４－モルホリノブチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン
Figure 2022551668000171
 ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン塩酸塩（中間体１、４７．２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４１．７μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）、続いて４－クロロブタン－１－スルホニルクロリド（２２．９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、１００℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（９９．０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（５２．２ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波反応装置において１３０℃で１時間照射した。室温まで冷却した後、反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ４０Ｎ９Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５６２．３；実測値５６２．３．
Figure 2022551668000172
Figure 2022551668000173
実施例６８．５－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000174
 ステップ１：２－ブロモ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 2022551668000175
 撹拌子を備えた炉乾燥させたマイクロ波バイアル中で、１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中のプロパン－２－オール（６０．３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２４．１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌した。２－ブロモ－５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体２、３７１．６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌してから、混合物をマイクロ波反応装置において１５０℃で４時間照射した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＮ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９４．１；実測値３９４．１．
ステップ２：５－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
撹拌子を備えた炉乾燥させたバイアル中で、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（ステップ１）、（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（中間体３、１９３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト［２－（ジ－１－アダマンチルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル］（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２０３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でスパージし、１１０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥシリカ系チオールカートリッジ（２ｇ）で濾過した。濾液に１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ溶液を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３４．２；実測値４３４．３． １Ｈ ＮＭＲ （ＴＦＡ塩， ６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ － １．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Figure 2022551668000176
Figure 2022551668000177
Figure 2022551668000178
Figure 2022551668000179
実施例８３．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022551668000180
 ステップ１：２－ブロモ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 2022551668000181
 ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体２、１８５．８ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペリジン（４２．７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１７５μＬ、１．００ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（７６．０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波反応装置において１５０℃で２時間照射した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＮ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１９．１；実測値４１９．２．
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022551668000182
 撹拌子を備えた炉乾燥させたバイアル中で、１，４－ジオキサン（０．７６ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（６４．１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２．８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト［２－（ジ－１－アダマンチルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル］（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３０．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９．４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でスパージし、１１０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｃ２９Ｈ４５Ｎ８Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５５３．４；実測値５５３．４．
ステップ３：Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
ＭｅＯＨ（０．７６ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ１）の混合物に、１，４－ジオキサン（０．７６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ溶液を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（６３７μＬ）及びＨ２Ｏ（１２７μＬ）中の粗残渣の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（５３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（１７．５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２１Ｈ３１Ｎ８Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５９．２；実測値４５９．２．
Figure 2022551668000183
実施例８７．５－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000184
 撹拌子を備えた炉乾燥させたバイアル中で、１，４－ジオキサン（１１．５ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体４、９０８．４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（中間体３、４４２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト［２－（ジ－１－アダマンチルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル］（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４６５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４４２ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でスパージし、１１０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨ（１１．５ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥシリカ系チオールカートリッジ（２ｇ）で濾過した。濾液に１，４－ジオキサン（５．７５ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ溶液を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．２；実測値４３５．３． １Ｈ ＮＭＲ （ＴＦＡ塩， ６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ － １．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８８．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000185
 ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022551668000186
 撹拌子を備えた炉乾燥させたバイアル中で、１，４－ジオキサン（１．３９ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体４、１１０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９．６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト［２－（ジ－１－アダマンチルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル］（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５６．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５３．５ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でスパージし、１１０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｃ２６Ｈ４１Ｎ８Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２９．３；実測値５２９．３．
ステップ２：Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
ＭｅＯＨ（１．３９ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－イソプロポキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ１）の混合物に、１，４－ジオキサン（６９６μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（１．１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２３２μＬ）中の粗残渣の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（９７μＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてエタンスルホニルクロリド（３５．８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１９Ｈ２９Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４９．２；実測値４４９．２．
実施例８９．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000187
 この化合物は、実施例８８に記載した手順に従って、このうちステップ２のエタンスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルクロリドで置き換えて調製した。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６１．２；実測値４６１．１．
Figure 2022551668000188
Figure 2022551668000189
Figure 2022551668000190
実施例１００．５－シクロブトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000191
 ステップ１：２－ブロモ－５－シクロブトキシ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2022551668000192
 撹拌子を備えた炉乾燥させたバイアル中で、１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）中のシクロブタノール（７２．１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２４．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌した。２－ブロモ－５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体６、３７１．６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌してから、混合物をマイクロ波反応装置において１５０℃で４時間照射した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０７．１；実測値４０７．１．
ステップ２：５－シクロブトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
撹拌子を備えた炉乾燥させたバイアル中で、１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－シクロブトキシ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（ステップ１）、（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（中間体３、１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト［２－（ジ－１－アダマンチルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル］（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２０２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でスパージし、１１０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥシリカ系チオールカートリッジ（２ｇ）で濾過した。ジオキサン（２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ溶液を濾液に添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１９Ｈ２７Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４７．２；実測値４４７．２．
実施例１０１．５－イソブトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000193
 この化合物は、実施例１００に記載した手順に従って、このうちステップ１のシクロブタノールを２－メチルプロパン－１－オールで置き換えて調製した。Ｃ１９Ｈ２９Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４９．２；実測値４４９．１．
実施例１０２．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－プロポキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000194
 この化合物は、実施例１００に記載した手順に従って、このうちステップ１のシクロブタノールをプロパン－１－オールで置き換えて調製した。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．２；実測値４３５．２．
実施例１０３．５－ブトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000195
 この化合物は、実施例１００に記載した手順に従って、このうちステップ１のシクロブタノールをブタン－１－オールで置き換えて調製した。Ｃ１９Ｈ２９Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４９．２；実測値４４９．２．
実施例１０４．５－イソブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000196
 この化合物は、実施例１００に記載した手順に従って、このうちステップ１のシクロブタノールを２－メチルプロパン－１－オールで置き換え、ステップ２の（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンで置き換えて調製した。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．２；実測値４３５．２．
実施例１０５．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－プロポキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000197
 この化合物は、実施例１００に記載した手順に従って、このうちステップ１のシクロブタノールをプロパン－１－オールで置き換え、ステップ２の（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンで置き換えて調製した。Ｃ１７Ｈ２５Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２１．２；実測値４２１．２．
実施例１０６．５－ブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000198
 この化合物は、実施例１００に記載した手順に従って、このうちステップ１のシクロブタノールをブタン－１－オールで置き換え、ステップ２の（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンで置き換えて調製した。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．２；実測値４３５．２．
Figure 2022551668000199
Figure 2022551668000200
Figure 2022551668000201
Figure 2022551668000202
Figure 2022551668000203
実施例１２３．５－（エチルチオ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000204
 ステップ１：２－ブロモ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（エチルチオ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2022551668000205
 撹拌子を備えた炉乾燥させたマイクロ波バイアル中で、１，４－ジオキサン（０．５０ｍＬ）中のエタンチオール（１５．５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌した。２－ブロモ－５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体６、９２．９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌してから、混合物をマイクロ波反応装置において１５０℃で２時間照射した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ６ＯＳ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９７．０；実測値３９７．１．
ステップ２：５－（エチルチオ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
撹拌子を備えた炉乾燥させたバイアル中で、１，４－ジオキサン（１．２５ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（エチルチオ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（ステップ１）、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（４４．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト［２－（ジ－１－アダマンチルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル］（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５０．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２４．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でスパージし、１１０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥシリカ系チオールカートリッジ（５００ｍｇ）で濾過した。濾液に１，４－ジオキサン（６２５μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ溶液を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１６Ｈ２３Ｎ８Ｏ２Ｓ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２３．１；実測値４２３．１．
実施例１２４．５－（イソプロピルチオ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000206
 この化合物は、実施例１２３に記載した手順に従って、このうちステップ１のエタンチオールをプロパン－２－チオールで置き換えて調製した。Ｃ１７Ｈ２５Ｎ８Ｏ２Ｓ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３７．２；実測値４３７．１．
実施例１２５．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000207
 ステップ１：２－ブロモ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2022551668000208
 ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（中間体６、３７１．６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペリジン（８５．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（１５２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波反応装置において１５０℃で２時間照射した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＮ７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２０．１；実測値４２０．２．
ステップ２：Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
撹拌子を備えた炉乾燥させたバイアル中で、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（ステップ１）、（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（中間体３、１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト［２－（ジ－１－アダマンチルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル］（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２０２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でスパージし、１１０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥシリカ系チオールカートリッジ（２ｇ）で濾過した。１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ溶液を濾液に添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水の勾配で溶出）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２０Ｈ３０Ｎ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６０．２；実測値４６０．２． １Ｈ ＮＭＲ （ＴＦＡ塩， ６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２０ － ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２６．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000209
 この化合物は、実施例１２５に記載した手順に従って、このうちステップ２の（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンで置き換えて調製した。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４６．２；実測値４４６．２．
実施例１２７．５－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000210
 この化合物は、実施例１２５に記載した手順に従って、このうちステップ１のピペリジンを３，３－ジフルオロピペリジン塩酸塩で置き換えて調製した。Ｃ２０Ｈ２８Ｆ２Ｎ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９６．２；実測値４９６．３．
実施例１２８．（Ｒ）－５－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000211
 この化合物は、実施例１２５に記載した手順に従って、このうちステップ１のピペリジンを（Ｒ）－３－フルオロピペリジン塩酸塩で置き換え、ステップ２の（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンで置き換えて調製した。Ｃ１９Ｈ２７ＦＮ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６４．２；実測値４６４．１．
実施例１２９．（Ｓ）－５－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000212
 この化合物は、実施例１２５に記載した手順に従って、このうちステップ１のピペリジンを（Ｓ）－３－フルオロピペリジン塩酸塩で置き換え、ステップ２の（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンで置き換えて調製した。Ｃ１９Ｈ２７ＦＮ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６４．２；実測値４６４．１．
実施例１３０．５－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000213
 この化合物は、実施例１２５に記載した手順に従って、このうちステップ１のピペリジンを３，３－ジフルオロピロリジンで置き換え、ステップ２の（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンで置き換えて調製した。Ｃ１８Ｈ２４Ｆ２Ｎ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６８．２；実測値４６８．３．
実施例１３１．５－（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000214
 この化合物は、実施例１２５に記載した手順に従って、このうちステップ１のピペリジンを２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩で置き換え、ステップ２の（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンで置き換えて調製した。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５８．２；実測値４５８．１．
実施例１３２．（Ｓ）－５－（２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000215
 この化合物は、実施例１２５に記載した手順に従って、このうちステップ１のピペリジンを（Ｓ）－２－メチルピペリジンで置き換え、ステップ２の（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンで置き換えて調製した。Ｃ２０Ｈ３０Ｎ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６０．２；実測値４６０．２．
実施例１３３．（Ｓ）－５－（２－メチルピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000216
 この化合物は、実施例１２５に記載した手順に従って、このうちステップ１のピペリジンを（Ｓ）－２－メチルピロリジンで置き換え、ステップ２の（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンで置き換えて調製した。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４６．２；実測値４４６．１．
実施例１３４．（Ｓ）－５－（３－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000217
 この化合物は、実施例１２５に記載した手順に従って、このうちステップ１のピペリジンを（Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩で置き換え、ステップ２の（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンで置き換えて調製した。Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８２．２；実測値４８２．３．
実施例１３５．５－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000218
 この化合物は、実施例１２５に記載した手順に従って、このうちステップ１のピペリジンを７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩で置き換え、ステップ２の（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンで置き換えて調製した。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５８．２；実測値４５８．３．
実施例１３６．Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000219
 この化合物は、実施例１２５に記載した手順に従って、このうちステップ１のピペリジンを３－（トリフルオロメチル）ピペリジンで置き換え、ステップ２の（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンで置き換えて調製した。Ｃ２０Ｈ２７Ｆ３Ｎ９Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１４．２；実測値５１４．２．
実施例１３７．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（（プロパン－２－イル－２－ｄ）オキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000220
 この化合物は、実施例１００に記載した手順に従って、このうちステップ１のシクロブタノールをプロパン－２－ｄ－２－オールで置き換えて調製した。Ｃ１８Ｈ２６ＤＮ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３６．２；実測値４３６．３．
実施例１３８．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（（プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）オキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000221
 この化合物は、実施例１００に記載した手順に従って、このうちステップ１のシクロブタノールをプロパン－１，１，１，３，３，３－ｄ６－２－オールで置き換えて調製した。Ｃ１８Ｈ２１Ｄ６Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４１．２；実測値４４１．４．
実施例１３９．Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（（プロパン－２－イル－ｄ７）オキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン
Figure 2022551668000222
 この化合物は、実施例１００に記載した手順に従って、このうちステップ１のシクロブタノールをプロパン－ｄ７－２－オールで置き換えて調製した。Ｃ１８Ｈ２０Ｄ７Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣ－ＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４２．２；実測値４４２．３．
Figure 2022551668000223
実施例Ａ．ＣＤＫ２／サイクリンＥ１ ＨＴＲＦ酵素活性アッセイ
ＣＤＫ２／サイクリンＥ１酵素活性アッセイは、バキュロウイルス発現系（Ｃａｒｎａ製品番号０４－１６５）においてＦＬＡＧ－サイクリンＥ１と共にＮ末端ＧＳＴタグ付きタンパク質として共発現させた完全長ヒトＣＤＫ２を利用する。アッセイは、白色３８４ウェルポリスチレンプレート中、最終反応体積８μＬで実施した。ＣＤＫ２／サイクリンＥ１（０．２５ｎＭ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、及び０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含有）中、ＡＴＰ（５０μＭまたは１ｍＭ）及び５０ｎＭのＵＬｉｇｈｔ（商標）標識ｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質１（ＴＨＲ３７／４６）ペプチド（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の存在下で、実施例の化合物（ＤＭＳＯ中で段階希釈した４０ｎＬ）と共に室温で６０分間インキュベートした。反応をＥＤＴＡ及びユーロピウム標識抗ホスホ４Ｅ－ＢＰ１抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の添加によって停止させ、それぞれ１５ｍＭ及び１．５ｎＭの最終濃度とした。ＨＴＲＦシグナルを１時間後に室温で、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。各化合物についてのＩＣ５０を決定するために、データをＩＤＢＳ ＸＬＦｉｔ及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアで、３パラメータまたは４パラメータ用量応答曲線を使用して分析した。実施例Ａのアッセイにおいて１ｍＭのＡＴＰにて実施例の化合物について測定したＩＣ５０データを表８に示す。
Figure 2022551668000224
Figure 2022551668000225
Figure 2022551668000226
Figure 2022551668000227
本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の修正形態が上述の説明から当業者に明らかとなろう。かかる修正形態もまた、添付の特許請求の範囲内に該当することが意図される。本願に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含めた各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

Claims (49)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2022551668000228
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    ｎが、０、１、２、３、または４であり、
    ｐが、０、１、２、３、または４であり、
    Figure 2022551668000229
     が、単結合または二重結合であり、
    ＸがＮであり、ＹがＣであり、環
    Figure 2022551668000230
     が、
    Figure 2022551668000231
     であるか、または
    ＸがＣであり、ＹがＮであり、環
    Figure 2022551668000232
     が、
    Figure 2022551668000233
     であり、
    Ｚが、ＣＲ２またはＮであり、
    環部分Ａが、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
    環部分Ｂが、４～１０員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、環部分Ｂが、前記４～１０員ヘテロシクロアルキルの飽和または部分的に不飽和の環の環員にて式（Ｉ）の－ＮＨ－基に結合しており、
    Ｒ１が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、ＮＨＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１（ＯＲａ１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ１Ｒｇ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ１）（ＯＲｉ１）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ１）（ＯＲｉ１）、及びＢＲｊ１Ｒｋ１から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
    各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合している前記Ｎ原子と一緒に、４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～１０員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
    各Ｒｂ１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
    各Ｒｅ１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｆ１及びＲｇ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｈ１及びＲｉ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｊ１及びＲｋ１が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
    あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ１及びＲｋ１が、それらが結合している前記Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１１、ＳＲａ１１、ＮＨＯＲａ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１（ＯＲａ１１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｃ（＝ＮＲｅ１１）Ｒｂ１１、Ｃ（＝ＮＲｅ１１）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（＝ＮＲｅ１１）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（＝ＮＲｅ１１）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１１）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１１）Ｒｂ１１、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１１）Ｒｂ１１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ１１Ｒｇ１１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ１１）（ＯＲｉ１１）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ１１）（ＯＲｉ１１）、及びＢＲｊ１１Ｒｋ１１から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒａ１１、Ｒｃ１１、及びＲｄ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１１及びＲｄ１１が、それらが結合している前記Ｎ原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒｂ１１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒｅ１１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｆ１１及びＲｇ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｈ１１及びＲｉ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｊ１１及びＲｋ１１が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
    あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ１１及びＲｋ１１が、それらが結合している前記Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒ１Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１２、ＳＲａ１２、ＮＨＯＲａ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１２（ＯＲａ１２）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、ＮＲｃ１２ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、ＮＲｃ１２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１２、ＮＲｃ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１２、ＮＲｃ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、Ｃ（＝ＮＲｅ１２）Ｒｂ１２、Ｃ（＝ＮＲｅ１２）ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、ＮＲｃ１２Ｃ（＝ＮＲｅ１２）ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、ＮＲｃ１２Ｃ（＝ＮＲｅ１２）Ｒｂ１２、ＮＲｃ１２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、ＮＲｃ１２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１２、ＮＲｃ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１２、ＮＲｃ１２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１２）Ｒｂ１２、ＮＲｃ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１２Ｒｄ１２、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１２）Ｒｂ１２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１２）Ｒｂ１２、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ１２Ｒｇ１２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ１２）（ＯＲｉ１２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ１２）（ＯＲｉ１２）、及びＢＲｊ１２Ｒｋ１２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
    各Ｒａ１２、Ｒｃ１２、及びＲｄ１２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１２及びＲｄ１２が、それらが結合している前記Ｎ原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
    各Ｒｂ１２が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
    各Ｒｅ１２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｆ１２及びＲｇ１２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｈ１２及びＲｉ１２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｊ１２及びＲｋ１２が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
    あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ１２及びＲｋ１２が、それらが結合している前記Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    Ｒ２が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－４アルキル）アミノ、シアノ－Ｃ１－４アルキル、ＨＯ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、チオ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルスルフィニル、Ｃ１－４アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－４アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－４アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１－４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１－４アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－４アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－４アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－４アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－４アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
    各Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、ＯＨ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ、シアノ－Ｃ１－４アルキル、ＨＯ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、
    Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換され、
    各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ４１、ＳＲａ４１、ＮＨＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１（ＯＲａ４１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、Ｃ（＝ＮＲｅ４１）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（＝ＮＲｅ４１）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４１Ｒｇ４１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４１）（ＯＲｉ４１）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４１）（ＯＲｉ４１）、及びＢＲｊ４１Ｒｋ４１から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４１及びＲｄ４１が、それらが結合している前記Ｎ原子と一緒に、４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～１０員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒｅ４１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｆ４１及びＲｇ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｈ４１及びＲｉ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｊ４１及びＲｋ４１が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
    あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ４１及びＲｋ４１が、それらが結合している前記Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒ４Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ４２、ＳＲａ４２、ＮＨＯＲａ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２（ＯＲａ４２）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｃ（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、Ｃ（＝ＮＲｅ４２）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（＝ＮＲｅ４２）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４２Ｒｇ４２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４２）（ＯＲｉ４２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４２）（ＯＲｉ４２）、及びＢＲｊ４２Ｒｋ４２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｃ置換基で置換され、
    各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｃ置換基で置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４２及びＲｄ４２が、それらが結合している前記Ｎ原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｃ置換基で置換され、
    各Ｒｂ４２が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ｃ置換基で置換され、
    各Ｒｅ４２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｆ４２及びＲｇ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｈ４２及びＲｉ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｊ４２及びＲｋ４２が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
    あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ４２及びＲｋ４２が、それらが結合している前記Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒ４Ｃが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ４３、ＳＲａ４３、ＮＨＯＲａ４３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４３（ＯＲａ４３）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、ＮＲｃ４３ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、ＮＲｃ４３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４３、ＮＲｃ４３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４３、ＮＲｃ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、Ｃ（＝ＮＲｅ４３）Ｒｂ４３、Ｃ（＝ＮＲｅ４３）ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、ＮＲｃ４３Ｃ（＝ＮＲｅ４３）ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、ＮＲｃ４３Ｃ（＝ＮＲｅ４３）Ｒｂ４３、ＮＲｃ４３Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、ＮＲｃ４３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４３、ＮＲｃ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４３、ＮＲｃ４３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４３）Ｒｂ４３、ＮＲｃ４３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４３Ｒｄ４３、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４３）Ｒｂ４３、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４３、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４３）Ｒｂ４３、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４３Ｒｇ４３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４３）（ＯＲｉ４３）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４３）（ＯＲｉ４３）、及びＢＲｊ４３Ｒｋ４３から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
    各Ｒａ４３、Ｒｃ４３、及びＲｄ４３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４３及びＲｄ４３が、それらが結合している前記Ｎ原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
    各Ｒｂ４３が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
    各Ｒｅ４３が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｆ４３及びＲｇ４３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｈ４３及びＲｉ４３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｊ４３及びＲｋ４３が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
    あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ４３及びＲｋ４３が、それらが結合している前記Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒ５が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５、ＳＲａ５、ＮＨＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５（ＯＲａ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５Ｒｇ５、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、及びＢＲｊ５Ｒｋ５から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基により置換され、
    各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合している前記Ｎ原子と一緒に、４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これらが、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
    各Ｒｂ５が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
    各Ｒｅ５が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｆ５及びＲｇ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｈ５及びＲｉ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｊ５及びＲｋ５が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
    あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ５及びＲｋ５が、それらが結合している前記Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒ５Ａが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５１、ＳＲａ５１、ＮＨＯＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１（ＯＲａ５１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、Ｃ（＝ＮＲｅ５１）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（＝ＮＲｅ５１）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５１Ｒｇ５１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５１）（ＯＲｉ５１）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５１）（ＯＲｉ５１）、及びＢＲｊ５１Ｒｋ５１から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ５１及びＲｄ５１が、それらが結合している前記Ｎ原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これらが、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒｂ５１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒｅ５１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｆ５１及びＲｇ５１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｈ５１及びＲｉ５１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｊ５１及びＲｋ５１が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
    あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ５１及びＲｋ５１が、それらが結合している前記Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒ５Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５２、ＳＲａ５２、ＮＨＯＲａ５２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２（ＯＲａ５２）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｃ（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、Ｃ（＝ＮＲｅ５２）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（＝ＮＲｅ５２）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５２Ｒｇ５２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５２）（ＯＲｉ５２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５２）（ＯＲｉ５２）、及びＢＲｊ５２Ｒｋ５２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｃ置換基で置換され、
    各Ｒａ５２、Ｒｃ５２、及びＲｄ５２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｃ置換基で置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ５２及びＲｄ５２が、それらが結合している前記Ｎ原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これらが、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｃ置換基で置換され、
    各Ｒｂ５２が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ｃ置換基で置換され、
    各Ｒｅ５２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｆ５２及びＲｇ５２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｈ５２及びＲｉ５２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｊ５２及びＲｋ５２が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
    あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ５２及びＲｋ５２が、それらが結合している前記Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒ５Ｃが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５３、ＳＲａ５３、ＮＨＯＲａ５３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５３（ＯＲａ５３）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、ＮＲｃ５３ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、ＮＲｃ５３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５３、ＮＲｃ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５３、ＮＲｃ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、Ｃ（＝ＮＲｅ５３）Ｒｂ５３、Ｃ（＝ＮＲｅ５３）ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、ＮＲｃ５３Ｃ（＝ＮＲｅ５３）ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、ＮＲｃ５３Ｃ（＝ＮＲｅ５３）Ｒｂ５３、ＮＲｃ５３Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、ＮＲｃ５３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５３、ＮＲｃ５３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５３、ＮＲｃ５３Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５３）Ｒｂ５３、ＮＲｃ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５３Ｒｄ５３、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５３）Ｒｂ５３、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５３、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５３）Ｒｂ５３、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５３Ｒｇ５３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５３）（ＯＲｉ５３）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５３）（ＯＲｉ５３）、及びＢＲｊ５３Ｒｋ５３から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
    各Ｒａ５３、Ｒｃ５３、及びＲｄ５３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ５３及びＲｄ５３が、それらが結合している前記Ｎ原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これらが、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
    各Ｒｂ５３が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
    各Ｒｅ５３が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｆ５３及びＲｇ５３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｈ５３及びＲｉ５３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    各Ｒｊ５３及びＲｋ５３が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
    あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ５３及びＲｋ５３が、それらが結合している前記Ｂ原子と一緒に、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意選択で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各ＲＧが独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、Ｃ１－３ハロアルキル、シアノ－Ｃ１－３アルキル、ＨＯ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－３アルキルカルボニル、Ｃ１－３アルコキシカルボニル、Ｃ１－３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１－３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－３アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１－３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－３アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－３アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、５～７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、フェニル、及び５～７員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が独立して、Ｈ及びＯＲａ１から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
    各Ｒｂ１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
    各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒａ１１、Ｒｃ１１、及びＲｄ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
    各Ｒｂ１１が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
    各Ｒ１Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、及びＯＲａ１２から選択され、
    各Ｒａ１２が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択される、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
    各Ｒｂ１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－２アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－２アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
    各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＯＲａ１１、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ１１から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒａ１１が独立して、Ｈ及びＣ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－４アルキルが、任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基により置換され、
    各Ｒ１Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、及びＯ－Ｃ１－４アルキルから選択される、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、ＯＲａ１であり、Ｒａ１が、Ｃ１－３アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、ＯＨ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ、シアノ－Ｃ１－４アルキル、ＨＯ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２が、Ｈまたはハロである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２が、ＨまたはＦである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. 環部分Ｂが、単環式４～７員ヘテロシクロアルキルである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 環部分Ｂが、ピペリジニルである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. ｎが、０または１である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. 各Ｒ３が独立して、Ｈ、Ｆ、及びメチルから選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. 各Ｒ３が独立して、Ｈ及びメチルから選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. 各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒ４Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、ＯＲａ４２、及びＮＲｃ４２Ｒｄ４２から選択され、
    各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
    各Ｒｂ４２が独立して、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択される、
    請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. 各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、
    各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
    各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択される、
    請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. 各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＯＲａ４１、及びＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、
    各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ及びＣ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
    各Ｒｂ４１が、独立してＣ１－３アルキルである、
    請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. 環部分Ａが、５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. 環部分Ａが、５～６員ヘテロアリールである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. 環部分Ａが、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピリジニル、またはピラゾリルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. 環部分Ａが、ピラゾリルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. ｐが、０または１である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. 各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５、及びＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. 各Ｒ５が独立して、ＣＨ３またはＮＨ２から選択される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. ｎが、０、１、または２であり、
    ｐが、０、１、または２であり、
    環部分Ａが、Ｃ３－１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
    環部分Ｂが、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１であり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
    各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及びＣ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及びＣ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
    各Ｒ１Ａが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基により置換され、
    各Ｒａ１１、Ｒｃ１１、及びＲｄ１１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
    各Ｒｂ１１が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
    各Ｒ１Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、及びＯＲａ１２から選択され、
    各Ｒａ１２が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
    各Ｒ３が独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、及びシクロプロピルから選択され、
    Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換され、
    各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒｂ４１が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ３－４シクロアルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒ４Ｂが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、ＯＲａ４２、及びＮＲｃ４２Ｒｄ４２から選択され、
    各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
    各Ｒｂ４２が独立して、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、
    各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、ＯＲａ５、ＳＲａ５、ＮＨＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基により置換され、
    各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
    各Ｒｂ５が独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルから選択され、これらが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で置換され、
    各Ｒ５Ａが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５１、ＳＲａ５１、ＮＨＯＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１から選択され、
    各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
    各Ｒｂ５１が独立して、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. ｎが、０または１であり、
    ｐが、０または１であり、
    環部分Ａが、１個または２個のＮ環形成原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、
    環部分Ｂが、ピペリジニルであり、
    Ｒ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、５～７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、フェニル、及び５～７員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
    各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
    各Ｒ１Ａが独立して、Ｄ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ１１、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ１１から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基で置換され、
    各Ｒａ１１が独立して、Ｈ及びＣ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－４アルキルが、任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲ１Ｂ置換基により置換され、
    各Ｒ１Ｂが独立して、Ｈ、Ｄ、及びＯ－Ｃ１－４アルキルから選択され、
    Ｒ２が、ＨまたはＦであり、
    各Ｒ３が独立して、Ｈまたはメチルから選択され、
    Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換され、
    各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ＯＨ、及びＮＲｃ４１Ｒｄ４１から選択され、
    各Ｒｃ４１及びＲｄ４１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
    各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５、及びＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、
    各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. ｎが、０または１であり、
    ｐが、０または１であり、
    環部分Ａが、１個または２個のＮ環形成原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、
    環部分Ｂが、ピペリジニルであり、
    Ｒ１が独立して、Ｈ及びＯＲａ１から選択され、
    各Ｒａ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルＣ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ１Ａ置換基で置換され、
    各Ｒ１Ａが独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１－３アルコキシ、及びＣ１－３ハロアルコキシから選択され、
    Ｒ２が、ＨまたはＦであり、
    各Ｒ３が独立して、Ｈまたはメチルから選択され、
    Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基により置換され、
    各Ｒ４Ａが独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
    各Ｒ５が独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、ＯＲａ５、及びＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、
    各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. 式（Ｖａ）、もしくは（Ｖｂ）、もしくは（Ｖｃ）、もしくは（Ｖｄ）、
    Figure 2022551668000234
     または上記のいずれかの薬学的に許容される塩を有する、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. 式（ＶＩａ）、もしくは（ＶＩＩａ）、もしくは（ＶＩＩＩａ）、もしくは（ＩＸａ）、
    Figure 2022551668000235
     または上記のいずれかの薬学的に許容される塩を有する、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 式（ＶＩｂ）、もしくは（ＶＩＩＩｂ）、もしくは（ＩＸｂ）、
    Figure 2022551668000236
     または上記のいずれかの薬学的に許容される塩を有する、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 式（ＶＩｃ）、もしくは（ＶＩＩＩｃ）、もしくは（ＩＸｃ）、
    Figure 2022551668000237
     または上記のいずれかの薬学的に許容される塩を有する、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－エトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－イソブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ６－フルオロ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－エトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－エトキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    ８－イソブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
    ７－（２－アミノピリジン－４－イル）－８－イソブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  39. ８－エトキシ－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ４－（（２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸メチル、
    （Ｒ）－１－（２－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（８－エトキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－イル）スルホニル）エチル）ピロリジン－３－オール、
    ８－エトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－エトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－フェニル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ８－フェニル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，８－ジアミン、
    ８－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－エトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（３－（ジメチルアミノ）プロピル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－エトキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－エトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－エトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    ８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    ８－（４－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    ２－フルオロ－４－（２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イル）ベンゾニトリル、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－プロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    ８－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－（エトキシ－ｄ５）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ８－イソブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    ８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    ８－ブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－プロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－（ピペリジン－１－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－８－（ピペリジン－１－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    ８－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８－（ピロリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－イソプロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－イソプロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（３－（エチル（メチル）アミノ）プロピル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－イソプロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（３－（ジメチルアミノ）プロピル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－イソプロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    ８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（３－（イソプロピル（メチル）アミノ）プロピル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    ８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    ８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（３－（ジエチルアミノ）プロピル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－イソプロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    ８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）プロピル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－イソプロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    ８－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（４－モルホリノブチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ブチル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－イソプロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（４－（エチル（メチル）アミノ）ブチル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－イソプロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（４－（ジメチルアミノ）ブチル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－イソプロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（４－（（Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ブチル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－８－イソプロポキシ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－アミン、
    ５－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ５－シクロブトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ５－イソブトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－プロポキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ５－シクロプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ５－（（３，３－ジフルオロシクロペンチル）オキシ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ５－（シクロブチルメトキシ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ５－（シクロペンチルメトキシ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－プロポキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ５－イソブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ５－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ５－イソプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－シクロブトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－シクロブトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－シクロブトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（エチルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－イル）－５－イソプロポキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
    ５－シクロブトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－イソブトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－プロポキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－ブトキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－イソブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－プロポキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－ブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（３－メチルシクロブトキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－（３－（ジフルオロメチル）シクロブトキシ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－シクロプロポキシ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（（２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－（イソペンチルオキシ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－（３，３－ジフルオロシクロブトキシ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－（イソペンチルオキシ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－エトキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－（エチルチオ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－（イソプロピルチオ）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（ピペリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    （Ｒ）－５－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    （Ｓ）－５－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    （Ｓ）－５－（２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    （Ｓ）－５－（２－メチルピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    （Ｓ）－５－（３－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（（プロパン－２－イル－２－ｄ）オキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（（プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）オキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（（プロパン－２－イル－ｄ７）オキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－（シクロペンチルオキシ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    ５－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、及び
    Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（（プロパン－２－イル－２－ｄ）オキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン、
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  40. 請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
  41. ＣＤＫ２の阻害方法であって、前記ＣＤＫ２を、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む、前記方法。
  42. 患者におけるＣＤＫ２の阻害方法であって、前記患者に、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  43. 患者におけるＣＤＫ２に関連する疾患または障害の処置方法であって、前記患者に、治療上有効量の請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  44. 前記疾患または前記障害が、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の過剰発現に関連する、請求項４３に記載の方法。
  45. サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）に関連する疾患または障害を有するヒト対象の処置方法であって、前記ヒト対象に、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記ヒト対象が、
    （ｉ）
    （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する、及び／または
    （ｂ）１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたサイクリン依存性キナーゼ阻害因子２Ａ（ＣＤＫＮ２Ａ）遺伝子を有する、
    （ｉｉ）
    （ａ）サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）遺伝子の増幅を有する、及び／または
    （ｂ）前記ヒト対象から得られた生体試料中で、ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有する、
    と以前に決定されている、前記方法。
  46. サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）に関連する疾患または障害を有するヒト対象の処置方法であって、
    （ｉ）前記ヒト対象から得られた生体試料中で、
    （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列、及び／または
    （ｂ）１つもしくは複数の不活性化型核酸置換を欠いたサイクリン依存性キナーゼ阻害因子２Ａ（ＣＤＫＮ２Ａ）遺伝子、を特定することと、
    （ｉｉ）前記ヒト対象から得られた生体試料中で、
    （ａ）サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）遺伝子の増幅、及び／または
    （ｂ）ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベル、を特定することと、
    （ｉｉｉ）請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記ヒト対象に投与することと、
    を含む、前記方法。
  47. （ｉ）前記ヒト対象から得られた生体試料中で、
    （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列、及び／または
    （ｂ）１つもしくは複数の不活性化型核酸置換及び／または欠失を欠いたＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、を特定することと、
    （ｉｉ）前記ヒト対象から得られた生体試料中で、
    （ａ）前記ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅を特定することと、
    （ｉｉｉ）前記化合物または前記塩を前記ヒト対象に投与することと、
    を含む、請求項４６に記載の方法。
  48. サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）に関連する疾患または障害を有するヒト対象の、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩に対する応答の評価方法であって、
    （ａ）前記化合物または前記塩を前記ヒト対象に投与することであって、前記ヒト対象が、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有すると以前に決定されている、前記投与することと、
    （ｂ）ステップ（ａ）の前記投与に次いで、前記対象から得られた生体試料中で、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおける網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質のリン酸化のレベルを測定することと、を含み、
    配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおけるＲｂリン酸化の対照レベルと比較しての、配列番号３のアミノ酸７８０位に対応するセリンにおける低減されたレベルのＲｂリン酸化が、前記ヒト対象が前記化合物または前記塩に応答することを示すものである、前記方法。
  49. 前記疾患または前記障害が、がんである、請求項４３～４８のいずれか１項に記載の方法。
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