JP2007217322A - 慢性閉塞性肺疾患の治療又は予防のための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、p38MAPキナーゼ阻害作用に加えて、優れた好中球浸潤抑制作用を有し、慢性閉塞性肺疾患(Chronic Obstructive Pulmonary Disease;以下、COPDともいう)の治療又は予防のための医薬として有用なピラゾール化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物に関する。
COPDは、異常な炎症性反応と関連する可逆的ではない気流制限を特徴とする呼吸器疾患であり、現在、世界の死亡原因の第4位であるとされている(例えば、非特許文献1参照)。COPDに対する薬物療法としては、現在、β刺激薬や抗コリン薬、アミノフィリンやテオフィリン等のキサンチン誘導体といった気管支拡張薬が一般的に使用されている。また、COPDにおいても気道における慢性炎症の存在が閉塞性障害に大きく関与していることが注目されていることから吸入ステロイド薬も使用されている。更に、ホスホジエステラーゼ(Phosphodiesterase;以下PDEともいう)の阻害剤、特にPDE4の阻害剤が、喘息に深く関与すると言われているサイトカインの産生を阻害すること(例えば、非特許文献2参照)、及びCOPDにおける気道炎症に関与しているとされる好中球に対し浸潤抑制作用を有すること(例えば、非特許文献3参照)が報告され、COPDの治療に有用であることが期待されている。しかし、上記の薬物は、効果と副作用の乖離が不十分であり、臨床的に十分な効果が発揮されているとはいい難く、安全性の高い治療薬が切望されている。
一方、Mitogen Activated Protein(以下、MAPともいう)キナーゼのホモローグとしてクローニングされたp38MAPキナーゼは、IL−1、IL−6やIL−8等の炎症性サイトカイン産生の制御とそれらの受容体にカップルしたシグナル伝達系に関与しており、p38MAPキナーゼ阻害による炎症性サイトカイン抑制剤は、従来とは異なった作用機序による新世代の解熱・鎮痛・抗炎症剤並びに慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患、骨粗鬆症等の骨疾患、その他これらのサイトカインが関与する疾患に対する治療剤として現在期待されている。
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式(I)で表されるピラゾール化合物は、強力なp38MAPキナーゼ阻害活性を有し、抗リウマチ薬とし有用であることは知られている(例えば、特許文献1参照)。また、p38MAPキナーゼ阻害活性を有するピラゾール化合物が、同様に抗リウマチ薬として有用であることは知られている(例えば、特許文献2及び3参照)が、これらの抗COPD活性については具体的な記載は無い。
一方、本発明のピラゾール化合物とは化学構造式の異なるp38MAPキナーゼ阻害活性を有するピラゾール化合物が、抗COPD活性を示すことは知られている(例えば、特許文献4参照)が、COPD治療効果をみるための肺好中球浸潤抑制試験についての記載はあるものの具体的な薬理活性に関する記載は無い。
国際公開第04/029043号パンフレット
国際公開第95/31451号パンフレット
国際公開第00/31063号パンフレット
国際公開第02/072571号パンフレット
Executive summary. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), (2000)
J. Invest. Dermatol., 100, 681−684 (1993)
Pulm. Pharmacol. Ther. 2001 Mar; 14(2): 157−164
一方、本発明のピラゾール化合物とは化学構造式の異なるp38MAPキナーゼ阻害活性を有するピラゾール化合物が、抗COPD活性を示すことは知られている(例えば、特許文献4参照)が、COPD治療効果をみるための肺好中球浸潤抑制試験についての記載はあるものの具体的な薬理活性に関する記載は無い。
本発明は、経口投与可能で、副作用の少ないCOPDの予防・治療に有用な特定のピラゾール化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明者等は、経口投与可能で、副作用の少ないCOPDの予防・治療に有用な特定のピラゾール化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的として研究を行い、本発明を完成した。
本発明は、
一般式(I)
一般式(I)
[式中、R1は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基及びC1−C6アルキルチオ基より成る群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基を示し、R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基又は基−NR5R6(式中、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C1−C6アルキル−カルボニル基、C3−C7シクロアルキル−カルボニル基、ホルミル基、C1−C6アルコキシ−カルボニル基又はC1−C6アルキルスルホニル基或はハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びハロゲノC1−C6アルコキシ基より成る群から選択される基で置換されていてもよいC7−C12アラルキル基又はベンゾイル基を示す。)を示し、Qは、CH又は窒素原子を示し、R3は、水素原子、C1−C6アルキル基又はアミノ基を示し、R4は、一般式(II)
[式中、R7は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、R8は、水素原子、C1−C6アルキル基又は基−NR10R11(式中、R10及びR11は、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキル−カルボニル基、ホルミル基、C1−C6アルコキシ−カルボニル基又はC1−C6アルキルスルホニル基を示す。)を示し、R9は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
式
式
は、単結合又は二重結合を示す。]を示す。]で表されるピラゾール化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の治療又は予防のための医薬組成物である。
一般式(I)において、R1の示すフェニル基の置換基としての「ハロゲン原子」、ハロゲノC1−C6アルキル基の「ハロゲノ部分」、ハロゲノC1−C6アルコキシ基の「ハロゲノ部分」;R2の示す「ハロゲン原子」;R2において、R5、R6の示すハロゲノC1−C6アルキル基の「ハロゲノ部分」、C7−C12アラルキル基及びベンゾイル基の置換基としての「ハロゲン原子」、ハロゲノC1−C6アルキル基の「ハロゲノ部分」、ハロゲノC1−C6アルコキシ基の「ハロゲノ部分」は、いずれも同一の意義を有する「ハロゲン原子」を意味し、そのようなハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、更に好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
R1の示すフェニル基の置換基としての「C1−C6アルキル基」、ハロゲノC1−C6アルキル基の「C1−C6アルキル基部分」、C1−C6アルキルチオ基の「C1−C6アルキル基部分」;R2の示す「C1−C6アルキル基」、C1−C6アルキルチオ基の「C1−C6アルキル基部分」、C1−C6アルキルスルフィニル基の「C1−C6アルキル基部分」、C1−C6アルキルスルホニル基の「C1−C6アルキル基部分」;R2において、R5、R6の示す「C1−C6アルキル基」、ハロゲノC1−C6アルキル基の「C1−C6アルキル基部分」、C1−C6アルキル−カルボニル基の「C1−C6アルキル基部分」、C1−C6アルキルスルホニル基の「C1−C6アルキル基部分」、C7−C12アラルキル基及びベンゾイル基の置換基としての「C1−C6アルキル基」、ハロゲノC1−C6アルキル基の「C1−C6アルキル基部分」;R3の示す、「C1−C6アルキル基」;R7の示す「C1−C6アルキル基」;R8の示す「C1−C6アルキル基」;R8において、R10、R11の示す「C1−C6アルキル基」、C1−C6アルキル−カルボニル基の「C1−C6アルキル基部分」、C1−C6アルキルスルホニル基の「C1−C6アルキル基部分」;R9が示す、「C1−C6アルキル基」は、いずれも同一の意義を有するC1−C6アルキル基を意味し、そのようなC1−C6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、1−エチルブチル基若しくは2−エチルブチル基のような直鎖状又は分枝状のC1−C6アルキル基が挙げられ、好ましくは、C1−C4アルキル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、特に好ましくは、メチル基又はエチル基である。
R1の示すフェニル基の置換基としての「ハロゲノC1−C6アルキル基」;R2において、R5、R6の示す、「ハロゲノC1−C6アルキル基」、C7−C12アラルキル基及びベンゾイル基の置換基としての「ハロゲノC1−C6アルキル基」は、いずれも同一の意義を有する「ハロゲノC1−C6アルキル基」を意味し、そのような「ハロゲノC1−C6アルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、ジヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、1−フルオロエチル基、2−フルオロエチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペルフルオロエチル基、2,2−ジクロロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、1−フルオロプロピル基、2−フルオロプロピル基、3−フルオロプロピル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、ペルフルオロプロピル基、2−フルオロ−1−メチルエチル基、2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル基、2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル基、1−フルオロ−1−メチルエチル基、4−フルオロブチル基、ペルフルオロブチル基、5−フルオロペンチル基、ペルフルオロペンチル基、6−フルオロヘキシル基若しくはペルフルオロヘキシル基のような前記のハロゲン原子が1又は2以上置換した前記の「C1−C6アルキル基」が挙げられ、好ましくは、フルオロC1−C4アルキル基であり、更に好ましくは、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基であり、特に好ましくは、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基である。
R1の示すフェニル基の置換基としての「C1−C6アルコキシ基」、ハロゲノC1−C6アルコキシ基の「C1−C6アルコキシ基部分」;R2の示す、「C1−C6アルコキシ基」;R2において、R5、R6の示す、C1−C6アルコキシ−カルボニル基の「C1−C6アルコキシ基部分」、C7−C12アラルキル基及びベンゾイル基の置換基としての「C1−C6アルコキシ基」、ハロゲノC1−C6アルコキシ基の「C1−C6アルコキシ基部分」;R8において、R10、R11の示す、C1−C6アルコキシ−カルボニル基の「C1−C6アルコキシ基部分」は、いずれも同一の意義を有する「C1−C6アルコキシ基」を意味し、そのような「C1−C6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、s−ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、1−エチルプロポキシ基、1−メチルブトキシ基、2−メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ基、1−メチルペンチルオキシ基、2−メチルペンチルオキシ基、3−メチルペンチルオキシ基、4−メチルペンチルオキシ基、1−エチルブトキシ基若しくは2−エチルブトキシ基のような直鎖状又は分枝状のC1−C6アルコキシ基が挙げられ、好ましくは、C1−C4アルコキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基であり、特に好ましくは、メトキシ基である。
R1の示すフェニル基の置換基としての「ハロゲノC1−C6アルコキシ基」;R2において、R5、R6の示すC7−C12アラルキル基及びベンゾイル基の置換基としての「ハロゲノC1−C6アルコキシ基」は、いずれも同一の意義を有する「ハロゲノC1−C6アルコキシ基」を意味し、そのような「ハロゲノC1−C6アルコキシ基」は、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、ジヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、1−フルオロエトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、ペルフルオロエトキシ基、2−クロロエトキシ基、3−フルオロプロポキシ基、3,3,3−トリフルオロプロポキシ基、ペルフルオロプロポキシ基、4−フルオロブトキシ基、ペルフルオロブトキシ基、5−フルオロペンチルオキシ基若しくは6−フルオロヘキシルオキシ基のような前記のハロゲン原子が1又は2以上置換した前記の「C1−C6アルコキシ基」が挙げられ、好ましくはフルオロC1−C4アルコキシ基であり、更に好ましくは、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり、特に好ましくは、ジフルオロメトキシ基である。
R1の示すフェニル基の置換基としての「C1−C6アルキルチオ基」;R2の示す「C1−C6アルキルチオ基」は、いずれも同一の意義を有する「C1−C6アルキルチオ基」を意味し、そのような「C1−C6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、s−ブチルチオ基、t−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1−エチルプロピルチオ基、1−メチルブチルチオ基、2−メチルブチルチオ基、ヘキシルチオ基、1−メチルペンチルチオ基、2−メチルペンチルチオ基、3−メチルペンチルチオ基、4−メチルペンチルチオ基、1−エチルブチルチオ基若しくは2−エチルブチルチオ基のような直鎖状又は分枝状のC1−C6アルキルチオ基が挙げられ、好ましくは、C1−C4アルキルチオ基であり、更に好ましくは、メチルチオ基、エチルチオ基又はイソプロピルチオ基であり、特に好ましくは、メチルチオ基である。
R1の示すフェニル基の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、フルオロC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、フルオロC1−C4アルコキシ基又はC1−C4アルキルチオ基であり、更に好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はメチルチオ基であり、更により好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり、特に好ましくは、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基又はジフルオロメトキシ基である。
一般式(I)中、R1の示すフェニル基上の置換基の数は、例えば、1乃至5であり、好ましくは、1乃至3であり、特に好ましくは、1乃至2である。
R1は、具体的に、好ましくは、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、2,3−ジフルオロフェニル基、2,6−ジフルオロフェニル基、2,3,4−トリフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基、2,3,5−トリフルオロフェニル基、2,4,5−トリフルオロフェニル基、2,4,6−トリフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、2,5−ジクロロフェニル基、2,3,4−トリクロロフェニル基、3,4,5−トリクロロフェニル基、2,3,5−トリクロロフェニル基、2,4,5−トリクロロフェニル基、2−ブロモフェニル基、3−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、3,4−ジブロモフェニル基、2,4−ジブロモフェニル基、3,5−ジブロモフェニル基、2−クロロ−3−フルオロフェニル基、3−クロロ−2−フルオロフェニル基、2−クロロ−4−フルオロフェニル基、4−クロロ−2−フルオロフェニル基、3−クロロ−4−フルオロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、3−クロロ−5−フルオロフェニル基、4−ブロモ−3−フルオロフェニル基、3−ブロモ−4−フルオロフェニル基、3−フルオロ−4−ヨードフェニル基、3−ブロモ−4−クロロフェニル基、4−ブロモ−3−クロロフェニル基、2−ジフルオロメチルフェニル基、3−ジフルオロメチルフェニル基、4−ジフルオロメチルフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、5−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、4−フルオロ−3−ジフルオロメチルフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−ジフルオロメトキシフェニル基、3−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、2−メチルチオフェニル基、3−メチルチオフェニル基、4−メチルチオフェニル基、4−フルオロ−3−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−フルオロ−3−メトキシフェニル基又は3−フルオロ−4−メトキシフェニル基であり、更に好ましくは、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3−クロロ−4−フルオロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基又は3−トリフルオロメチルフェニル基であり、特に好ましくは、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基又は3−トリフルオロメチルフェニル基である。
R2の示す「C1−C6アルキルスルフィニル基」としては、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、s−ブチルスルフィニル基、t−ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、イソペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、1−エチルプロピルスルフィニル基、1−メチルブチルスルフィニル基、2−メチルブチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、1−メチルペンチルスルフィニル基、2−メチルペンチルスルフィニル基、3−メチルペンチルスルフィニル基、4−メチルペンチルスルフィニル基、1−エチルブチルスルフィニル基若しくは2−エチルブチルスルフィニル基のような直鎖状又は分枝状のC1−C6アルキルスルフィニル基が挙げられ、好ましくは、C1−C4アルキルスルフィニル基であり、更に好ましくは、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基又はイソプロピルスルフィニル基であり、特に好ましくは、メチルスルフィニル基である。
R2の示す「C1−C6アルキルスルホニル基」;R2において、R5、R6の示す、「C1−C6アルキルスルホニル基」;R8において、R10、R11の示す、「C1−C6アルキルスルホニル基」は、いずれも同一の意義を有する「C1−C6アルキルスルホニル基」を意味し、そのような「C1−C6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、s−ブチルスルホニル基、t−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、1−エチルプロピルスルホニル基、1−メチルブチルスルホニル基、2−メチルブチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、1−メチルペンチルスルホニル基、2−メチルペンチルスルホニル基、3−メチルペンチルスルホニル基、4−メチルペンチルスルホニル基、1−エチルブチルスルホニル基若しくは2−エチルブチルスルホニル基のような直鎖状又は分枝状のC1−C6アルキルスルホニル基が挙げられ、好ましくは、C1−C4アルキルスルホニル基であり、更に好ましくは、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基又はイソプロピルスルホニル基であり、特に好ましくは、メチルスルホニル基である。
R2において、R5、R6が示す「C3−C7シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロへプチル基が挙げられ、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、更に好ましくは、シクロプロピル基又はシクロペンチル基であり、特に好ましくは、シクロプロピル基である。
R2において、R5、R6の示す「C1−C6アルキル−カルボニル基」;R8において、R10、R11の示す「C1−C6アルキル−カルボニル基」は、いずれも同一の意義を有する「C1−C6アルキル−カルボニル基」を意味し、そのような「C1−C6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基若しくはヘプタノイル基のような直鎖状又は分枝状のC1−C6アルキル−カルボニル基等が挙げられ、好ましくは、C1−C4アルキル−カルボニル基であり、更に好ましくは、アセチル基又はプロピオニル基であり、特に好ましくは、アセチル基である。
R2において、R5、R6の示す「C3−C7シクロアルキル−カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基又はシクロへプチルカルボニル基のようなシクロアルキル部分が前記の「C3−C7シクロアルキル基」であるC3−C7シクロアルキル−カルボニル基が挙げられ、好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基又はシクロヘキシルカルボニル基であり、更に好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基又はシクロヘキシルカルボニル基であり、特に好ましくは、シクロプロピルカルボニル基又はシクロペンチルカルボニル基である。
R2において、R5、R6の示す「C1−C6アルコキシ−カルボニル基」;R8において、R10、R11の示す、「C1−C6アルコキシ−カルボニル基」は、いずれも同一の意義を有する「C1−C6アルコキシ−カルボニル基」を意味し、そのような「C1−C6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、s−ブトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、1−エチルプロポキシカルボニル基、1−メチルブトキシカルボニル基、2−メチルブトキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル基のようなアルコキシ部分が前記の「C1−C6アルコキシ基」であるC1−C6アルコキシ−カルボニル基が挙げられ、好ましくは、C1−C4アルコキシ−カルボニル基であり、更に好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はt−ブトキシカルボニル基であり、特に好ましくは、メトキシカルボニル基である。
R2において、R5、R6が示す「ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びハロゲノC1−C6アルコキシ基より成る群から選択される基で置換されていてもよいC7−C12アラルキル基」の「C7−C12アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、1−フェネチル基、2−フェネチル基、1−フェニルプロピル基、2−フェニルプロピル基、3−フェニルプロピル基、1−メチル−2−フェニルエチル基、1−メチル−1−フェニルエチル基、1−フェニルブチル基、2−フェニルブチル基、3−フェニルブチル基、4−フェニルブチル基、1,1−ジメチル−2−フェニルエチル基、1−メチル−2−フェニルプロピル基、1−フェニルペンチル基、2−フェニルペンチル基、3−フェニルペンチル基、4−フェニルペンチル基、5−フェニルペンチル基、1−フェニルヘキシル基、2−フェニルヘキシル基、3−フェニルヘキシル基、4−フェニルヘキシル基、5−フェニルヘキシル基、6−フェニルヘキシル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、1−(α−ナフチル)エチル基、2−(α−ナフチル)エチル基、1−(β−ナフチル)エチル基若しくは2−(β−ナフチル)エチル基のようなアリール基部分がフェニル基又はナフチル基であり、アルキレン部分が直鎖状又は分枝状のC7−C12アラルキル基が挙げられ、好ましくは、ベンジル基、1−フェネチル基、2−フェネチル基又は1−メチル−2−フェニルエチル基であり、更に好ましくは、ベンジル基、1−フェネチル基又は2−フェネチル基であり、特に好ましくは、ベンジル基又は1−フェネチル基である。
R2において、R5、R6が示すC7−C12アラルキル基及びベンゾイル基のアリール基上の置換基としてのハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びハロゲノC1−C6アルコキシ基は、好ましくは、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、フルオロC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基又はフルオロC1−C4アルコキシ基であり、更に好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基又はジフルオロメトキシ基であり、更により好ましくは、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はジフルオロメトキシ基であり、特に好ましくは、フッ素原子又はメトキシ基である。
R2の示す「基−NR5R6」としては、好ましくは、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基、フルオロC1−C4アルキルアミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、C1−C4アルキル−カルボニルアミノ基、C3−C6シクロアルキル−カルボニルアミノ基、N−(C3−C6シクロアルキル−カルボニル)−N−(C1−C4アルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、C1−C4アルコキシ−カルボニルアミノ基、C1−C4アルキルスルホニルアミノ基又はフェニル基部分がハロゲン原子、C1−C4アルキル基、フルオロC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基及びフルオロC1−C4アルコキシ基より成る群から選択される基で置換されていてもよいベンジルアミノ基、1−フェネチルアミノ基若しくはベンゾイルアミノ基であり、更に好ましくは、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、トリフルオロメチルアミノ基、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、シクロプロピルカルボニルアミノ基、シクロペンチルカルボニルアミノ基、N−シクロプロピルカルボニル−N−メチルアミノ基、ホルミルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基又はフェニル基部分がフッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びジフルオロメトキシ基より成る群から選択される基で置換されていてもよいベンジルアミノ基、1−フェネチルアミノ基若しくはベンゾイルアミノ基であり、更により好ましくは、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、シクロプロピルカルボニルアミノ基、シクロペンチルカルボニルアミノ基、N−シクロプロピルカルボニル−N−メチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、ベンジルアミノ基、4−フルオロベンジルアミノ基、4−メトキシベンジルアミノ基、1−フェネチルアミノ基、1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ基又はベンゾイルアミノ基であり、特に好ましくは、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ基、アセチルアミノ基、シクロプロピルカルボニルアミノ基、シクロペンチルカルボニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、4−メトキシベンジルアミノ基、1−フェネチルアミノ基又はベンゾイルアミノ基である。
R2としては、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルキルスルフィニル基、C1−C4アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基、フルオロC1−C4アルキルアミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、C1−C4アルキル−カルボニルアミノ基、C3−C6シクロアルキル−カルボニルアミノ基、N−(C3−C6シクロアルキル−カルボニル)−N−(C1−C4アルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、C1−C4アルコキシ−カルボニルアミノ基、C1−C4アルキルスルホニルアミノ基又はフェニル基部分がハロゲン原子、C1−C4アルキル基、フルオロC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基及びフルオロC1−C4アルコキシ基より成る群から選択される基で置換されていてもよいベンジルアミノ基、1−フェネチルアミノ基若しくはベンゾイルアミノ基であり、更に好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、トリフルオロメチルアミノ基、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、シクロプロピルカルボニルアミノ基、シクロペンチルカルボニルアミノ基、N−シクロプロピルカルボニル−N−メチルアミノ基、ホルミルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基又はフェニル基部分がフッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びジフルオロメトキシ基より成る群から選択される基で置換されていてもよいベンジルアミノ基、1−フェネチルアミノ基若しくはベンゾイルアミノ基であり、更により好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、シクロプロピルカルボニルアミノ基、シクロペンチルカルボニルアミノ基、N−シクロプロピルカルボニル−N−メチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、4−メトキシベンジルアミノ基、1−フェネチルアミノ基又はベンゾイルアミノ基であり、特に好ましくは、水素原子、メトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ基、アセチルアミノ基、シクロプロピルカルボニルアミノ基、シクロペンチルカルボニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、4−メトキシベンジルアミノ基、1−フェネチルアミノ基又はベンゾイルアミノ基である。
Qは、CH又は窒素原子を示す。
R3は、好ましくは、水素原子、C1−C4アルキル基又はアミノ基であり、更に好ましくは、水素原子、メチル基又はアミノ基であり、特に好ましくは、水素原子である。
R7は、好ましくは、水素原子又はC1−C4アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子、メチル基又はエチル基であり、特に好ましくは、水素原子又はメチル基である。
R8の示す「基−NR10R11」としては、好ましくは、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基、C1−C4アルキル−カルボニルアミノ基、ホルミルアミノ基、C1−C4アルコキシ−カルボニルアミノ基又はC1−C4アルキルスルホニルアミノ基であり、更に好ましくは、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、ホルミルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基又はエチルスルホニルアミノ基であり、特に好ましくは、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ホルミルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基又はメチルスルホニルアミノ基である。
R8としては、好ましくは、水素原子、C1−C4アルキル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基、C1−C4アルキル−カルボニルアミノ基、ホルミルアミノ基、C1−C4アルコキシ−カルボニルアミノ基又はC1−C4アルキルスルホニルアミノ基であり、更に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、ホルミルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基又はエチルスルホニルアミノ基であり、更により好ましくは、水素原子、メチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ホルミルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基又はメチルスルホニルアミノ基であり、特に好ましくは、水素原子、メチル基又はアミノ基である。
R9は、好ましくは、水素原子又はC1−C4アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子、メチル基又はエチル基であり、特に好ましくは、水素原子又はメチル基である。
R4としては、好ましくは、1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、4−エチル−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−エチル−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−ジメチルアミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−エチルアミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−ジエチルアミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−イソプロピルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−ホルミルアミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アセチルアミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メトキシカルボニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−エトキシカルボニルアミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチルスルホニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−エチルスルホニルアミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1−エチル−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1,4−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1,5−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−4,5−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1−メチル−5−メチルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−ジメチルアミノ−1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アセチルアミノ−1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メトキシカルボニルアミノ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1−メチル−5−メチルスルホニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1,4,5−トリメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−1,4−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、4−エチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−エチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−ジメチルアミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−エチルアミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−ジエチルアミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−イソプロピルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−ホルミルアミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アセチルアミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メトキシカルボニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−エトキシカルボニルアミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチルスルホニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−エチルスルホニルアミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1−エチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−1,4−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−1,5−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−4,5−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基又は5−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基であり、
更に好ましくは、1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−ジメチルアミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アセチルアミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メトキシカルボニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチルスルホニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1−エチル−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1,5−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アセチルアミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メトキシカルボニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチルスルホニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−1,4−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−1,5−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基又は5−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基であり、
更により好ましくは、1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アセチルアミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メトキシカルボニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチルスルホニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基又は1,4,5,6−テトラヒドロ−1,5−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基であり、特に好ましくは、1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基又は1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基である。
本発明の医薬組成物の有効成分である一般式(I)で表されるピラゾール化合物には、光学異性体及び/又は幾何異性体が存在することがあるが、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも、本発明は含有する。
本発明の医薬組成物の有効成分である一般式(I)で表されるピラゾール化合物は、水和物、又は溶媒和物として存在でき、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも、本発明は含有する。
(1)本発明は、上記一般式(I)を有するピラゾール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物である。
本発明は、好ましくは、(1)の医薬組成物において、
(2)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR1が、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、フルオロC1−C4アルコキシ基及びメチルチオ基より成る群から選択される基で1乃至3個置換されていてもよいフェニル基である医薬組成物、
(3)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR1が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びメチルチオ基より成る群から選択される基で1乃至3個置換されていてもよいフェニル基である医薬組成物、
(4)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR1が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基より成る群から選択される基で1又は2個置換されていてもよいフェニル基である医薬組成物、
(5)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR1が、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基又は3−トリフルオロメチルフェニル基である医薬組成物、
(2)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR1が、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、フルオロC1−C4アルコキシ基及びメチルチオ基より成る群から選択される基で1乃至3個置換されていてもよいフェニル基である医薬組成物、
(3)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR1が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びメチルチオ基より成る群から選択される基で1乃至3個置換されていてもよいフェニル基である医薬組成物、
(4)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR1が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基より成る群から選択される基で1又は2個置換されていてもよいフェニル基である医薬組成物、
(5)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR1が、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基又は3−トリフルオロメチルフェニル基である医薬組成物、
(6)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR2が、水素原子、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルキルスルフェニル基、C1−C4アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、フルオロC1−C4アルキルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、C1−C4アルキル−カルボニルアミノ基、ホルミルアミノ基、C1−C4アルコキシ−カルボニルアミノ基、C1−C4アルキルスルホニルアミノ基、又は、フェニル基部分がハロゲン原子、C1−C4アルキル基、フルオロC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基及びフルオロC1−C4アルコキシ基より成る群から選択される基で置換されていてもよいベンジルアミノ基、1−フェネチルアミノ基若しくはベンゾイルアミノ基である医薬組成物、
(7)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR2が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、メチルスルフェニル基、メチルスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、トリフルオロメチルアミノ基、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、又は、フェニル基部分がフッ素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基及びジフルオロメトキシ基より成る群から選択される基で置換されていてもよいベンジルアミノ基、1−フェネチルアミノ基若しくはベンゾイルアミノ基である医薬組成物、
(8)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR2が、水素原子、メチル基、メトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、4−フルオロベンジルアミノ基、1−フェネチルアミノ基又はベンゾイルアミノ基である医薬組成物、
(9)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR2が、水素原子、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、1−フェネチルアミノ基又はベンゾイルアミノ基である化合物、
(10)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR3が、水素原子、C1−C4アルキル基又はアミノ基である化合物、
(7)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR2が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、メチルスルフェニル基、メチルスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、トリフルオロメチルアミノ基、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、又は、フェニル基部分がフッ素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基及びジフルオロメトキシ基より成る群から選択される基で置換されていてもよいベンジルアミノ基、1−フェネチルアミノ基若しくはベンゾイルアミノ基である医薬組成物、
(8)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR2が、水素原子、メチル基、メトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、4−フルオロベンジルアミノ基、1−フェネチルアミノ基又はベンゾイルアミノ基である医薬組成物、
(9)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR2が、水素原子、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、1−フェネチルアミノ基又はベンゾイルアミノ基である化合物、
(10)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR3が、水素原子、C1−C4アルキル基又はアミノ基である化合物、
(11)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR3が、水素原子、メチル基又はアミノ基である化合物、
(12)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR3が、水素原子である医薬組成物、
(13)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR4におけるR7が、水素原子又はC1−C4アルキル基であり、R8が、水素原子、C1−C4アルキル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、C1−C4アルキル−カルボニルアミノ基、ホルミルアミノ基、C1−C4アルコキシ−カルボニルアミノ基又はC1−C4アルキルスルホニルアミノ基であり、R9が、水素原子又はC1−C4アルキル基である医薬組成物、
(14)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR4におけるR7が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、R8が、水素原子、メチル基、エチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基であり、R9が、水素原子、メチル基又はエチル基である医薬組成物、
(15)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR4が、1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−ジメチルアミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アセチルアミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メトキシカルボニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチルスルホニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1−エチル−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1,5−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アセチルアミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メトキシカルボニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチルスルホニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−1,4−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−1,5−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基又は5−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基である医薬組成物、
(12)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR3が、水素原子である医薬組成物、
(13)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR4におけるR7が、水素原子又はC1−C4アルキル基であり、R8が、水素原子、C1−C4アルキル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、C1−C4アルキル−カルボニルアミノ基、ホルミルアミノ基、C1−C4アルコキシ−カルボニルアミノ基又はC1−C4アルキルスルホニルアミノ基であり、R9が、水素原子又はC1−C4アルキル基である医薬組成物、
(14)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR4におけるR7が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、R8が、水素原子、メチル基、エチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基であり、R9が、水素原子、メチル基又はエチル基である医薬組成物、
(15)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR4が、1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−ジメチルアミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アセチルアミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メトキシカルボニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチルスルホニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1−エチル−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1,5−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アセチルアミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メトキシカルボニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチルスルホニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−1,4−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−1,5−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基又は5−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基である医薬組成物、
(16)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR4が、1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アセチルアミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メトキシカルボニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチルスルホニルアミノ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基又は1,4,5,6−テトラヒドロ−1,5−ジメチル−6−オキソピリダジン−3−イル基である医薬組成物、
(17)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR4が、1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基又は1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基である医薬組成物である。
(17)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物のR4が、1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基、1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基又は1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル基である医薬組成物である。
また、上記(2)−(5)、(6)−(9)、(10)−(12)、(13)−(17)の群においては、番号が大きくなるに従って、より好ましい化合物を示し、R1を群(2)−(5)から、R2を群(6)−(9)から、R3を群(10)−(12)から、R4を群(13)−(17)から任意に選択し、また、これらを任意に組み合わせて得られた化合物を含む医薬組成物も好ましい。
上記(1)の医薬組成物において、
(18)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物が、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
1−(5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(2−メチルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−エチルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(2−メトキシカルボニルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
1−(5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−クロロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
(18)有効成分の一般式(I)を有するピラゾール化合物が、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
1−(5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(2−メチルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−エチルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(2−メトキシカルボニルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
1−(5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−クロロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−クロロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−クロロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−フェニル−1−1H−ピラゾール、
4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、及び
4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール
から成る群より選択される化合物である医薬組成物。
3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−フェニル−1−1H−ピラゾール、
4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、及び
4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール
から成る群より選択される化合物である医薬組成物。
さらに、本発明は、好ましくは、
(19)医薬組成物が、慢性閉塞性肺疾患の治療又は予防剤(好ましくは、治療剤)である上記(1)〜(18)のいずれかに記載の医薬組成物、
(20)医薬組成物が、温血動物用である(19)に記載の医薬組成物、又は
(21)医薬組成物が、ヒト用である(19)に記載の医薬組成物である。
(19)医薬組成物が、慢性閉塞性肺疾患の治療又は予防剤(好ましくは、治療剤)である上記(1)〜(18)のいずれかに記載の医薬組成物、
(20)医薬組成物が、温血動物用である(19)に記載の医薬組成物、又は
(21)医薬組成物が、ヒト用である(19)に記載の医薬組成物である。
本発明の医薬組成物の有効成分である一般式(I)を有するピラゾール化合物の好ましい化合物としては、表1〜表2の化合物を具体的に例示することができる。
上記表における略号は以下の基を示す。
Me:メチル基、
Et:エチル基、
Pr:プロピル基、
Pri:イソプロピル基、
Prc:シクロプロピル基、
Pnc:シクロペンチル基、
Hxc:シクロヘキシル基、
Ph:フェニル基、
Bn:ベンジル基、
4-F-Bn:4−フルオロベンジル基、
4-OMe-Bn:4−メトキシベンジル基、
α-Me-Bn:1−フェネチル基。
Me:メチル基、
Et:エチル基、
Pr:プロピル基、
Pri:イソプロピル基、
Prc:シクロプロピル基、
Pnc:シクロペンチル基、
Hxc:シクロヘキシル基、
Ph:フェニル基、
Bn:ベンジル基、
4-F-Bn:4−フルオロベンジル基、
4-OMe-Bn:4−メトキシベンジル基、
α-Me-Bn:1−フェネチル基。
上記表において、更に好ましくは、化合物番号1−1、1−2、1−3、1−5、1−6、1−8、1−9、1−16、1−17、1−18、1−24、1−26、1−27、1−28、1−32、1−34、1−40、1−41、1−42、1−45、1−46、1−48、1−50、1−51、1−56、1−58、1−60、1−66、1−68、1−70、1−73、1−74、1−75、1−76、1−77、1−78、1−79、1−81、1−84、1−86、1−89、1−90、1−91、1−94、1−95、1−97、1−98、1−100、1−101、1−102、1−103、1−104、1−106、1−107、1−119、1−124、1−126、1−130、1−133、1−134、1−135、1−137、1−156、1−157、1−159、1−160、1−161、1−162、1−163、1−164、1−167、1−171、1−172、1−174、1−175、1−180、1−183、1−189、1−190、1−192、1−193、1−194、1−196、1−203、1−204、1−205、1−207、1−210、1−211、1−212、1−214、1−215、1−220、1−222、1−224、1−230、1−232、1−234、1−237、1−238、1−239、1−240、1−241、1−242、1−243、1−245、1−248、1−250、1−253、1−254、1−255、1−258、1−259、1−261、1−262、1−264、1−265、1−266、1−267、1−268、1−270、1−271、1−283、1−288、1−290、1−297、1−298、1−299、1−301、1−320、1−321、1−323、1−324、1−325、1−326、1−327、1−328、1−331、1−335、1−336、1−338、1−339、1−344、1−347、1−353、1−354、1−356、1−357、1−358、1−360、1−367、1−368、1−369、1−371、1−374、1−378、1−379、1−384、1−386、1−388、1−401、1−402、1−403、1−404、1−405、1−406、1−407、1−409、1−412、1−414、1−418、1−419、1−422、1−423、1−425、1−426、1−428、1−429、1−430、1−431、1−432、1−434、1−435、1−447、1−452、1−454、1−461、1−462、1−463、1−465、1−484、1−485、1−487、1−488、1−489、1−490、1−491、1−492、1−495、1−499、1−500、1−502、1−503、1−508、1−511、1−517、1−518、1−520、1−521、1−522、1−524、1−531、1−532、1−533、1−535、1−536、1−537、1−539、1−540、1−541、1−542、1−543、1−546、1−550、1−551、1−552、1−558、1−560、1−561、1−566、1−568、1−576、1−577、1−578、1−580、1−581、1−582、1−583、1−584、1−587、1−591、1−592、1−593、1−599、1−601、1−602、1−607、1−609、1−617、1−618、1−619、1−621、1−622、1−623、1−624、1−625、1−628、1−632、1−633、1−634、1−640、1−642、1−643、1−648、1−650、1−656、1−657、1−658、1−663、1−672、1−673、1−674、1−677、1−678、1−679、1−680、1−681、1−682、1−683、1−684、1−685、1−686、1−687、1−688、1−689、1−692、1−693、1−695、1−696、1−700、1−701、1−703、1−704、1−710、1−715、1−717、1−721、1−724、1−725、1−726、1−728、1−729、1−730、1−732、1−733、1−734、1−735、1−736、1−739、1−743、1−744、1−745、1−751、1−753、1−754、1−759、1−761、1−769、1−774、1−775、1−776、1−777、1−778、1−779、1−780、1−781、1−782、1−783、1−788、1−789、1−791、1−793、1−798、1−799、1−801、1−803、1−808、1−813、1−818、1−823、1−824、1−825、1−826、1−828、1−836、1−837、1−838、1−839、1−840、1−844、1−845、1−846、1−848、1−852、1−856、1−860、1−872、1−873、1−874、1−875、1−876、1−880、
2−1、2−2、2−3、2−5、2−6、2−8、2−9、2−16、2−17、2−18、2−24、2−26、2−27、2−28、2−31、2−32、2−38、2−41、2−42、2−44、2−46、2−47、2−52、2−54、2−56、2−62、2−64、2−66、2−69、2−70、2−71、2−72、2−73、2−74、2−75、2−76、2−77、2−80、2−82、2−85、2−86、2−87、2−90、2−91、2−93、2−94、2−96、2−97、2−98、2−99、2−100、2−101、2−103、2−115、2−120、2−122、2−126、2−129、2−130、2−132、2−133、2−149、2−150、2−152、2−153、2−154、2−155、2−156、2−157、2−160、2−164、2−165、2−167、2−173、2−176、2−181、2−182、2−183、2−184、2−185、2−186、2−191、2−192、2−193、2−195、2−196、2−197、2−198、2−207、2−208、2−209、2−212、2−213、2−214、2−215、2−216、2−217、2−218、2−219、2−220、2−221、2−222、2−223、2−224、2−225、2−228、2−229、2−231、2−234、2−235、2−236、2−237、2−240、2−246、2−251、2−253、2−260、2−261、2−263、2−264、2−280、2−281、2−283、2−284、2−285、2−286、2−287、2−288、2−291、2−295、2−296、2−298、2−304、2−307、2−312、2−313、2−314、2−315、2−316、2−317、2−322、2−323、2−324、2−326、2−327、2−328、2−329、2−338、2−339、2−340、2−343、2−344、2−345、2−346、2−347、2−348、2−349、2−350、2−351、2−352、2−353、2−354、2−355、2−356、2−359、2−360、2−362、2−365、2−366、2−367、2−368、2−371、2−377、2−382、2−384、2−391、2−392、2−394、2−395、2−411、2−412、2−414、2−415、2−416、2−417、2−418、2−419、2−422、2−426、2−427、2−429、2−435、2−438、2−443、2−444、2−445、2−446、2−447、2−448、2−453、2−454、2−455、2−456、2−457、2−459、2−460、2−462、2−463、2−466、2−470、2−471、2−472、2−478、2−480、2−481、2−486、2−488、2−492、2−496、2−497、2−498、2−500、2−501、2−503、2−504、2−507、2−511、2−512、2−513、2−519、2−521、2−522、2−527、2−529、2−533、2−537、2−538、2−539、2−541、2−542、2−544、2−545、2−548、2−552、2−553、2−554、2−560、2−562、2−563、2−568、2−570、2−574、2−578、2−580、2−581、2−582、2−583、2−592、2−593、2−594、2−597、2−598、2−599、2−600、2−601、2−602、2−603、2−604、2−605、2−606、2−607、2−608、2−609、2−610、2−613、2−614、2−616、2−619、2−620、2−621、2−622、2−625、2−631、2−636、2−638、2−642、2−646、2−648、2−649、2−650、2−651、2−653、2−654、2−656、2−657、2−660、2−664、2−665、2−666、2−672、2−674、2−675、2−680、2−682、2−686、2−690、2−694、2−695、2−696、2−697、2−698、2−699、2−700、2−701、2−702、2−703、2−707、2−708、2−710、2−712、2−714、2−715、2−717、2−719、2−723、2−725、2−727、2−731、2−732、2−733、2−734又は2−736の化合物であり、
更により好ましくは、化合物番号1−2、1−3、1−5、1−6、1−8、1−16、1−17、1−18、1−24、1−27、1−42、1−50、1−73、1−74、1−75、1−76、1−77、1−78、1−79、1−81、1−84、1−86、1−90、1−91、1−94、1−95、1−97、1−98、1−100、1−104、1−107、1−119、1−126、1−137、1−156、1−157、1−159、1−161、1−163、1−164、1−171、1−172、1−174、1−180、1−183、1−189、1−196、1−207、1−214、1−237、1−238、1−239、1−240、1−241、1−242、1−243、1−245、1−248、1−250、1−254、1−255、1−258、1−259、1−261、1−262、1−264、1−268、1−271、1−283、1−290、1−301、1−320、1−321、1−323、1−325、1−327、1−328、1−335、1−336、1−338、1−344、1−347、1−353、1−360、1−371、1−378、1−401、1−402、1−403、1−404、1−405、1−406、1−407、1−409、1−412、1−414、1−418、1−419、1−422、1−423、1−425、1−432、1−435、1−447、1−454、1−465、1−484、1−485、1−487、1−489、1−491、1−492、1−499、1−500、1−502、1−508、1−511、1−517、1−524、1−536、1−540、1−542、1−550、1−551、1−552、1−558、1−561、1−577、1−581、1−583、1−591、1−592、1−593、1−599、1−602、1−618、1−619、1−621、1−622、1−624、1−632、1−633、1−634、1−640、1−643、1−658、1−677、1−678、1−679、1−680、1−681、1−682、1−683、1−684、1−685、1−688、1−689、1−692、1−693、1−695、1−696、1−701、1−704、1−710、1−717、1−729、1−733、1−735、1−743、1−744、1−745、1−751、1−754、1−769、1−774、1−775、1−778、1−781、1−783、1−788、1−793、1−798、1−803、1−818、1−823、1−828、1−837、1−838、1−839、1−840、1−848、1−873、1−874、1−875、1−876、
2−2、2−3、2−5、2−6、2−8、2−16、2−17、2−18、2−24、2−27、2−38、2−46、2−69、2−70、2−71、2−72、2−73、2−74、2−75、2−77、2−80、2−82、2−86、2−87、2−90、2−91、2−93、2−100、2−103、2−115、2−120、2−122、2−133、2−149、2−150、2−152、2−154、2−156、2−157、2−164、2−165、2−167、2−173、2−176、2−181、2−186、2−193、2−212、2−213、2−215、2−216、2−217、2−218、2−220、2−221、2−222、2−224、2−225、2−228、2−229、2−231、2−237、2−240、2−246、2−253、2−264、2−280、2−281、2−283、2−285、2−287、2−288、2−295、2−296、2−298、2−304、2−307、2−312、2−317、2−324、2−343、2−344、2−346、2−347、2−348、2−349、2−351、2−352、2−353、2−355、2−356、2−359、2−360、2−362、2−368、2−371、2−377、2−384、2−395、2−411、2−412、2−414、2−416、2−418、2−419、2−426、2−427、2−429、2−435、2−438、2−443、2−448、2−456、2−459、2−460、2−462、2−470、2−471、2−472、2−478、2−481、2−497、2−500、2−501、2−503、2−511、2−512、2−513、2−519、2−522、2−538、2−541、2−542、2−544、2−552、2−553、2−554、2−560、2−563、2−578、2−597、2−598、2−600、2−601、2−602、2−603、2−605、2−606、2−607、2−609、2−610、2−613、2−614、2−616、2−622、2−625、2−631、2−638、2−650、2−653、2−654、2−656、2−664、2−665、2−666、2−672、2−675、2−690、2−694、2−695、2−698、2−701、2−703、2−707、2−712、2−714、2−719、2−727、2−731又は2−732の化合物であり、
特に好ましくは、化合物番号1−2、1−16、1−17、1−18、1−42、1−50、1−73、1−74、1−76、1−78、1−81、1−84、1−94、1−95、1−97、1−98、1−100、1−104、1−119、1−156、1−161、1−163、1−171、1−172、1−174、1−180、1−189、1−207、1−237、1−238、1−242、1−245、1−258、1−259、1−261、1−268、1−283、1−320、1−325、1−327、1−335、1−336、1−338、1−344、1−353、1−371、1−401、1−402、1−406、1−409、1−422、1−423、1−425、1−432、1−447、1−484、1−489、1−491、1−499、1−500、1−502、1−508、1−517、1−536、1−540、1−542、1−552、1−577、1−581、1−583、1−593、1−618、1−622、1−624、1−634、1−658、1−677、1−678、1−680、1−682、1−684、1−685、1−692、1−693、1−695、1−701、1−710、1−729、1−733、1−735、1−745、1−774、1−775、1−778、1−788、1−798、1−823、1−837、1−838、1−839、1−840、1−876、
2−2、2−6、2−8、2−17、2−27、2−38、2−69、2−70、2−72、2−74、2−77、2−80、2−90、2−91、2−93、2−100、2−115、2−133、2−149、2−154、2−156、2−157、2−173、2−181、2−193、2−212、2−213、2−217、2−220、2−229、2−237、2−240、2−246、2−264、2−280、2−285、2−287、2−288、2−304、2−312、2−324、2−343、2−344、2−348、2−351、2−360、2−368、2−371、2−377、2−395、2−411、2−416、2−418、2−419、2−435、2−443、2−456、2−460、2−462、2−481、2−497、2−501、2−503、2−522、2−538、2−542、2−544、2−563、2−578、2−597、2−598、2−602、2−605、2−613、2−614、2−622、2−625、2−631、2−650、2−654、2−656、2−675、2−690、2−694、2−695、2−698、2−707、2−714又は2−731の化合物であり、
最も好ましくは、
化合物番号1−2:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール、
化合物番号1−42:3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−50:1−(5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−73:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−74:3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(2−メチルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−76:4−(2−エチルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−78:3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
化合物番号1−81:4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−84:3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(2−メトキシカルボニルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−94:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−95:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−97:1−(5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−2:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール、
化合物番号1−42:3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−50:1−(5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−73:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−74:3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(2−メチルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−76:4−(2−エチルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−78:3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
化合物番号1−81:4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−84:3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(2−メトキシカルボニルアミノピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−94:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−95:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−97:1−(5−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−104:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−119:4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−156:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−237:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−320:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−クロロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−401:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−484:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−618:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−677:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−682:3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
化合物番号1−684:4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−710:4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−729:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−774:4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−823:4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−840:3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
化合物番号1−119:4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−156:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−237:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−320:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−クロロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−401:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−484:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−618:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−677:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−682:3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
化合物番号1−684:4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−710:4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−729:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−774:4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−823:4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号1−840:3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
化合物番号2−2:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール、
化合物番号2−38:3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−69:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−74:3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
化合物番号2−77:4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−90:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−91:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−100:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−115:4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−149:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−212:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−280:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−クロロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−343:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−411:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−456:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−497:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−538:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−597:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−602:3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
化合物番号2−605:4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−631:4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−650:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−690:4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−フェニル−1−1H−ピラゾール、
化合物番号2−694:4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、又は
化合物番号2−731:4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール
である。
化合物番号2−38:3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−69:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−74:3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
化合物番号2−77:4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−90:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−91:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−5−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−100:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−115:4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−149:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−212:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−280:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−クロロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−343:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−411:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−456:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−497:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−538:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−597:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−602:3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール、
化合物番号2−605:4−(2−アセチルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−631:4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−650:4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、
化合物番号2−690:4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−3−フェニル−1−1H−ピラゾール、
化合物番号2−694:4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール、又は
化合物番号2−731:4−(2−シクロプロピルカルボニルアミノピリジン−4−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール
である。
本発明のピラゾール化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物は、強力なp38MAPキナーゼ阻害によるサイトカイン抑制作用に加えて、優れた好中球浸潤抑制作用を有し、また、優れた溶解性、経口吸収性、保存、及び取り扱い安定性(特に、保存安定性)を有し、安全性も高いことから、温血用(特に、ヒト用)の医薬(特に、慢性閉塞性肺疾患の治療又は予防のための医薬)として有用である。
本発明の医薬組成物の有効成分である一般式(I)で表されるピラゾール化合物又はその薬理上許容される塩は、公知の方法(例えば、国際公開第02/072571号パンフレット)又はそれに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
本発明の医薬組成物の有効成分である一般式(I)で表されるピラゾール化合物は、常法に従い、酸と処理することにより、薬理上許容される塩にすることができ、このような塩も本発明に含有される。そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは燐酸塩等の無機酸塩;又は酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、2,4−ジメチルベンゼンスルホン酸塩、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸、4−エチルベンゼンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩を挙げることができ、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩である。
本発明の医薬組成物の有効成分を医薬として使用する場合は、それ自体(原末のまま)で投与することができ、あるいは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤、懸濁剤、乳剤、注射剤、座剤又は貼付剤等の薬理上及び製剤上許容される薬剤形態をとることができる。
これらの製剤の添加剤としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤又は希釈剤等が挙げられる。
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤又は無機系賦形剤が挙げられる。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体;トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、若しくはデキストリン等のデンプン及びその誘導体;結晶セルロース等のセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;又はプルランが挙げられる。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体;燐酸水素カルシウム若しくは燐酸塩;炭酸カルシウム若しくは炭酸塩;又は硫酸カルシウム若しくは硫酸塩が挙げられる。
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーワックス若しくはゲイ蝋等のワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウム等の硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;D,L−ロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩;無水珪酸、若しくは珪酸水和物等の珪酸類;又は上記賦形剤におけるデンプン誘導体が挙げられる。
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール又は上記賦形剤で示された化合物が挙げられる。
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体;架橋ポリビニルピロリドン;又はカルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウム等の化学修飾されたデンプン・セルロース類が挙げられる。
乳化剤は、例えば、ベントナイト、若しくはビーガム等のコロイド性粘土;水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウム等の金属水酸化物;ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウム等の陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤;又はポリオキシエチレンアルキルエーテル若しくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の非イオン界面活性剤が挙げられる。
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;又はソルビン酸が挙げられる。
矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパラテーム等の甘味料;クエン酸若しくはリンゴ酸等の酸味料;又はメントール、レモンエキス若しくはオレンジエキス等の香料が挙げられる。
希釈剤は、通常希釈剤として用いられる化合物を挙げることができる。例えば、ラクトー-ス、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物が挙げられる。
本発明の一般式(I)を有するピラゾール化合物及びその薬理上許容される塩の投与量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、1回当たり下限として0.1mg(好ましくは0.5mg)、上限として、1000mg(好ましくは500mg)を、非経口投与の場合には、1回当たり下限として0.01mg(好ましくは0.05mg)、上限として、500mg(好ましくは300mg)を、成人に対して1日あたり、1回乃至6回、症状に応じて投与することができる。
以下、実施例(試験例及び製剤例)を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
(試験例1) SDラットにおける肺好中球浸潤抑制作用
Lipopolysaccharide(以下、LPSと略する)吸入は、Moraesらの方法(Br.J.Pharmacol.,1998,123,631−636)を改変して行った。化合物投与24時間前から絶食したSDラット(雄、5週齢、日本チャールス・リバー株式会社供給)をプラスチックケージ内に入れ、生理食塩液に溶解したLPS(L2880−500MG、SIGMA社製)(0.1mg/ml)を30分間吸入させた。吸入には超音波ネブライザー(NE−U12、オムロン株式会社製)を用いた。
被験化合物はポリエチレングリコール(以下、PEGと略する)と水との混合液に溶解(10ml/Kg)し、LPS吸入の15分前に経口投与した。コントロール群には50%PEG溶液を投与した。
LPS吸入の4時間後に気管支肺胞洗浄(以下、BALと略する)を下記のように実施した。SDラットをペントバルビタールナトリウム液(シェリング・プラウ アニマルヘルス株式会社製)の64.8mg/Kg相当量を腹腔内投与して麻酔し、次いで下大静脈切開により放血後気管を露出させ、マウス用経口ゾンデ(フチガミ器械社製)を挿入した後、気管を結さつ固定した。へパリン(1U/ml、ニプロファーマ株式会社製)を含む生理食塩液3.5mlをディスポーザブル注射筒(5ml容、テルモ株式会社製)を用いて注入し、直ちに回収した。この操作を4回繰り返して、気管支肺胞洗浄液(以下、BALFと略する)を得た。BALFを遠心(2500rpm.10分間、4℃)して、沈殿した細胞に0.5%ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド(030−02105、和光純薬工業株式会社製)1mlを添加した。その後、凍結融解操作(−80℃/37℃)を3回繰り返し、細胞を破壊した。
好中球数の指標としてMyeloperoxidase(以下、MPOと略す)活性測定を下記のように行った。MPO活性測定は、Krawiszらの方法(GASTROENTEROLOGY,1984,1344−1350)を一部改変して行った。細胞溶解液にo−ジアニシジン 塩酸塩(0.2mg/ml)、及び0.005%過酸化水素を含む50mMリン酸緩衝液を添加し、450nmにおける吸光度変化を測定した。吸光度測定は、マイクロプレートリーダー(MTP−32,コロナ電気株式会社製)を用いて実施した。検量線は、MPO活性の標準物質としてMPO from human sputum(Elastin Products社製)を用いて作成した。
コントロールに対する被験化合物の抑制率を算出した。試験結果を表3に示す。
Lipopolysaccharide(以下、LPSと略する)吸入は、Moraesらの方法(Br.J.Pharmacol.,1998,123,631−636)を改変して行った。化合物投与24時間前から絶食したSDラット(雄、5週齢、日本チャールス・リバー株式会社供給)をプラスチックケージ内に入れ、生理食塩液に溶解したLPS(L2880−500MG、SIGMA社製)(0.1mg/ml)を30分間吸入させた。吸入には超音波ネブライザー(NE−U12、オムロン株式会社製)を用いた。
被験化合物はポリエチレングリコール(以下、PEGと略する)と水との混合液に溶解(10ml/Kg)し、LPS吸入の15分前に経口投与した。コントロール群には50%PEG溶液を投与した。
LPS吸入の4時間後に気管支肺胞洗浄(以下、BALと略する)を下記のように実施した。SDラットをペントバルビタールナトリウム液(シェリング・プラウ アニマルヘルス株式会社製)の64.8mg/Kg相当量を腹腔内投与して麻酔し、次いで下大静脈切開により放血後気管を露出させ、マウス用経口ゾンデ(フチガミ器械社製)を挿入した後、気管を結さつ固定した。へパリン(1U/ml、ニプロファーマ株式会社製)を含む生理食塩液3.5mlをディスポーザブル注射筒(5ml容、テルモ株式会社製)を用いて注入し、直ちに回収した。この操作を4回繰り返して、気管支肺胞洗浄液(以下、BALFと略する)を得た。BALFを遠心(2500rpm.10分間、4℃)して、沈殿した細胞に0.5%ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド(030−02105、和光純薬工業株式会社製)1mlを添加した。その後、凍結融解操作(−80℃/37℃)を3回繰り返し、細胞を破壊した。
好中球数の指標としてMyeloperoxidase(以下、MPOと略す)活性測定を下記のように行った。MPO活性測定は、Krawiszらの方法(GASTROENTEROLOGY,1984,1344−1350)を一部改変して行った。細胞溶解液にo−ジアニシジン 塩酸塩(0.2mg/ml)、及び0.005%過酸化水素を含む50mMリン酸緩衝液を添加し、450nmにおける吸光度変化を測定した。吸光度測定は、マイクロプレートリーダー(MTP−32,コロナ電気株式会社製)を用いて実施した。検量線は、MPO活性の標準物質としてMPO from human sputum(Elastin Products社製)を用いて作成した。
コントロールに対する被験化合物の抑制率を算出した。試験結果を表3に示す。
被験化合物のうち、
化合物Aは、国際公開第93/19749号の実施例5の化合物であるシス−4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸であり、PDE4阻害作用を有する対照化合物である。
化合物Bは、4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩であり、国際公開第2004/029043号の実施例80の化合物である。
化合物Aは、国際公開第93/19749号の実施例5の化合物であるシス−4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸であり、PDE4阻害作用を有する対照化合物である。
化合物Bは、4−(2−アミノピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール メタンスルホン酸塩であり、国際公開第2004/029043号の実施例80の化合物である。
本試験において、本発明の医薬組成物の有効成分であるピラゾール化合物は、対照化合物と比較して優れた肺好中球浸潤抑制作用を示した。
(製剤例1) カプセル剤
化合物B(50.0mg)、乳糖(128.7mg)、トウモロコシデンプン(70.0mg)、及びステアリン酸マグネシウム(1.3mg)(計250mg)の粉末を混合して、60メッシュのふるいに通した後、この粉末を3号ゼラチンカプセルに入れてカプセル剤とする。
化合物B(50.0mg)、乳糖(128.7mg)、トウモロコシデンプン(70.0mg)、及びステアリン酸マグネシウム(1.3mg)(計250mg)の粉末を混合して、60メッシュのふるいに通した後、この粉末を3号ゼラチンカプセルに入れてカプセル剤とする。
(製剤例2) 錠剤
化合物B(50.0mg)、乳糖(124mg)、トウモロコシデンプン(25.0mg)、及びステアリン酸マグネシウム(1.0mg)の粉末を混合し、打錠機により打錠して1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すこととができる。
化合物B(50.0mg)、乳糖(124mg)、トウモロコシデンプン(25.0mg)、及びステアリン酸マグネシウム(1.0mg)の粉末を混合し、打錠機により打錠して1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すこととができる。
本発明のピラゾール化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物は、強力なp38MAPキナーゼ阻害によるサイトカイン抑制作用に加えて、優れた好中球浸潤抑制作用を有し、また、優れた溶解性、経口吸収性、保存及び取り扱い安定性(特に、保存安定性)を有し、安全性も高いことから、温血用(特に、ヒト用)の医薬(特に、慢性閉塞性肺疾患の治療又は予防のための医薬)として有用である。
Claims (1)
- 一般式(I)
[式中、R1は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基及びC1−C6アルキルチオ基より成る群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基を示し、R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基又は基−NR5R6(式中、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、C1−C6アルキル−カルボニル基、C3−C7シクロアルキル−カルボニル基、ホルミル基、C1−C6アルコキシ−カルボニル基又はC1−C6アルキルスルホニル基或はハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びハロゲノC1−C6アルコキシ基より成る群から選択される基で置換されていてもよいC7−C12アラルキル基又はベンゾイル基を示す。)を示し、Qは、CH又は窒素原子を示し、R3は、水素原子、C1−C6アルキル基又はアミノ基を示し、R4は、一般式(II)
[式中、R7は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、R8は、水素原子、C1−C6アルキル基又は基−NR10R11(式中、R10及びR11は、同一又は相異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキル−カルボニル基、ホルミル基、C1−C6アルコキシ−カルボニル基又はC1−C6アルキルスルホニル基を示す。)を示し、R9は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、式
は、単結合又は二重結合を示す。]を示す。]で表されるピラゾール化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の治療又は予防のための医薬組成物。
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