TW202128684A

TW202128684A - 作爲ｃｄｋ２抑制劑之雙環胺

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Publication number: TW202128684A
Application number: TW109135243A
Authority: TW
Inventors: 葉穎達; 李振武; 錢定權; 莎拉溫特頓; 肖開炯; 吳亮星; 文清姚; 約書亞哈密爾; 美忠徐; 珉葉; 瀛楠潘; 瑪格麗特法瓦塔; 艷聰盧
Original assignee: 美商英塞特公司
Priority date: 2019-10-11
Filing date: 2020-10-12
Publication date: 2021-08-01
Also published as: CL2022000922A1; DOP2022000077A; PE20221905A1; AR120184A1; US20210107901A1; WO2021072232A1; CA3157681A1; BR112022006977A2; JOP20220087A1; CR20220170A; EP4041731A1; KR20220099970A; CO2022004595A2; CN115298177A; AU2020364007A1; ECSP22029193A; MX2022004390A; IL292116A; JP2022551668A; US11851426B2

Abstract

本申請案提供作為週期蛋白依賴型激酶2 (CDK2)抑制劑之雙環胺，以及其醫藥組成物，及使用該等雙環胺及醫藥組成物治療癌症之方法。

Description

作爲CDK2抑制劑之雙環胺

本申請案係關於抑制週期蛋白依賴型激酶2 (CDK2)且可用於治療癌之雙環胺。

週期蛋白依賴型激酶(CDK)為絲胺酸/蘇胺酸激酶家族。與稱爲週期蛋白之調節次單元二聚化的CDK變得完全活化且調節關鍵性細胞過程，包括細胞週期進程及細胞分裂(Morgan, D. O.,Annu Rev Cell Dev Biol , 1997. 13: 261-91)。不受控增殖為癌細胞之標誌。CDK活性失調與細胞週期之異常調節相關聯，且在幾乎所有形式之人類癌症中偵測到(Sherr, C. J.,Science , 1996. 274(5293): 1672-7)。

CDK2特別令人感興趣，因爲CDK2活性失調頻繁發生於多種人類癌症中。CDK2在促進G1/S轉變及S階段進展方面期關鍵作用。在與週期蛋白E(CCNE)之複合物中，CDK2使視網膜胚細胞瘤口袋蛋白家族成員(p107、p130、pRb)磷酸化，導致E2F轉錄因子去阻遏、G1/S轉變相關基因表現及自G1階段轉變至S階段(Henley, S.A.及F.A. Dick,Cell Div, 2012, 7(1): p. 10)。這進而能夠活化CDK2/週期蛋白A，其使允許DNA合成、複製及中心體複製之內源性受質磷酸化(Ekholm, S.V.及S.I. Reed,Curr Opin Cell Biol , 2000. 12(6): 676-84)。據報告，CDK2路徑主要分別透過CCNE1及使CDK2內源性抑制劑失活之突變(例如，p27)擴增及/或過表現來影響腫瘤形成(Xu, X.等人,Biochemistry , 1999. 38(27): 8713-22)。

CCNE1拷貝數增加及過表現已在卵巢癌、胃癌、子宮內膜癌、乳癌及其他癌症中鑑別出且與該等腫瘤中之不良結果相關聯(Keyomarsi, K.等人,N Engl J Med , 2002. 347(20): 1566-75；Nakayama, N.等人,Cancer , 2010. 116(11): 2621-34；Au-Yeung, G.等人,Clin Cancer Res , 2017. 23(7): 1862-1874；Rosen, D.G.等人,Cancer , 2006. 106(9): 1925-32)。據報告CCNE1之擴增及/或過表現亦導致HER2+乳癌中曲妥珠單抗抗性及雌激素受體陽性乳癌對CDK4/6抑制劑之抗性(Scaltriti, M.等人,Proc Natl Acad Sci U S A , 2011. 108(9): 3761-6；Herrera-Abreu, M.T.等人,Cancer Res , 2016. 76(8): 2301-13)。靶向CDK2之各種方法已顯示誘導細胞週期停滯及腫瘤生長抑制(Chen, Y.N.等人,Proc Natl Acad Sci U S A , 1999. 96(8): 4325-9；Mendoza, N.等人,Cancer Res , 2003. 63(5): 1020-4)。據報告CDK2之抑制修復臨床前模型中抗性HER2+乳腺腫瘤對曲妥珠單抗治療之敏感性(Scaltriti,同上 )。

該等資料提供用於將CDK2視為與失調CDK2活性相關聯之癌症中之新藥開發的潛在靶標之基本原理。在最近數十年內，開發CDK選擇性抑制劑之興趣逐漸增加。儘管付出大量努力，但迄今仍無靶向CDK2之經批準劑(Cicenas, J.等人,Cancers (Basel) , 2014. 6(4): p. 2224-42)。因此，仍需要找到具有新型活性曲線之CDK抑制劑，特別是靶向CDK2之彼等抑制劑。本申請案係關於此需要及其他需要。

本揭露尤其係關於式(I)化合物：

(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中本文定義組成成員。

本發明進一步提供醫藥組成物，其包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。

本發明進一步提供抑制CDK2之方法，其包含使該CDK2與本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。

本發明進一步提供抑制患者中之CDK2之方法，其包含向該患者投與本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明進一步提供治療患者中與CDK2相關聯之疾病或病症的方法，其包含向該患者投與本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明進一步提供本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於本文所述之任何方法中。

本發明進一步提供本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用於本文所述之任何方法中之藥劑的用途。

本申請案主張2019年10月11日申請之美國臨時申請案第62/914,114號的優先權益，該臨時申請案以引用方式整體併入本文中。序列表

本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且由此以引用方式整體併入。該ASCII複本於2020年10月2日創建，名為20443-0634WO1_SL.txt且大小為15.3千位元組。

本發明尤其提供一種式(I)化合物：

(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4；---- 為單鍵或雙鍵； X為N，Y為C，且環

為

；或者 X為C，Y為N，且環

為

； Z為CR² 或N；環部分A 選自C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、及5-10員雜芳基；環部分B 為4-10員雜環烷基，其中環部分B 連接至該4-10員雜環烷基之飽和或部分飽和環之環成員處式(I)之-NH-基團； R¹ 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a1 、SR^a1 、NHOR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)NR^c1 (OR^a1 )、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )R^b1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )R^b1 、NR^c1 S(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)(=NR^e1 )R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 、S(O)₂ NR^c1 R^d1 、OS(O)(=NR^e1 )R^b1 、OS(O)₂ R^b1 、S(O)(=NR^e1 )R^b1 、SF₅ 、P(O)R^f1 R^g1 、OP(O)(OR^h1 )(ORⁱ¹ )、P(O)(OR^h1 )(ORⁱ¹ )、及BR^j1 R^k1 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c1 及R^d1 連同其所連接之N原子形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^b1 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^e1 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f1 及R^g1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h1 及Rⁱ¹ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j1 及R^k1 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j1 及R^k1 連同其所連接之B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^1A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a11 、SR^a11 、NHOR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)NR^c11 (OR^a11 )、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 C(O)NR^c11 R^d11 、C(=NR^e11 )R^b11 、C(=NR^e11 )NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(=NR^e11 )NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(=NR^e11 )R^b11 、NR^c11 S(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 S(O)R^b11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)(=NR^e11 )R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)R^b11 、S(O)NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、S(O)₂ NR^c11 R^d11 、OS(O)(=NR^e11 )R^b11 、OS(O)₂ R^b11 、S(O)(=NR^e11 )R^b11 、SF₅ 、P(O)R^f11 R^g11 、OP(O)(OR^h11 )(ORⁱ¹¹ )、P(O)(OR^h11 )(ORⁱ¹¹ )、及BR^j11 R^k11 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^a11 、R^c11 、及R^d11 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c11 及R^d11 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^b11 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^e11 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f11 及R^g11 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h11 及Rⁱ¹¹ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j11 及R^k11 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j11 及R^k11 連同其所連接之B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^1B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a12 、SR^a12 、NHOR^a12 、C(O)R^b12 、C(O)NR^c12 R^d12 、C(O)NR^c12 (OR^a12 )、C(O)OR^a12 、OC(O)R^b12 、OC(O)NR^c12 R^d12 、NR^c12 R^d12 、NR^c12 NR^c12 R^d12 、NR^c12 C(O)R^b12 、NR^c12 C(O)OR^a12 、NR^c12 C(O)NR^c12 R^d12 、C(=NR^e12 )R^b12 、C(=NR^e12 )NR^c12 R^d12 、NR^c12 C(=NR^e12 )NR^c12 R^d12 、NR^c12 C(=NR^e12 )R^b12 、NR^c12 S(O)NR^c12 R^d12 、NR^c12 S(O)R^b12 、NR^c12 S(O)₂ R^b12 、NR^c12 S(O)(=NR^e12 )R^b12 、NR^c12 S(O)₂ NR^c12 R^d12 、S(O)R^b12 、S(O)NR^c12 R^d12 、S(O)₂ R^b12 、S(O)₂ NR^c12 R^d12 、OS(O)(=NR^e12 )R^b12 、OS(O)₂ R^b12 、S(O)(=NR^e12 )R^b12 、SF₅ 、P(O)R^f12 R^g12 、OP(O)(OR^h12 )(ORⁱ¹² )、P(O)(OR^h12 )(ORⁱ¹² )、及BR^j12 R^k12 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^a12 、R^c12 、及R^d12 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c12 及R^d12 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^b12 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^e12 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f12 及R^g12 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h12 及Rⁱ¹² 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j12 及R^k12 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j12 及R^k12 連同其所連接之B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代； R² 獨立地選自H、D、鹵基、CN、OH、NO₂ 、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷氧基、胺基、C_1-4 烷基胺基、二(C_1-4 烷基)胺基、氰基-C_1-4 烷基、HO-C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基-C_1-4 烷基、C_3-4 環烷基、硫基、C_1-4 烷基硫基、C_1-4 烷基亞磺醯基、C_1-4 烷基磺醯基、胺甲醯基、C_1-4 烷基胺甲醯基、二(C_1-4 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-4 烷基羰基、C_1-4 烷氧基羰基、C_1-4 烷基羰基氧基、C_1-4 烷基羰基胺基、C_1-4 烷氧基羰基胺基、C_1-4 烷基胺基羰基氧基、C_1-4 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C_1-4 烷基胺基磺醯基、二(C_1-4 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C_1-4 烷基胺基磺醯基胺基、二(C_1-4 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C_1-4 烷基胺基羰基胺基、及二(C_1-4 烷基)胺基羰基胺基；各R³ 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、OH、C_1-3 烷氧基、C_1-3 鹵烷氧基、胺基、C_1-3 烷基胺基、二(C_1-3 烷基)胺基、氰基-C_1-4 烷基、HO-C_1-4 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-4 烷基、及C_3-4 環烷基； R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代；各R^4A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a41 、SR^a41 、NHOR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)NR^c41 (OR^a41 )、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、C(=NR^e41 )R^b41 、C(=NR^e41 )NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(=NR^e41 )NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(=NR^e41 )R^b41 、NR^c41 S(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)R^b41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)(=NR^e41 )R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)R^b41 、S(O)NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、S(O)₂ NR^c41 R^d41 、OS(O)(=NR^e41 )R^b41 、OS(O)₂ R^b41 、S(O)(=NR^e41 )R^b41 、SF₅ 、P(O)R^f41 R^g41 、OP(O)(OR^h41 )(ORⁱ⁴¹ )、P(O)(OR^h41 )(ORⁱ⁴¹ )、及BR^j41 R^k41 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c41 及R^d41 連同其所連接之N原子形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^b41 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^e41 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f41 及R^g41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h41 及Rⁱ⁴¹ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j41 及R^k41 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j41 及R^k41 連同其所連接之B原子形成5員或10員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^4B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a42 、SR^a42 、NHOR^a42 、C(O)R^b42 、C(O)NR^c42 R^d42 、C(O)NR^c42 (OR^a42 )、C(O)OR^a42 、OC(O)R^b42 、OC(O)NR^c42 R^d42 、NR^c42 R^d42 、NR^c42 NR^c42 R^d42 、NR^c42 C(O)R^b42 、NR^c42 C(O)OR^a42 、NR^c42 C(O)NR^c42 R^d42 、C(=NR^e42 )R^b42 、C(=NR^e42 )NR^c42 R^d42 、NR^c42 C(=NR^e42 )NR^c42 R^d42 、NR^c42 C(=NR^e42 )R^b42 、NR^c42 S(O)NR^c42 R^d42 、NR^c42 S(O)R^b42 、NR^c42 S(O)₂ R^b42 、NR^c42 S(O)(=NR^e42 )R^b42 、NR^c42 S(O)₂ NR^c42 R^d42 、S(O)R^b42 、S(O)NR^c42 R^d42 、S(O)₂ R^b42 、S(O)₂ NR^c42 R^d42 、OS(O)(=NR^e42 )R^b42 、OS(O)₂ R^b42 、S(O)(=NR^e42 )R^b42 、SF₅ 、P(O)R^f42 R^g42 、OP(O)(OR^h42 )(ORⁱ⁴² )、P(O)(OR^h42 )(ORⁱ⁴² )、及BR^j42 R^k42 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4C 取代基取代；各R^a42 、R^c42 、及R^d42 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4C 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c42 及R^d42 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4C 取代基取代；各R^b42 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4C 取代基取代；各R^e42 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f42 及R^g42 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h42 及Rⁱ⁴² 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j42 及R^k42 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j42 及R^k42 連同其所連接之B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^4C 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a43 、SR^a43 、NHOR^a43 、C(O)R^b43 、C(O)NR^c43 R^d43 、C(O)NR^c43 (OR^a43 )、C(O)OR^a43 、OC(O)R^b43 、OC(O)NR^c43 R^d43 、NR^c43 R^d43 、NR^c43 NR^c43 R^d43 、NR^c43 C(O)R^b43 、NR^c43 C(O)OR^a43 、NR^c43 C(O)NR^c43 R^d43 、C(=NR^e43 )R^b43 、C(=NR^e43 )NR^c43 R^d43 、NR^c43 C(=NR^e43 )NR^c43 R^d43 、NR^c43 C(=NR^e43 )R^b43 、NR^c43 S(O)NR^c43 R^d43 、NR^c43 S(O)R^b43 、NR^c43 S(O)₂ R^b43 、NR^c43 S(O)(=NR^e43 )R^b43 、NR^c43 S(O)₂ NR^c43 R^d43 、S(O)R^b43 、S(O)NR^c43 R^d43 、S(O)₂ R^b43 、S(O)₂ NR^c43 R^d43 、OS(O)(=NR^e43 )R^b43 、OS(O)₂ R^b43 、S(O)(=NR^e43 )R^b43 、SF₅ 、P(O)R^f43 R^g43 、OP(O)(OR^h43 )(ORⁱ⁴³ )、P(O)(OR^h43 )(ORⁱ⁴³ )、及BR^j43 R^k43 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^a43 、R^c43 、及R^d43 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1- 4烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c43 及R^d43 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^b43 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^e43 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f43 及R^g43 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h43 及Rⁱ⁴³ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j43 及R^k43 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j43 及R^k43 連同其所連接之B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R⁵ 獨立地選自H、D、鹵基、NO₂ 、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a5 、SR^a5 、NHOR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)NR^c5 (OR^a5 )、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )R^b5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )R^b5 、NR^c5 S(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)(=NR^e5 )R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 、S(O)₂ NR^c5 R^d5 、OS(O)(=NR^e5 )R^b5 、OS(O)₂ R^b5 、S(O)(=NR^e5 )R^b5 、SF₅ 、P(O)R^f5 R^g5 、OP(O)(OR^h5 )(ORⁱ⁵ )、P(O)(OR^h5 )(ORⁱ⁵ )、及BR^j5 R^k5 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c5 及R^d5 連同其所連接之N原子形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^b5 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^e5 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f5 及R^g5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h5 及Rⁱ⁵ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j5 及R^k5 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j5 及R^k5 連同其所連接之B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^5A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a51 、SR^a51 、NHOR^a51 、C(O)R^b51 、C(O)NR^c51 R^d51 、C(O)NR^c51 (OR^a51 )、C(O)OR^a51 、OC(O)R^b51 、OC(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 R^d51 、NR^c51 NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(O)R^b51 、NR^c51 C(O)OR^a51 、NR^c51 C(O)NR^c51 R^d51 、C(=NR^e51 )R^b51 、C(=NR^e51 )NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(=NR^e51 )NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(=NR^e51 )R^b51 、NR^c51 S(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 S(O)R^b51 、NR^c51 S(O)₂ R^b51 、NR^c51 S(O)(=NR^e51 )R^b51 、NR^c51 S(O)₂ NR^c51 R^d51 、S(O)R^b51 、S(O)NR^c51 R^d51 、S(O)₂ R^b51 、S(O)₂ NR^c51 R^d51 、OS(O)(=NR^e51 )R^b51 、OS(O)₂ R^b51 、S(O)(=NR^e51 )R^b51 、SF₅ 、P(O)R^f51 R^g51 、OP(O)(OR^h51 )(ORⁱ⁵¹ )、P(O)(OR^h51 )(ORⁱ⁵¹ )、及BR^j51 R^k51 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；各R^a51 、R^c51 、及R^d51 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基,其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c51 及R^d51 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；各R^b51 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；各R^e51 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f51 及R^g51 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h51 及Rⁱ⁵¹ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j51 及R^k51 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j51 及R^k51 連同其所連接之B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^5B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a52 、SR^a52 、NHOR^a52 、C(O)R^b52 、C(O)NR^c52 R^d52 、C(O)NR^c52 (OR^a52 )、C(O)OR^a52 、OC(O)R^b52 、OC(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 R^d52 、NR^c52 NR^c52 R^d52 、NR^c52 C(O)R^b52 、NR^c52 C(O)OR^a52 、NR^c52 C(O)NR^c52 R^d52 、C(=NR^e52 )R^b52 、C(=NR^e52 )NR^c52 R^d52 、NR^c52 C(=NR^e52 )NR^c52 R^d52 、NR^c52 C(=NR^e52 )R^b52 、NR^c52 S(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 S(O)R^b52 、NR^c52 S(O)₂ R^b52 、NR^c52 S(O)(=NR^e52 )R^b52 、NR^c52 S(O)₂ NR^c52 R^d52 、S(O)R^b52 、S(O)NR^c52 R^d52 、S(O)₂ R^b52 、S(O)₂ NR^c52 R^d52 、OS(O)(=NR^e52 )R^b52 、OS(O)₂ R^b52 、S(O)(=NR^e52 )R^b52 、SF₅ 、P(O)R^f52 R^g52 、OP(O)(OR^h52 )(ORⁱ⁵² )、P(O)(OR^h52 )(ORⁱ⁵² )、及BR^j52 R^k52 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5C 取代基取代；各R^a52 、R^c52 、及R^d52 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5C 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c52 及R^d52 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5C 取代基取代；各R^b52 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5C 取代基取代；各R^e52 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f52 及R^g52 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h52 及Rⁱ⁵² 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j52 及R^k52 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j52 及R^k52 連同其所連接之B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^5C 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a53 、SR^a53 、NHOR^a53 、C(O)R^b53 、C(O)NR^c53 R^d53 、C(O)NR^c53 (OR^a53 )、C(O)OR^a53 、OC(O)R^b53 、OC(O)NR^c53 R^d53 、NR^c53 R^d53 、NR^c53 NR^c53 R^d53 、NR^c53 C(O)R^b53 、NR^c53 C(O)OR^a53 、NR^c53 C(O)NR^c53 R^d53 、C(=NR^e53 )R^b53 、C(=NR^e53 )NR^c53 R^d53 、NR^c53 C(=NR^e53 )NR^c53 R^d53 、NR^c53 C(=NR^e53 )R^b53 、NR^c53 S(O)NR^c53 R^d53 、NR^c53 S(O)R^b53 、NR^c53 S(O)₂ R^b53 、NR^c53 S(O)(=NR^e53 )R^b53 、NR^c53 S(O)₂ NR^c53 R^d53 、S(O)R^b53 、S(O)NR^c53 R^d53 、S(O)₂ R^b53 、S(O)₂ NR^c53 R^d53 、OS(O)(=NR^e53 )R^b53 、OS(O)₂ R^b53 、S(O)(=NR^e53 )R^b53 、SF₅ 、P(O)R^f53 R^g53 、OP(O)(OR^h53 )(ORⁱ⁵³ )、P(O)(OR^h53 )(ORⁱ⁵³ )、及BR^j53 R^k53 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^a53 、R^c53 、及R^d53 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c53 及R^d53 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^b53 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^e53 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f53 及R^g53 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h53 及Rⁱ⁵³ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j53 及R^k53 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j53 及R^k53 連同其所連接之B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；且各R^G 獨立地選自OH、NO₂ 、CN、鹵基、C_1-3 烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_1-3 鹵烷基、氰基-C_1-3 烷基、HO-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_3-7 環烷基、C_1-3 烷氧基、C_1-3 鹵烷氧基、胺基、C_1-3 烷基胺基、二(C_1-3 烷基)胺基、硫基、C_1-3 烷基硫基、C_1-3 烷基亞磺醯基、C_1-3 烷基磺醯基、胺甲醯基、C_1-3 烷基胺甲醯基、二(C_1-3 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-3 烷基羰基、C_1-3 烷氧基羰基、C_1-3 烷基羰基氧基、C_1-3 烷基羰基胺基、C_1-3 烷氧基羰基胺基、C_1-3 烷基胺基羰基氧基、C_1-3 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C_1-3 烷基胺基磺醯基、二(C_1-3 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C_1-3 烷基胺基磺醯基胺基、二(C_1-3 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C_1-3 烷基胺基羰基胺基、及二(C_1-3 烷基)胺基羰基胺基。

在一些實施例中，R¹ 獨立地選自H、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 、及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 _烷基、及 5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代。

在一些實施例中，R¹ 獨立地選自H、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 、及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代。

在一些實施例中，R¹ 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-3 烷基、苯基-C_1-3 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-3 烷基、5-6員雜芳基-C_1-3 烷基、OR^a1 、SR^a1 、及NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-3 烷基、苯基-C_1-3 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-3 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-3 烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代。

在一些實施例中，R¹ 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-3 烷基_、苯基-C_1-3 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-3 烷基、5-6員雜芳基-C_1-3 烷基、OR^a1 及NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-3 烷基、苯基-C_1-3 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-3 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-3 烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代。

在一些實施例中，R¹ 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、及OR^a1 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代。

在一些實施例中，R¹ 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、及OR^a1 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代。

在一些實施例中，R¹ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、苯基、5-7員雜環烷基、OR^a1 、SR^a1 、及NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、苯基、及5-7員雜環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代。

在一些實施例中，R¹ 獨立地選自H及OR^a1 。

在一些實施例中，各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^b1 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^1A 獨立地選自H、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 C(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^a11 、R^c11 、及R^d11 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^b11 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^1B 獨立地選自H、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a12 、C(O)R^b12 、C(O)NR^c12 R^d12 、C(O)OR^a12 、OC(O)R^b12 、NR^c12 R^d12 、NR^c12 C(O)R^b12 、NR^c12 S(O)₂ R^b12 、S(O)₂ R^b12 、及S(O)₂ NR^c12 R^d12 ；各R^a12 、R^c12 、及R^d12 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；且各R^b12 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中，各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^b1 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^1A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 C(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^a11 、R^c11 、及R^d11 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；各R^b11 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^1B 獨立地選自H、D、及OR^a12 ；且各R^a12 獨立地選自H及C_1-6 烷基。

在一些實施例中，各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^b1 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^1A 獨立地選自H、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 C(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ；各R^a11 、R^c11 、及R^d11 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；且各R^b11 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中，各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^b1 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；且各R^1A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、OH、C_1-3 烷氧基、C_1-3 鹵烷氧基、胺基、C_1-3 烷基胺基、二(C_1-3 烷基)胺基、氰基-C_1-4 烷基、HO-C_1-4 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-4 烷基、及C_3-4 環烷基。

在一些實施例中，各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^b1 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-2 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-2 烷基，其各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；且各R^1A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、OR^a11 、及C(O)OR^a11 ，其中該C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^a11 獨立地選自H及C_1-4 烷基，其中該C_1-4 烷基視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；且各R^1B 獨立地選自H、D、及O-C_1-4 烷基。

在一些實施例中，各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^b1 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-2 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-2 烷基，其各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；且各R^1A 獨立地選自H、鹵基、OH、C_1-3 烷氧基、及C_1-3 鹵烷氧基。

在一些實施例中： R¹ 為H、C_1-6 烷基、苯基、5-7員雜環烷基、OR^a1 、SR^a1 、或NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、苯基、及5-7員雜環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^1A 獨立地選自D、鹵基、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、OR^a11 、及C(O)OR^a11 ，其中該C_1-4 烷基及C_1-4 鹵烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^a11 獨立地選自H及C_1-4 烷基；且各R^1B 獨立地選自H、D、及O-C_1-4 烷基。

在一些實施例中： R¹ 為H或OR^a1 ；各R^a1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；且各R^1A 獨立地選自OH、C_1-3 烷氧基、及C_1-3 鹵烷氧基。

在一些實施例中，R¹ 獨立地選自H及OR^a1 ，其中R^a1 為C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-3 烷基、苯基-C_1-3 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-3 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-3 烷基。

在一些實施例中，R¹ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、苯基、5-7員雜環烷基、OR^a1 、SR^a1 、及NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、苯基、及5-7員雜環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代； R^a1 選自乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、CF₃ CH₂ -、CHF₂ CH₂ -、CF₃ CH₂ CH₂ -、CHF₂ CF₂ CH₂ -、CH₃ OCH₂ CH₂ -、CD₃ CD₂ -、(CH₃ )₂ -CD-、(CD₃ )₂ -CH-、(CD₃ )₂ -CD-、環丙基、環丁基、3-甲基環丁基、3-二氟甲基環丁基、3,3-二氟環丁基、環戊基、3,3-二氟環戊基、4,4-二氟環己基、四氫-1H-吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基、2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基、3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基、2-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-4-基、四氫呋喃-3-基、MeO-C(O)-哌啶-4-基、環丙基-CH₂ -、環丁基-CH₂ -、1-三氟甲基環丁基-CH₂ -、環戊基-CH₂ -、及(四氫呋喃-3-基)-CH₂ -； R^c1 為H； R^d1 為苯基；且各R^1A 獨立地選自鹵基、CN、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基。

在一些實施例中，R¹ 獨立地選自H及OR^a1 ，其中R^a1 選自乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、CF₃ CH₂ -、CHF₂ CH₂ -、CF₃ CH₂ CH₂ -、CHF₂ CF₂ CH₂ -、CH₃ OCH₂ CH₂ -、CD₃ CD₂ -、(CH₃ )₂ -CD-、(CD₃ )₂ -CH-、(CD₃ )₂ -CD-、環丙基、環丁基、3-甲基環丁基、3-二氟甲基環丁基、3,3-二氟環丁基、環戊基、3,3-二氟環戊基、4,4-二氟環己基、四氫-1H-吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基、2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基、3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基、2-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-4-基、四氫呋喃-3-基、MeO-C(O)-哌啶-4-基、環丙基-CH₂ -、環丁基-CH₂ -、1-三氟甲基環丁基-CH₂ -、環戊基-CH₂ -、及(四氫呋喃-3-基)-CH₂ -。

在一些實施例中，R¹ 獨立地選自H及OR^a1 ，其中R^a1 為乙基、異丙基、異丁基、四氫-1H-吡喃-4-基、環丙基-CH₂ -、(四氫呋喃-3-基)-CH₂ -、CH₃ OCH₂ CH₂ -、CF₃ CH₂ -、及CHF₂ CH₂ -。

在一些實施例中，R¹ 選自C_1-3 烷基。

在一些實施例中，R¹ 選自丙基及異丙基。

在一些實施例中，R¹ 為視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代之苯基，其中各R^1A 獨立地選自鹵基、CN、及C_1-3 鹵烷基。

在一些實施例中，R¹ 選自苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、及2-氟-3-氰基-苯基。

在一些實施例中，R¹ 選自5-7員雜環烷基視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代，其中各R^1A 獨立地選自鹵基、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基。

在一些實施例中，R¹ 選自吡咯啶-1-基、3,3-二氟吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、3-氟哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1基、(4-三氟甲基)哌啶-1-基、3,3-二氟哌啶-1-基、3-(二氟甲基)吡咯啶基、2-甲基吡咯啶基、2-甲基哌啶基、3-(三氟甲基)哌啶基、氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、及(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基。

在一些實施例中，R¹ 選自SR^a1 ，其中R^a1 選自C_1-3 烷基。

在一些實施例中，R¹ 選自SR^a1 ，其中R^a1 選自乙基、丙基、及異丙基。

在一些實施例中，R¹ 選自NR^c1 R^d1 ，其中R^c1 及R^d1 各自獨立地選自H及苯基。

在一些實施例中，R¹ 選自NR^c1 R^d1 ，其中R^c1 為H且R^d1 為苯基。

在一些實施例中，R¹ 為OR^a1 。

在一些實施例中，R¹ 為OR^a1 且R^a1 為C_1-3 烷基。

在一些實施例中，R² 選自H、鹵基、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、OH、C_1-3 烷氧基、C_1-3 鹵烷氧基、胺基、C_1-3 烷基胺基、二(C_1-3 烷基)胺基、氰基-C_1-4 烷基、HO-C_1-4 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-4 烷基、及C_3-4 環烷基。

在一些實施例中，R² 選自H、鹵基、CN、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基。

在一些實施例中，R² 為H或鹵基。

在一些實施例中，R² 為H或F。

在一些實施例中，R² 為H。

在一些實施例中，環部分B 為單環4-7員雜環烷基。

在一些實施例中，環部分B 為吖呾基、吡咯啶基或哌啶基。

在一些實施例中，環部分B 為哌啶基。

在一些實施例中，n為0、1、或2。

在一些實施例中，n為0或1。

在一些實施例中，n為0。

在一些實施例中，n為1。

在一些實施例中，各R³ 獨立地選自H、鹵基、C_1-3 烷基、及環丙基。

在一些實施例中，各R³ 獨立地選自H、F、及甲基。

在一些實施例中，各R³ 獨立地選自H及甲基。

在一些實施例中，R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代。

在一些實施例中，R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代。

在一些實施例中，R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代。

在一些實施例中，R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基；其中該C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代。

在一些實施例中，R⁴ 選自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代之C_1-6 烷基。

在一些實施例中，R⁴ 為C_1-6 烷基及C_3-6 環烷基。

在一些實施例中，R⁴ 選自甲基、乙基、丙基、丁基、及環丙基。

在一些實施例中，R⁴ 選自甲基及環丙基。

在一些實施例中，R⁴ 選自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代之5-6員雜芳基。

在一些實施例中，R⁴ 選自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代之4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基。

在一些實施例中：各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a41 、SR^a41 、NHOR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、及S(O)₂ NR^c41 R^d41 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^b41 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^4B 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a42 、C(O)R^b42 、C(O)NR^c42 R^d42 、C(O)OR^a42 、OC(O)R^b42 、OC(O)NR^c42 R^d42 、NR^c42 R^d42 、NR^c42 C(O)R^b42 、NR^c42 C(O)OR^a42 、NR^c42 C(O)NR^c42 R^d42 、NR^c42 S(O)₂ R^b42 、NR^c42 S(O)₂ NR^c42 R^d42 、S(O)₂ R^b42 、及S(O)₂ NR^c42 R^d42 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4C 取代基取代；各R^a42 、R^c42 、及R^d42 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4C 取代基取代；各R^b42 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4C 取代基取代；各R^4C 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a43 、C(O)R^b43 、C(O)NR^c43 R^d43 、C(O)OR^a43 、OC(O)R^b43 、NR^c43 R^d43 、NR^c43 C(O)R^b43 、NR^c43 S(O)₂ R^b43 、S(O)₂ R^b43 、及S(O)₂ NR^c43 R^d43 ；各R^a43 、R^c43 、及R^d43 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；且各R^b43 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中：各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a41 、SR^a41 、NHOR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、及S(O)₂ NR^c41 R^d41 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^b41 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^4B 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a42 、C(O)R^b42 、C(O)NR^c42 R^d42 、C(O)OR^a42 、NR^c42 R^d42 、NR^c42 C(O)R^b42 、NR^c42 C(O)OR^a42 、NR^c42 C(O)NR^c42 R^d42 、NR^c42 S(O)₂ R^b42 、NR^c42 S(O)₂ NR^c42 R^d42 、S(O)₂ R^b42 、及S(O)₂ NR^c42 R^d42 ；各R^a42 、R^c42 、及R^d42 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；且各R^b42 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中：各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、及S(O)₂ NR^c41 R^d41 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^b41 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^4B 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、OR^a42 、及NR^c42 R^d42 ；各R^a42 、R^c42 、及R^d42 獨立地選自H、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；且各R^b42 獨立地選自C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基。

在一些實施例中：各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、及S(O)₂ NR^c41 R^d41 ；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；且各R^b41 獨立地選自C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基。

在一些實施例中：各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、OR^a41 、及NR^c41 R^d41 ；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H及C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；且各R^b41 獨立地為C_1-3 烷基。

在一些實施例中，R⁴ 為視情況經R^4A 取代之C_1-6 烷基，其中R^4A 為NR^c41 R^d41 且R^c41 及R^d41 各自獨立地選自H、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基。

在一些實施例中，R⁴ 選自二甲基胺基丙基、二乙基胺基丙基、乙基(甲基)胺基丙基、異丙基(甲基)胺基丙基、4-二甲基胺基丁基、4-乙基(甲基)胺基丁基、及2,2-二氟乙基胺基丁基。

在一些實施例中，R⁴ 選自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代之5-6員雜芳基，其中各R^4A 獨立地選自C_1-3 烷基。

在一些實施例中，R⁴ 選自1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、及2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基。

在一些實施例中，R⁴ 選自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代之4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中各R^4A 獨立地選自C_1-3 烷基及OH。

在一些實施例中，R⁴ 選自甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、吡唑-4-基、咪唑-4-基、1,2,3-三唑-4-基、口末啉-4-基-C_1-4 烷基、哌啶基-C_1-4 烷基、哌嗪基-C_1-4 烷基、吡咯啶基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代。

在一些實施例中，R⁴ 選自(吡咯啶-1-基)CH₂ CH₂ -、(吡咯啶-3-醇)CH₂ CH₂ -、(吡咯啶-1-基)CH₂ CH₂ CH₂ -、(3-二氟甲基吡咯啶-1-基)CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -、(哌啶-1-基)CH₂ CH₂ CH₂ -、(4-甲基哌嗪-1-基)CH₂ CH₂ CH₂ -、(4-乙基哌嗪-1-基)CH₂ CH₂ CH₂ -、及4-口末啉基丁基。

在一些實施例中，R⁴ 選自甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、二甲基胺基丙基、二乙基胺基丙基、乙基(甲基)胺基丙基、異丙基(甲基)胺基丙基、4-二甲基胺基丁基、4-乙基(甲基)胺基丁基、2,2-二氟乙基胺基丁基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基、(吡咯啶-1-基)CH₂ CH₂ -、(吡咯啶-3-醇)CH₂ CH₂ -、(吡咯啶-1-基)CH₂ CH₂ CH₂ -、(3-二氟甲基吡咯啶-1-基)CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -、(哌啶-1-基)CH₂ CH₂ CH₂ -、(4-甲基哌嗪-1-基)CH₂ CH₂ CH₂ -、(4-乙基哌嗪-1-基)CH₂ CH₂ CH₂ -、及4-口末啉基丁基。

在一些實施例中，環部分A 為5-10員雜芳基。

在一些實施例中，環部分A 為5-6員雜芳基。

在一些實施例中，環部分A 為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡啶基、或吡唑基。

在一些實施例中，環部分A 為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、吡啶-4-基、或1H-吡唑-4-基。

在一些實施例中，環部分A 為1H-吡唑-4-基。

在一些實施例中，環部分A 為1H-吡唑-4-基且環部分B 選自：

及

。

在一些實施例中，環部分A 為1H-吡唑-4-基且環部分B 為哌啶基。

在一些實施例中，p為0、1或2。

在一些實施例中，p為0或1。

在一些實施例中，p為0。

在一些實施例中，p為1。

在一些實施例中，各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、NO₂ 、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a5 、SR^a5 、NHOR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 、及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代。

在一些實施例中，各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、NO₂ 、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、OR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、S(O)₂ R^b5 、及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代。

在一些實施例中，各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a5 、及NR^c5 R^d5 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代。

在一些實施例中，各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a5 、及NR^c5 R^d5 ；且各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中，各R⁵ 獨立地選自H、C_1-3 烷基、及胺基。

在一些實施例中，各R⁵ 獨立地選自CH₃ 或NH₂ 。

在一些實施例中，各R⁵ 獨立地選自H及胺基。

在一些實施例中，各R⁵ 獨立地選自H及C_1-3 烷基。在一些實施例中：各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；且各R^b5 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代。

各R^5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a51 、SR^a51 、NHOR^a51 、C(O)R^b51 、C(O)NR^c51 R^d51 、C(O)OR^a51 、OC(O)R^b51 、OC(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(O)R^b51 、NR^c51 C(O)OR^a51 、NR^c51 C(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 S(O)₂ R^b51 、NR^c51 S(O)₂ NR^c51 R^d51 、S(O)₂ R^b51 、及S(O)₂ NR^c51 R^d51 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；各R^a51 、R^c51 、及R^d51 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；各R^b51 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；各R^5B 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a52 、SR^a52 、NHOR^a52 、C(O)R^b52 、C(O)NR^c52 R^d52 、C(O)OR^a52 、OC(O)R^b52 、OC(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 R^d52 、NR^c52 C(O)R^b52 、NR^c52 C(O)OR^a52 、NR^c52 C(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 S(O)₂ R^b52 、NR^c52 S(O)₂ NR^c52 R^d52 、S(O)₂ R^b52 、及S(O)₂ NR^c52 R^d52 ；各R^a52 、R^c52 、及R^d52 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；各R^b52 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中：各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^b5 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a51 、SR^a51 、NHOR^a51 、C(O)R^b51 、C(O)NR^c51 R^d51 、C(O)OR^a51 、OC(O)R^b51 、OC(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(O)R^b51 、NR^c51 C(O)OR^a51 、NR^c51 C(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 S(O)₂ R^b51 、NR^c51 S(O)₂ NR^c51 R^d51 、S(O)₂ R^b51 、及S(O)₂ NR^c51 R^d51 ；各R^a51 、R^c51 、及R^d51 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；且各R^b51 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中：各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；且各R^b5 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代。各R^5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a51 、及NR^c51 R^d51 ；各R^a51 、R^c51 、及R^d51 獨立地選自H及C_1-3 烷基；且各R^b51 獨立地為C_1-3 烷基。

在一些實施例中：各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基；且各R^b5 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基。

在一些實施例中： n為0、1、或2； p為0、1、或2；環部分A 選自C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、及5-10員雜芳基；環部分B 為單環4-7員雜環烷基； R¹ 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a1 、SR^a1 、及NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^b1 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^1A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 C(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^a11 、R^c11 、及R^d11 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；各R^b11 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^1B 獨立地選自H、D、及OR^a12 ；各R^a12 獨立地選自H及C_1-6 烷基； R² 選自H、鹵基、CN、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；各R³ 獨立地選自H、鹵基、C_1-3 烷基、及環丙基； R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代；各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a41 、SR^a41 、NHOR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、及S(O)₂ NR^c41 R^d41 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^b41 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^4B 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a42 、C(O)R^b42 、C(O)NR^c42 R^d42 、C(O)OR^a42 、NR^c42 R^d42 、NR^c42 C(O)R^b42 、NR^c42 C(O)OR^a42 、NR^c42 C(O)NR^c42 R^d42 、NR^c42 S(O)₂ R^b42 、NR^c42 S(O)₂ NR^c42 R^d42 、S(O)₂ R^b42 、及S(O)₂ NR^c42 R^d42 ；各R^a42 、R^c42 、及R^d42 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；各R^b42 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、NO₂ 、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a5 、SR^a5 、NHOR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 、及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；且各R^b5 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代。各R^5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a51 、SR^a51 、NHOR^a51 、C(O)R^b51 、C(O)NR^c51 R^d51 、C(O)OR^a51 、OC(O)R^b51 、OC(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(O)R^b51 、NR^c51 C(O)OR^a51 、NR^c51 C(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 S(O)₂ R^b51 、NR^c51 S(O)₂ NR^c51 R^d51 、S(O)₂ R^b51 、及S(O)₂ NR^c51 R^d51 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；各R^a51 、R^c51 、及R^d51 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；各R^b51 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；各R^5B 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a52 、SR^a52 、NHOR^a52 、C(O)R^b52 、C(O)NR^c52 R^d52 、C(O)OR^a52 、OC(O)R^b52 、OC(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 R^d52 、NR^c52 C(O)R^b52 、NR^c52 C(O)OR^a52 、NR^c52 C(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 S(O)₂ R^b52 、NR^c52 S(O)₂ NR^c52 R^d52 、S(O)₂ R^b52 、及S(O)₂ NR^c52 R^d52 ；各R^a52 、R^c52 、及R^d52 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；且各R^b52 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中： n為0、1、或2； p為0、1、或2；環部分A 選自C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、及5-10員雜芳基；環部分B 為單環4-7員雜環烷基； R¹ 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a1 及NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^b1 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^1A 獨立地選自H、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 C(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ；各R^a11 、R^c11 、及R^d11 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；各R^b11 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基； R² 選自H、鹵基、CN、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；各R³ 獨立地選自H、鹵基、C_1-3 烷基、及環丙基； R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代；各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a41 、SR^a41 、NHOR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、及S(O)₂ NR^c41 R^d41 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^b41 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^4B 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a42 、C(O)R^b42 、C(O)NR^c42 R^d42 、C(O)OR^a42 、NR^c42 R^d42 、NR^c42 C(O)R^b42 、NR^c42 C(O)OR^a42 、NR^c42 C(O)NR^c42 R^d42 、NR^c42 S(O)₂ R^b42 、NR^c42 S(O)₂ NR^c42 R^d42 、S(O)₂ R^b42 、及S(O)₂ NR^c42 R^d42 ；各R^a42 、R^c42 、及R^d42 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；各R^b42 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、NO₂ 、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a5 、SR^a5 、NHOR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 、及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；且各R^b5 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代。各R^5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a51 、SR^a51 、NHOR^a51 、C(O)R^b51 、C(O)NR^c51 R^d51 、C(O)OR^a51 、OC(O)R^b51 、OC(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(O)R^b51 、NR^c51 C(O)OR^a51 、NR^c51 C(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 S(O)₂ R^b51 、NR^c51 S(O)₂ NR^c51 R^d51 、S(O)₂ R^b51 、及S(O)₂ NR^c51 R^d51 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；各R^a51 、R^c51 、及R^d51 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；各R^b51 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；各R^5B 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a52 、SR^a52 、NHOR^a52 、C(O)R^b52 、C(O)NR^c52 R^d52 、C(O)OR^a52 、OC(O)R^b52 、OC(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 R^d52 、NR^c52 C(O)R^b52 、NR^c52 C(O)OR^a52 、NR^c52 C(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 S(O)₂ R^b52 、NR^c52 S(O)₂ NR^c52 R^d52 、S(O)₂ R^b52 、及S(O)₂ NR^c52 R^d52 ；各R^a52 、R^c52 、及R^d52 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；且各R^b52 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中： n為0、1、或2； p為0、1、或2；環部分A 選自C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、及5-10員雜芳基；環部分B 為吖呾基、吡咯啶基或哌啶基； R¹ 為H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、苯基-C_1-3 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-3 烷基、5-6員雜芳基-C_1-3 烷基、OR^a1 、SR^a1 、及NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、苯基-C_1-3 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-3 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-3 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^1A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 C(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^a11 、R^c11 、及R^d11 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；各R^b11 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^1B 獨立地選自H、D、及OR^a12 ；各R^a12 獨立地選自H及C_1-6 烷基； R² 選自H、鹵基、CN、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；各R³ 獨立地選自H、鹵基、C_1-3 烷基、及環丙基； R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代；各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、及S(O)₂ NR^c41 R^d41 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^b41 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^4B 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、OR^a42 、及NR^c42 R^d42 ；各R^a42 、R^c42 、及R^d42 獨立地選自H、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；各R^b42 獨立地選自C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基。各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、NO₂ 、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a5 、SR^a5 、NHOR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 、及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；且各R^b5 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代。各R^5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a51 、SR^a51 、NHOR^a51 、C(O)R^b51 、C(O)NR^c51 R^d51 、C(O)OR^a51 、OC(O)R^b51 、OC(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(O)R^b51 、NR^c51 C(O)OR^a51 、NR^c51 C(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 S(O)₂ R^b51 、NR^c51 S(O)₂ NR^c51 R^d51 、S(O)₂ R^b51 、及S(O)₂ NR^c51 R^d51 ；各R^a51 、R^c51 、及R^d51 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；且各R^b51 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中： n為0、1、或2； p為0、1、或2；環部分A 選自C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、及5-10員雜芳基；環部分B 為吖呾基、吡咯啶基或哌啶基； R¹ 為H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、苯基-C_1-3 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-3 烷基、5-6員雜芳基-C_1-3 烷基、OR^a1 及NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、苯基-C_1-3 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-3 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-3 烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^1A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 C(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ；各R^a11 、R^c11 、及R^d11 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；各R^b11 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基； R² 選自H、鹵基、CN、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；各R³ 獨立地選自H、鹵基、C_1-3 烷基、及環丙基； R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代；各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、及S(O)₂ NR^c41 R^d41 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^b41 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^4B 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、OR^a42 、及NR^c42 R^d42 ；各R^a42 、R^c42 、及R^d42 獨立地選自H、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；各R^b42 獨立地選自C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基。各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、NO₂ 、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a5 、SR^a5 、NHOR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 、及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；且各R^b5 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代。各R^5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a51 、SR^a51 、NHOR^a51 、C(O)R^b51 、C(O)NR^c51 R^d51 、C(O)OR^a51 、OC(O)R^b51 、OC(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(O)R^b51 、NR^c51 C(O)OR^a51 、NR^c51 C(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 S(O)₂ R^b51 、NR^c51 S(O)₂ NR^c51 R^d51 、S(O)₂ R^b51 、及S(O)₂ NR^c51 R^d51 ；各R^a51 、R^c51 、及R^d51 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；且各R^b51 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中： n為0或1； p為0或1；環部分A 為5-10員雜芳基；環部分B 為哌啶基； R¹ 為H、C_1-6 烷基、苯基、5-7員雜環烷基、OR^a1 、SR^a1 、或NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、苯基、及5-7員雜環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；且各R^1A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、OH、C_1-3 烷氧基、C_1-3 鹵烷氧基、胺基、C_1-3 烷基胺基、二(C_1-3 烷基)胺基、氰基-C_1-4 烷基、HO-C_1-4 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-4 烷基、C_3-4 環烷基、及C(O)O-C_1-4 烷基，其中該C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-3 烷氧基、C_1-3 鹵烷氧基、胺基、C_1-3 烷基胺基、二(C_1-3 烷基)胺基、C_1-3 烷氧基-C_1-4 烷基、C_3-4 環烷基、及C(O)O-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^1B 獨立地選自H、D、及O-C_1-4 烷基； R² 為H或鹵基；各R³ 獨立地選自H、F、或甲基； R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代；各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、及S(O)₂ NR^c41 R^d41 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^b41 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^4B 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、OR^a42 、及NR^c42 R^d42 ；各R^a42 、R^c42 、及R^d42 獨立地選自H、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；各R^b42 獨立地選自C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、NO₂ 、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、OR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、S(O)₂ R^b5 、及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；且各R^b5 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代。各R^5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a51 、及NR^c51 R^d51 ；各R^a51 、R^c51 、及R^d51 獨立地選自H及C_1-3 烷基；且各R^b51 獨立地為C_1-3 烷基。

在一些實施例中： n為0或1； p為0或1；環部分A 為5-10員雜芳基；環部分B 為哌啶基； R¹ 為H或OR^a1 ；各R^a1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；且各R^1A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、OH、C_1-3 烷氧基、C_1-3 鹵烷氧基、胺基、C_1-3 烷基胺基、二(C_1-3 烷基)胺基、氰基-C_1-4 烷基、HO-C_1-4 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-4 烷基、及C_3-4 環烷基； R² 為H或鹵基；各R³ 獨立地選自H、F、或甲基； R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代；各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、及S(O)₂ NR^c41 R^d41 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^b41 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^4B 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、OR^a42 、及NR^c42 R^d42 ；各R^a42 、R^c42 、及R^d42 獨立地選自H、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；各R^b42 獨立地選自C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、NO₂ 、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、OR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、S(O)₂ R^b5 、及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；且各R^b5 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代。各R^5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a51 、及NR^c51 R^d51 ；各R^a51 、R^c51 、及R^d51 獨立地選自H及C_1-3 烷基；且各R^b51 獨立地為C_1-3 烷基。

在一些實施例中： n為0或1； p為0或1；環部分A 為5-10員雜芳基；環部分B 為哌啶基； R¹ 為H或OR^a1 ；各R^a1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；且各R^1A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、OR^a11 、及C(O)OR^a11 ，其中該C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^a11 獨立地選自H及C_1-4 烷基，其中該C_1-4 烷基視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^b11 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^1B 獨立地選自H、D、及OR^a12 ；各R^a12 獨立地選自H及C_1-6 烷基； R² 為H或鹵基；各R³ 獨立地選自H、F、或甲基； R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代；各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、及S(O)₂ NR^c41 R^d41 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^b41 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^4B 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、OR^a42 、及NR^c42 R^d42 ；各R^a42 、R^c42 、及R^d42 獨立地選自H、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；各R^b42 獨立地選自C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、NO₂ 、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、OR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、S(O)₂ R^b5 、及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；且各R^b5 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及5-6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代。各R^5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a51 、及NR^c51 R^d51 ；各R^a51 、R^c51 、及R^d51 獨立地選自H及C_1-3 烷基；且各R^b51 獨立地為C_1-3 烷基。

在一些實施例中： n為0或1； p為0或1；環部分A 為具有1或2個N成環原子之5-10員雜芳基；環部分B 為哌啶基； R¹ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、苯基、5-7員雜環烷基、OR^a1 、SR^a1 、及NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、苯基、及5-7員雜環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^1A 獨立地選自D、鹵基、CN、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a11 、及C(O)OR^a11 ，其中該C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^a11 獨立地選自H及C_1-4 烷基，其中該C_1-4 烷基視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^1B 獨立地選自H、D、及O-C_1-4 烷基； R² 為H或F；各R³ 獨立地選自H或甲基； R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基；其中該C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代；各R^4A 獨立地選自H、C_1-6 烷基、OH、及NR^c41 R^d41 ；各R^c41 及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a5 、及NR^c5 R^d5 ；且各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中： n為0或1； p為0或1；環部分A 為具有1或2個N成環原子之5-10員雜芳基；環部分B 為哌啶基； R¹ 獨立地選自H及OR^a1 ；各R^a1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^1A 獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OH、C_1-3 烷氧基、及C_1-3 鹵烷氧基； R² 為H或F；各R³ 獨立地選自H或甲基； R⁴ 選自C_1-6 烷基及C_3-6 環烷基；其中該C_1-6 烷基及C_3-6 環烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代；各R^4A 獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a5 、及NR^c5 R^d5 ；且各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中，該化合物為式(II)化合物：

(II) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(IIa)化合物：

(IIa) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(IIb)化合物：

(IIb) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(III)化合物：

(III) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(IIIa)化合物：

(IIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(IIIb)化合物：

(IIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(IV)化合物：

(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X¹ 為鍵、CH₂ 、或CH₂ CH₂ ；且 X² 為鍵或CH₂ 。

在一些實施例中，該化合物為式(V)化合物:

(V) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(Va)化合物：

(Va) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(Vb)化合物:

(Vb) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(Vc)化合物：

(Vc) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(Vd)化合物：

(Vd) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(VI)化合物：

(VI) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物為式(VIa)化合物：

(VIa) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物為式(VIb)化合物：

(VIb) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物為式(VIc)化合物：

(VIc) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(VIIa)化合物：

(VIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(VIIIa)化合物：

(VIIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(VIIIb)化合物：

(VIIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(VIIIc)化合物：

(VIIIc) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(IXa)化合物：

(IXa) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(IXb)化合物：

(IXb) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式(IXc)化合物：

(IXc) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，Z為CR² 。

在一些實施例中，Z為N。

在一些實施例中，X為N；且Y為C。

在一些實施例中，X為C；且Y為N。

在一些實施例中，Z為N，X為N，且Y為C。

在一些實施例中，Z為N，X為C，且Y為N。

在一些實施例中，Z為CR² ，X為N，且Y為C。

在一些實施例中，Z為CR² ，X為C，且Y為N。

在一些實施例中，如本文所述，連接至「烷基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」、「苯基」、「環烷基」、「雜環烷基」、或「雜芳基」取代基或「-C_1-4 烷基-」及「伸烷基」連接基團之碳原子的1、2、3、4、5、6、7、或8個氫原子視情況經氘原子置換。

進一步預期，為清晰起見描述於各別實施例之內容脈絡中的某些本發明特徵亦可組合提供於單一實施例中。相反地，為簡潔起見描述於單一實施例之內容脈絡中的各種本發明特徵亦可分別地或以任何合適子組合提供。

在本說明書中之各處，描述二價連接取代基。除非另外指明，否則明確意欲各二價連接取代基包括連接取代基之正向及反向形式兩者。舉例而言，-NR(CR’R’’)_n -包括-NR(CR’R’’)_n -及-(CR’R’’)_n NR-兩者。當結構明確需要連接基團時，針對彼基團列出之馬庫西(Markush)變量應理解為連接基團。

術語「n員」(其中n為整數)通常描述某一部分中之成環原子數，其中成環原子數為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。

如本文所用，片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。取代基獨立地經選擇，且取代可在任何化學上可及之位置處。如本文所用，術語「經取代」意謂氫原子經移除且置換為取代基。單一二價取代基(例如，側氧基)可置換兩個氫原子。應理解，在既定原子處之取代受限於原子價，不超過指定原子之正常原子價且該取代產生穩定化合物。

如本文所用，術語「獨立地選自」意謂變量或取代基之每次出現在每次出現時獨立地選自適用列表。

如本文所用，片語「各『變量』獨立地選自」意謂基本上與其中「在每次出現時『變量』選自」相同。

當任何變量(例如 R^G )在化合物之任何組成或式中出現超過一次時，其在每次出現時之定義與其在其他每次出現時之定義無關。因此，舉例而言，若已顯示一基團經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代，則該基團可視情況經多至四個R^G 基團取代且R^G 在每次出現時獨立地選自R^G 之定義。

在一些實施例中，當以以下形式指定視情況存在之多個取代基時：

則應瞭解取代基R可在環上出現p次，且R在每次出現時可為不同部分。應瞭解各R基團可置換連接於環原子之任何氫原子，包括(CH₂ )_n 氫原子中之一或兩者。此外，在以上實例中，若定義變數Q包括氫，諸如當Q稱為CH₂ 、NH等時，則以上實例中之任何浮動取代基(諸如R)皆可置換Q變數之氫以及環之任何其他非可變組分中之氫。

在整篇定義中，術語「C_n-m 」指示包括端點之範圍，其中n及m為整數且指示碳數目。實例包括C_1-3 、C_1-4 、C_1-6 及其類似情形。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C_n-m 烷基」係指可為直鏈或分支鏈之具有n至m個碳的飽和烴基團。烷基部分之實例包括但不限於化學基團，諸如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n -Pr)、異丙基(i -Pr)、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高碳數同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子、或1至2個碳原子。

如本文所用，「C_n-m 烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有n至m個碳之烷基。示範性烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。在一些實施例中，烯基部分含有2至6、2至4、或2至3個碳原子。

如本文所用，「C_n-m 炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵且具有n至m個碳之烷基。示範性炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6、2至4、或2至3個碳原子。如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C_n-m 烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳。示範性烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基及第三丁氧基)及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「胺基」係指式-NH₂ 之基團。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環(例如，具有2個稠合環)。術語「C_n-m 芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基或萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。

如本文所用，「鹵基」係指F、Cl、Br、或I。在一些實施例中，鹵基為F、Cl、或Br。在一些實施例中，鹵基為F或Cl。在一些實施例中，鹵基為F。在一些實施例中，鹵基為Cl。

如本文所用，「C_n-m 鹵烷氧基」係指具有n至m個碳原子之式-O-鹵烷基之基團。示範性鹵烷氧基包括OCF₃ 及OCHF₂ 。在一些實施例中，鹵烷氧基僅經氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C_n-m 鹵烷基」係指具有一個鹵素原子至2s+1個可相同或不同之鹵素原子的烷基，其中「s」為烷基中之碳原子數，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，鹵烷基僅經氟化。在一些實施例中，鹵烷基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。示範性鹵烷基包括CF₃ 、C₂ F₅ 、CHF₂ 、CH₂ F、CCl₃ 、CHCl₂ 、C₂ Cl₅ 及其類似基團。

如本文所用，術語「C_n-m 氟烷基」係指具有一個氟原子至2s+1個氟原子之烷基，其中「s」為烷基中之碳原子數，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，氟烷基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。示範性氟烷基包括CF₃ 、C₂ F₅ 、CHF₂ 、CH₂ F及其類似基團。

如本文所用，術語「硫基」係指式-SH之基團。

如本文所用，術語「C_n-m 烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「C_n-m 烷氧基羰基」係指式-C(O)O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷氧基羰基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「C_n-m 烷基羰基」係指式-C(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基羰基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「C_n-m 烷基羰基胺基」係指式-NHC(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基羰基胺基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「C_n-m 烷氧基羰基胺基」係指式-NHC(O)O(C_n-m 烷基)之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷氧基羰基胺基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「C_n-m 烷基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)₂ -烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基磺醯基胺基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「胺基磺醯基」係指式-S(O)₂ NH₂ 之基團。

如本文所用，術語「C_n-m 烷基胺基磺醯基」係指式-S(O)₂ NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基磺醯基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「二(C_n-m 烷基)胺基磺醯基」係指式-S(O)₂ N(烷基)₂ 之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基磺醯基之各烷基獨立地具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)₂ NH₂ 之基團。

如本文所用，術語「C_n-m 烷基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)₂ NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基磺醯基胺基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「二(C_n-m 烷基)胺基羰基胺基」係指式-NHS(O)₂ N(烷基)₂ 之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基磺醯基胺基之各烷基獨立地具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)NH₂ 之基團。

如本文所用，術語「C_n-m 烷基胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基羰基胺基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「二(C_n-m 烷基)胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)N(烷基)₂ 之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基羰基胺基之各烷基獨立地具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「C_n-m 烷基胺甲醯基」係指式-C(O)-NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺甲醯基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「C_n-m 烷基硫基」係指式-S-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基硫基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「C_n-m 烷基亞磺醯基」係指式-S(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基亞磺醯基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「C_n-m 烷基磺醯基」係指式-S(O)₂ -烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基磺醯基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「氰基C_n-m 烷基」係指式-(C_n-m 伸烷基)-CN之基團，其中該伸烷基具有n至m個碳原子。如本文所用，術語「氰基-C_1-6 烷基」係指式-(C_1-6 伸烷基)-CN之基團。如本文所用，術語「氰基-C_1-3 烷基」係指式-(C_1-3 伸烷基)-CN之基團。

如本文所用，術語「HO-C_n-m 烷基」係指式-(C_n-m 伸烷基)-OH之基團，其中該伸烷基具有n至m個碳原子。如本文所用，術語「HO-C_1-3 烷基」係指式-(C_1-3 伸烷基)-OH之基團。

如本文所用，術語「C_n-m 烷氧基-C_o-p 烷基」係指式-(C_n-m 伸烷基)-O(C_o-p 烷基)之基團，其中該伸烷基具有n至m個碳原子且該烷基具有o至p個碳原子。如本文所用，術語「C_1-6 烷氧基-C_1-6 烷基」係指式-(C_1-6 伸烷基)-O(C_1-6 烷基)之基團。如本文所用，術語「C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基」係指式-(C_1-3 伸烷基)-O(C_1-3 烷基)之基團。

如本文所用，術語「羧基」係指式-C(O)OH之基團。

如本文所用，術語「二(C_n-m 烷基)胺基」係指式-N(烷基)₂ 之基團，其中兩個烷基各自獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基之各烷基獨立地具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「二(C_n-m 烷基)胺甲醯基」係指式-C(O)N(烷基)₂ 之基團，其中兩個烷基各自獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺甲醯基之各烷基獨立地具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「C_n-m 烷基羰基氧基」係指式-OC(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基羰基氧基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，「胺基羰基氧基」係指式-OC(O)-NH₂ 之基團。

如本文所用，「C_n-m 烷基胺基羰基氧基」係指式-OC(O)-NH-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基羰基氧基之烷基具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「二(C_n-m 烷基)胺基羰基氧基」係指式-OC(O)-N(烷基)₂ 之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基羰基氧基之各烷基獨立地具有1至6、1至4、或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「C_n-m 烷氧基羰基胺基」係指式-NHC(O)-O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。

如本文所用，術語「胺甲醯基」係指式-C(O)NH₂ 之基團。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(O)-基團。

如本文所用，「環烷基」係指包括環化烷基及/或烯基之非芳族環狀烴。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基團、螺環、及橋接環(例如橋接雙環烷基)。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基或硫離子基(例如C(O)或C(S))取代。環烷基之定義中亦包括一或多個芳族環稠合於環烷基環(亦即具有與環烷基環共用之鍵)之部分，例如環戊烷、環己烷及其類似物之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子(包括該稠合芳族環之成環原子)經連接。環烷基可具有3、4、5、6、7、8、9或10個成環碳(亦即，C_3-10 )。在一些實施例中，環烷基為C_3-10 單環或雙環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C_3-7 單環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C_4-7 單環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C_4-10 螺環或橋接環環烷基(例如，橋接雙環烷基)。示範性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚四烯基、降冰片基、降蒎烷基、降蒈烷基、立方烷、金剛烷、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、螺環[3.3]庚基、及類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

如本文所用，「雜芳基」係指具有至少一個選自N、O、或S之雜原子環成員之單環或多環(例如，具有2、3、或4個稠合環)。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N可為N氧化物。在一些實施例中，雜芳基為具有1、2、3、或4個獨立地選自N、O、及S之雜原子環成員之5-10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1或2個選自N、O、及S之雜原子環成員之5-6單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基含有5至10或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至4個成環雜原子、1至3個成環雜原子、1至2個成環雜原子或1個成環雜原子。當雜芳基含有一個以上雜原子環成員時，該等雜原子可相同或不同。示範性雜芳基包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡口井基、嗒口井、吡咯劑、吡唑基、唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、三嗪基、噻吩并[3,2-b ]吡啶基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、1,5-口奈啶、1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶基、噁二唑( 例如， 1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、1,2-二氫-1,2-氮雜硼基及類似基團。

如本文所用，「雜環烷基」係指具有至少一個非芳族環(飽和或部分不飽和環)之單環或多環雜環，其中該雜環烷基之成環碳原子中之一或多者經選自N、O、或S之雜原子置換，且其中該雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經一或多個側氧基或硫離子基(例如，C(O)、S(O)、C(S)、或S(O)₂ 等)取代。雜環烷基可包括單環或多環(例如具有2個稠合環)系統。雜環烷基中包括單環及多環4-10員、4-7員、及5-6員雜環烷基。雜環烷基亦可包括螺環及橋接環。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。

雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個稠合於非芳族雜環(亦即具有與非芳族雜環共用之鍵)之芳族環之部分，例如哌啶、嗎啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可透過任何成環原子(包括該稠合芳族環之成環原子)來連接。在一些實施例中，雜環烷基含有4至10個成環雜原子、4至7個成環雜原子、4至6個成環雜原子或5至6個成環雜原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至4雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。

在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2、3、或4個獨立地選自N、O、及S之成環雜原子之4-10員單環、雙環或三環雜環烷基，其中1、2、3、或4個成環碳或雜原子可視情況經一或多個側氧基或硫離子基取代。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2、3、或4個獨立地選自N、O、及S之成環雜原子之4-10員雙環雜環烷基，其中1、2、3、或4個成環碳或雜原子可視情況經一或多個側氧基或硫離子基取代。在一些實施例中雜環烷基為具有1或2個獨立地選自N、O、及S之成環雜原子之4-7員單環雜環烷基，且其中1、2、或3個成環碳或雜原子可視情況經一或多個側氧基或硫離子基取代。在一些實施例中，雜環烷基為具有1或2個獨立地選自N、O、S、及B之雜原子且具有一或多個氧化環成員之單環4-6員雜環烷基。

雜環烷基之實例包括吡咯啶-2-酮、1,3-異口咢唑啶-2-酮、吡喃基、四氫吡喃、氧呾基、吖呾基、口末啉基、硫代口末啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡咯啶基、異口咢唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、口咢唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、氮口半基、苯并氮口半、1,2,3,4-四氫異喹啉、氮雜雙環[3.1.0]己基、二氮雜雙環[3.1.0]己基、氧雜雙環[2.1.1]己基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、氧雜雙環[2.2.2]辛基、氮雜雙環[2.2.2]辛基、氮雜金剛烷基、二氮雜金剛烷基、氧雜-金剛烷基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[3.3]庚基、氧雜-氮雜螺[3.3]庚基、氮雜螺[3.4]辛基、二氮雜螺[3.4]辛基、氧雜-氮雜螺[3.4]辛基、氮雜螺[2.5]辛基、二氮雜螺[2.5]辛基、氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[4.4]壬基、氧雜-氮雜螺[4.4]壬基、氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜螺[4.4]壬基、氧雜-氮雜螺[4.4]壬基、及類似基團。

如本文所用，「C_o-p 環烷基-C_n-m 烷基-」係指式環烷基-伸烷基-之基團，其中該環烷基具有o至p個碳原子且該伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。

如本文所用，「C_o-p 芳基-C_n-m 烷基-」係指式芳基-伸烷基-之基團，其中該芳基具有o至p個碳環成員且該伸烷基具有n至m個碳原子。

如本文所用，「雜芳基-C_n-m 烷基-」係指式雜芳基-伸烷基-之基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。

如本文所用，「雜環烷基-C_n-m 烷基-」係指式雜環烷基-伸烷基-之基團，其中伸烷基具有n至m個碳原子。

如本文所用，術語「伸烷基」係指二價直鏈或支鏈烷基連接基團。「伸烷基」之實例包括亞甲基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基及類似基團。

如本文所用，術語「伸烯基」係指二價直鏈或支鏈烯基連接基團。「伸烯基」之實例包括乙烯-1,1-二基、乙烯-1,2-二基、丙烯-1,3-二基、2-丁烯-1,4-二基、3-戊烯-1,5-二基、3-己烯-1,6-二基、3-己烯-1,5-二基、及類似基團。

如本文所用，術語「伸炔基」係指二價直鏈或支鏈炔基連接基團。「伸炔基」之實例包括丙炔-1,3-二基、2-丁炔-1,4-二基、3-戊炔-1,5-二基、3-己炔-1,6-二基、3-己炔-1,5-二基、及類似基團。

如本文所用，「烷基連接基團」為二價直鏈或支鏈烷基連接基團(「伸烷基」)。舉例而言，「C_o-p 環烷基-C_n-m 烷基-」、「C_o-p 芳基-C_n-m 烷基-」、「苯基-C_n-m 烷基-」、「雜芳基-C_n-m 烷基-」、及「雜環烷基-C_n-m 烷基-」含有烷基連接基團。「烷基連接基團」或「伸烷基」之實例包括亞甲基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基及類似基團。

如本文所用，術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子(亦即，=O)，當連接於碳時形成羰基(例如，C=O或C(O))，或連接於氮或硫雜原子，從而形成亞硝基、亞磺醯基或磺醯基。

在某些場合，定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可連接至任何環成員，其限制條件在於不超過原子之價數。舉例而言，氮雜環丁烷環可在該環之任何位置處經連接，而吡啶-3-基環在3-位置處經連接。

本文所述之化合物可為非對稱的(例如，具有一或多個立構中心)。除非另外指示，否則意指所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有非對稱取代之碳原子的本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。關於如何由光學活性起始材料製備光學活性形式之方法為此項技術中已知的，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構物亦可存在於本文所述之化合物中，且所有此等穩定異構物皆涵蓋在本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構體經描述且可以異構體混合物形式或以經分離之異構體形式分離。在一些實施例中，該化合物具有(R)-組態。在一些實施例中，該化合物具有(S)-組態。本文所提供之式(例如，式(I)、(II)等)包括該等化合物之立體異構物。

化合物之外消旋混合物的解析可藉由此項技術中已知之多種方法中的任一種來進行。示範性方法包括使用對掌性拆分酸之分步再結晶，該對掌性拆分酸為一種光學活性、成鹽有機酸。用於分步再結晶方法之合適解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸之D及L形式，或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適合用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苄胺之立體異構體純形式(例如，S及R形式，或非對映異構體純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃素、麻黃素、N-甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。

外消旋混合物之解析亦可藉由在填充有光學活性解析劑(例如硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。合適之溶離溶劑組成物可由熟習此項技術者確定。

本文所提供之化合物亦包括互變異構體形式。互變異構體形式由單鍵與相鄰雙鍵交換並伴隨質子遷移而產生。互變異構體形式包括質子轉移互變異構體，其為具有相同經驗式及總電荷之異構體質子化狀態。示範性質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對、及其中質子可佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置之環形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚、2-羥基吡啶及2-吡啶酮、及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構體形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。

所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可連同諸如水及溶劑之其他物質一起發現(例如，水合物及溶劑合物)或可經分離。

在一些實施例中，化合物製備可涉及添加酸或鹼以影響例如對所要反應之催化作用或諸如酸加成鹽之鹽形式之形成。

在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂化合物自其形成或偵測時所處之環境至少部分或實質上分離。部分分離可包括例如本文所提供之化合物增濃之組成物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%的本文所提供之化合物或其鹽之組成物。用於分離化合物及其鹽之方法係此項技術中常規的。

如本文所用，術語「化合物」意謂包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另外規定，否則由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構體形式之本文化合物意欲包括其他互變異構體形式。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內適合與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，符合合理的效益/風險比之彼等化合物、材料、組成物及/或劑型。

本申請案亦包括本文所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由使現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而經改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括由例如無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之遊離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水或有機溶劑或兩者之混合物中反應來製備；一般而言，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)之非水性介質較佳。合適之鹽的清單發現於Remington’s Pharmaceutical Sciences , 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science , 66, 2 (1977)中，各以引用之方式全文併入本文中。合成

如熟悉此項技藝者應瞭解，本文所提供之化合物(包括其鹽及N-氧化物)可使用已知有機合成技術製備且可根據眾多可能d合成途徑(諸如以下流程中所提供之合成途徑)中之任一者來合成。

製備本文所述之化合物的反應可在合適的溶劑中進行，該等溶劑可容易由熟習有機合成之技術者選擇。在進行反應之溫度，例如可自溶劑之冷凍溫度變動至溶劑之沸騰溫度之溫度下，合適之溶劑可實質上不與起始材料(反應物)、中間物或產物反應。給定的反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。視具體反應步驟而定，用於具體反應步驟之合適的溶劑可由熟練技術人員選擇。

如本文所用，表述「環境溫度」或「室溫」或「rt」為此項技術中所瞭解，且通常指溫度(例如反應溫度)大約為進行反應所處之空間之溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。

製備本發明化合物可涉及各種化學基團之保護及脫除保護。對保護與去保護之需要以及對適當保護基之選擇容易由熟習此項技術者確定。保護基之化學描述於(例如)以下中：Kocienski,Protecting Groups , (Thieme, 2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry , (Oxford University Press, 2000)；Smith等人,March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , 第6版 (Wiley, 2007)；Peturssion等人, 「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」,J. Chem. Educ. , 1997,74 (11), 1297；及Wuts等人,Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, (Wiley, 2006)。

反應可根據此項技術中已知之任何合適的方法監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段，諸如核磁共振光譜法(例如¹ H或¹³ C)、紅外光譜法、分光光度法(例如紫外-可見)、質譜法；或藉由層析方法，諸如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜法(LCMS)或薄層層析(TLC)進行監測。化合物可由熟習此項技術者藉由多種方法純化，該等方法包括高效液相層析(HPLC)及正相矽石層析。

以下流程提供與製備本發明化合物有關之一般指導。熟習此項技術者將瞭解可使用製備各種本發明化合物之有機化學之一般知識對該等流程中所示之製劑進行修改或優化。

可使用如流程 1 中所展示之方法合成式1-5 化合物。使適當芳基鹵化物1-1 與硼酸/酯1-2 進行經鈀催化之交叉偶合反應，得到式1-3 化合物。經過渡金屬(包括但不限於Pd及Cu)催化之C-N鍵形成反應產生式1-5 化合物。流程 1.

亦可使用如流程 2 中所展示之方法合成式2-10 化合物。用碳異硫氰酸O-乙酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)2-2 親核取代化合物2-1 ，得到中間物化合物2-3 。使用羥胺鹽酸鹽/DIPEA使2-3 環化，可提供胺基雙環核2-4 。使化合物2-4 與硼酸/酯2-5 進行經鈀催化之交叉偶合反應，得到式2-6 化合物。使化合物2-6 發生山德邁耳(Sandmeyer)溴化，生成芳基溴化物2-7 ，其可在經過渡金屬催化之C-N鍵形成反應條件下與胺基化合物2-8 反應，以提供化合物2-10 。或者，式2-10 化合物可使用還原性胺化方案直接由胺基化合物2-6 生成。流程 2.

可使用如流程 3 中所展示之方法合成式3-10 化合物。用碳異硫氰酸O-乙酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)3-2 親核取代化合物3-1 ，得到中間物化合物3-3 。使用羥胺鹽酸鹽/DIPEA使3-3 環化，可提供胺基雙環核3-4 。使化合物3-4 與硼酸/酯3-5 進行經鈀催化之交叉偶合反應，得到式3-6 化合物。使化合物3-6 發生山德邁耳(Sandmeyer)溴化，生成芳基溴化物3-7 ，其可在經過渡金屬催化之C-N鍵形成反應條件下與胺基化合物3-8 反應，以提供化合物3-10 。或者，式3-10 化合物可使用還原性胺化方案直接由胺基化合物3-6 生成。流程 3.

使用方法

本揭露之化合物可抑制CDK2且因此可用於治療其中潛在病理完全或部分由CDK2介導之疾病。此類疾病包括癌症及其他具有增殖障礙之疾病。在一些實施例中，本揭露提供使用使癌性腫瘤之生長受到抑制之式(I)化合物或其鹽在活體內治療個體或患者。式(I)化合物或如本文所述之任何式之化合物或如任何請求項所陳述及本文所述之化合物或其鹽可用於抑制具有活化CDK2激酶活性之異常的癌性腫瘤之生長。該等癌性腫瘤包括但不限於特徵在於CCNE1之擴增或過表現之疾病(例如，癌症)，諸如卵巢癌、子宮肉瘤及乳癌，及特徵在於p27失活之疾病，諸如乳癌及黑色素瘤。因此，在該等方法之一些實施例中，該患者先前已確定具有週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或在自人類受試者獲得之生物樣品中高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準。或者，式(I)化合物或如本文所述之任何式之化合物或如任何請求項所陳述及本文所述之化合物或其鹽可與如下文所述之其他劑或標準癌症治療結合使用。在一個實施例中，本揭露提供一種用於在活體外抑制腫瘤細胞生長之方法。該方法包括使腫瘤細胞在活體外與式(I)化合物或如本文所述之任何式之化合物或如任何請求項所陳述及本文所述之化合物或其鹽接觸。在另一個實施例中，本揭露提供一種用於抑制在個體或患者中具有CCNE1擴增及過表現之腫瘤細胞之生長的方法。該方法包括向有此需要之該個體或患者投與治療有效量之式(I)化合物或如本文所述之任何式之化合物或如任何請求項所陳述及本文所述之化合物或其鹽或立體異構物。

在一些實施例中，本文提供一種抑制CDK2之方法，該方法包含使該CDK2與式(I)化合物或如本文所述之任何式之化合物或如任何請求項所陳述及本文所述之化合物或其鹽接觸。在一些實施例中，本文提供一種抑制患者中之CDK2之方法，該方法包含向該患者投與式(I)化合物或如本文所述之任何式之化合物、如任何請求項所陳述及本文所述之化合物或其鹽。

在一些實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法。該方法包括向(有此需要)患者投與治療有效量之式(I)化合物或如本文所述之任何式之化合物、如任何請求項所陳述及本文所述之化合物或其鹽。在另一個實施例中，該癌症之特徵在於CCNE1之擴增或過表現。在一些實施例中，該癌症為特徵在於CCNE1之擴增或過表現之卵巢癌或乳癌。

在一些實施例中，本文提供一種治療患者中與CDK2相關聯之疾病或病症之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物或如本文所述之任何式之化合物、如任何請求項所陳述及本文所述之化合物或其鹽。在一些實施例中，與CDK2相關聯之疾病或病症與週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或CCNE1之過表現相關聯。

在一些實施例中，與CDK2相關聯之疾病或病症為N-myc經擴增之神經胚細胞瘤細胞(參見Molenaar等人,Proc Natl Acad Sci USA 106(31): 12968-12973)、K-Ras突變體肺癌(參見Hu, S.等人,Mol Cancer Ther, 2015. 14(11): 2576-85、及具有FBW7突變及CCNE1過表現之癌症(參見Takada等人,Cancer Res , 2017.77 (18): 4881-4893)。

在一些實施例中，與CDK2相關聯之疾病或病症為肺鱗狀細胞癌、肺腺癌、胰臟腺癌、乳腺浸潤性癌、子宮癌肉瘤、卵巢漿液性囊腺癌、胃腺癌、食道癌、膀胱尿路上皮癌、間皮瘤、或肉瘤。

在一些實施例中，與CDK2相關聯之疾病或病症為肺腺癌、乳腺浸潤性癌、子宮癌肉瘤、卵巢漿液性囊腺癌、或胃腺癌。

在一些實施例中，與CDK2相關聯之疾病或病症為腺癌、癌、或囊腺癌。

在一些實施例中，與CDK2相關聯之疾病或病症為子宮癌、卵巢癌、胃癌、食道癌、肺癌、膀胱癌、胰臟癌、或乳癌。

在一些實施例中，與CDK2相關聯之疾病或病症為癌症。

在一些實施例中，該癌症之特徵在於CCNE1之擴增或過表現。在一些實施例中，該癌症為特徵在於CCNE1之擴增或過表現之卵巢癌或乳癌。

在一些實施例中，乳癌為化學療法或放射療法抗性乳癌、內分泌抗性乳癌、曲妥珠單抗抗性乳癌、或表現出對CDK4/6抑制之原發性或獲得性抗性之乳癌。在一些實施例中，乳癌為晚期或轉移乳癌。

可使用本揭露之化合物治療之癌症之實例包括但不限於骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸部癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛區癌、胃癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌(carcinoma of the endometrium)、子宮內膜癌(endometrial cancer)、子宮頸癌、陰道癌、會陰癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病)、兒童實體瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、經環境誘導型癌症(包括經石綿誘導之彼等癌症)、及該等癌症之組合。本揭露之化合物亦可用於治療轉移癌。

在一些實施例中，可用本揭露之化合物治療之癌症包括黑色素瘤(例如，轉移性惡性黑色素瘤、BRAF及HSP90抑制抗性黑色素瘤)、腎癌(例如，透明細胞癌)、前列腺癌(例如，激素難治性前列腺腺癌)、乳癌、結腸癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、鱗狀細胞頭頸部癌、尿路上皮癌(例如，膀胱癌)及具有高微衛星不穩定性(MSI^高 )之癌症。另外，本揭露包括難治性或復發性惡性腫瘤，其生長可使用本揭露之化合物來抑制。

在一些實施例中，可使用本揭露之化合物治療之癌症包括但不限於實體瘤(例如，前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、神經膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液學癌症(例如，淋巴瘤、白血病，諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨隨性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、被套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括濾泡性淋巴瘤，包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。

在一些實施例中，可使用本揭露之化合物治療之癌症包括但不限於膽管癌(cholangiocarcinoma)、膽管癌(bile duct cancer)、三陰性乳癌、橫紋肌肉瘤、小細胞肺癌、平滑肌肉瘤、肝細胞癌、Ewing氏肉瘤、腦癌、腦腫瘤、星細胞瘤、神經胚細胞瘤、神經纖維瘤、基底細胞癌、軟骨肉瘤、上皮樣肉瘤、眼癌、輸卵管癌、胃腸癌、胃腸基質瘤、毛細胞白血病、腸癌、胰島細胞癌、口腔癌、口癌、喉癌、喉頭癌、唇癌、間皮瘤、頸癌、鼻腔癌、眼癌、眼黑色素瘤、盆腔癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、竇癌、脊髓癌、舌癌、乳腺小管癌、尿道癌、及尿道癌。

在一些實施例中，本揭露之化合物可用於治療鐮形血球疾病及鐮形血球貧血症。

在一些實施例中，可使用本揭露之化合物治療之疾病及適應症包括但不限於血液學癌症、肉瘤、肺癌、胃腸癌、生殖泌尿道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌、及皮膚癌。

示範性血液學癌症包括淋巴瘤及白細胞，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、被套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生病(例如，原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅細胞增多(PV)、及原發性血小板增多症(ET))、骨髓異常增生症候群(MDS)、T細胞急性淋巴胚細胞性淋巴瘤(T-ALL)、及多發性骨髓瘤(MM)。

示範性肉瘤包括軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤(rhabdomyoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdosarcoma)、纖維瘤、脂瘤、錯構瘤、及畸胎瘤。

示範性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、支氣管癌、鱗狀細胞腺癌、未分化小細胞腺癌、未分化大細胞腺癌、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨瘤性錯構瘤、及間皮瘤。

示範性胃腸癌包括食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、vip瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、及結腸直腸癌。

示範性生殖泌尿道癌包括腎癌(腺癌、威爾姆斯瘤(Wilm’s tumor)[腎胚細胞瘤])、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、及睾丸癌(精細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂瘤)。

示範性肝癌包括肝細胞瘤(肝細胞癌瘤)、膽管癌、肝母細胞癌、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、及血管瘤。

示範性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤索脊瘤、骨軟骨瘤(osteochronfroma)(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤、及巨細胞瘤

示範性神經系統癌症包括頭骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦脊髓膜癌(腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤(meningiosarcoma)、神經膠瘤病)、腦癌(星狀細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(鬆果腺瘤)、神經膠母細胞瘤、神經膠母細胞瘤多形物、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、網膜芽細胞瘤、先天瘤)、及脊髓癌(神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)、以及神經胚細胞瘤及Lhermitte-Duclos病。

示範性婦科癌症包括子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(宮頸癌、腫瘤前宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(嚴重囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒細胞及卵泡膜細胞腫瘤、Sertoli-Leydig細胞腫瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤))、及輸卵管癌(癌)。

示範性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、Merkel細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、痣發育不良痣、脂瘤、血管瘤、皮纖維瘤、及瘢瘤。在一些實施例中，可使用本揭露之化合物治療之疾病及適應症包括但不限於鐮形血球疾病(例如鐮形血球貧血症)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睾丸癌、膽道癌、食道癌、及尿路上皮癌。

據信式(I)化合物或其任何實施例可具有令人滿意之藥理學曲線及有希望之生物醫藥學性質，諸如毒理學曲線、代謝及藥物代謝動力學性質、溶解度及滲透性。應瞭解適當生物醫藥學性質之確定係在熟習此項技術者之知識範圍內，例如測定細胞中之細胞毒性或某些靶標或通道之抑制以確定潛在毒性。

可互換使用之術語「個體」、「患者」或「受試者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。

片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引發研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師所尋求之生物反應或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量。

如本文所用，術語「治療(treating或treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如在正經歷或顯示疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體中抑制疾病、疾患或病症(亦即，遏制病理及/或症狀之進一步發展)；及(2)改善疾病；例如在正經歷或顯示疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體中改善疾病、疾患或病症(亦即，逆轉病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。

在一些實施例中，本發明之化合物可用於預防或降低發展本文所提及之任何疾病之風險；例如，在可易患疾病、疾患或病症但尚未經歷或顯示該疾病之病理或症狀之個體中預防或降低發展該疾病、疾患或病症之風險。組合療法 I. 癌症療法

癌細胞之生長及存活可受多重傳訊途徑之功能異常之影響。因此，組合不同的酶/蛋白質/受體抑制劑係有用的，它們表現出對其調節活性之靶標的不同偏好，以便治療此類疾患。靶向一個以上傳訊途徑(或參與給定傳訊途徑之一種以上生物分子)可降低在細胞群中出現抗藥性之可能性及/或減小治療之毒性。

一或多種額外醫藥劑，諸如例如化學治療劑、抗炎劑、類固醇、免疫抑制劑、免疫-腫瘤學藥劑、代謝酶抑制劑、趨化介素受體抑制劑、及磷酸酶抑制劑，以及靶向療法，諸如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF、FAK、及CDK4/6激酶抑制劑，諸如例如WO 2006/056399中所述之彼等抑制劑，皆可與本揭露之化合物組合使用以用於治療CDK2相關疾病、病症或疾患。諸如治療抗體之其他劑可與本揭露之化合物組合使用以用於治療CDK2相關疾病、病症或疾患。該一或多種另外的醫藥劑可同時或依次向患者投與。

在一些實施例中，CDK2抑制劑與BCL2抑制劑或CDK4/6抑制劑組合投與或使用。

如本文所揭示之化合物可與一或多種其他酶/蛋白/受體抑制劑療法組合使用以用於治療疾病諸如癌症及本文所述之其他疾病或病症。可用組合療法治療的疾病及適應症之實例包括如本文所述之彼等。癌症之實例包括實體瘤及非實體瘤，諸如液體腫瘤及血液癌症。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。舉例而言，本揭露之化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合以用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK4/6、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K (α、β、γ、δ、及多重或選擇性)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。舉例而言，本揭露之化合物可與以下抑制劑中之一或多者組合以用於治療癌症或感染。可與本揭露之化合物組合以用於治療癌症及感染之抑制劑的非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如培米替尼(pemigatinib) (INCB54828)、INCB62079)、EGFR抑制劑(亦稱為ErB-1或HER-1；例如埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、奧希替尼(orsimertinib)、西妥昔單抗、奈昔木單抗(necitumumab)、或帕尼單抗(panitumumab))、VEGFR抑制劑或路徑阻斷劑(例如貝伐單抗(bevacizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、瑞格非尼(regorafenib)、普納替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、侖伐替尼(lenvatinib)、ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept))、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)、瑞卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)或尼拉帕尼(niraparib))、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如魯索替尼(ruxolitinib)或巴瑞替尼(baricitinib)；JAK1，例如伊他替尼(itacitinib) (INCB39110)、INCB052793、或INCB054707)、IDO抑制劑(例如艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919、或BMS-986205、MK7162)、LSD1抑制劑(例如GSK2979552、INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如，parsaclisib (INCB50465) or INCB50797)、PI3K-γ抑制劑諸如PI3K-γ選擇性抑制劑、Pim抑制劑(例如 INCB53914)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl、及Mer；例如INCB081776)、腺苷受體拮抗劑(例如，A2a/A2b受體拮抗劑)、HPK1抑制劑、趨化介素受體抑制劑(例如CCR2或CCR5抑制劑)、SHP1/2磷酸酶抑制劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑(HDAC)諸如HDAC8抑制劑、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及額外末端家族成員抑制劑(例如，溴域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)、c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼(capmatinib))、抗CD19抗體(例如他法替他單抗(tafasitamab))、ALK2抑制劑(例如INCB00928)；或其組合。

在一些實施例中，本文所述之化合物或鹽與PI3Kδ抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所述之化合物或鹽與JAK抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所述之化合物或鹽與JAK1或JAK2抑制劑(例如，巴瑞替尼或魯索替尼)一起投與。在一些實施例中，本文所述之化合物或鹽與JAK1抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所述之化合物或鹽與JAK1抑制劑一起投與，該抑制劑選擇性超過JAK2。

用於組合療法中之示範性抗體包括但不限於曲妥珠單抗(trastuzumab) (例如抗HER2)、雷珠單抗(ranibizumab) (例如抗VEGF-A)、貝伐單抗(bevacizumab) (AVASTIN^TM ，例如抗VEGF)、帕尼單抗(panitumumab) (例如抗EGFR)、西妥昔單抗(cetuximab) (例如抗EGFR)、利妥星(rituxan) (例如抗CD20)、及針對c-MET之抗體。

以下劑中之一或多者可與本揭露之化合物組合使用且提呈為非限制性清單：細胞生長抑制劑、順鉑、阿黴素(doxorubicin)、紫杉特爾(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依妥普賽(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、開普拓(camptosar)、拓撲替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、依波司酮(epothilones)、它莫西芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、甲胺蝶呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSA^TM (吉非替尼)、TARCEVA^TM (埃羅替尼)、EGFR抗體、內含子、ara-C、阿德力黴素(adriamycin)、環磷醯胺(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、依弗醯胺(ifosfamide)、黴法蘭(melphalan)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、溴丙哌嗪(pipobroman)、三伸乙三聚氰胺(triethylenemelamine)、三伸乙硫磷胺(triethylenethiophosphoramine)、二甲磺酸丁酯(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈球黴素(streptozocin)、達卡巴仁(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、阿拉伯糖基胞嘧啶(cytarabine)、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、甲醯四氫葉酸(leucovirin)、ELOXATIN™(奧沙利鉑)、噴司他汀(pentostatine)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博來黴素(bleomycin)、放線黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、光輝黴素(mithramycin)、脫氧肋間型黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、L-天門冬醯胺酸酶(L-Asparaginase)、坦尼坡賽17(teniposide 17)、α-乙炔雌二醇、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睾固酮(testosterone)、潑尼松(Prednisone)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、屈他雄酮丙酸酯(Dromostanolone propionate)、睾內酯、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、甲基睾固酮(methyltestosterone)、潑尼松龍(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥助孕酮(hydroxyprogesterone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、雌二醇氮芥(estramustine)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、柳培林(leuprolide)、氟塔醯胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑(carboplatin)、羥基脲(hydroxyurea)、胺苯吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、溫諾平(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、凱西他賓(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、度洛昔芬(droloxafine)、六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)、安維汀(avastin)、HERCEPTIN^TM (曲妥珠單抗)、BEXXAR^TM (托西莫單抗)、VELCADE^TM (硼替佐米)、ZEVALIN^TM (替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))、TRISENOX^TM (三氧化二砷)、XELODA^TM (卡培他濱)、長春瑞濱(vinorelbine)、卟吩姆(porfimer)、ERBITUX^TM (西妥昔單抗)、硫替派(thiotepa)、六甲蜜胺(altretamine)、美法侖(melphalan)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、來曲唑(lerozole)、氟維司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、異環磷醯胺(ifosfomide)、利妥昔單抗(rituximab)、C225 (西妥昔單抗)、坎帕斯(Campath) (阿侖單抗(alemtuzumab))、氯法拉濱(clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿非迪黴素(aphidicolon)、利妥星(rituxan)、舒尼替尼、達沙替尼(dasatinib)、替紮他濱(tezacitabine)、Sml1、氟達拉賓、噴司他汀、曲平(triapine)、代多克斯(didox)、曲米多克斯(trimidox)、阿米多克斯(amidox)、3-AP、及MDL-101,731。

本揭露之化合物可進一步與例如藉由以下方式進行之其他治療癌症之方法組合使用：例如化學療法、放射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、雙特異性或多特異性抗體、抗體藥物結合物、過繼性T細胞轉移、Toll受體促效劑、RIG促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子藥物(包括沙利度胺或JAK1/2抑制劑)、PI3Kδ抑制劑、及其類似物。該等化合物可與一或多種抗癌藥物(諸如化學治療劑)組合投與。化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬醯胺酸酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼(baricitinib)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈劑型白消安(busulfan intravenous)、口服劑型白消安(busulfan oral)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-毒素連接物(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a (interferon alfa 2a)、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸南諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾菲單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、魯索替尼、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、蘋果酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾內酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、硫替派(thiotepa)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。

化學治療劑之額外實例包括蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米(bortezomib))、沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(revlimid)；及DNA損傷劑，諸如美法侖、阿黴素、環磷醯胺、長春新鹼、依妥普賽、卡莫司汀及其類似物。

示範性類固醇包括皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)或潑尼松。

示範性Bcr-Abl抑制劑包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVAC™)、尼羅替尼、達沙替、博舒替尼、及普納替尼、及醫藥學上可接受之鹽。其他示範性合適Bcr-Abl抑制劑包括美國專利第5,521,184號、WO 04/005281及U.S.第60/578,491號中揭示之屬類及種類之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

示範性合適Flt-3抑制劑包括米哚妥林(midostaurin)、來他替尼(lestaurtinib)、利尼伐尼(linifanib)、舒尼替尼(sunitinib)、蘋果酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、索拉非尼(sorafenib)、奎紮替尼(quizartinib)、克瑞拉尼布(crenolanib)、普瑞替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、PLX3397及ASP2215、及其醫藥學上可接受之鹽。其他示範性合適Flt-3抑制劑包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

示範性合適RAF抑制劑包括達拉非尼、索拉非尼、及威羅菲尼(vemurafenib)、及其醫藥學上可接受之鹽。其他示範性合適RAF抑制劑包括如WO 00/09495及WO 05/028444中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

示範性合適FAK抑制劑包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520、及GSK2256098、及其醫藥學上可接受之鹽。其他示範性合適FAK抑制劑包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

示範性合適CDK4/6抑制劑包括帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、trilaciclib、lerociclib、及阿貝西尼(abemaciclib)、及其醫藥學上可接受之鹽。其他示範性合適CDK4/6抑制劑包括如WO 09/085185、WO 12/129344、WO 11/101409、WO 03/062236、WO 10/075074、及WO 12/061156中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本揭露之化合物可與包括伊馬替尼(imatinib)之一或多種其他激酶抑制劑組合使用以尤其用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑有抗性之患者。

在一些實施例中，本揭露之化合物可在癌症治療中與化學治療劑組合使用，且如與對單獨化學治療劑之反應相比可改良治療反應，而不加劇其毒性效應。在一些實施例中，本揭露之化合物可與本文所提供之化學治療劑組合使用。例如，用於治療多發性骨髓瘤之額外醫藥劑可包括不限於美法侖、美法侖加潑尼松[MP]、阿黴素、地塞米松及萬科(硼替佐米)。用於治療多發性骨髓瘤之其他額外劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。在一些實施例中，該劑為烷化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷化劑的實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑是卡非佐米。在一些實施例中，皮質類固醇是地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑是來那度胺(LEN)或泊馬度胺(POM)。累加或協同效應為將本揭露之CDK2抑制劑與另一劑組合之所要結果。

該等劑可與本發明化合物組合於單一或連續劑型中，或該等劑可以單獨劑型同時或依序投與。

本揭露之化合物可與一或多種其他抑制劑或用於治療感染之一或多種療法組合使用。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。

在一些實施例中，諸如地塞米松之皮質類固醇與本揭露之化合物組合投與患者，其中與連續相反，間歇投與地塞米松。

式(I)化合物或如本文所述之任何式之化合物、如任何請求項所陳述及本文所述之化合物、或其鹽可與另一種免疫原性劑諸如癌性細胞、經純化腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽、及碳水化合物分子)、細胞、及經編碼免疫刺激細胞介素之基因轉染之細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。

式(I)化合物或如本文所述之任何式之化合物、如任何請求項所陳述及本文所述之化合物、或其鹽可與用於治療癌症之疫苗接種方案組合使用。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自以下牽涉於人類癌症之病毒諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)以及卡波氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)的蛋白質。在一些實施例中，本揭露之化合物可與腫瘤特異性抗原諸如自腫瘤組織本身分離之熱休克蛋白組合使用。在一些實施例中，式(I)化合物或如本文所述之任何式之化合物、如任何請求項所陳述及本文所述之化合物、或其鹽可與樹突狀細胞免疫接種組合以活化強效抗腫瘤反應。

本揭露之化合物可與將Feα或Feγ受體表現效應細胞靶向腫瘤細胞之雙特異性大環肽組合使用。本揭露之化合物亦可與活化宿主免疫反應之大環肽組合。

在一些其他實施例中，本揭露之化合物與其他治療劑之組合可在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後投與患者。本揭露之化合物可與骨髓移植組合使用以用於治療多種造血來源之腫瘤。

式(I)化合物或如本文所述之任何式之化合物、如任何請求項所陳述及本文所述之化合物、或其鹽可與疫苗組合使用以刺激針對病原體、毒素、及自身抗原之免疫反應。此治療方法可特別有用之病原體之實例包括目前無有效疫苗之病原體或常規疫苗不完全有效之病原體。該等病原體包括但不限於HIV、肝炎病毒(A型、B型、及C型)、流感病毒、疱疹病毒、梨形鞭毛蟲屬、瘧疾、利什曼原蟲屬、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌。

引起可藉由本揭露之方法治療之感染的病毒包括但不限於人類乳突病毒、流感病毒、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純性疱疹病毒、人類巨細胞病毒、急性嚴重呼吸道症候群病毒、伊波拉病毒、麻疹病毒、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II、及CMV、艾司坦-巴爾病毒(Epstein Barr virus))、黃病毒、腸道細胞病變性人類孤兒病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒(cornovirus)、呼吸系融合細胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、德國麻疹病毒、微小病毒、痘瘡病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳頭瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒腦炎病毒。

引起可藉由本揭露之方法治療之感染的病原性細菌包括但不限於披衣菌屬、立克次體細菌、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、腦膜炎球菌及淋球菌(conococci)、克雷白氏菌屬、變形桿菌屬、鋸桿菌屬、假單孢菌屬、退伍軍人症桿菌、白喉、沙氏桿菌屬、桿菌、霍亂菌、破傷風菌、肉毒中毒菌、炭疽菌、瘟疫菌、鉤端螺旋體症菌、及萊姆病菌。

引起可藉由本揭露之方法治療之感染的病原性真菌包括但不限於念珠菌屬(白色念珠菌、克魯斯念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌等)、新型隱球菌、麴菌(薰煙色麴菌、黑麴菌等)、毛黴目屬(毛黴屬、犁頭黴屬、根黴屬)、申克氏孢子絲菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌及莢膜組織漿菌。

引起可藉由本揭露之方法治療之感染的病原性寄生蟲包括但不限於溶組織內阿米巴、大腸纖毛蟲、變形纖毛蟲、棘狀變形蟲屬、藍氏梨形鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱胞子蟲屬、肺胞囊蟲、間日瘧原蟲、小鼠焦蟲、布氏錐蟲、克氏錐蟲、黑熱病原蟲、弓形蟲、及巴西鼠鉤蟲。

當向患者投與多於一種醫藥劑時，其可同時、單獨、依次或組合(例如，對於多於兩種劑而言)投與。

用於安全及有效投與大多數此等化療劑之方法係熟習此項技術者已知的。另外，其投與描述於標準文獻中。例如，多種化學治療劑之投與描述於「Physicians’ Desk Reference」 (PDR，例如1996年版本, Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容以引用之方式併入本文中，如同全文闡述一般。 II. 免疫檢查點療法

本揭露之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用以用於治療諸如癌症或感染之疾病。示範性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如CBL-B、CD20、CD28、CD40、CD70、CD122、CD96、CD73、CD47、CDK2、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、HPK1、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TLR (TLR7/8)、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2之免疫檢查點分子的抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自以下之刺激性檢查點分子：CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自以下之抑制性檢查點分子：A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA。在一些實施例中，本文所提供之化合物可與選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑之一或多種劑組合使用。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種免疫檢查點分子例如OX40、CD27、GITR及CD137(亦稱為4-1BB)之促效劑組合使用。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1及PD-L1之抑制劑，例如抗PD-1或抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，該抗PD-1或抗PD-L1抗體為納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗(cemiplimab)、阿特珠單抗、阿維魯單抗、替雷利珠單抗(tislelizumab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab) (PDR001)、cetrelimab (JNJ-63723283)、特瑞普利單抗(toripalimab) (JS001)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210)、信迪利單抗(sintilimab) (IBI308)、AB122 (GLS-010)、AMP-224、AMP-514/MEDI-0680、BMS936559、JTX-4014、BGB-108、SHR-1210、MEDI4736、FAZ053、BCD-100、KN035、CS1001、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、SHR-1316、CBT-502 (TQB2450)、A167 (KL-A167)、STI-A101 (ZKAB001)、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、TSR-042、或LY3300054。在一些實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑為美國專利第7,488,802號、第7,943,743號、第8,008,449號、第8,168,757號、第8,217,149號、WO 03042402、WO 2008156712、WO 2010089411、WO 2010036959、WO 2011066342、WO 2011159877、WO 2011082400、或WO 2011161699中所揭示之抑制劑，該等專利各自以引用方式整體併入本文中。

在一些實施例中，該抗體為抗PD-1抗體，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為納武單抗、派姆單抗、西米普利單抗、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、cetrelimab、特瑞普利單抗、信迪利單抗、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、或TSR-042。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為納武單抗、派姆單抗、西米普利單抗、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、cetrelimab、特瑞普利單抗、或信迪利單抗。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為納武單抗。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為西米普利單抗。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為斯巴達珠單抗。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為卡瑞利珠單抗。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為cetrelimab。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為特瑞普利單抗。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為信迪利單抗。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為AB122。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為AMP-224。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為JTX-4014。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為BGB-108。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為BCD-100。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為BAT1306。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為LZM009。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為AK105。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為HLX10。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為TSR-042。在一些實施例中，該抗PD-1單株抗體為納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，該抗PD-1單株抗體為MGA012。在一些實施例中，該抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏托米單抗(utomilumab))。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、替雷利珠單抗、BMS-935559、MEDI4736、阿特珠單抗(MPDL3280A；亦稱為RG7446)、阿維魯單抗(MSB0010718C)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、或LY3300054。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、或替雷利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿維魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為替雷利珠單抗。在一些實施例中，抗-PD-L1抗體為BMS-935559。在一些實施例中，抗-PD-L1抗體為MEDI4736。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為FAZ053。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為KN035。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CS1001。在一些實施例中，抗-PD-L1抗體為SHR-1316。在一些實施例中，抗-PD-L1抗體為CBT-502。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為A167。在一些實施例中，抗-PD-L1抗體為STI-A101。在一些實施例中，抗-PD-L1抗體為CK-301。在一些實施例中，抗-PD-L1抗體為BGB-A333。在一些實施例中，抗-PD-L1抗體為MSB-2311。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為HLX20。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為LY3300054。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為結合至PD-L1之小分子或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為結合至PD-L1並使其內化之小分子或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為選自US 2018/0179201、US 2018/0179197、US 2018/0179179、US 2018/0179202、US 2018/0177784、US 2018/0177870、US第16/369,654號(2019年3月29日申請)、及US第62/688,164號中之彼等化合物之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該等專利各自以引用方式整體併入本文中。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及TGFR β之抑制劑。

在一些實施例中，抑制劑為MCLA-145。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為易普利單抗、替西木單抗、AGEN1884或CP-675,206。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525、INCAGN2385、或依替拉吉莫德α (eftilagimod alpha) (IMP321)。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑為oleclumab。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIGIT之抑制劑。在一些實施例中，TIGIT之抑制劑為OMP-31M32。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為VISTA之抑制劑。在一些實施例中，VISTA之抑制劑為JNJ-61610588或CA-170。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為B7-H3之抑制劑。在一些實施例中，B7-H3之抑制劑為伊諾株單抗(enoblituzumab)、MGD009、或8H9。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR之抑制劑。在一些實施例中，KIR之抑制劑為利魯單抗(lirilumab)或IPH4102。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為A2aR之抑制劑。在一些實施例中，A2aR之抑制劑為CPI-444。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TGF-β之抑制劑。在一些實施例中，TGF-β之抑制劑為曲貝森(trabedersen)、galusertinib、或M7824。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PI3K-γ之抑制劑。在一些實施例中，PI3K-γ之抑制劑為IPI-549。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD47之抑制劑。在一些實施例中，CD47之抑制劑為Hu5F9-G4或TTI-621。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑為MEDI9447。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD70之抑制劑。在一些實施例中，CD70之抑制劑為cusatuzumab或BMS-936561。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20之抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧比妥珠單抗或利妥昔單抗。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8、及CD137 (亦稱為4-1BB)之促效劑。

在一些實施例中，CD137之促效劑為烏瑞魯單抗。在一些實施例中，CD137之促效劑為烏托米單抗。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為GITR之抑制劑。在一些實施例中，GITR之促效劑為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873、或MEDI6469。在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40之促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為INCAGN01949、MEDI0562 (tavolimab)、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178、或9B12。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD40之促效劑。在一些實施例中，CD40之促效劑為CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M、或Chi Lob 7/4。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為ICOS之促效劑。在一些實施例中，ICOS之促效劑為GSK-3359609、JTX-2011、或MEDI-570。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD28之促效劑。在一些實施例中，CD28之促效劑為theralizumab。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD27之促效劑。在一些實施例中，CD27之促效劑為瓦利魯單抗(varlilumab)。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為TLR7/8之促效劑。在一些實施例中，TLR7/8之促效劑為MEDI9197。

本揭露之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之一結構域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-1及PD-L1。在一些實施例中，結合至PD-1及PD-L1之雙特異性抗體為MCLA-136。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-L1及CTLA-4。在一些實施例中，結合至PD-L1及CTLA-4之雙特異性抗體為AK104。

在一些實施例中，本揭露之化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括epacadostat、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。

如通篇所提供，另外的化合物、抑制劑、試劑等可以單一或連續劑型與本發明化合物組合，或者它們可作為單獨劑型同時或依次投與。醫藥調配物及劑型

當用作醫藥劑時，本揭露之化合物可以醫藥組成物之形式投與。此等組成物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且視需要局部治療抑或全身性治療及欲治療之區域而定，可藉由多種途徑投與。投藥可為局部(包括經皮、表皮、經眼及投向黏膜，包括鼻內、陰道及直腸傳遞)、經肺(例如藉由吸入或吹入散劑或氣霧劑，包括使用噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸投藥。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內肌肉內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或室內投與。非經腸投與可呈單一團式劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵達成。用於表面投與之醫藥組成物及調配物可包括經皮貼片、軟膏劑、洗劑、乳膏劑、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為必需或可需的。

本揭露亦包括醫藥組成物，其含有本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)組合。在一些實施例中，該組成物適用於表面投與。在製備本揭露之組成物時，通常將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋或封入呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體、或液體材料，其係用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組成物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿劑、氣溶膠(作為固體或在液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏劑、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液、以及無菌包裝散劑。

在製備調配物時，活性化合物可在與其他成分組合之前進行研磨以提供適當粒徑。若活性化合物實質上不可溶，則其可研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物大體上為水溶性，則可藉由研磨調整粒徑以在調配物中提供大體上均勻的分佈，例如約40目。

本揭露之化合物可使用已知研磨程序(諸如濕磨)進行研磨以獲得適於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。本揭露之化合物之精細分散(奈米微粒)製劑可藉由此項技術中已知之製程製備，例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。

合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基-苯甲酸甲酯及羥基-苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本揭露之組成物可藉由使用本領域已知之程序調配成在向患者投藥之後提供活性成分之快速、持續或延緩的釋放。

該等組成物可調配成單位劑型，各劑含有約5至約1000 mg (1 g)或更多，諸如約100至約500 mg活性成分。術語「單位劑型」係指作為整體劑量適用於人類受檢者及其他哺乳動物的物理上離散之單位，各單位含有預定量之活性材料，其量經計算以產生所要治療效果，該單位與合適的醫藥賦形劑結合。

在一些實施例中，本揭露之組成物含有約5至約50 mg活性成分。熟悉此項技藝者應瞭解這體現含有約5至約10、約10至約15、約15至約20、約20至約25、約25至約30、約30至約35、約35至約40、約40至約45或約45至約50 mg活性成分之組成物。

在一些實施例中，本揭露之組成物含有約50至約500 mg活性成分。熟悉此項技藝者應瞭解這體現含有約50至約100、約100至約150、約150至約200、約200至約250、約250至約300、約350至約400、約450至約500 mg活性成分之組成物。

在一些實施例中，本揭露之組成物含有約500至約1000 mg活性成分。熟悉此項技藝者應瞭解這體現含有約500至約550、約550至約600、約600至約650、約650至約700、約700至約750、約750至約800、約800至約850、約850至約900、約900至約950或約950至約1000 mg活性成分之組成物。

本文所述之化合物之類似劑量可用於本揭露之方法及用途中。

活性化合物可在廣泛劑量範圍內有效且通常以醫藥有效量投與。然而應瞭解，化合物之實際投與量通常將由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括欲治療之疾患、所選投藥途徑、投與之實際化合物，個別患者之年齡、體重及反應，患者症狀之嚴重程度，及其類似情況。

為製備固體組成物，諸如錠劑，使主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組成物。當將此等預調配組成物稱作均質時，活性成分通常均勻分散於組成物中，使得該組成物可容易地再分成同等有效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著將此固體預調配物再分成上述類型之單位劑型，該等單位劑型含有例如約0.1至約1000 mg本發明之活性成分。

本發明之錠劑或丸劑可包覆包衣或另外經混配以提供提供延長作用之優勢的劑型。例如，該錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之外包體形式。兩種組分可由用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放之腸溶層分離。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。

可併有本發明之化合物及組成物以便經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、經適合調味之糖漿、水性或油性懸浮液，及用可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味之乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。

用於吸入或吹入之組成物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑中之溶液及懸浮液，或其混合物，及散劑。液體或固體組成物可含有如上所述之醫藥學上可接受之適合賦形劑。在一些實施例中，該等組成物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以達成局部或全身性作用。組成物可藉由使用惰性氣體霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置呼吸，或霧化裝置可連接於面罩、帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或散劑組成物可經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之裝置投與。

局部用調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏劑可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林(white Vaseline)及其類似物之疏水性載劑。乳膏劑之載劑組成可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及十六基硬脂醇)之組合。可使用異丙醇及水，適當時與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物)組合來調配凝膠劑。在一些實施例中，局部用調配物含有至少約0.1重量%、至少約0.25重量%、至少約0.5重量%、至少約1重量%、至少約2重量%或至少約5重量%本揭露之化合物。局部用調配物可適當地封裝於例如100 g之管中，該等管視情況締合有治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚疾患)之說明書。

投與患者之化合物或組成物之量將視所投與物、投與目的(諸如預防或療法)、患者狀態、投與方式及其類似因素而變化。在治療應用中，組成物可以足以治癒或至少部分遏制疾病及其併發症之症狀的量投與已罹患該疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之疾疾患況，以及主治臨床醫師視諸如疾病嚴重性、患者年齡、體重及一般狀況及其類似因素之因素所作的判斷。

投與患者之組成物可呈上述醫藥組成物形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術來滅菌，或可無菌過濾。水溶液可經封裝以原樣使用，或凍乾，經凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將在3與11之間、更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解某些前述賦形劑、載劑或穩定劑之使用將導致形成醫藥鹽。

本揭露化合物之治療劑量可根據例如治療所欲達成之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組成物中本揭露化合物之比例或濃度可視許多因素而變化，該等因素包括劑量、化學特徵(例如，疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本揭露之化合物可在含有約0.1 w/v%至約10 w/v%化合物之生理緩衝水溶液中提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每日約1 µg/kg至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每日約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方、及其投藥途徑之變量而定。有效劑量可自源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。

本揭露之組成物可進一步包括一或多種額外的醫藥試劑，諸如化學治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑，其實例列於本文中。經標記化合物及檢定方法

本揭露之另一態樣係關於本揭露之經標記化合物(放射性標記、螢光標記等)，其不僅將可用於成像技術，而且可用於活體外檢定及活體內檢定，該等檢定用於定位及定量組織樣品(包括人類)中之CDK2，且用於藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別CDK2活化物。本揭露之化合物之一或多個原子之取代亦可以可用於生成經分化ADME (吸收、分佈、代謝及排泄)。因此，本揭露包括含有此類經標記或經取代化合物之CDK2檢定。

本揭露進一步包括本揭露之經同位素標記之化合物。「同位素」或「放射性標記之」化合物為其中一或多個原子由具有不同於自然界中通常發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數之原子質量或質量數的原子置換或取代之本發明化合物。可併入本發明化合物中之合適放射性核種包括但不限於² H (亦寫成D，即氘)、³ H (亦寫成T，即氚)、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、¹⁸ F、³⁵ S、³⁶ Cl、⁸² Br、⁷⁵ Br、⁷⁶ Br、⁷⁷ Br、¹²³ I、¹²⁴ I、¹²⁵ I及¹³¹ I。例如，本揭露之化合物中之一或多個氫原子可經氘原子置換(例如，式(I)化合物的C_1-6 烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如–CD₃ 取代–CH₃ )。在一些實施例中，所揭示式(例如，式(I))之烷基可經全氘化。

本文提供之化合物之一或多個成分原子可以天然或非天然豐度經該等原子之同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本文所呈現之化合物中之一或多個氫原子可經氘置換(例如，C_1-6 烷基之一或多個氫原子可經氘原子置換，諸如–CD₃ 取代–CH₃ )。在一些實施例中，化合物包括兩個或兩個以上氘原子。在一些實施例中，化合物包括1-2個、1-3個、1-4個、1-5個或1-6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子皆可經氘原子置換或取代。

在一些實施例中，如本文所述，連接至烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、環烷基、雜環烷基、或雜芳基取代基或-C_1-4 烷基-、伸烷基、伸烯基及伸炔基連接基團之碳原子之1、2、3、4、5、6、7、或8個氫原子視情況經氘原子置換。

用於將同位素納入有機化合物中之合成方法係此項技術中已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas, New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。同位素標記之化合物可用於各種研究諸如NMR光譜學、代謝實驗及/或檢定中。

用諸如氘之較重同位素進行的取代可提供由於較大代謝穩定性(例如，活體內半衰期增加或劑量需求減少)所致之某些治療性優勢，且因此在某些情況下可為較佳的。(參見例如A. Kerekes等人J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。具體而言，在一或多個代謝位點處之取代可產生一或多種治療優點。

併入本發明之放射性標記之化合物中的放射性核素將視該放射性標記之化合物之特定應用而定。例如，對於活體外CDK2標記及競爭檢定，併入³ H、¹⁴ C、⁸² Br、¹²⁵ I、¹³¹ I、或³⁵ S之化合物可為有用的。對於放射性成像應用，¹¹ C、¹⁸ F、¹²⁵ I、¹²³ I、¹²⁴ I、¹³¹ I、⁷⁵ Br、⁷⁶ Br、或⁷⁷ Br可為有用的。

應理解，「經放射性標記」或「經標記之化合物」為合併有至少一個放射性核素之化合物。在一些實施例中，放射性核素係選自由下列各物組成之群：³ H、¹⁴ C、¹²⁵ I、³⁵ S、及⁸² Br。

本揭露可進一步包括用於將放射性同位素併入本揭露之化合物中的合成方法。用於將放射性同位素併入至有機化合物中的合成方法係此項技術中熟知的，且熟習此項技術者將易於識別出適用於本揭露之化合物之方法。

本揭露之經標記之化合物可在篩選檢定中用於鑑別/評價化合物。舉例而言，經標記之新合成或鑑別之化合物(亦即，測試化合物)可在其與CDK2接觸時，經由追蹤標記，藉由監測其濃度變化來評估其結合及活化CDK2之能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)降低結合已知抑制CDK2之另一化合物(亦即，標準化合物)之能力。相應地，測試化合物與該標準化合物競爭結合於CDK2之能力直接地與其結合親和力相關。相反，在一些其他篩選檢定中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評價標準化合物與測試化合物之間的競爭，且由此判明測試化合物之相對結合親和力。套組

本揭露亦包括可用於例如治療或預防CDK2相關疾病或病症(諸如例如癌症、炎性疾病、心血管疾病、或神經退行性疾病)之醫藥套組，其包括含有包含治療有效量之本揭露之化合物的醫藥組成物之一或多個容器。此類套組可進一步包括(若需要)各種習知醫藥套組組分中之一或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、另外的容器等，如將容易為熟習此項技術者顯而易知。以插頁或標籤形式之說明書亦可包括在套組中，其指明有待投與之組分之量、投與指南及/或混合該等組分之指南。生物標記物及藥效動力學標記物

本揭露進一步提供預測性標記物(例如生物標記物及藥效動力學標記物，例如基因拷貝數、基因序列、表現水準、或磷酸化水準)，以鑑別患有與CDK2相關聯之疾病或病症、疑似患有該疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下之彼等人類受試者，向該等受試者投與CDK2抑制劑(如本文所用，「CDK2抑制劑」系指本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可能有效。本揭露亦提供藥效動力學標記物(例如磷酸化水準)，以鑑別患有與CDK2相關聯之疾病或病症、疑似患有該疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下之彼等人類受試者，該等受試者回應於CDK2抑制劑。CCNE1、p16、及Rb S780之使用進一步描述於WO 2020/168178 (及美國申請案第16/791,561號)中，該等專利之附圖及揭示內容以引用方式整體併入本文。

該等方法至少部分基於以下發現：週期蛋白依賴型激酶抑制劑2A (「CDKN2A」，亦稱為「p16」)之功能狀態為用於預測在G1/S-特異性週期蛋白-E1- (「CCNE1-」)經擴增細胞中對CDK2靶向療法之敏感性且適用於用於患者分級之生物標記物。另外，本發明至少部分基於以下發現：在CCNE1經擴增細胞株中，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的人類視網膜胚細胞瘤相關蛋白(「Rb」)磷酸化水準為CDK2活性之藥效動力學標記物且適用於在細胞檢定或臨床前及臨床應用中量測CDK2酶促活性，諸如例如監測使用CDK2抑制劑進行之治療之進展或對該治療之反應。CCNE1 及 p16

CCNE1及p16已在實例中鑑別為組合可用於預測患有與CDK2相關聯之疾病或病症之受試者對CDK2抑制劑之反應(例如，疾病改善，如藉由疾病緩解/消退所證明)的基因。

p16 (亦稱為週期蛋白依賴型激酶抑制劑2A、週期蛋白依賴型激酶4抑制劑A、多重腫瘤抑制因子1、及p16-INK4a)藉由與CDK4及CDK6相互作用來充當正常細胞之增殖之負調節劑。p16由週期蛋白依賴型激酶抑制劑2A (「CDKN2A 」 )基因(GenBank登錄號NM_000077)編碼。CDKN2A 基因之細胞生成位置為9p21.3，其為在染色體9之短(p)臂之位置21.3。CDKN2A 基因之分子位置為染色體9上之鹼基對21,967,752至21,995,043 (智人(Homo sapien)注釋版本109，GRCh38.p12)。據信編碼p16之基因之遺傳及表觀遺傳異常導致逃離衰老及癌症形成(Okamoto等人, 1994, PNAS 91(23):11045-9)。編碼p16之基因之遺傳異常的非限制性實例描述於下表A中。下文提供了人類p16之胺基酸序列(GenBank登錄號NP_000068 / UniProtKB登錄號P42771)：

CCNE1為用於將細胞週期控制在G1/S轉變下所必需之細胞週期因子(Ohtsubo等人, 1995, Mol. Cell. Biol. 15:2612-2624)。CCNE1充當CDK2之調節次單元，與CDK2相互作用以形成絲胺酸/蘇胺酸激酶全酶複合物。此全酶複合物之CCNE1次單元提供該複合物之受質特異性(Honda等人, 2005, EMBO 24:452-463)。CCNE1由週期蛋白E1 (「CCNE1 」)基因(GenBank登錄號NM_001238)編碼。下文提供人類CCNE1之胺基酸序列(GenBank登錄號NP_001229 / UniProtKB登錄號P24864)：

該等實例證實CDK2敲低抑制CCNE1經擴增細胞株之增殖，而非CCNE1未經擴增細胞株之增殖。相反，該等實例顯示CDK4/6抑制抑制了CCNE1未經擴增細胞株之增殖，而非CCNE1經擴增細胞株之增殖。該等實例進一步證實，對於在用CDK2抑制劑治療之CCNE1經擴增細胞中經觀測之細胞增殖抑制需要存在正常(例如，未突變或未缺失) p16基因。因此，CCNE1及p16一起為組合生物標記物：回應於使用CDK2抑制劑之治療之細胞展示CCNE1基因之擴增及/或高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準，且具有編碼p16蛋白(例如，包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白)之核苷酸序列(例如，基因或mRNA)且/或使p16蛋白存在，而不回應於使用CDK2抑制劑之治療之對照細胞不具有CCNE1基因之擴增及/或高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準，且傾向於具有編碼p16蛋白和/或缺乏p16蛋白之表現之經突變或缺失基因。

因此，本揭露提供一種治療患有與CDK2相關聯之疾病或病症、疑似患有該疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下之人類受試者的方法，該方法包含向該人類受試者投與CDK2抑制劑，其中該人類受試者先前已確定：(i) (a)具有編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之核苷酸序列，(b)具有缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，及/或(c)表現p16蛋白，且(ii) (a)具有CCNE1基因之擴增及/或(b)在自人類受試者獲得之生物樣品中具有高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準。在某些實施例中，本文所述之預測方法預測該受試者將以至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或100%準確度回應於使用CDK2抑制劑之治療。舉例而言，在一些實施例中，若本文所述之預測方法適用於10位患有與CDK2相關聯之疾病或病症、疑似患有該疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下之受試者，且彼等10位受試者中有8位基於本文所述之預測方法經預測回應於使用CDK2抑制劑之治療，且彼等8位受試者中有7位確實回應於使用CDK2抑制劑之治療，則該預發方法具有87.5%之準確度(將7除以8)。若受試者顯示疾病狀態之任何改善，如藉由例如症狀之減少或減輕、疾病緩解/消退等所證明，則該受試者被認爲回應於CDK2抑制劑。

在一些實施例中，受試者患有與CDK2相關聯之疾病或病症。在一些實施例中，人類受試者先前已確定：(i) (a)具有編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之核苷酸序列，及/或(b)缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，且(ii)在自人類受試者獲得之生物樣品中具有CCNE1基因之擴增。在一些實施例中，CDKN2A基因編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之蛋白質。在具體實施例中，CDKN2A基因編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之蛋白質。

在具體實施例中，CDKN2A基因中之一或多個失活核酸取代基/或缺失描述於表A中。在具體實施例中，CDKN2A基因中之一或多個失活核酸取代及/或缺失描述於Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574, 1999；Liggett及Sidransky, Biology of Neoplasia, Journal of Oncology, 16(3):1197-1206, 1998，及Cairns等人, Nature Genetics, 11:210-212, 1995中，該等文獻各自以引用方式整體併入本文中。表 A . CDKN2A基因取代、缺失、及修飾

描述	參考文獻
將CDKN2A基因之密碼子232自精胺酸密碼子轉換為終止密碼子之C至T轉變	RefSNP登錄號rs121913388；Kamb等人, Science 264: 436-440, 1994
在核苷酸225處之19-鹼基對種系缺失，其引起經預測嚴重截短p16蛋白之閱讀框移位	RefSNP登錄號rs587776716；Gruis等人, Nature Genet. 10: 351-353, 1995
在CDKN2A基因之核苷酸363-368處之6-鹼基對缺失	ClinVar登錄號RCV000010017.2；Liu等人, Oncogene 11: 405-412, 1995
經預測以色胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置101之甘胺酸的在染色體9:21971058處之突變	RefSNP登錄號rs104894094；Ciotti等人, Am. J. Hum. Genet. 67: 311-319, 2000
構成CDKN2A基因之外顯子2中核苷酸332處之框內3-鹼基對複製的種系突變	ClinVar登錄號RCV000010020.3；Borg等人, Cancer Res. 56: 2497-2500, 1996
經預測以異白胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置53之甲硫胺酸的突變	RefSNP登錄號rs104894095；Harland等人, Hum. Molec. Genet. 6: 2061-2067, 1997
經預測以脯胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置24之精胺酸的突變	RefSNP登錄號rs104894097；Monzon等人, New Eng. J. Med. 338: 879-887, 1998
插入於染色體9之21974795與21974796之間的24-鹼基對重複序列(正向鏈)	RefSNP登錄號rs587780668；Pollock等人, Hum. Mutat. 11: 424-431, 1998)
在CDKN2A基因之核苷酸-34處之G-至-T顛換	ClinVar登錄號RCV000010024.5；Liu等人, Nature Genet. 21: 128-132, 1999
CDKN2A之p14(ARF)-特異性外顯子1-β之缺失	ClinVar登錄號RCV000010026.2；Randerson-Moor等人, Hum. Molec. Genet. 10: 55-62, 2001
經預測以異白胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置126之纈胺酸的突變	RefSNP登錄號rs104894098；Goldstein等人, Brit. J. Cancer 85: 527-530, 2001
CDKN2A基因之內含子2內之轉變(IVS2-105 A-G)，其形成外顯子3之假GT剪接供體位點105鹼基5-引物，從而引起mRNA之異常剪接	ClinVar登錄號RCV000010028.3；Harland等人, Hum. Molec. Genet. 10: 2679-2686, 2001
經預測導致以精胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置122之甘胺酸的突變	RefSNP登錄號rs113798404；Hewitt等人, Hum. Molec. Genet. 11: 1273-1279, 2002
經預測導致以精胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置59之纈胺酸的突變	RefSNP登錄號rs113798404；Yakobson等人, Melanoma Res. 11: 569-570, 2001
CDKN2A基因中之串聯種系339G-C顛換及340C-T轉變，其導致以絲胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置114之脯胺酸	RefSNP登錄號rs113798404及rs104894104；Kannengiesser等人, Genes Chromosomes Cancer 46: 751-760, 2007
經預測導致以異白胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置56之絲胺酸的突變	RefSNP登錄號rs104894109；Kannengiesser等人, Genes Chromosomes Cancer 46: 751-760, 2007
經預測導致以天冬胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置89之甘胺酸的突變	RefSNP登錄號rs137854599；Goldstein等人, J. Med. Genet. 45: 284-289, 2008
CDKN2A基因之外顯子1B中之雜合A-至-G轉變，影響p14(ARF)同功型之剪接	ClinVar登錄號RCV000022943.3；Binni等人, Clin.Genet.77: 581-586, 2010
CDKN2A基因中之雜合5-bp複製(19_23dup)，導致框移位及提前終止	ClinVar登錄號RCV000030680.6；Harinck, F., Kluijt等人, J. Med.Genet.49: 362-365, 2012
經預測導致以纈胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置84之天冬胺酸的突變	Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
經預測導致以甘胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置84之天冬胺酸的突變	Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
經預測導致以脯胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置87之精胺酸的突變	Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
經預測導致以白胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置48之脯胺酸的突變	Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
經預測導致以天冬醯胺取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置74之天冬胺酸的突變	Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
經預測導致以白胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置87之精胺酸的突變	Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
經預測導致以絲胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置71之天冬醯胺的突變	Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
經預測導致以白胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置80之精胺酸的突變	Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
經預測導致以酪胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置83之組胺酸的突變	Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574

本揭露亦提供一種治療患有與CDK2相關聯之疾病或病症、疑似患有該疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下之受試者的方法，該方法包含：(i)在自人類受試者獲得之生物樣品中鑑別：(a)編碼包含胺基酸序列SEQ ID No:1之p16蛋白的核苷酸序列，(b)缺乏一或多個失活核酸取代之CDKN2A基因，及/或(c) p16蛋白之存在；(ii)在自人類受試者獲得之生物樣品中鑑別：(a) CCNE1基因之擴增及/或(b)高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準；且(iii)向該人類受試者投與CDK2抑制劑。在一些實施例中，受試者患有與CDK2相關聯之疾病或病症。在一些實施例中，受試者疑似患有與CDK2相關聯之疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下。在一些實施例中，該方法包含：(i)在自人類受試者獲得之生物樣品中鑑別：(a)編碼包含胺基酸序列SEQ ID No:1之p16蛋白的核苷酸序列，(b)缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，及/或(c) p16蛋白之存在；(ii)在自人類受試者獲得之生物樣品中鑑別：(a) CCNE1基因之擴增；及(iii)向人類受試者投與CDK2抑制劑。

本揭露亦提供一種預測患有與CDK2相關聯之疾病或病症、疑似患有該疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下之受試者對CDK2抑制劑之反應的方法，該方法包含：(i)在自人類受試者獲得之生物樣品中確定：(a) CDKN2A基因之核苷酸序列，(b)缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在，及/或(c) p16蛋白之存在；及(ii)在自人類受試者獲得之生物樣品中確定：(a) CCNE1基因之拷貝數及/或(b) CCNE1之表現水準，其中(1) (a)編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之CDKN2A基因的存在、(b)缺失一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在、及/或(c) p16蛋白之存在，及(2) (a) CCNE1基因之擴增及/或(b)高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準，預測了該人類受試者將回應於CDK2抑制劑。在一些實施例中，受試者患有與CDK2相關聯之疾病或病症。在一些實施例中，受試者疑似患有與CDK2相關聯之疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下。在一些實施例中，該方法包含：(i)在自人類受試者獲得之生物樣品中確定：(a) CDKN2A基因之核苷酸序列，及/或(b)缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在；及(ii)在自人類受試者獲得之生物樣品中確定：(a) CCNE1基因之拷貝數，其中(1) (a) 編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之CDKN2A基因的存在及/或(b)缺失一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在，及(2) (a) CCNE1基因之擴增，預測了該人類受試者將回應於CDK2抑制劑。

在具體實施例中，在向人類受試者投與CDK2抑制劑之前(例如至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2週、至少3週、或至少4週、或6小時至16小時、6小時至20小時、或6小時至24小時、2天至3天、2天至4天、2天至5天、2天至6天、2天至7天、1週至2週、1週至3週、或1週至4週)，(i)確定(a) CDKN2A基因之核苷酸序列、(b)缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在、及/或(c) p16蛋白之存在。在具體實施例中，在向人類受試者投與CDK2抑制劑之前(例如至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2週、至少3週、或至少4週、或6小時至16小時、6小時至20小時、或6小時至24小時、2天至3天、2天至4天、2天至5天、2天至6天、2天至7天、1週至2週、1週至3週、或1週至4週)，(ii)在自人類受試者獲得之生物樣品中確定(a) CCNE1基因之拷貝數及/或(b) CCNE1表現水準。

CCNE1基因之擴增及/或高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準，與編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之CDKN2A基因的存在、缺乏一或多個失活胺基酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在、及/或p16蛋白(例如，包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白)之存在組合，指示/預測患有與CDK2相關聯之疾病或病症、疑似患有該疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下之人類受試者將回應於CDK2抑制劑。

在一些實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數3至25。在具體實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數至少3。在具體實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數至少5。在具體實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數至少7。在具體實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數至少10。在具體實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數至少12。在具體實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數至少14。在具體實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數至少21。

在具體實施例中，CCNE1之表現水準為CCNE1 mRNA之水準。在具體實施例中，CCNE1之表現水準為CCNE1蛋白之水準。

在前述方法之一些實施例中，對照CCNE1表現水準為經預先建立之截止值。在前述方法之一些實施例中，對照CCNE1表現水準為自不回應於使用CDK2抑制劑之治療之一或多個受試者獲得的一或多個樣品中的CCNE1表現水準。

在前述方法之一些實施例中，CCNE1之表現水準為CCNE1 mRNA之表現水準。在前述方法之一些實施例中，CCNE1之表現水準為CCNE1蛋白之表現水準。在CCNE1表現水準為CCNE1 mRNA表現水準之一些實施例中，CCNE1表現水準藉由RNA測序、定量聚合酶鏈反應(PCR)、原位雜交、核酸陣列或RNA測序來量測。在CCNE1表現水準為CCNE1蛋白表現水準之一些實施例中，CCNE1表現水準藉由西方墨點法、酶聯免疫吸附檢定或免疫組織化學染色來量測。Rb S780

本揭露亦提供一種用於評定CDKN2A基因及CCNE1基因之方法，該方法包含在自患有與CDK2相關聯之疾病或病症之人類受試者獲得的一個生物樣品或多個生物樣品中確定(i) (a) CDKN2A基因之核苷酸序列或(b)缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在，及(ii) CCNE1基因之拷貝數。

本揭露亦提供一種評估患有與CDK2相關聯之疾病或病症、疑似患有該疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下之人類受試者對CDK2抑制劑之反應的方法，該方法包含：(a)向該人類受試者投與CDK2抑制劑，其中該人類受試者先前已確定具有CCNE1基因之擴增及/或高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準；(b)在投與步驟(a)之後在自受試者獲得之生物樣品中量測在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的視網膜胚細胞瘤相關蛋白(Rb)磷酸化水準，其中在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的Rb磷酸化水準與在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的對照Rb磷酸化水準相比有所降低，指示該人類受試者回應於CDK2抑制劑。在一些實施例中，受試者患有與CDK2相關聯之疾病或病症。在一些實施例中，受試者疑似患有與CDK2相關聯之疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下。在一些實施例中，生物樣品包含血液樣品或腫瘤活檢物樣品。

在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處(在本文中稱為「Ser780」或「S780」)的Rb磷酸化在實例中已鑑別為可用於評定患有具有CCNE1擴增之疾病或病症之人類受試者對CDK2抑制劑之反應(例如，由CDK2進行之抑制)的藥效動力學標記物。

Rb為細胞週期之調節劑且充當腫瘤抑制因子。Rb在藉由Ser780及Ser795處之週期蛋白D-CDK4/6且藉由Ser807及Ser811處之週期蛋白E/CDK2進行磷酸化時活化。Rb由RB 轉錄輔抑制物 1 (「RB1 」)基因(GenBank登錄號NM_000321)編碼。下文提供人類Rb之胺基酸序列(GenBank登錄號NP_000312 / UniProtKB登錄號P06400) (S780加粗且加下劃線)：

如上文所述，該等實例證實CDK2敲低抑制CCNE1經擴增細胞株中之增殖，而非CCNE1未經擴增細胞株中之增殖。該等實例證實CDK2敲低或抑制阻斷了CCNE1經擴增細胞株中S780處之磷酸化，而非CCNE1未經擴增細胞株中之磷酸化。因此，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的Rb磷酸化為用於評定在CCNE1經擴增癌細胞或患有具有CCNE1擴增之疾病或病症之患者中對CDK2抑制之反應的藥效動力學標記物。因此，本文提供涉及在患有與CDK2相關聯之疾病或病症、疑似患有該疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下之彼等人類受試者中使用在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的Rb磷酸化水準作為用於指示人類受試者對CDK2抑制劑之反應的方法，其中該人類受試者具有增加的CCNE1表現水準。

因此，本揭露提供一種用於量測樣品中之蛋白質之量的方法，該方法包含：(a)提供自患有與CDK2相關聯之疾病或病症之人類受試者獲得的生物樣品；及(b)在該生物樣品中量測在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的Rb蛋白磷酸化水準。在一些實施例中，生物樣品包含血液樣品或腫瘤活檢物樣品。在一具體實施例中，本文提供一種評估患有與CDK2相關聯之疾病或病症、疑似患有該疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下之人類受試者對CDK2抑制劑之反應的方法，該方法包含：(a)向該人類受試者投與CDK2抑制劑，其中該人類受試者先前已確定具有CCNE1基因之擴增及/或高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準；及(b)在投與步驟(a)之後在自人類受試者獲得之生物樣品中量測在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的Rb磷酸化水準，其中在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的Rb磷酸化水準與在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的對照Rb磷酸化水準相比有所降低，指示該人類受試者回應於CDK2抑制劑。在具體實施例中，人類受試者患有與CDK2相關聯之疾病或病症。

在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的Rb磷酸化水準與在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的對照Rb磷酸化水準相比有所降低，與CCNE1基因之擴增及/或高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準組合，指示患有與CDK2相關聯之疾病或病症、疑似患有該疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下之人類受試者回應於CDK2抑制劑。舉例而言，在具有CCNE1基因之擴增及/或高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準之人類受試者中，自使用CDK2抑制劑治療後之受試者獲得、具有低的(例如，與對照相比有所降低)或不可偵測的在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的Rb磷酸化水準之生物樣品指示該受試者回應於CDK2抑制劑。

在向受試者投與CDK2抑制劑之後自受試者獲得、在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的Rb磷酸化水準與在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的對照Rb磷酸化水準相比有所降低之生物樣品，與以下組合：(i) CCNE1基因之擴增及/或高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準，及(ii)編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之CDKN2A基因的存在、缺乏一或多個失活胺基酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在、及/或p16蛋白(例如，包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白)之存在，指示患有與CDK2相關聯之疾病或病症、疑似患有該疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下之人類受試者回應於CDK2抑制劑。舉例而言，在具有(i)CCNE1基因之擴增及/或高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準，及(ii)編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之CDKN2A基因的存在、缺乏一或多個失活胺基酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在、及/或p16蛋白(例如，包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白)之存在的人類受試者中，在向受試者投與CDK2抑制劑之後自人類受試者獲得、具有低的(例如，與對照相比有所降低)或不可偵測的在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的Rb磷酸化水準之生物樣品指示該人類受試者回應於該CDK2抑制劑。

在一些實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數3至25。在具體實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數至少3。在具體實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數至少5。在具體實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數至少7。在具體實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數至少10。在具體實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數至少12。在具體實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數至少14。在具體實施例中，CCNE1基因經擴增至基因拷貝數至少21。在具體實施例中，CCNE1之表現水準為CCNE1 mRNA之水準。在具體實施例中，CCNE1之表現水準為CCNE1蛋白之水準。對照

如上文所述，涉及生物標記物及藥效動力學標記物之方法可涉及在來自患有與CDK2相關聯之疾病或病症、疑似患有該疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下之人類受試者的生物樣品中量測一或多種標記物(例如，生物標記物及藥效動力學標記物，例如CCNE1基因之擴增、CCNE1表現水準、編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之CDKN2A基因的存在、缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在、p16蛋白(例如，包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白)之存在、及在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化)。在具體實施例中，人類受試者患有與CDK2相關聯之疾病或病症。在具體實施例中，人類受試者疑似患有與CDK2相關聯之疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下。在某些態樣中，與一或多種生物標記之對照水準相比，一或多種生物標記物之水準(例如，擴增(例如，CCNE1基因)、表現水準(例如，CCNE1或p16蛋白)、或磷酸化水準(例如，Rb))預測/指示人類受試者對包含CDK2抑制劑之治療的反應。在某些實施例中，當(i) CCNE1基因經擴增且/或CCNE1表現水準高於對照CCNE1表現水準，且(ii)存在編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之CDKN2A基因，存在缺乏一或多個失活胺基酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，且/或存在p16蛋白(例如，包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白)時，將人類受試者鑑別為可能回應於CDK2抑制劑。在其他實施例中，當(i) CCNE1基因經擴增且/或CCNE1表現水準高於對照CCNE1表現水準，且(ii)在已向人類受試者投與CDK2抑制劑之後來自人類受試者之生物樣品中，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低於在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之對照Rb磷酸化水準時，將人類受試者鑑別為回應於CDK2抑制劑。在又另一個實施例中，當(i)CCNE1基因經擴增且/或CCNE1表現水準高於對照CCNE1表現水準，(ii)存在編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之CDKN2A基因，存在缺乏一或多個失活胺基酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，且/或存在p16蛋白(例如，包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白)，且(iii)在向受試者投與CDK2抑制劑之後來自人類受試者之生物樣品中，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低於在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之對照Rb磷酸化水準時，將人類受試者鑑別為回應於CDK2抑制劑。在此上下文中，術語「對照」包括自已知不回應於CDK2抑制劑之人類受試者獲得之樣品(來自相同組織類型)。術語「對照」亦包括過去自已知不回應於CDK2抑制劑之人類受試者獲得且用作未來與自欲預測治療性反應之人類受試者獲得之測試樣品進行比較之參考物的樣品。特定細胞類型或組織中特定生物標記物(例如CCNE1、p16、或Rb磷酸化)之「對照」水準(例如基因拷貝數、表現水準、或磷酸化水準)可藉由分析尚不回應於使用CDK2抑制劑之治療的一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、或40或更多個)人類受試者中之生物標記物水準(例如，表現水準或磷酸化水準)來預先建立。此經預先建立之參考值(其可為自不回應於該療法之多個人類受試者獲得之平均或中值水準(例如，基因拷貝數、表現水準、或磷酸化水準))然後可用於將「對照」生物標記物(例如CCNE1、p16、或Rb磷酸化)水準與測試樣品相比較。在一此類比較中，若CCNE1基因經擴增且/或CCNE表現水準高於經預先建立之參考值，且存在編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之CDKN2A基因，存在缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因且/或存在p16蛋白(例如包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白)，則預測該人類受試者回應於CDK2抑制劑。在另一此類比較中，若(i) CCNE1基因經擴增且/或CCNE表現水準高於經預先建立之參考值，且(ii)在向該人類受試者投與CDK2抑制劑之後，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低於預先建立之參考值，則預測該人類受試者回應於CDK2抑制劑。在另一此比較中，若(i) CCNE1基因經擴增且/或CCNE表現水準高於經預先建立之參考值，(ii)存在編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之CDKN2A基因，存在缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因且/或存在p16蛋白(例如包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白)，且(iii)在向人類受試者投與CDK2抑制劑之後，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低於預先建立之參考值，則指示該人類受試者回應於CDK2抑制劑。

特定細胞類型或組織中特定生物標記物之「對照」水準可替代地藉由分析回應於使用CDK2抑制劑之治療的一或多個人類受試者中之生物標記物水準來預先建立。此經預先建立之參考值(其可為自回應於療法之多個人類受試者獲得之平均或中值水準(例如表現水準或磷酸化水準))然後可用作與測試樣品相比較之「對照」水準(例如表現水準或磷酸化水準)。在一此類比較中，若正分析之生物標記物之水準(例如，CCNE1基因之拷貝數、CCNE1之表現水準、p16之表現水準、或在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準)等於或相當於(例如至少85%但小於115%)該預先建立之參考值，則指示該人類受試者回應於CDK2抑制劑。

在某些實施例中，「對照」為經預先建立之截止值。截止值通常為生物標記物之水準(例如，拷貝數、表現水準、或磷酸化水準)，高於或低於該值被認為預測人類受試者對目標療法之反應。因此，根據本文所述之方法及組成物，將參考值(例如CCNE1基因拷貝數、CCNE1表現、p16表現、或在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化) 鑑別為截止值，高於或低於該值預測了對CDK2抑制劑之反應。經確定用於本文所述之方法中之截止值可與例如所公佈之濃度範圍相比較，但可對所用方法及患者群體進行個體化。

在一些實施例中，CCNE1表現水準與對照CCNE1表現水準相比有所增加。舉例而言，所分析之CCNE1表現水準可比對照CCNE1表現水準高至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少75倍、或至少100倍，或高至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%、至少600%、至少700%、至少800%、至少900%、至少1,000%、至少1,500%、至少2,000%、至少2,500%、至少3,000%、至少3,500%、至少4,000%、至少4,500%、或至少5,000%。

若藉由此項技術中已知或本文所述之任何檢定，諸如例如西方墨點法、免疫組織化學、螢光活化細胞分選、及酶聯免疫檢定可偵測到p16蛋白，則存在該蛋白質。在一些實施例中，p16蛋白所存在之表現水準為健康對照之p16表現水準的至少5%、至少10%、至少20%、或至少30%。

在一些實施例中，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的正分析之Rb磷酸化水準與在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的對照Rb磷酸化水準相比有所降低。舉例而言，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的正分析之Rb磷酸化水準可比在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的對照Rb磷酸化水準低至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少75倍、或至少100倍，或低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、或100%。生物樣品

用於本文所述之方法之合適生物樣品包括含有自需要治療之人類受試者獲得或得到之血液或腫瘤細胞的任何樣品。舉例而言，生物樣品可含有來自罹患實體瘤之患者的活檢物之腫瘤細胞。腫瘤活檢物可藉由此項技術中已知之多種方式獲得。或者，血液樣品可自罹患血液學癌症之患者獲得。

生物樣品可自患有與CDK2相關聯之疾病或病症、疑似患有該疾病或病症或處於發展該疾病或病症之風險下之人類受試者獲得。在一些實施例中，與CDK2相關聯之疾病或病症為癌症(諸如，上文所述之彼等者)。

用於獲得及/或保存保留樣品中分子(例如核酸或蛋白質)之活性或完整性的樣品之方法為熟悉此項技藝者熟知的。舉例而言，生物流體可進一步與一或多種保留樣品中之分子或使其變化最小化之額外試劑，諸如緩衝劑及/或抑制劑(包括核酸酶、蛋白酶、及磷酸酶抑制劑中之一或多者)接觸。評估生物標記物及藥效動力學標記物

CCNE1或p16之表現水準可經偵測為例如靶基因(亦即，編碼CCNE1或p16之基因)之RNA表現。也就是說，CCNE1或p16之表現水準(量)可藉由偵測及/或量測編碼CCNE1之基因之mRNA表現水準來確定。或者，CCNE1或p16之表現水準可經偵測為例如靶基因(亦即，編碼CCNE1或p16之基因)之蛋白表現。也就是說，CCNE1或p16之表現水準(量)可藉由偵測及/或量測編碼CCNE1或p16之基因之蛋白表現水準來確定。

在一些實施例中，CCNE1或p16之表現水準藉由量測RNA水準來確定。多種合適方法可用於偵測及/或量測基因之mRNA表現水準。舉例而言，mRNA表現可使用北方墨點或點狀墨點分析、反轉錄酶-PCR (RT-PCR；例如，定量RT-PCR)、原位雜交(例如，定量原位雜交)、核酸陣列(例如，寡核苷酸陣列或基因晶片)及RNA測序分析來確定。此類方法之細節描述於下文及例如Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 第二版第1、2及3卷. Cold Spring Harbor Laboratory Press: Cold Spring Harbor, New York, USA, Nov. 1989；Gibson等人(1999) Genome Res., 6(10):995-1001；及Zhang等人 (2005) Environ. Sci. Technol., 39(8):2777-2785；美國公佈案第2004086915號；歐洲專利第0543942號；及美國專利第7,101,663號；Kukurba等人 (2015) Cold Spring Harbor Protocols., 2015 (11): 951–69；各文獻之揭示內容以引用方式整體併入本文中。

在一個實例中，生物樣品中一或多個離散mRNA群體之存在或量可藉由自生物樣品分離總mRNA (參見例如Sambrook等人(同上)及美國專利第6,812,341號)且使該經分離mRNA經歷瓊脂糖凝膠電泳以按大小分離mRNA來確定。然後將按大小分離之mRNA轉移(例如，藉由擴散)至固體支撐物諸如硝基纖維素膜。生物樣品中一或多個mRNA群體之存在或量然後可使用一或多種與目標mRNA序列互補且結合至其相應mRNA群體並因此使其可偵測到之經可偵測標記之多核苷酸探針來確定。可偵測標記包括例如螢光標記(例如繖酮、螢光素、異硫氰酸螢光素、玫瑰紅(rhodamine)、二氯三嗪基胺螢光素、丹磺醯氯、異藻藍素或藻紅素)、發光標記(例如銪、鋱、由Quantum Dot Corporation, Palo Alto, CA供應之Qdot™奈米粒子)、放射性標記(例如125I、131I、35S、32P、33P、或3H)、及酶促標記(辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙醯膽鹼酯酶)。

在一些實施例中，CCNE1或p16之表現水準藉由量測蛋白質水準來確定。多種合適方法可用於偵測及/或量測靶基因之蛋白表現水準。舉例而言，CCNE1或p16蛋白表現可使用西方墨點法、酶聯免疫吸附檢定(「ELISA」)、螢光活化細胞分選、或免疫組織化學分析(例如，分別使用CCNE1特異性或p16特異性抗體)。此類方法之細節描述於下文及例如Sambrook等人, 同上中。

在一個實例中，生物樣品中一或多種離散蛋白群體(例如CCNE1或p16)之存在或量可藉由西方墨點分析，例如藉由自生物樣品分離總蛋白質(參見例如Sambrook等人 (同上))且使該經分離蛋白經歷瓊脂糖凝膠電泳以按大小分離該蛋白質來確定。然後將按大小分離之蛋白轉移(例如，藉由擴散)至固體支撐物諸如硝基纖維素膜。生物樣品中一或多種蛋白群體之存在或量可使用一或多種抗體探針，例如對目標蛋白(例如CCNE1或p16)具有特異性之第一抗體及對第一抗體具有特異性且結合至相應蛋白群體並因此使其可偵測之經可偵測標記之第二抗體來確定。適用於西方墨點分析之可偵測標記為此項技術中已知的。

用於偵測或量測基因表現(例如mRNA或蛋白表現)之方法可視情況以允許快速製備、處理、及分析多個樣品之格式進行。這可例如呈多孔檢定板(例如96孔或386孔)或陣列(例如，核酸晶片或蛋白晶片)形式。可手動或由機器人提供各種試劑之儲備溶液，且可使用能夠偵測由檢定生成之信號的可商購獲得之分析軟體、機器人、及偵測儀器由機器人進行後續樣品製備(例如RT-PCR、標記、或細胞固定)、移液、稀釋、混合、分佈、洗滌、溫育(例如雜交)、樣品讀取、資料收集(光學資料)及/或分析(計算機輔助成像分析)。此類偵測器之實例包括但不限於分光光度計、光度計、螢光計、及量測放射性同位素衰變之裝置。示範性高通量基於細胞之檢定(例如偵測細胞中靶蛋白之存在或水準)可利用ArrayScan® VTI HCS讀取器或KineticScan® HCS讀取器技術(Cellomics Inc., Pittsburg, PA)。

在一些實施例中，編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之CDKN2A基因的存在及/或缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在藉由評估CDKN2A基因之DNA序列(例如基因組DNA或cDNA)或藉由評估CDKN2A基因之RNA序列(例如RNA，例如mRNA)來確定。進行核酸測序分析之方法為此項技術中已知且上文所述的。預防CDKN2A基因編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之蛋白之失活核酸取代及/或缺失的非限制性實例描述於以上表A中。在具體實施例中，CDKN2A基因中之一或多個失活核酸取代及/或缺失描述於Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574, 1999；Liggett及Sidransky, Biology of Neoplasia, Journal of Oncology, 16(3):1197-1206, 1998，及Cairns等人, Nature Genetics, 11:210-212, 1995中，該等文獻各自以引用方式整體併入本文中。

在一些實施例中，缺乏一或多個失活核酸取代或缺失之基因之表現水準或基因之存在藉由評估該基因之拷貝數變化(CNV)來確定。基因(例如CCNE1基因及/或CDKN2A基因)之CNV可藉由多種合適方法來確定/鑑別。舉例而言，CNV可使用螢光原位雜交(FISH)、多重連接依賴性探針擴增(MLPA)、陣列比較基因組雜交(aCGH)、單核苷酸多型性(SNP)陣列、及下一代測序(NGS)技術來確定。

在一個實例中，生物樣品中一或多個離散基因之拷貝數變化可藉由MLPA，例如藉由自生物樣品萃取DNA樣本(參見例如Sambrook等人 (同上)及美國專利第6,812,341號)且使用MLPA探針混合物擴增目標DNA序列(例如CCNE1或CDKN2A)來確定。各MLPA探針由與緊鄰靶DNA序列(例如CCNE1或CDKN2A)雜交以便連接到單一探針中之兩個寡核苷酸組成。經連接探針透過PCR使用經螢光標記之一個PCR引物擴增，使得擴增產物在片段分離期間藉由毛細管電泳目視檢查。生物樣品中一或多種目標基因之存在、不存在或擴增藉由量測PCR來源之螢光、在歸一化後量化PCR產物之量且將其與對照DNA樣品相比較來計算。

在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的Rb磷酸化水準可藉由多種合適方法來偵測。舉例而言，磷酸化狀態可使用西方墨點法、ELISA、螢光活化細胞分選、或免疫組織化學分析來確定。此類方法之細節描述於下文及例如Sambrook等人, 同上中。

如同用於偵測或量測基因表現之方法(上文)一樣，用於偵測或量測在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的Rb磷酸化水準之方法可視情況以允許快速製備、處理、及分析多個樣品之格式進行。

本發明將藉助於特定實例更詳細地加以描述。提供以下實例以達成說明性目的，且不欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者應容易瞭解可改變或修改以生成基本上相同結果之多種非關鍵性參數。實例

下文提供本發明化合物之實驗程序。在Waters質量定向分級分離系統上執行一些所製備之化合物的製備型LC-MS純化。用於操作此等系統之基本設備裝備、方案及控制軟體已詳細描述於文獻中。參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,J. Combi. Chem ., 4, 295 (2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs,J. Combi. Chem ., 5, 670 (2003)；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Combi. Chem ., 6, 874-883 (2004)。通常使經分離化合物經歷分析型液相層析質譜法(LCMS)以用於在以下條件下進行純度檢查：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD；管柱：Waters Sunfire^TM C₁₈ 5 µm粒度，2.1 x 5.0 mm；緩衝液：流動相A：水中之0.025% TFA，及流動相B：乙腈；梯度為在3分鐘內2%至80% B，流速為2.0 mL/min。

一些所製備之化合物亦如實例中所指示以製備型規模藉由具有MS偵測器的逆相高效液相層析(RP-HPLC)或急驟層析(矽膠)來分離。如下為典型製備型逆相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件： pH = 2 純化：Waters Sunfire^TM C₁₈ 5 µm粒度，19 x 100 mm管柱，用以下溶離：流動相A：水中之0.1% TFA (三氟乙酸)，及流動相B：乙腈；流速為30 mL/min，使用如文獻中所述之化合物特定方法優化方案(參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization,」 K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem. , 6, 874-883 (2004))優化各化合物之分離梯度。一般而言，30×100 mm管柱所用之流速通常為60 mL/min。 pH = 10 純化：Waters XBridge C₁₈ 5 µm粒度，19 x 100 mm管柱，用以下溶離：流動相A：水中之0.15% NH₄ OH，及流動相B：乙腈；流速為30 mL/min，使用如文獻中所述之化合物特定方法優化方案優化各化合物之分離梯度(參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization,」 K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem. , 6, 874-883 (2004))。一般而言，30×100 mm管柱所用之流速通常為60 mL/ min。中間物 1. 8- 異丙氧基 -N -((3R ,4S )-3- 甲基哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

向(3R ,4S )-4-((7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-8-異丙氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁 酯(實例 33 ，步驟 3 ，528.7 mg，1.00 mmol)於MeOH (5.0 mL)中之混合物中添加HCl於1,4-二噁烷中之4 M溶液(5.0 mL，20 mmol)，且將反應混合物在70℃下攪拌1 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物在真空中濃縮，以提供呈其HCl鹽形式之所要產物。所獲得之粗材料不經進一步純化即直接使用。C₁₇ H₂₅ N₈ O(M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 357.2；實測值357.1。中間物 2. 2- 溴 -5- 氯 -6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶

步驟 1 ： 6- 氯 -5-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺

將5-溴-6-氯吡啶-2-胺(25.0 g，121 mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(32.1 g，121 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ CH₂ Cl₂ 加合物(4.92 g，6.03 mmol)、及磷酸三鉀(51.1 g，241 mmol)於1,4-二噁烷(502 mL)及水(100 mL)中之混合物用氮氣吹掃且在100℃下攪拌4 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋且用CH₂ Cl₂ 萃取。將經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。所獲得之粗材料不經進一步純化即直接使用。C₁₂ H₁₆ ClN₄ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 267.1；實測值267.1。步驟 2 ： 5- 氯 -6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

向6-氯-5-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-胺(步驟 1 )於CH₃ CN (603 mL)中之混合物中添加碳異硫氰酸O -乙酯(21.3 mL，181 mmol)且將反應混合物用氮氣吹掃且在90℃下攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮，且向粗殘餘物中添加羥胺鹽酸鹽(25.1 g，362 mmol)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(63.1 mL，362 mmol)於MeOH (301 mL)及EtOH (301 mL)中之混合物且將反應混合物在氮氣下在90℃下攪拌2 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液稀釋且用CH₂ Cl₂ 萃取。將經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。所獲得之粗材料不經進一步純化即直接使用。C₁₃ H₁₆ ClN₆ O(M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 307.1；實測值307.1。步驟 3 ： 2- 溴 -5- 氯 -6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶

將溴化亞銅(II) (26.9 g，121 mmol)及亞硝酸第三丁酯 (90重量%，38.2 mL，289 mmol)於CH₃ CN (603 mL)中之混合物加熱至60℃達30 min。將混合物傾入5-氯-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺(步驟 2 )於CH₃ CN (603 mL)中之混合物中，且將反應混合物在周圍溫度下攪拌30 min，之後加熱至60℃達30 min。在冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和NaHCO₃ 水溶液稀釋且用CH₂ Cl₂ 萃取。將經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥且經由SiO₂ (25 g)墊過濾。將濾餅用CH₂ Cl₂ 洗滌且將濾液濃縮。藉由急劇管柱層析法(330 g SiO₂ ，EtOAc/己烷)純化該粗殘餘物，以得到2-溴-5-氯-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶。C₁₃ H₁₄ BrClN₅ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 370.0；實測值370.0。中間物 3. (3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 胺

步驟 1 ： (3R,4S)-4-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 甲基哌啶 -1- 羧酸第三丁酯

將(3R ,4S )-4-胺基-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁 酯(1.072 g，5.00 mmol)於CH₂ Cl₂ (10.0 mL)及飽和NaHCO₃ 水溶液(10.0 mL)中之經攪拌混合物冷卻至0℃，之後逐滴添加氯碳酸苄酯(1.43 mL，10.0 mmol)，且使反應混合物升溫至室溫，隔夜。收集有機相，且以CH₂ Cl₂ (3 x 5 mL)萃取水相。將經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，濃縮，且藉由急劇管柱層析法(20 g SiO₂ ，EtOAc/己烷)純化該粗殘餘物。C₁₅ H₂₁ N₂ O₄ (M+H-C₄ H₈ )⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 293.1；實測值293.1。步驟 2 ： ((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺甲酸苄酯

向(3R ,4S )-4-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁 酯(步驟 1 )於MeOH (20.0 mL)中之混合物中添加HCl於1,4-二噁烷中之4 M溶液(10.0 mL，40.0 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌6 h，之後在真空中濃縮該混合物。將粗殘餘物於CH₂ Cl₂ (25 mL)及飽和NaHCO₃ 水溶液(25 mL)中之經攪拌混合物冷卻至0℃，之後逐滴添加甲磺醯氯(0.78 mL，10.0 mmol)，且使該反應混合物升溫至室溫，隔夜。收集有機相，且以CH₂ Cl₂ (3 x 5 mL)萃取水相。將經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥且濃縮。將殘餘物用己烷研磨，以得到呈白色固體之((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺甲酸苄酯。所獲得之粗材料不經進一步純化即直接使用。C₁₅ H₂₃ N₂ O₄ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 327.1；實測值327.1。¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.42 – 7.28 (m, 6H), 5.08 – 5.00 (m, 2H), 3.74 – 3.68 (m, 1H), 3.17 – 3.02 (m, 3H), 2.97 – 2.91 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.02 – 1.93 (m, 1H), 1.71 – 1.62 (m, 2H), 0.83 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。步驟 3 ： (3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 胺

向((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺甲酸苄酯(步驟 2 )於MeOH (20.0 mL)中之混合物中添加Pd/C (10重量%，1.065 g，1.00 mmol)且將反應混合物在氫氣球下在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物經矽藻土墊過濾，且將濾餅用MeOH (5 mL)及CH₂ Cl₂ (2 x 5 mL)洗滌且將濾液濃縮。將殘餘物溶解於CH₃ CN及H₂ O中，且將所得混合物冷凍且凍乾，以得到呈白色固體之(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺。所獲得之粗材料不經進一步純化即直接使用。C₇ H₁₇ N₂ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 193.1；實測值193.1。中間物 4. 2- 溴 -6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-5- 異丙氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪

步驟 1 ： 5- 溴 -6- 異丙氧基吡嗪 -2- 胺

在具有攪拌棒之經烘箱乾燥之微波小瓶中，向丙-2-醇(0.764 mL，10.0 mmol)於1,4-二噁烷(10.0 mL)中之混合物中分批添加NaH (240 mg，10.00 mmol)且將反應混合物在氮氣下在室溫下攪拌15 min。添加5-溴-6-氯吡嗪-2-胺(2.084 g，10.0 mmol)且將反應混合物在氮氣下在室溫下攪拌15 min，之後在150℃之微波反應器中照射該混合物2 h。在冷卻至室溫後，將混合物用飽和NaHCO₃ 水溶液稀釋且用EtOAc及CH₂ Cl₂ 萃取。將經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，濃縮，且藉由急劇管柱層析法(SiO₂ ，EtOAc/己烷)純化該粗殘餘物。C₇ H₁₁ BrN₃ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 232.0；實測值232.1。步驟 2 ： 5-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 異丙氧基吡嗪 -2- 胺

將5-溴-6-異丙氧基吡嗪-2-胺(步驟 1 )、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(2.93 g，11.0 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ CH₂ Cl₂ 加合物(817 mg，1.00 mmol)、及磷酸三鉀(4.24 g，20.0 mmol)於CH₃ CN (41.7 mL)及H₂ O (8.33 mL)中之混合物用氮氣吹掃且在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋且用CH₂ Cl₂ 萃取。將經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，濃縮，且藉由急劇管柱層析法(SiO₂ ，EtOAc/己烷)純化該粗殘餘物。C₁₄ H₂₂ N₅ O₂ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 292.2；實測值292.1。步驟 3 ： 6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5- 異丙氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 胺

向5-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-6-異丙氧基吡嗪-2-胺(步驟 2 )於CH₃ CN (50.0 mL)中之混合物中添加碳異硫氰酸O -乙酯(2.66 mL，15.0 mmol)且將反應混合物用氮氣吹掃且在90℃下攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮，且向殘餘物中添加羥胺鹽酸鹽(2.084 g，30.0 mmol)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(5.24 mL，30.0 mmol)於MeOH (25.0 mL)及EtOH (25.0 mL)中之混合物且將反應混合物在氮氣下在90℃下攪拌2 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液稀釋且用CH₂ Cl₂ 萃取。將經合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。所獲得之粗材料不經進一步純化即直接使用。C₁₅ H₂₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 332.2；實測值332.1。步驟 4 ： 2- 溴 -6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5- 異丙氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪

向溴化亞銅(II) (2.23 g，10.0 mmol)於CH₃ CN (50.0 mL)中之混合物中添加亞硝酸第三丁酯(90重量%，3.17 mL，24.0 mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌30 min。然後將混合物傾入6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-5-異丙氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺(步驟 3 )於CH₃ CN (50.0 mL)中之混合物中且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用飽和NaHCO₃ 水溶液及CH₂ Cl₂ 稀釋且將混合物經矽藻土墊過濾。然後用CH₂ Cl₂ 萃取該濾液，且將經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，濃縮，且藉由急劇管柱層析法(SiO₂ ，EtOAc/己烷)純化該粗殘餘物。C₁₅ H₂₀ BrN₆ O₂ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 395.1；實測值：395.1。中間物 5. 6- 氯 -5-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 胺

將5-溴-6-氯吡嗪-2-胺(5.00 g，24.0 mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(6.38 g，24.0 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ CH₂ Cl₂ 加合物(0.980 g，1.20 mmol)、及磷酸三鉀(10.18 g，48.0 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)及水(20.0 mL)中之混合物用氮氣吹掃且在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋且用CH₂ Cl₂ 萃取。將經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。藉由急劇管柱層析法(120 g SiO₂ ，EtOAc/己烷)純化該粗殘餘物，以得到呈淡黃色蠟狀固體之6-氯-5-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(5.07 g，79%產率)。C₁₁ H₁₅ ClN₅ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 268.1；實測值268.1。中間物 6. 2- 溴 -5- 氯 -6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪

步驟 1 ： 5- 氯 -6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 胺

向6-氯-5-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(中間物 5 ，5.07 g，18.9 mmol)於CH₃ CN (95 mL)中之混合物中添加碳異硫氰酸O -乙酯(3.35 mL，28.4 mmol)且將反應混合物用氮氣吹掃且在90℃下攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮，且向殘餘物中添加羥胺鹽酸鹽(3.95 g，56.8 mmol)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(9.92 mL，56.8 mmol)於MeOH (47.3 mL)及EtOH (47.3 mL)中之混合物且將反應混合物在氮氣下在90℃下攪拌2 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液稀釋且用CH₂ Cl₂ 萃取。將經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。所獲得之粗材料不經進一步純化即直接使用。C₁₂ H₁₅ ClN₇ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 308.1；實測值308.2。步驟 2 ： 2- 溴 -5- 氯 -6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪

將溴化亞銅(II) (4.23 g，18.94 mmol)及亞硝酸第三丁酯 (90重量%，6.01 mL，45.5 mmol)於CH₃ CN (95 mL)中之混合物在60℃下攪拌30 min。將混合物傾入5-氯-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺(步驟 1 )於CH₃ CN (95 mL)中之混合物中，且將反應混合物在周圍溫度下攪拌30 min，之後加熱至60℃達30 min。在冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和NaHCO₃ 水溶液稀釋且用CH₂ Cl₂ 萃取。將經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥且經由SiO₂ (5 g)墊過濾。將濾餅用CH₂ Cl₂ 洗滌且將濾液濃縮。藉由急劇管柱層析法(120 g SiO₂ ，EtOAc/己烷)純化所獲得之粗殘餘物。將含有所要產物之流份濃縮，且將該殘餘物溶解於少量THF中，隨後緩慢添加己烷，且將所得混合物漿液化30 min。經由過濾收集固體沉澱，將其用己烷洗滌，且在空氣下乾燥，以得到呈灰白色固體之2-溴-5-氯-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪。C₁₂ H₁₃ BrClN₆ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 371.0；實測值371.0。實例 1.N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

步驟 1 ： 2- 溴 -7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶

向2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(AstaTech，目錄號67344：60.0 mg，0.217 mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(AstaTech，目錄號67344：57.7 mg，0.217 mmol)、及磷酸鉀(138 mg，0.65 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基))鈀(II) (17.05 mg，0.022 mmol)。將小瓶用氮氣沖洗，且將反應物在100℃下攪拌2 h。將反應混合物用NH₄ OH水溶液淬滅且然後萃取到乙酸乙酯中。將有機相合併，經MgSO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₁₃ H₁₅ BrN₅ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 336.1、338.1；實測值336.2、338.2。步驟 2 ： N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

向2-溴-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(27.4 mg，0.082 mmol)、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺(Combi-Blocks，目錄號ST-7136：16 mg，0.09 mmol)、及第三丁醇鈉(31.4 mg，0.326 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加AdBrettPhos Pd G3 (7 mg，0.0008 mmol)。將小瓶用氮氣沖洗，且將反應物在100℃下攪拌5 h。在將反應物冷卻至室溫後，添加1 M HCl水溶液(1 mL)，且將反應混合物攪拌30 min。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₅ H₂₀ N₇ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 362.1；實測值362.1。實例 2. 8- 乙氧基 -N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

步驟 1 ： 3-( 苄基氧基 )-4- 氯吡啶 -2- 胺

在0℃下向4-氯-3-羥基吡啶-2-基胺甲酸第三丁 酯(Matrix，目錄號032309：1.0 g，4.09 mmol)及(溴甲基)苯(699 mg，4.09 mmol)於THF (14 mL)中之溶液中添加氫化鈉(礦物油中之60%分散體，196 mg，4.9 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用NH₄ OH水溶液淬滅且然後萃取到乙酸乙酯中。將有機相合併，經MgSO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。然後將粗殘餘物溶解於二噁烷(10 mL)中。添加HCl (二噁烷中之4 M，2 mL)，且將反應混合物在室溫下再攪拌2 h。將反應物濃縮，且粗殘餘物無需進一步純化即直接用於下一個步驟中。C₁₂ H₁₂ ClN₂ O(M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 235.1；實測值235.1。步驟 2 ： 8-( 苄基氧基 )-7- 氯 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

向3-(苄基氧基)-4-氯吡啶-2-胺(939 mg，4.0 mmol)及碳異硫氰酸O-乙酯(525 mg，4.0 mmol)於二噁烷(16 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.7 mL，4.0 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h。然後將該反應混合物用NH₄ OH水溶液淬滅，且萃取到乙酸乙酯中。將有機相合併，經MgSO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。然後將粗殘餘物溶解於乙醇(15 mL)中。在單獨小瓶中，將羥胺鹽酸鹽(1.39 g，20.0 mmol)及DIPEA (2.1 mL，12 mmol)在乙醇(10 mL)中在室溫下攪拌5 min。然後將兩個反應混合物合併且在80℃下攪拌2 h。然後將反應混合物用NH₄ OH水溶液淬滅且萃取到乙酸乙酯中。將有機相合併，經MgSO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₁₃ H₁₂ ClN₄ O(M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 275.1；實測值275.1。步驟 3 ： 8-( 苄基氧基 )-7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 1 步驟 1 所述之類似程序，使用8-(苄基氧基)-7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺置換2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶來製備。C₂₀ H₂₃ N₆ O₂ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 379.2；實測值379.2。步驟 4 ： 8-( 苄基氧基 )-2- 溴 -7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶

向8-(苄基氧基)-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(568.0 mg，1.5 mmol)及Cu(II)Br₂ (335 mg，1.5 mmol)於乙腈(7.5 mL)中之混合物中添加亞硝酸第三丁酯(0.428 mL，3.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用DCM稀釋，且用水及鹽水洗滌。將有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾，且然後濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析(用DCM中之0%至5% MeOH溶離)純化粗產物，以得到所要產物。C₂₀ H₂₁ BrN₅ O₂ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 442.1、444.1；實測值442.1、444.1。步驟 5 ： 7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基胺基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -8- 醇

此化合物使用如對於實例 1 步驟 2 所述之類似程序，使用8-(苄基氧基)-2-溴-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶置換2-溴-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶來製備。Buchwald偶合步驟提供8-(苄基氧基)-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。然而，在反應條件下約40%初始產物轉化為脫保護醇。藉由矽膠管柱急驟層析(用DCM中之0%至5% MeOH溶離)純化粗產物，以得到所要醇產物。C₁₉ H₂₈ N₇ O₄ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 450.2；實測值450.2。步驟 6 ： 8- 乙氧基 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

向7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(33.0 mg，0.073 mmol)及碘乙烷(11.5 mg，0.073 mmol)於無水DMF (1.0 ml)中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (36 mg，0.110 mmol)。將所得溶液在50℃下攪拌1 h。在將反應物冷卻至室溫後，添加1 M HCl水溶液(0.5 mL)，且將反應混合物攪拌30 min。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₇ H₂₄ N₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 406.2；實測值406.2。實例 3. 8- 異丁氧基 -N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 2 步驟 6 所述之類似程序，使用1-溴-2-甲基丙烷置換碘乙烷來製備。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₉ H₂₈ N₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 434.2；實測值434.2。實例 4. 8-( 環丙基甲氧基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 2 步驟 6 所述之類似程序，使用(溴甲基)環丙烷置換碘乙烷來製備。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₉ H₂₆ N₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 432.2；實測值432.2。實例 5.N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-8-(( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 2 步驟 6 所述之類似程序，使用4-溴四氫-2H -吡喃置換碘乙烷來製備。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₀ H₂₈ N₇ O₄ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 462.2；實測值462.2。實例 6. 8-(2- 甲氧基乙氧基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 2 步驟 6 所述之類似程序，使用1-溴-2-甲氧基乙烷置換碘乙烷來製備。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₈ H₂₆ N₇ O₄ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 436.2；實測值436.2。實例 7. 6- 氟 -N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

步驟 1 ： 4-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5- 氟吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 1 步驟 1 所述之類似程序，使用5-氟-4-碘吡啶-2-胺置換2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶來製備。C₁₂ H₁₆ FN₄ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 251.2；實測值251.2。步驟 2 ： 7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 氟 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 2 步驟 2 所述之類似程序，使用4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-5-氟吡啶-2-胺置換3-(苄基氧基)-4-氯吡啶-2-胺來製備。C₁₃ H₁₆ FN₆ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 291.2；實測值291.2。步驟 3 ： 2- 溴 -7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 氟 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶

此化合物使用如對於實例 2 步驟 4 所述之類似程序，使用7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-6-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺置換8-(苄基氧基)-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺來製備。C₁₃ H₁₄ BrFN₅ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 354.1、356.1；實測值354.1、356.1。步驟 4 ： 6- 氟 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 1 步驟 2 所述之類似程序，使用2-溴-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-6-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶置換2-溴-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶來製備。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₅ H₁₉ FN₇ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 380.2；實測值380.2。實例 8. N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 胺

步驟 1 ： 6- 溴 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 胺

向5-溴吡嗪-2-胺(500 mg，2.87 mmol) (Ark Pharm，目錄號187079)於1,4-二噁烷(14.4 mL)中之溶液中添加碳異硫氰酸O-乙酯(356 µL，3.02 mmol) (Aldrich，目錄號226327)。將所得溶液攪拌18 h，且然後濃縮至乾燥。添加MeOH (12 mL)、DIPEA (1.51 mL，8.62 mmol)及羥胺鹽酸鹽(998 mg，14.4 mmol)。在室溫下攪拌2 h後，將反應混合物在60℃下再加熱3 h，之後用H₂ O (100 mL)稀釋。透過燒結玻璃漏斗過濾反應混合物且將濾餅用水(5 mL x 3)沖洗且在真空下乾燥，以得到呈白色粉末之產物(441 mg，72%)。C₅ H₅ BrN₅ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 214.0、216.0；實測值214.1、216.1。步驟 2 ： 6- 溴 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 胺

向6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(50 mg，0.234 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(41.4 mg，0.234 mmol)及HOAc (10 µL)。30 min後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(99 mg，0.467 mmol)。1 h後，將飽和NaHCO₃ (2 mL)添加到反應混合物中，隨後用二氯甲烷(1 mL x 5)萃取。將經合併之有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。C₁₁ H₁₆ BrN₆ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 375.0；實測值375.1。步驟 3 ： N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 胺

向以上粗產物、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑-1-羧酸第三丁 酯(137 mg，0.467 mmol)及碳酸鈉(49.5 mg，0.467 mmol)於二噁烷(1.6 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加PdCl₂ (dppf)-CH₂ Cl₂ 加合物(38.2 mg，0.047 mmol)。將反應混合物加熱至100℃。12 h後，將三氟乙酸(0.5 mL)添加到反應混合物中。3 h後，將反應混合物用MeOH稀釋且然後藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈TFA鹽形式之所要產物。C₁₄ H₁₉ N₈ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 363.1；實測值363.2。實例 9. 8-(2,2- 二氟乙氧基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 2 步驟 6 所述之類似程序，使用1,1-二氟-2-碘乙烷置換碘乙烷來製備。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₇ H₂₂ F₂ N₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 442.2；實測值442.2。實例 10.N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-8-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 2 步驟 6 所述之類似程序，使用1,1,1-三氟-2-碘乙烷置換碘乙烷來製備。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₇ H₂₁ F₃ N₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 460.2；實測值460.2。實例 11.N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-8-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 2 步驟 6 所述之類似程序，使用3-(碘甲基)四氫呋喃置換碘乙烷來製備。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₀ H₂₈ N₇ O₄ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 462.2；實測值462.2。實例 12. 8- 乙氧基 -N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

步驟 1 ： 2- 溴 -8- 乙氧基 -7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶

此化合物使用如對於實例 2 步驟 1 至 4 所述之類似程序，使用碘乙烷置換步驟1中之(溴甲基)苯來製備。C₁₅ H₁₉ BrN₅ O₂ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 380.1、382.1；實測值380.2、382.2。步驟 2 ： (3R,4S)-4-((8- 乙氧基 -7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基哌啶 -1- 羧酸第三丁酯

此化合物使用如對於實例 1 步驟 2 所述之類似程序，使用2-溴-8-乙氧基-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶置換2-溴-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，且使用(3R ,4S )-4-胺基-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁 酯(J & W PharmLab，目錄號60R1020)置換1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺來製備。C₂₆ H₄₀ N₇ O₄ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 514.3；實測值514.4。步驟 3 ： 8- 乙氧基 -N-((3R,4S)-3- 甲基哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

將(3R,4S)-4-((8-乙氧基-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯之粗樣品溶解於含10% TFA之DCM中。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₄ H₂₄ N₇ O(M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 342.2；實測值342.3。步驟 4 ： 8- 乙氧基 -N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

向8-乙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(5.0 mg，0.015 mmol)及DIPEA (5.12 µL，0.029 mmol)於MeCN (1.0 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(1.020 µL，0.013 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10 min。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₈ H₂₆ N₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 420.2；實測值420.2。¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.25 (ddd, J = 12.0, 8.5, 3.5 Hz, 1H), 3.17 – 3.06 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.84 (dtd, J = 13.5, 6.9, 3.6 Hz, 1H), 1.75 (ddt, J = 12.7, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 13.N -((3R ,4S )-1-( 環丙基磺醯基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 )-8- 乙氧基 -7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 12 步驟 4 所述之類似程序，使用環丙烷磺醯氯置換甲磺醯氯來製備。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₀ H₂₈ N₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 446.2；實測值446.3。實例 14. 8- 異丙氧基 -N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c] 嘧啶 -2- 胺

步驟 1 ： 6- 氯 -5- 異丙氧基嘧啶 -4- 胺

將4-胺基-6-氯嘧啶-5-醇(Aldlab，目錄號AP95670：200 mg，1.4 mmol)、2-碘丙烷(0.27 mL，2.75 mmol)、及K₂ CO₃ (380 mg，2.75 mmol)於無水DMF (4.58 mL，0.3 M)中之溶液在60℃下攪拌1 h。然後，將EtOAc及H₂ O添加到反應物中。將有機層用10% LiCl (水溶液) (2x)及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮，以得到呈奶油色固體之6-氯-5-異丙氧基嘧啶-4-胺(246.4 mg，96%產率)。C₇ H₁₁ ClN₃ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 188.1；實測值188.0。步驟 2 ： 7- 氯 -8- 異丙氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-c] 嘧啶 -2- 胺

將6-氯-5-異丙氧基嘧啶-4-胺(246.4 mg，1.3 mmol)及異硫氰酸乙氧基羰基酯(0.16 mL，1.4 mmol)於無水二噁烷(4.4 mL)中之溶液在60℃下攪拌隔夜。然後，將反應物加熱至100℃，且將反應物在100℃下攪拌24 h。將反應混合物冷卻，用H₂ O洗滌，萃取到EtOAc中3x，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶解於無水甲醇(3 mL)及乙醇(3 mL)中，且隨後添加羥胺鹽酸鹽(456.0 mg，6.6 mmol)及DIPEA (0.69 mL，3.9 mmol)。將該反應混合物在60℃下攪拌5 h。將該反應物冷卻且將水添加到該反應物中。將該溶液萃取到EtOAc中3x，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮，以得到呈奶油色固體之7-氯-8-異丙氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(187.3 mg，63%產率)。C₈ H₁₁ ClN₅ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 228.1；實測值228.0。步驟 3 ： 7- 氯 -8- 異丙氧基 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c] 嘧啶 -2- 胺

將7-氯-8-異丙氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(30.0 mg，0.13 mmol)及1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(70.0 mg，0.4 mmol)於DMF (0.3 mL)/TFA (0.3 mL) (1:1)中之溶液在室溫下攪拌24 h。然後，在室溫下逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(98.0 mg，0.46 mmol)於DMF (0.3 mL)/TFA (0.3 mL) (1:1)中之溶液，且將反應物攪拌30 min。然後，添加額外1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(35 mg)。使反應物在室溫下攪拌隔夜。然後，將反應物用H₂ O及飽和NaHCO₃ 淬滅。將該溶液萃取到EtOAc中3x，用10% LiCl (水溶液)及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(ISCO，4 g二氧化矽，己烷中之0至100% EtOAc)純化該殘餘物，以得到呈透明油狀物之7-氯-8-異丙氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(33.8 mg，66%產率)。C₁₄ H₂₂ ClN₆ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 389.1；實測值389.3。步驟 4 ： 7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-8- 異丙氧基 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c] 嘧啶 -2- 胺

將7-氯-8-異丙氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(33.8 mg，0.09 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基))鈀(II) (6.8 mg，8.7 µmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(35.0 mg，0.1 mmol)、及磷酸鉀(55.0 mg，0.261 mmol)之混合物添加到4打蘭小瓶中。將該小瓶用氮氣吹掃3x且然後添加二噁烷(2.6 mL)及水(0.6 mL)。將該溶液加熱至100℃，且將該反應物在100℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻且添加EtOAc及H₂ O。將該溶液萃取到EtOAc中3x，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(ISCO，4 g二氧化矽，己烷中之0至100% EtOAc)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀物之7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-8-異丙氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(16.8 mg，39%產率)。C₂₁ H₃₃ N₈ O₄ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 493.2；實測值493.2。步驟 5 ： 8- 異丙氧基 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c] 嘧啶 -2- 胺

將7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-8-異丙氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(16.8 mg，0.03 mmol)及1M HCl (aq) (0.5 mL，0.5 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。然後，將反應物用CH₃ CN/MeOH稀釋，過濾，且藉由製備型-HPLC (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₇ H₂₅ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 421.2；實測值421.2。¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.11 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.59-5.51 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.31 (d,J = 6.2 Hz, 6H)。實例 15. 8- 異丁氧基 -N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

步驟 1 ： (4- 氯 -3- 異丁氧基吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸第三丁酯

在0℃下向(4-氯-3-羥基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁 酯(Adesis，目錄號2-492：1.20 g，4.90 mmol)、2-甲基丙-1-醇(0.727 g，9.81 mmol)及三苯基膦(.058 g，7.85 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加DEAD (1.242 mL，7.85 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物。藉由使用含0-20% EA之己烷的急劇管柱來純化殘餘物，以得到所要產物。C₁₄ H₂₂ ClN₂ O₃ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 301.1；實測值301.1。步驟 2 ： 4- 氯 -3- 異丁氧基吡啶 -2- 胺

將1,4-二噁烷(4 mL)中之4N HCl添加到MeOH (4 mL)中之(4-氯-3-異丁氧基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁 酯(來自步驟 1 )中。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物，以得到呈其HCl鹽形式之所要產物。C₉ H₁₄ ClN₂ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 201.1；實測值201.1。步驟 3 ： 7- 氯 -8- 異丁氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 2 步驟 2 所述之類似程序，使用4-氯-3-異丁氧基吡啶-2-胺置換3-(苄基氧基)-4-氯吡啶-2-胺來製備。C₁₀ H₁₄ ClN₄ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 241.1；實測值241.0。步驟 4 ： 7- 氯 -8- 異丁氧基 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

將7-氯-8-異丁氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.84 g，3.49 mmol)及1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(1.86 g，10.47 mmol)於DMF (6.0 mL)及TFA (6.0 mL)中之反應混合物在室溫下攪拌隔夜。然後，在室溫下逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.56 g，12.08 mmol)於DMF (2 mL)及TFA (2 mL)中之溶液。使反應混合物在室溫下再攪拌30 min。然後將混合物用飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅，且用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由使用含0-10%乙酸乙酯之DCM的急劇管柱來純化殘餘物，以得到所要產物。C₁₆ H₂₅ ClN₅ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 402.1；實測值402.1。步驟 5 ： 8- 異丁氧基 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 1 步驟 1 所述之類似程序，使用7-氯-8-異丁氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶置換2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑來製備。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₃ H₃₀ N₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 484.2；實測值484.2。實例 16. 7-(2- 胺基吡啶 -4- 基 )-8- 異丁氧基 -N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 1 步驟 1 所述之類似程序，使用7-氯-8-異丁氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)吡啶-2-胺置換2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑來製備。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₁ H₃₀ N₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 460.2；實測值460.2。實例 17. 8- 乙氧基 -7-(3- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶 -2- 胺

步驟 1 ： 7- 氯 -8- 乙氧基 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 15 步驟 1 至 4 所述之類似程序，使用乙醇置換步驟1中之2-甲基丙-1-醇來製備。C₁₄ H₂₁ ClN₅ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 374.1；實測值374.1。步驟 2 ： 8- 乙氧基 -7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 1 步驟 1 所述之類似程序，使用7-氯-8-乙氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑置換2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶及1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑來製備。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₈ H₂₆ N₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 420.2；實測值420.2。實例 18. 4-((2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶 -8- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸甲酯

步驟 1 ： 7- 氯 -8- 甲氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 2 步驟 1 至 2 所述之類似程序，使用碘甲烷置換步驟1中之(溴甲基)苯來製備。C₇ H₈ ClN₄ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 199.1；實測值199.1。步驟 2 ： 7- 氯 -8- 甲氧基 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 1 5 步驟 4所述之類似程序，使用7-氯-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺置換7-氯-8-異丁氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺來製備。C₁₃ H₁₉ ClN₅ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 360.1；實測值360.2。步驟 3 ： 7- 氯 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -8- 醇

在圓底燒瓶中，將7-氯-8-甲氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺(0.72 g，2 mmol)溶解於6.7 mL DCM中。將DCM中之1 M BBr₃ (8 mL，8 mmol)逐滴添加到燒瓶中。將反應物在60℃下加熱3 h。將粗混合物冷卻至室溫。添加飽和NaHCO₃ 水溶液且將混合物用乙酸乙酯洗滌。將水相用1 M HCl水溶液酸化且用乙酸乙酯萃取。將有機相合併，經MgSO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₁₂ H₁₇ ClN₅ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 346.1；實測值346.2。步驟 4 ： 7- 氯 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8-( 哌啶 -4- 基氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

經Boc保護之哌啶使用如對於實例 2 步驟 1 所述之類似程序，使用4-溴哌啶-1-羧酸第三丁 酯置換(溴甲基)苯來製備。然後將粗殘餘物溶解於二噁烷中。添加二噁烷中之4 M HCl，且將反應混合物在室溫下再攪拌2 h。將反應物濃縮，且粗殘餘物無需進一步純化即直接用於下一個步驟中。C₁₇ H₂₆ ClN₆ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 429.2；實測值429.4。步驟 5 ： 4-((7- 氯 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -8- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸甲酯

此化合物使用如對於實例 12 步驟4所述之類似程序，使用氯甲酸甲酯置換甲磺醯氯來製備。C₁₉ H₂₈ ClN₆ O₅ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 487.2；實測值487.3。步驟 6 ： 4-((2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -8- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯

該前體使用如對於實例1 步驟 1 所述之類似程序，使用4-((7-氯-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-8-基)氧基)哌啶-1-羧酸甲酯置換2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶來製備。在將反應物冷卻至室溫後，添加1 M HCl水溶液，且將反應混合物攪拌30 min。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₂ H₃₁ N₈ O₅ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 519.2；實測值519.3。實例 19. (R )-1-(2-(((3R ,4S )-4-((8- 乙氧基 -7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基哌啶 -1- 基 ) 磺醯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -3- 醇

步驟 1 ： 8- 乙氧基 -N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 乙烯基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 12 步驟4所述之類似程序，使用2-氯乙烷-1-磺醯氯置換甲磺醯氯來製備。C₁₉ H₂₆ N₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 432.2；實測值432.3。步驟 2 ： (R)-1-(2-(((3R,4S)-4-((8- 乙氧基 -7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基哌啶 -1- 基 ) 磺醯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -3- 醇

向來自步驟1之粗反應混合物中添加額外DIPEA (2當量)及(R )-吡咯啶-3-醇(2當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₃ H₃₅ N₈ O₄ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 519.3；實測值519.4。實例 20. 8- 乙氧基 -N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-((1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 12 步驟 4 所述之類似程序，使用1-甲基-1H -吡唑-4-磺醯氯置換甲磺醯氯來製備。C₂₁ H₂₈ N₉ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 486.2；實測值486.4。實例 21. 8- 乙氧基 -N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-((2- 甲基 -2H -1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例 12 步驟 4 所述之類似程序，使用2-甲基-2H -1,2,3-三唑e-4-磺醯氯置換甲磺醯氯來製備。C₂₀ H₂₇ N₁₀ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 487.2；實測值487.4。實例 22. N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 苯基 -7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

步驟 1 ： 3- 氯 -4-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺

將3,4-二氯吡啶-2-胺(440 mg，2.70 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基))鈀(II) (212 mg，0.270 mmol)、磷酸鉀(1719 mg，8.10 mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H-吡唑(790 mg，2.97 mmol)於1,4-二噁烷(10 ml)及水(5 ml)中之反應混合物在N₂ 下在60℃下攪拌2 h。將混合物用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。將經合併之有機層經由MgSO₄ 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由使用含0-40% EtOAc之DCM的急劇管柱來純化殘餘物，以得到所要產物。C₁₂ H₁₆ ClN₄ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 267.1；實測值267.1。步驟 2 ： 8- 氯 -7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

在室溫下向以上產物3-氯-4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.70 g，2.62 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液中逐滴添加碳異硫氰酸O-乙酯(0.464 mL，3.94 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在單獨容器中，將羥胺鹽酸鹽(0.547 g，7.87 mmol)及DIPEA (1.375 mL，7.87 mmol)在甲醇及乙醇(v/v，1:1，20 mL)之混合物中在室溫下攪拌5 min。然後將兩個反應混合物合併且在室溫下攪拌2 h，隨後在50℃下再攪拌2 h。在減壓下去除揮發物且將殘餘物用飽和NaHCO₃ 水溶液處理，用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由使用含0-5% MeOH之DCM的急劇管柱來純化殘餘物，以得到所要產物。C₁₃ H₁₆ ClN₆ O(M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 307.1；實測值307.1。步驟 3 ： 8- 氯 -N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

將8-氯-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺及1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(0.698 g，3.94 mmol)於DMF/TFA (5 mL/4 mL)中之反應物在室溫下攪拌1 h。逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.890 g，4.20 mmol)於DMF/TFA (4 mL/3 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2 h且用飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅，用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由使用含0-5% MeOH之DCM的急劇管柱來純化殘餘物，以得到所要產物。C₁₅ H₁₉ ClN₇ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 396.1；實測值396.3。步驟 4 ： N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 苯基 -7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

將8-氯-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(10.0 mg，0.025 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基))鈀(II) (1.988 mg，2.53 µmol)、Na₂ CO₃ (8.03 mg，0.076 mmol)、苯基硼酸(4.62 mg，0.038 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.5 mL)中之反應混合物在N₂ 下在120℃下攪拌隔夜。將混合物用TFA調節至pH 2，且藉由HPLC (pH 2)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₁ H₂₄ N₇ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 438.2；實測值438.2。實例 23. 8-(4- 氟哌啶 -1- 基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

步驟 1 ： 8- 氯 -7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

將8-氯-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺(實例 22 ，步驟 2 ， 0.35 g，1.14 mmol)及1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(607 mg，3.42 mmol)於DMF (1.9 mL)及TFA (1.9 mL)中之反應混合物在室溫下攪拌5 min。然後，在室溫下逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(725 mg，3.42 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液。使反應混合物在室溫下再攪拌30 min。然後將混合物用飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅且用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱純化殘餘物以得到所要產物。C₁₉ H₂₇ ClN₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 468.2；實測值468.2。步驟 2 ： 8-(4- 氟哌啶 -1- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

向8-氯-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(20 mg，0.043 mmol)、4-氟哌啶(4.41 mg，0.043 mmol)、及第三丁醇鈉(16.43 mg，0.171 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加RuPhos Pd G3 (1.8 mg，0.002 mmol)。將小瓶用氮氣沖洗，且將反應物在100℃下攪拌12 h。在將反應物冷卻至室溫後，添加1 M HCl水溶液(1 mL)，且將反應混合物攪拌30 min。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₀ H₂₈ FN₈ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 463.2；實測值463.2。實例 24.N ² -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-N ⁸ - 苯基 -7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶 -2,8- 二胺

向8-氯-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺(實例 23 ，步驟 1 ，20 mg，0.043 mmol)、苯胺(4 mg，0.043 mmol)、xantphos (2.473 mg，4.27 µmol)、及Cs₂ CO₃ (27.8 mg，0.085 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加Pd₂ (dba)₃ (3.91 mg，4.27 µmol)。將小瓶用氮氣沖洗，且將反應物在120℃下攪拌12 h。在將反應物冷卻至室溫後，添加1 M HCl水溶液(1 mL)，且將反應混合物攪拌30 min。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₁ H₂₅ N₈ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 453.2；實測值453.4。實例 25. 8-(4- 氟苯基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用對於實例 22 步驟 4 所述之類似程序，使用(4-氟苯基)硼酸作為硼酸來製備。C₂₁ H₂₃ FN₇ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 456.2；實測值456.1。實例 26. N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用對於實例 22 步驟 4 所述之類似程序，使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸作為硼酸來製備。C₂₂ H₂₃ F₃ N₇ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 506.2；實測值506.1。實例 27. 8- 乙氧基 -N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-((3-( 哌啶 -1- 基 ) 丙基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

步驟 1 ： N-((3R,4S)-1-((3- 氯丙基 ) 磺醯基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 )-8- 乙氧基 -7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用如對於實例12步驟4所述之類似程序，使用3-氯丙烷-1-磺醯氯置換甲磺醯氯來製備。C₂₀ H₂₉ ClN₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 482.2；實測值482.1。步驟 2 ： 8- 乙氧基 -N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-((3-( 哌啶 -1- 基 ) 丙基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

向來自步驟1之粗反應混合物中添加額外DIPEA (2當量)及哌啶(2當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₅ H₃₉ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 531.3；實測值531.4。實例 28. N-((3R,4S)-1-((3-( 二甲基胺基 ) 丙基 ) 磺醯基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 )-8- 乙氧基 -7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用對於實例 27 所述之類似程序，使用二甲胺(2.0 M THF溶液)置換步驟 2 中之哌啶來製備。C₂₂ H₃₅ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 491.3；實測值491.2。實例 29. 8- 乙氧基 -N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-((3-( 吡咯啶 -1- 基 ) 丙基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用對於實例 27 所述之類似程序，使用吡咯啶置換步驟 2 中之哌啶來製備。C₂₄ H₃₇ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 517.3；實測值517.3。實例 30. N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物以類似於實例 23 之方式，使用4-(三氟甲基)哌啶置換步驟 2 中之4-氟哌啶來製備。C₂₁ H₂₈ F₃ N₈ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 513.2；實測值513.2。實例 31. 8-(3- 氟哌啶 -1- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物以類似於實例 23 之方式，使用3-氟哌啶置換步驟 2 中之4-氟哌啶來製備。C₂₀ H₂₈ FN₈ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 463.2；實測值463.2。實例 32. 8- 乙氧基 -N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

步驟 1.7- 氯 -8- 甲氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 胺

將6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(1.0 g，6.3 mmol)及碳異硫氰酸 O- 乙酯 (0.8 mL，6.6 mmol)於無水二噁烷(12 mL)中之溶液在80℃下攪拌30 min。添加額外碳異硫氰酸 O- 乙酯 (0.3 mL)且將該溶液在80℃下攪拌隔夜。在減壓下去除揮發物。然後，將殘餘物溶解於無水甲醇/乙醇(v/v，1:1，6.6 mL)中。添加羥胺鹽酸鹽(2.18 g，31.3 mmol)及Hunig氏鹼(2.2 mL，12.5 mmol)。將該溶液在60℃下攪拌90 min。將反應物冷卻且將水添加到反應物中。將該溶液萃取到乙酸乙酯中3x，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+ (己烷中之0-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體之所要產物。C₆ H₇ ClN₅ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 200.0；實測值200.0。¹ H NMR (400 MHz, dmso-d₆ ) δ 9.05 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.20 (s, 3H)。步驟 2.7- 氯 -8- 甲氧基 - N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 胺

將7-氯-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺(1.69 g，8.17 mmol)及1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(4.34 g，24.5 mmol)於DMF (20 mL)/TFA (20 mL)中之溶液在室溫下攪拌24 h。然後，在室溫下逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.06 g，28.6 mmol)於DMF (20 mL)/TFA (20 mL)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌30 h。將反應物用水及碳酸氫鈉逐滴淬滅直至pH 7，然後萃取到乙酸乙酯中3x，用10%氯化鋰(水溶液)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。添加二氯甲烷及甲醇，產生不能溶解之微黃色固體。經由過濾收集固體，將其用二氯甲烷沖洗，且藉由Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+ (含0-20%甲醇之二氯甲烷)純化，以提供呈黃色固體之所要產物(1.99 g，65%)。C₁₂ H₁₈ ClN₆ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 361.1；實測值361.2。步驟 3.7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-8- 甲氧基 - N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 胺

將7-氯-8-甲氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺(1.12 g，3.10 mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(1.24 g，4.66 mmol)、XPhos Pd G2 (0.131 mg，0.166 mmol)、及磷酸鉀(2.12 g，9.98 mmol)添加到40-mL小瓶中。[對於總計2.16 g 7-氯-8-甲氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺，設置三個反應。]將小瓶用氮氣吹掃3x，且然後添加二噁烷(1.3 mL)及水(0.3 mL)。將溶液在100℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻，且添加乙酸乙酯及水。將所有反應物合併在一起以進行處理及純化。透過矽藻土過濾該溶液，然後將其萃取到乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，透過矽藻土過濾，且在減壓下濃縮。藉由Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+ (己烷中之0-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以提供呈白色固體之所要產物(276.4 mg，18%總產率)。C₁₉ H₂₉ N₈ O₄ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 465.2；實測值465.4。步驟 4.2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-7-(1 H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -8- 醇

在0℃下在氮氣下將三溴化硼於二氯甲烷中之1.0 M溶液(1.8 mL，1.8 mmol)逐滴添加到7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-8-甲氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺(0.276 g，0.595 mmol)於無水二氯甲烷(3.0 mL)中之溶液中。將該溶液在0℃下攪拌90 min。在0℃下將三溴化硼於二氯甲烷中之額外1.0 M溶液(1.8 mL，1.8 mmol)添加到反應物中。使該溶液在室溫下攪拌2 h。將三溴化硼於二氯甲烷中之額外1.0 M溶液(1.8 mL，1.8 mmol)添加到反應物中。使該溶液在室溫下攪拌過週末。將三溴化硼於二氯甲烷中之額外1.0 M溶液(3 mL，3 mmol)添加到反應物中。使該溶液在室溫下攪拌3 h。將三溴化硼於二氯甲烷中之1.0 M溶液(3 mL)添加到反應物中，且使該溶液在室溫下攪拌22 h。將三溴化硼於二氯甲烷(6 mL)中之額外1.0 M溶液添加到反應物中，且使該溶液在室溫下攪拌3 h。將三溴化硼於二氯甲烷(6 mL)中之額外1.0 M溶液添加到反應物中，且使該溶液在室溫下攪拌隔夜。然後，將該溶液冷卻至0℃且用甲醇逐滴淬滅。在室溫下攪拌溶液隔夜。在減壓下濃縮反應物，以提供呈棕色固體之產物。C₁₄ H₁₉ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 379.1；實測值379.1。步驟 5.8- 乙氧基 - N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1 H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 胺

將2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-8-醇(0.150 g，0.396 mmol)、碘乙烷(0.03 mL，0.4 mmol)、及碳酸鉀(0.164 g，1.19 mmol)於無水DMF (2.0 mL)中之溶液在50℃下攪拌1 h。將反應物過濾且然後藉由製備型-HPLC (XBridge C18管柱，使用乙腈/含0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化，以提供呈白色固體之呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₆ H₂₃ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 407.2；實測值407.1。¹ H NMR (500 MHz, dmso-d₆ ) δ 9.11 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.12 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.38 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。實例 33. 8- 異丙氧基 -N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

步驟 1.7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-8- 異丙氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-c] 嘧啶 -2- 胺

將7-氯-8-異丙氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺(實例 14 ，步驟 2 ， 0.1 g，0.44 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基))鈀(II) (42.0 mg，0.053 mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(0.213 g，7.99 mmol)、及磷酸鉀(0.339 g，1.60 mmol)之混合物添加到40-打蘭小瓶中。將該小瓶用氮氣吹掃3x且然後添加二噁烷(16 mL)及水(4 mL)。將該溶液加熱至100℃，且將該反應物在100℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻室溫，且添加乙酸乙酯及水。將該溶液萃取到乙酸乙酯中3x，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+ (己烷中之0-100%乙酸乙酯)純化粗產物，以提供呈棕色固體之所要產物(47.4 mg，32%產率)。C₁₅ H₂₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 332.2；實測值332.2。步驟 2.2- 溴 -7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-8- 異丙氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶

將溴化亞銅(II) (0.030 g，0.136 mmol)及亞硝酸第三丁酯(0.039 mL，0.326 mmol)於無水乙腈(0.7 mL)中之溶液加熱至60℃達10 min。然後，將該溶液添加到7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-8-異丙氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺(0.045 g，0.136 mmol)於無水乙腈(0.7 mL)中之溶液中。將該溶液在室溫下攪拌90 min。[使用總計127 mg 7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-8-異丙氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺，設置三個反應。將反應物合併以進行處理。]將該溶液用二氯甲烷稀釋，透過矽藻土過濾，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+ (己烷中之0-100%乙酸乙酯)純化粗產物，以提供呈淡黃色固體之所要產物(85.5 mg，56%產率)。C₁₁ H₁₂ BrN₆ O (M+H-PG)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 323.0；實測值323.0。步驟 3. (3 R,4 S)-4-((7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-8- 異丙氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基哌啶 -1- 羧酸第三丁酯

將2-溴-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-8-異丙氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶(0.0829 g，0.210 mmol)、(3R ,4S )-4-胺基-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁 酯(0.045 g，0.210 mmol)/AdBrettPhos Pd G3 (10.6 mg，10.5 µmol)、及第三丁醇鈉(0.081 g，0.839 mmol)添加到4打蘭小瓶中。將該小瓶真空/氮氣吹掃3x且添加無水二噁烷(3 mL)。經由氮氣噴射使該溶液脫氣。將該溶液添加到100℃經預加熱之攪拌板中，且將該溶液在100℃下攪拌21 h。將該反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯及水。將水層萃取到乙酸乙酯中3x。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+ (己烷中之0-100%乙酸乙酯)純化粗產物，以提供呈淡黃色固體之所要產物(11.5 mg，10%產率)。C₂₆ H₄₁ N₈ O₄ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 529.3；實測值529.3。步驟 4.8- 異丙氧基 - N-((3 R,4 S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1 H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 胺

將(3R ,4S )-4-((7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-8-異丙氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁 酯(19.4 mg，0.037 mmol)及二噁烷中之4 M HCl (0.15 mL，0.6 mmol)於無水甲醇(0.2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。然後，在減壓下濃縮反應物。將殘餘物溶解於無水THF (1 mL)中且在0℃下添加甲磺醯氯(2.86 µL，0.037 mmol)及Hunig氏鹼(13 µL，0.073 mmol)。將該溶液在0℃下攪拌10 min。將該溶液用甲醇/乙腈稀釋，過濾，且藉由製備型-HPLC (XBridge C18管柱，使用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化，以提供呈白色固體之呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₈ H₂₇ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 435.2；實測值435.2。實例 34. 8-(4- 甲基哌啶 -1- 基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

步驟 1.6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 胺

將6-氯嘧啶-4-胺(0.5 g，3.9 mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(1.54 g，5.79 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基))鈀(II) (0.304 g，0.386 mmol)、及磷酸鉀(2.45 g，11.6 mmol)之混合物添加到40-mL小瓶中。將小瓶用氮氣吹掃3x且然後添加二噁烷(10.3 mL)/水(2.6 mL)。[對於總計3.6克6-氯嘧啶-4-胺，設置六個反應。]將溶液在100℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻室溫，且添加乙酸乙酯及水。將所有反應物合併在一起以進行處理及純化。將該溶液萃取到乙酸乙酯中3x，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，透過矽藻土過濾，且在減壓下濃縮。藉由Teledyne ISCO CombiFlash™ RF+ (己烷中之0-40%乙酸乙酯，然後為二氯甲烷中之0-20%甲醇)純化殘餘物，以提供所要產物 (3.34 g，52%總產率)。C₁₁ H₁₆ N₅ O(M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 234.1；實測值234.1。¹ H NMR (400 MHz, dmso-d₆ ) δ 8.42 (s, 1H), 8.31 (d,J = 0.98 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.60 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 5.58 (q,J = 6.0 Hz, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 1.61 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.04 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。步驟 2.5- 溴 -6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 胺

將6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(0.879 g，3.77 mmol)及N -溴琥珀醯亞胺(0.704 g，3.96 mmol)於乙醇(5.62 mL)中之溶液在82℃下攪拌1 h。[對於總計3.34克6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)嘧啶-4-胺，設置四個反應。]然後，將反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將四個反應物合併以進行處理。將殘餘物用水及乙酸乙酯稀釋，萃取到乙酸乙酯中3x，用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，且在減壓下濃縮。藉由Teledyne ISCO CombiFlash™ RF+ (己烷中之0-100%乙酸乙酯)純化有機殘餘物，以提供所要產物(1.99 g，45%總產率)。C₁₁ H₁₅ BrN₅ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 312.1；實測值312.1。步驟 3.8- 溴 -7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 胺

將5-溴-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(1.99 g，6.38 mmol)及碳異硫氰酸 O- 乙酯 (0.790 mL，6.70 mmol)於無水二噁烷(12.8 mL)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。[對於總計2.0 g 5-溴-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)嘧啶-4-胺，設置四個反應。]添加額外碳異硫氰酸 O- 乙酯 (0.08 mL，6.8 mmol)，且將反應物攪拌3 h。在減壓下去除揮發物。然後，將殘餘物溶解於無水甲醇/乙醇(v/v，1:1，2 mL)中。添加羥胺鹽酸鹽(2.22 g，31.9 mmol)及Hunig氏鹼(3.3 mL，19.1 mmol)。將該反應物在60℃下攪拌1 h。然後，將該反應物冷卻且將水添加到該反應物中。將該溶液萃取到乙酸乙酯中3x，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由Teledyne ISCO CombiFlash™ RF+ (己烷中之0-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以提供呈白色固體之所要產物(1.19 g，53%總產率)。C₁₂ H₁₅ BrN₇ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 352.1；實測值352.1。步驟 4.8- 溴 - N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1 H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 胺

將8-溴-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺(0.150 g，0.426 mmol)及1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(0.226 g，1.28 mmol)於DMF (1.1 mL)/TFA (1.1 mL)中之溶液在室溫下攪拌24 h。然後，在室溫下逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.316 g，1.491 mmol)於DMF (1.1 mL)/TFA (1 mL)中之溶液，且將額外1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(0.226 g，1.28 mmol)添加到反應物中。將反應物在室溫下攪拌30 min。然後，將額外1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(100 mg，0.6 mmol)添加到反應物中。將反應物再攪拌一小時，之後添加更多1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(150 mg，0.85 mmol)。將該反應物再攪拌2.5 h，之後添加1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(150 mg，0.85 mmol)。將該反應物攪拌過週末。然後，將反應物用水及飽和碳酸氫鈉逐滴淬滅直至pH 7，然後萃取到乙酸乙酯中3x，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。[將兩個反應物合併以進行處理及產率。]藉由Teledyne ISCO CombiFlash™ RF+ (二氯甲烷中之0-20%甲醇)純化殘餘物，以得到呈黃色黏性殘餘物之所要產物(135.4 mg，33%產率)。C₁₄ H₁₈ BrN₈ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 441.1；實測值441.1。步驟 5.8-(4- 甲基哌啶 -1- 基 )- N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1 H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 胺

將8-溴-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺(0.017 g，0.039 mmol)、4-甲基哌啶(0.01 mL，0.077 mmol)、及碳酸鉀(10.7 mg，0.085 mmol)於無水DMSO (0.2 mL)中之溶液在80℃下攪拌90 min。將額外4-甲基哌啶(0.02 mL，0.17 mmol)添加到反應物中，且將該反應物在80℃下攪拌1.5 h。將額外4-甲基哌啶(0.01 mL，0.077 mmol)添加到反應物中，且將反應物在80℃下攪拌隔夜。將該溶液冷卻，用甲醇/乙腈稀釋，且過濾。藉由製備型-HPLC (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化該溶液，提供呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₀ H₃₀ N₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 460.2；實測值460.3。實例 35.N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

步驟 1.5- 氯 -6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 胺

將5,6-二氯嘧啶-4-胺(450 mg，2.74 mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(803 mg，3.02 mmol)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(224 mg，0.274 mmol)、及碳酸鈉(873 mg，8.23 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2.5 mL)中之溶液在氮氣下在80℃下攪拌2 h。將該混合物用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析法(己烷中之0-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以提供呈淡黃色固體之所要產物。C₁₁ H₁₅ ClN₅ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 268.1；實測值268.1。步驟 2.8- 氯 -7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 胺

將碳異硫氰酸 O- 乙酯 (0.264 mL，2.24 mmol)添加到5-氯-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(0.4 g，1.5 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液中，且將該反應混合物在80℃下攪拌5 h。在減壓下去除揮發物。然後，將殘餘物溶解於甲醇及乙醇(v/v，1:1，20 mL)中。添加羥胺鹽酸鹽(0.311 g，4.48 mmol)及Hunig氏鹼(0.78 mL，4.48 mmol)。將反應物在60℃下攪拌3 h。在減壓下去除揮發物，且將殘餘物用水及碳酸氫鈉處理並萃取到乙酸乙酯(3 x 50 mL)中。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急劇層析法(二氯甲烷中之0-5%甲醇)純化粗產物，以提供呈淡黃色固體之所要產物。C₁₂ H₁₅ ClN₇ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 308.1；實測值308.0。步驟 3.8- 氯 - N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1 H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 胺

將8-氯-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺(200 mg，0.650 mmol)及1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(173 mg，0.975 mmol)於DMF (2.2 mL)/TFA (1.1 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(220 mg，1.04 mmol)於DMF (2.2 mL)及TFA (1.1 mL)中之溶液。將水(2 mL)添加到反應物中。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將反應混合物用碳酸氫鈉淬滅，且將反應物萃取到乙酸乙酯(3 x 50 mL)中。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急劇層析法(二氯甲烷中之0-5%甲醇)純化粗產物，以提供呈淡黃色固體之所要產物。C₁₄ H₁₈ ClN₈ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 397.1；實測值397.1。步驟 4. N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1 H- 吡唑 -4- 基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 胺

將8-氯-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺(10 mg，0.025 mmol)、(4-(羥基甲基)苯基)硼酸(7.66 mg，0.050 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基))鈀(II) (1.98 mg，2.52 µmol)、及碳酸鈉(8.01 mg，0.076 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.5 mL)中之混合物用氮氣吹掃，且將反應物在110℃下攪拌2 h。將反應物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且萃取到二氯甲烷中。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型-HPLC (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化殘餘物，提供呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₁ H₂₂ F₃ N₈ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 507.2；實測值507.2。實例 36. 2- 氟 -4-(2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -8- 基 ) 苯甲腈

此化合物以類似於實例 35 步驟 4 之方式，使用3-氰基-2-氟苯基)硼酸作為硼酸來製備。C₂₁ H₂₁ FN₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 482.2；實測值482.1。實例 37. N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 丙基 -7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

步驟 1 ： (E)-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8-( 丙 -1- 烯 -1- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

將8-氯-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(10.0 mg，0.025 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基))鈀(II) (1.988 mg，2.53 µmol)、Na₂ CO₃ (8.03 mg，0.076 mmol)、(E)-丙-1-烯-1-基硼酸(3.25 mg，0.038 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.5 mL)中之混合物在N₂ 下在120℃下攪拌隔夜。將混合物用TFA調節至pH 2，且藉由HPLC (pH 2)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₈ H₂₄ N₇ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 402.2；實測值402.2。步驟 2 ： N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 丙基 -7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

將(E)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(丙-1-烯-1-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.072 mg，5.16 µmol)及Pd/C (1 mg)於MeOH (1.00 mL)中之混合物在H₂ 下在室溫下攪拌1 h。將混合物過濾，用TFA調節至pH 2，且藉由HPLC (pH 2)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₈ H₂₆ N₇ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 404.2；實測值404.2。實例 38. 8- 異丙氧基 -N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-((2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c] 嘧啶 -2- 胺

將2-氯乙烷-1-磺醯氯(0.056 g，0.343 mmol)添加到8-異丙氧基-N-((3R,4S)-3-甲基哌啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺HCl鹽(0.080 g，0.172 mmol)及DIPEA (0.150 mL，0.859 mmol)於乙腈/水(10 mL/2 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌30 min後，將混合物用NaHCO₃ 水溶液淬滅，用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMF (1.0 mL)中。添加吡咯啶(0.043 mL，0.515 mmol)及DIPEA (0.090 mL，0.515 mmol)，且將該混合物在110℃下攪拌2 h。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₃ H₃₆ N₉ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 518.3；實測值518.4。實例 39. 8-((4,4- 二氟環己基 ) 氧基 )-N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

步驟 1 ： 8-( 苄基氧基 )-7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

向8-(苄基氧基)-2-溴-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(實例 2 ，步驟 4 ，325 mg，0.735 mmol)、(3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺(170 mg，0.882 mmol)、及第三丁醇鈉(282 mg，2.94 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加AdBrettPhos Pd G3 (37 mg，0.037 mmol)。將小瓶用氮氣沖洗，且將反應物在100℃下攪拌4 h。然後將反應混合物用NH₄ Cl水溶液淬滅且萃取到乙酸乙酯中。將有機相合併，經MgSO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析法純化粗產物，得到所要產物。C₂₇ H₃₆ N₇ O₄ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 554.2；實測值554.1。步驟 2 ： 7-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-(((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -8- 醇

將鈀碳(10重量%負載量，40 mg)添加到8-(苄基氧基)-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(407 mg，0.735 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中。將該混合物在4巴氫氣下在50℃攪拌48 h。將所得混合物過濾且濃縮。藉由矽膠管柱急驟層析法純化粗產物，得到所要產物。C₂₀ H₃₀ N₇ O₄ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 464.2；實測值464.1。步驟 3 ： 8-((4,4- 二氟環己基 ) 氧基 )-N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

向7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(5.0 mg，0.011 mmol)及4-溴-1,1-二氟環己烷(2.2 mg，0.011 mmol)於MeCN (0.5 mL)中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (10.5 mg，0.032 mmol)。將所得溶液在50℃下攪拌1 h。在將反應物冷卻至室溫後，添加1 M HCl水溶液(0.5 mL)，且將反應混合物攪拌30 min。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型-HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₂ H₃₀ F₂ N₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 510.2；實測值510.1。實例 40. N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-8-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用對於實例 39 所述之類似程序，使用3- 3-溴四氫呋喃置換步驟 3 中之4-溴-1,1-二氟環己烷來製備。C₂₀ H₂₈ N₇ O₄ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 462.2；實測值461.1。實例 41. 8-( 乙氧基 -d5)-N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用對於實例 39 所述之類似程序，使用碘乙烷-d₅ 置換步驟 3 中之4-溴-1,1-二氟環己烷來製備。C₁₈ H₂₁ D₅ N₇ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 425.2；實測值425.1。實例 42. N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-8-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用對於實例 39 所述之類似程序，使用4-溴四氫-2H-吡喃置換步驟 3 中之4-溴-1,1-二氟環己烷來製備。C₂₁ H₃₀ N₇ O₄ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 476.2；實測值476.1。實例 43. 8- 異丙氧基 -N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

此化合物使用對於實例 39 所述之類似程序，使用2-碘丙烷置換步驟 3 中之4-溴-1,1-二氟環己烷來製備。C₁₉ H₂₈ N₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 434.2；實測值434.1。實例 44. 8- 異丁氧基 -N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

此化合物以類似於實例 14 之方式，使用1-碘-2-甲基丙烷置換步驟 1 中之2-碘丙烷來製備，以提供呈白色固體之呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₈ H₂₇ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 435.2；實測值435.2。實例 45. 8-(2,2- 二氟乙氧基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

此化合物使用實例 32 之經修改程序，使用1,1-二氟-2-碘乙烷置換步驟 5 中之碘乙烷來製備。添加額外碳酸鉀(0.022 g，0.159 mmol，2當量)及1,1-二氟-2-碘乙烷(0.02 mL，2當量)，且將反應混合物再攪拌2 h。將混合物用甲醇及乙腈稀釋，過濾，且藉由製備型-HPLC (XBridge C18管柱，使用乙腈/含有0.15% NH₄ OH之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化。將含有所要產物之流份濃縮且藉由製備型-HPLC (XBridge C18管柱，使用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化，以提供呈其TFA鹽的透明殘餘物形式之所要產物。C₁₆ H₂₁ F₂ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 443.1；實測值443.2。實例 46.N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-8-(3,3,3- 三氟 prop 氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

此化合物使用實例 32 之經修改程序，使用1,1,1-三氟-3-碘丙烷置換步驟 5 中之碘乙烷來製備。添加額外碳酸鉀(0.022 g，0.159 mmol，2當量)及1,1,1-三氟-3-碘丙烷(0.02 mL，2當量)，且將反應物再攪拌2 h。將混合物用甲醇及乙腈稀釋，過濾，且藉由製備型-HPLC (XBridge C18管柱，使用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化，以提供呈其TFA鹽的白色固體形式之所要產物。C₁₇ H₂₂ F₃ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 475.2；實測值475.2。實例 47. 8- 丁氧基 -N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

此化合物以類似於實例 32 之方式，使用1-碘丁烷置換步驟 5 中之碘乙烷來製備，以提供呈其TFA鹽的白色固體形式之所要產物。C₁₈ H₂₇ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 435.2；實測值435.2。實例 48.N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 丙氧基 -7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

此化合物以類似於實例 32 之方式，使用1-碘丙烷置換步驟 5 中之碘乙烷來製備，以提供呈其TFA鹽的白色固體形式之所要產物。C₁₇ H₂₅ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 421.2；實測值421.2。實例 49.N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8-( 哌啶 -1- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

步驟 1.8- 氯 - N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1 H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 胺

將8-氯-7-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺(0.1515 g，0.492 mmol)及1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(0.262 g，1.477 mmol)於DMF (1.2 mL)/TFA (1.2 mL) (1:1)中之溶液在室溫下攪拌24 h。然後，在室溫下逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.365 g，1.723 mmol)於DMF (1.2 mL)/TFA (1.2 mL) (1:1)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌30 min。添加額外1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(0.262 g，1.477 mmol)且將該反應物攪拌隔夜。將反應物用水及飽和碳酸氫鈉(水溶液)逐滴淬滅直至pH 7，然後萃取到乙酸乙酯中3x，用10%氯化鋰(水溶液)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+ (ISCO，20 g二氧化矽，二氯甲烷中之0至20%甲醇)純化殘餘物，以得到呈白色固體之所要產物(61.8 mg，32%)。C₁₄ H₁₈ ClN₈ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 397.1；實測值397.1。步驟 2. N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8-( 哌啶 -1- 基 )-7-(1 H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 胺

將 8-氯-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺(0.015 g，0.038 mmol)、哌啶(10 µL，0.101 mmol)、及碳酸鉀(10.45 mg，0.076 mmol)於無水DMSO (0.189 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h。將額外哌啶(0.02 mL)添加到反應物中且將反應物在80℃下攪拌90 min。將額外哌啶(0.04 mL)及碳酸鉀(10.45 mg，0.076 mmol)添加到反應物中，且將反應物在80℃下攪拌隔夜。將該溶液用甲醇及乙腈稀釋，且過濾。藉由製備型-HPLC (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化該溶液，提供呈其TFA鹽的白色固體形式之所要產物。C₁₉ H₂₈ N₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 446.2；實測值446.3。實例 50.N -(3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8-( 哌啶 -1- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

步驟 1.8- 氯 - N-(3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1 H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 胺

此化合物以類似於實例 49 之方式，使用3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮置換步驟 1 中之1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮來製備，以得到呈奶油色固體之所要產物(13.6 mg，13%)。C₁₅ H₂₀ ClN₈ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 411.1；實測值411.1。步驟 2. N-(3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8-( 哌啶 -1- 基 )-7-(1 H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5- c] 嘧啶 -2- 胺

將8-氯-N -(3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺(13.6 mg，0.033 mmol)及哌啶(10 µL，0.101 mmol)於無水DMSO (0.165 mL)中之溶液在80℃下攪拌30 min。添加碳酸鉀(9.15 mg，0.066 mmol)，且將該溶液在80℃下攪拌1 h。將額外哌啶(0.02 mL)及DMSO (0.4 mL)添加到反應物中，且將反應物在80℃下攪拌1 h。將額外碳酸鉀(9.15 mg，0.066 mmol)添加到反應物中，且將反應物在80℃下攪拌2 h。將反應物冷卻且使其在室溫下靜置兩個月，在此期間完全轉化為所要產物。將該反應物用甲醇及乙腈稀釋，且過濾。藉由製備型-HPLC (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化該溶液，提供呈其TFA鹽的白色固體形式之所要產物。C₂₀ H₃₀ N₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 460.2；實測值460.4。實例 51. 8-(4-(2- 甲氧基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

此化合物以類似於實例 49 之方式，使用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪置換步驟 2 中之哌啶來製備，以提供呈TFA鹽的白色固體形式之所要產物。C₂₁ H₃₃ N₁₀ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 505.3；實測值505.3。實例 52.N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-8-( 吡咯啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

此化合物以類似於實例 34 之方式，使用吡咯啶置換步驟 5 中之4-甲基哌啶來製備，以提供呈TFA鹽的白色固體形式之所要產物。C₁₈ H₂₆ N₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 432.2；實測值432.3。實例 53.N -((3R ,4S )-1-( 環丙基磺醯基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 )-8- 異丙氧基 -7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

向8-異丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(中間物 1 ，547.5 mg，1.39 mmol)於CH₃ CN (5.80 mL)及H₂ O (1.16 mL)中之混合物中添加N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(487 µL，2.79 mmol)，隨後逐滴添加環丙烷磺醯氯(196 mg，1.39 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將反應混合物用水及乙腈稀釋，且藉由製備型-HPLC (Sunfire C18管柱，使用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₀ H₂₉ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 461.2；實測值461.2。實例 54.N -((3R ,4S )-1-( 乙基磺醯基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 )-8- 異丙氧基 -7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

此化合物根據實例 53 中所述之程序，使用乙磺醯氯置換環丙烷磺醯氯來製備。C₁₉ H₂₉ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 449.2；實測值449.1。實例 55.N -((3R ,4S )-1-((3-( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 丙基 ) 磺醯基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 )-8- 異丙氧基 -7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

向8-異丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(中間物 1 ，392.9 mg，1.00 mmol)於CH₃ CN (4.17 ml)及H₂ O (0.833 mL)中之混合物中添加N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(348 µL，2.00 mmol)，隨後逐滴添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(177 mg，1.00 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。添加碳酸銫(1.63 g，5.00 mmol)、碘化鉀(830 mg，5.00 mmol)、及N -甲基乙胺(296 mg，5.00 mmol)，且將反應混合物用氮氣吹掃且在130℃微波反應器中照射1 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水及乙腈稀釋，且藉由製備型-HPLC (Sunfire C18管柱，使用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速60 mL/min)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₃ H₃₈ N₉ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 520.3；實測值520.2。¹ H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.32 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 – 5.52 (m, 1H), 3.93 – 3.86 (m, 1H), 3.40 – 3.32 (m, 1H), 3.28 – 3.07 (m, 9H), 2.78 (d,J = 4.9 Hz, 3H), 2.24 – 2.15 (m, 1H), 2.13 – 1.99 (m, 2H), 1.88 – 1.72 (m, 2H), 1.34 – 1.28 (m, 6H), 1.21 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。實例 56.N -((3R ,4S )-1-((3-( 二甲基胺基 ) 丙基 ) 磺醯基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 )-8- 異丙氧基 -7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

此化合物根據實例 55 中所述之程序，使用二甲胺(THF中之2.0 M溶液)置換N -甲基乙胺來製備。C₂₂ H₃₆ N₉ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 506.3；實測值506.3。¹ H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.51 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 – 5.52 (m, 1H), 3.93 – 3.86 (m, 1H), 3.40 – 3.32 (m, 1H), 3.28 – 3.10 (m, 7H), 2.81 (d,J = 4.6 Hz, 6H), 2.24 – 2.15 (m, 1H), 2.10 – 2.02 (m, 2H), 1.88 – 1.72 (m, 2H), 1.34 – 1.29 (m, 6H), 0.92 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。實例 57. 8- 異丙氧基 -N -((3R ,4S )-1-((3-( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 丙基 ) 磺醯基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

此化合物根據實例 55 中所述之程序，使用N -甲基丙-2-胺置換N -甲基乙胺來製備。C₂₄ H₄₀ N₉ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 534.3；實測值534.3。¹ H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.19 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 – 5.52 (m, 1H), 3.93 – 3.87 (m, 1H), 3.60 – 3.54 (m, 1H), 3.40 – 3.33 (m, 1H), 3.28 – 3.11 (m, 6H), 3.11 – 3.03 (m, 1H), 2.71 (d,J = 4.9 Hz, 3H), 2.24 – 2.16 (m, 1H), 2.15 – 2.00 (m, 2H), 1.88 – 1.80 (m, 1H), 1.80 – 1.72 (m, 1H), 1.34 – 1.29 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。實例 58. 8- 異丙氧基 -N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-((3-( 哌啶 -1- 基 ) 丙基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

此化合物根據實例 55 中所述之程序 ，使用哌啶置換N -甲基乙胺來製備。C₂₅ H₄₀ N₉ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 546.3；實測值546.4。表 1. 表 1 中之化合物根據實例 55 中陳述之合成方案使用適當起始材料來製備。

實例	名稱	結構	分析資料
59	8-異丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((3-(吡咯啶-1-基)丙基)磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺		LC-MS實測值532.3
60	N -((3R ,4S )-1-((3-(二乙基胺基)丙基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺		LC-MS實測值534.4
61	8-異丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺		LC-MS實測值561.4
62	N -((3R ,4S )-1-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺		LC-MS實測值575.4

實例 63. 8- 異丙氧基 -N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-((4- 口末啉基丁基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-c ] 嘧啶 -2- 胺

向8-異丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(中間物 1 ，47.2 mg，0.120 mmol)於CH₃ CN (0.5 mL)及H₂ O (0.1 mL)中之混合物中添加N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(41.7 µL，0.240 mmol)，隨後添加4-氯丁烷-1-磺醯氯(22.9 mg，0.120 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min，之後加熱100℃達2 h。在冷卻至室溫後，添加碳酸銫(195 mg，0.599 mmol)、碘化鉀(99.0 mg，0.599 mmol)、及口末啉(52.2 mg，0.599 mmol)，且將反應混合物用氮氣吹掃且在130℃微波反應器中照射1 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水及乙腈稀釋，且藉由製備型-HPLC (Sunfire C18管柱，使用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₅ H₄₀ N₉ O₄ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 562.3；實測值562.3。表 2. 表 2 中之化合物根據實例 63 中陳述之合成方案使用適當起始材料來製備。

實例	名稱	結構	分析資料
64	N -((3R ,4S )-1-((4-((2,2-二氟乙基)胺基)丁基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺		LC-MS實測值556.2
65	N -((3R ,4S )-1-((4-(乙基(甲基)胺基)丁基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺		LC-MS實測值534.2
66	N -((3R ,4S )-1-((4-(二甲基胺基)丁基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺		LC-MS實測值520.2
67	N -((3R ,4S )-1-((4-((R )-3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基)丁基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺		LC-MS實測值596.3

實例 68. 5- 異丙氧基 -N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶 -2- 胺

步驟 1 ： 2- 溴 -6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5- 異丙氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶

在具有攪拌棒之經烘箱乾燥之微波小瓶中，向丙-2-醇(60.3 mg，1.00 mmol)於1,4-二噁烷(2.0 mL)中之混合物中分批添加NaH (24.1 mg，1.00 mmol)且將反應混合物在氮氣下在室溫下攪拌15 min。添加2-溴-5-氯-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶(中間物 2 , 371.6 mg，1.00 mmol)且將反應混合物在氮氣下在室溫下攪拌15 min，之後將混合物在150℃微波反應器中照射4 h。在冷卻至室溫後，將混合物濃縮且藉由急劇管柱層析法(SiO₂ , EtOAc/己烷)純化粗殘餘物。C₁₆ H₂₁ BrN₅ O₂ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 394.1；實測值：394.1。步驟 2 ： 5- 異丙氧基 -N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

在具有攪拌棒之經烘箱乾燥之微波小瓶中，將2-溴-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-5-異丙氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶(步驟 1 )、(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺(中間物 3 ，193 mg，1.00 mmol)、甲磺醯基[2-(二-1-金剛烷基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-i -丙基-1,1’-聯苯基](2’-胺基-1,1’-聯苯基-2-基)鈀(II) (203 mg，0.201 mmol)、及第三丁醇鈉(193 mg，2.00 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)中之混合物用氮氣鼓泡且在110℃下攪拌30 min。在冷卻至室溫後，將反應混合物用MeOH (5 mL)稀釋且經SiliaPrep SPE二氧化矽基硫醇柱(2 g)過濾。向濾液中添加HCl於1,4-二噁烷中之4 M溶液(2.5 mL，10.0 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌15 min。將混合物用水稀釋，過濾，且藉由製備型-HPLC (Sunfire C18管柱，使用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₉ H₂₈ N₇ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 434.2；實測值434.3。¹ H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.07 (s, 2H), 7.81 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 5.46 – 5.37 (m, 1H), 3.98 – 3.88 (m, 1H), 3.31 – 3.24 (m, 1H), 3.17 – 3.07 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.24 – 2.16 (m, 1H), 1.88 – 1.73 (m, 2H), 1.29 – 1.23 (m, 6H), 0.92 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。表 3. 表 3 中之化合物根據實例 68 中陳述之合成方案使用適當起始材料來製備。

實例	名稱	結構	分析資料
69	5-環丁氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值446.1.¹ H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.09 (s, 2H), 7.81 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.32 – 3.23 (m, 1H), 3.19 – 3.06 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.27 – 2.15 (m, 6H), 1.88 – 1.74 (m, 2H), 1.74 – 1.66 (m, 1H), 1.53 – 1.42 (m, 1H), 0.92 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。
70	5-異丁氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值448.2
71	N -((3R ,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-丙氧基-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值434.2
72	5-(2,2-二氟乙氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值456.1
73	N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值506.2
74	5-環丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值432.1
75	5-((3,3-二氟環戊基)氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值496.1
76	5-(環丁基甲氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值460.2
77	5-(環戊基甲氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值474.2
78	N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-丙氧基-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值420.2
79	5-異丁氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值434.2
80	5-(2,2-二氟乙氧基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值442.1
81	N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值492.2
82	5-(環丙基甲氧基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值432.1

實例 83.N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-5-( 哌啶 -1- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶 -2- 胺

步驟 1 ： 2- 溴 -6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-( 哌啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶

向2-溴-5-氯-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶(中間物 2 ，185.8 mg，0.501 mmol)於DMSO (1.0 mL)中之混合物中添加哌啶(42.7 mg，0.501 mmol)、N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(175 µL，1.00 mmol)、及氟化銫(76.0 mg，0.501 mmol)，且將反應混合物用氮氣吹掃，且在150℃微波反應器中照射2 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋且用CH₂ Cl₂ 萃取。將經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，濃縮，且藉由急劇管柱層析法(12 g SiO₂ ，EtOAc/己烷)純化該粗殘餘物。C₁₈ H₂₄ BrN₆ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 419.1；實測值419.2。步驟 2 ： (3R,4S)-4-((6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-( 哌啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基哌啶 -1- 羧酸第三丁酯

在具有攪拌棒之經烘箱乾燥之微波小瓶中，將2-溴-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-5-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶(64.1 mg，0.153 mmol)、(3R ,4S )-4-胺基-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁 酯(32.8 mg，0.153 mmol)、甲磺醯基[2-(二-1-金剛烷基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-i -丙基-1,1’-聯苯基](2’-胺基-1,1’-聯苯基-2-基)鈀(II) (30.9 mg，0.031 mmol)、及第三丁醇鈉(29.4 mg，0.306 mmol)於1,4-二噁烷(0.76 mL)中之混合物用氮氣鼓泡且在110℃下攪拌30 min。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋且用CH₂ Cl₂ 萃取。將經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，濃縮，且藉由急劇管柱層析法(12 g SiO₂ ，EtOAc/己烷)純化該粗殘餘物。C₂₉ H₄₅ N₈ O₃ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 553.4；實測值553.4。步驟 3 ： N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-5-( 哌啶 -1- 基 )-6-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺

向(3R ,4S )-4-((6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-5-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁 酯(步驟 1 )於MeOH (0.76 mL)中之混合物添加HCl於1,4-二噁烷中之4 M溶液(0.76 mL，3.0 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將反應混合物在真空中濃縮，且向粗殘餘物於CH₃ CN (637 µL)及H₂ O (127 µL)中之混合物中添加N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(53 µL，0.30 mmol)，隨後逐滴添加甲磺醯氯(17.5 mg，0.153 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將該混合物用水及乙腈稀釋，且藉由製備型-HPLC (Sunfire C18管柱，使用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₁ H₃₁ N₈ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 459.2；實測值459.2。表 4. 表 4 中之化合物根據實例 83 中陳述之合成方案使用適當起始材料來製備。

實例	名稱	結構	分析資料
84	N -((3R ,4S )-1-(乙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值473.2
85	N -((3R ,4S )-1-(環丙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值485.2
86	N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值525.2

實例 87. 5- 異丙氧基 -N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

在具有攪拌棒之經烘箱乾燥之微波小瓶中，將2-溴-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-5-異丙氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪(中間物 4 ，908.4 mg，2.30 mmol)、(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺(中間物 3 ，442 mg，2.30 mmol)、甲磺醯基[2-(二-1-金剛烷基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-i -丙基-1,1’-聯苯基](2’-胺基-1,1’-聯苯基-2-基)鈀(II) (465 mg，0.460 mmol)、及第三丁醇鈉(442 mg，4.60 mmol)於1,4-二噁烷(11.5 mL)中之混合物用氮氣鼓泡且在110℃下攪拌30 min。在冷卻至室溫後，將反應混合物用MeOH (11.5 mL)稀釋且經SiliaPrep SPE二氧化矽基硫醇柱(2 g)過濾。向濾液中添加HCl於1,4-二噁烷中之4 M溶液(5.75 mL，23.0 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌15 min。將混合物用水稀釋，過濾，且藉由製備型-HPLC (Sunfire C18管柱，使用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₈ H₂₇ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 435.2；實測值435.3。¹ H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.64 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.21 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.56 – 5.49 (m, 1H), 4.01 – 3.95 (m, 1H), 3.31 – 3.23 (m, 1H), 3.17 – 3.08 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.23 – 2.16 (m, 1H), 1.89 – 1.75 (m, 2H), 1.36 – 1.31 (m, 6H), 0.92 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。實例 88.N -((3R ,4S )-1-( 乙基磺醯基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 )-5- 異丙氧基 -6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

步驟 1 ： (3R,4S)-4-((6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5- 異丙氧基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基哌啶 -1- 羧酸第三丁酯

在具有攪拌棒之經烘箱乾燥之微波小瓶中，將2-溴-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-5-異丙氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪(中間物 4 ，110 mg，0.278 mmol)、(3R ,4S )-4-胺基-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁 酯(59.6 mg，0.278 mmol)、甲磺醯基[2-(二-1-金剛烷基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-i -丙基-1,1’-聯苯基](2’-胺基-1,1’-聯苯基-2-基)鈀(II) (56.3 mg，0.056 mmol)、及第三丁醇鈉(53.5 mg，0.557 mmol)於1,4-二噁烷(1.39 mL)中之混合物用氮氣鼓泡且在110℃下攪拌30 min。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋且用CH₂ Cl₂ 萃取。將經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。藉由急劇管柱層析法(SiO₂ ，EtOAc/己烷)純化粗殘餘物。C₂₆ H₄₁ N₈ O₄ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 529.3；實測值529.3。步驟 2 ： N-((3R,4S)-1-( 乙基磺醯基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 )-5- 異丙氧基 -6-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 胺

向(3R ,4S )-4-((6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-5-異丙氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁 酯(步驟 1 )於MeOH (1.39 mL)中之混合物中添加HCl於1,4-二噁烷中之4 M溶液(696 µL，2.78 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮，且向粗殘餘物於CH₃ CN (1.16 mL)及H₂ O (232 µL)中之混合物中添加N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(97 µL，0.557 mmol)，隨後逐滴添加乙磺醯氯(35.8 mg，0.278 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將反應混合物用水及乙腈稀釋，且藉由製備型-HPLC (Sunfire C18管柱，使用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₉ H₂₉ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 449.2；實測值449.2。實例 89.N -((3R ,4S )-1-( 環丙基磺醯基 )-3- 甲基哌啶 -4- 基 )-5- 異丙氧基 -6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 88 中所述之程序，使用環丙烷磺醯氯置換步驟 2 中之乙磺醯氯來製備。C₂₀ H₂₉ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 461.2；實測值461.1。表 5. 表 5 中之化合物根據實例 88 中陳述之合成方案使用適當起始材料來製備。

實例	名稱	結構	分析資料
90	N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值477.3
91	N -((3R ,4S )-1-(乙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值491.2
92	N -((3R ,4S )-1-(環丙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值503.2
93	5-環丁氧基-N -((3R ,4S )-1-(乙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值461.1
94	5-環丁氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值513.1
95	5-環丁氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值513.2
96	N -((3R ,4S )-1-(乙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-5-異丙氧基-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值448.1
97	N -((3R ,4S )-1-(環丙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-5-異丙氧基-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值460.1
98	N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值476.2
99	N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺		LC-MS實測值542.3

實例 100. 5- 環丁氧基 -N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

步驟 1 ： 2- 溴 -5- 環丁氧基 -6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪

在具有攪拌棒之經烘箱乾燥之小瓶中，向環丁醇(72.1 mg，1.00 mmol)於1,4-二噁烷(2.00 mL)中之混合物中分批添加NaH (24.0 mg，1.00 mmol)且將反應混合物在氮氣下在室溫下攪拌15 min。添加2-溴-5-氯-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪(中間物 6 ，371.6 mg，1.00 mmol)且將反應混合物在氮氣下在室溫下攪拌15 min，之後將混合物在150℃微波反應器中照射4 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮且藉由急劇管柱層析法(20 g SiO₂ , EtOAc/己烷)純化粗殘餘物。C₁₆ H₂₀ BrN₆ O₂ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 407.1；實測值：407.1。步驟 2 ： 5- 環丁氧基 -N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 胺

在具有攪拌棒之經烘箱乾燥之微波小瓶中，將2-溴-5-環丁氧基-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(步驟 1 )、(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺(中間物 3 ，192 mg，1.00 mmol)、甲磺醯基[2-(二-1-金剛烷基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-i -丙基-1,1’-聯苯基](2’-胺基-1,1’-聯苯基-2-基)鈀(II) (202 mg，0.200 mmol)、及第三丁醇鈉(192 mg，2.00 mmol)於1,4-二噁烷(5.00 mL)中之混合物用氮氣鼓泡且在110℃下攪拌30 min。在冷卻至室溫後，將反應混合物用MeOH (5 mL)稀釋且經SiliaPrep SPE二氧化矽基硫醇柱(2 g)過濾。向濾液中添加HCl於二噁烷中之4 M溶液(2.5 mL，10.0 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌15 min。將混合物用水稀釋，過濾，且藉由製備型-HPLC (Sunfire C18管柱，使用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₉ H₂₇ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 447.2；實測值447.2。實例 101. 5- 異丁氧基 -N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 100 中所述之程序，使用2-甲基丙-1-醇置換步驟 1 中之環丁醇來製備。C₁₉ H₂₉ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 449.2；實測值449.1。實例 102.N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-5- 丙氧基 -6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 100 中所述之程序，使用丙-1-醇置換步驟 1 中之環丁醇來製備。C₁₈ H₂₇ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 435.2；實測值435.2。實例 103. 5- 丁氧基 -N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 100 中所述之程序，使用丁-1-醇置換步驟 1 中之環丁醇來製備。C₁₉ H₂₉ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 449.2；實測值449.2。實例 104. 5- 異丁氧基 -N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 100 中所述之程序，使用2-甲基丙-1-醇置換步驟 1 中之環丁醇且使用1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺置換步驟 2 中之(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺來製備。C₁₈ H₂₇ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 435.2；實測值435.2。實例 105.N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-5- 丙氧基 -6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 100 中所述之程序，使用丙-1-醇置換步驟 1 中之環丁醇且使用1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺置換步驟 2 中之(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺來製備。C₁₇ H₂₅ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 421.2；實測值421.2。實例 106. 5- 丁氧基 -N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 100 中所述之程序，使用丁-1-醇置換步驟 1 中之環丁醇且使用1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺置換步驟 2 中之(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺來製備。C₁₈ H₂₇ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 435.2；實測值435.2。表 6. 表 6 中之化合物根據實例 100 中陳述之合成方案使用適當起始材料來製備。

實例	名稱	結構	分析資料
107	N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-(3-甲基環丁氧基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值461.3
108	5-(3-(二氟甲基)環丁氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值497.2
109	5-環丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值433.1
110	5-((4,4-二氟環己基)氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值511.2
111	N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-((3-甲基四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值491.2
112	N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-((2-甲基四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值491.2
113	N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((2-(三氟甲基)四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值545.3
114	N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((1-(三氟甲基)環丁基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值529.2
115	5-(環丙基甲氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值447.3
116	5-(異戊基氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值463.2
117	5-環丁氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值433.3
118	5-(3,3-二氟環丁氧基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值469.2
119	N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((2-(三氟甲基)四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值531.3
120	N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((1-(三氟甲基)環丁基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值515.2
121	5-(異戊基氧基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值449.2
122	5-乙氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值407.2

實例 123. 5-( 乙基硫基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

步驟 1 ： 2- 溴 -6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-( 乙基硫基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪

在具有攪拌棒之經烘箱乾燥之微波小瓶中，向乙硫醇(15.5 mg，0.250 mmol)於1,4-二噁烷(0.50 mL)中之混合物中分批添加NaH (6.0 mg，0.25 mmol)且將反應混合物在氮氣下在室溫下攪拌15 min。添加2-溴-5-氯-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪(中間物 6 ，92.9 mg，0.250 mmol)且將反應混合物在氮氣下在室溫下攪拌15 min，之後將混合物在150℃微波反應器中照射2 h。在冷卻至室溫後，將混合物濃縮且藉由急劇管柱層析法(SiO₂ ，EtOAc/己烷)純化粗殘餘物。C₁₄ H₁₈ BrN₆ OS (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 397.0；實測值397.1。步驟 2 ： 5-( 乙基硫基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 胺

在具有攪拌棒之經烘箱乾燥之微波小瓶中，將2-溴-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-5-(乙基硫基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪(步驟 1 )、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺(44.6 mg，0.250 mmol)、甲磺醯基[2-(二-1-金剛烷基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-i -丙基-1,1’-聯苯基](2’-胺基-1,1’-聯苯基-2-基)鈀(II) (50.5 mg，0.050 mmol)、及第三丁醇鈉(24.0 mg，0.250 mmol)於1,4-二噁烷(1.25 mL)中之混合物用氮氣鼓泡且在110℃下攪拌30 min。在冷卻至室溫後，將反應混合物用MeOH (1.25 mL)稀釋且經SiliaPrep SPE二氧化矽基硫醇柱(500 mg)過濾。向濾液中添加HCl於1,4-二噁烷中之4 M溶液(625 µL，2.50 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌15 min。將混合物用水稀釋，過濾，且藉由製備型-HPLC (Sunfire C18管柱，使用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₁₆ H₂₃ N₈ O₂ S₂ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 423.1；實測值423.1。實例 124. 5-( 異丙基硫基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 123 中所述之程序，使用丙-2-硫醇置換步驟 1 中之乙硫醇來製備。C₁₇ H₂₅ N₈ O₂ S₂ (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 437.2；實測值437.1。實例 125.N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-5-( 哌啶 -1- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

步驟 1 ： 2- 溴 -6-(1-(1- 乙氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-( 哌啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪

向2-溴-5-氯-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪(中間物 6 ，371.6 mg，1.00 mmol)於DMSO (2.0 mL)中之混合物中添加哌啶(85.0 mg，1.00 mmol)、N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(0.35 mL，2.0 mmol)、及CsF (152 mg，1.00 mmol)，且將反應混合物用氮氣吹掃，且在150℃微波反應器中照射2 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋且用CH₂ Cl₂ 萃取。將經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，濃縮，且藉由急劇管柱層析法(20 g SiO₂ ，EtOAc/己烷)純化該粗殘餘物。C₁₇ H₂₃ BrN₇ O (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 420.1；實測值420.2。步驟 2 ： N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-5-( 哌啶 -1- 基 )-6-(1H- 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 胺

在具有攪拌棒之經烘箱乾燥之微波小瓶中，將2-溴-6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H -吡唑-4-基)-5-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪(步驟 1 )、(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺(中間物 3 ，192 mg，1.00 mmol)、甲磺醯基[2-(二-1-金剛烷基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-i -丙基-1,1’-聯苯基](2’-胺基-1,1’-聯苯基-2-基)鈀(II) (202 mg，0.200 mmol)、及第三丁醇鈉(192 mg，2.00 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)中之混合物用氮氣鼓泡且在110℃下攪拌30 min。在冷卻至室溫後，將反應混合物用MeOH (5 mL)稀釋且經SiliaPrep SPE二氧化矽基硫醇柱(2 g)過濾。向濾液中添加HCl於1,4-二噁烷(2.5 mL，10.0 mmol)中之4 M溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物用水稀釋，過濾，且藉由製備型-HPLC (Sunfire C18管柱，使用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶離，流速為60 mL/min)純化，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。C₂₀ H₃₀ N₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 460.2；實測值460.2。¹ H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 – 3.94 (m, 1H), 3.35 – 3.20 (m, 5H), 3.20 – 3.08 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.25 – 2.18 (m, 1H), 1.90 – 1.76 (m, 2H), 1.76 – 1.69 (m, 4H), 1.67 – 1.58 (m, 2H), 0.92 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。實例 126.N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-5-( 哌啶 -1- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 125 中所述之程序，使用1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺置換步驟 2 中之(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺。C₁₉ H₂₈ N₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 446.2；實測值446.2。實例 127. 5-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 )-N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 125 中所述之程序，使用3,3-二氟哌啶鹽酸鹽置換步驟 1 中之哌啶來製備。C₂₀ H₂₈ F₂ N₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 496.2；實測值496.3。實例 128. (R )-5-(3- 氟哌啶 -1- 基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 125 中所述之程序，使用(R )-3-氟哌啶鹽酸鹽置換步驟 1 中之哌啶且使用1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺置換步驟 2 中之(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺來製備。C₁₉ H₂₇ FN₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 464.2；實測值464.1。實例 129. (S )-5-(3- 氟哌啶 -1- 基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 125 中所述之程序，使用(S)-3-氟哌啶鹽酸鹽置換步驟 1 中之哌啶且使用1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺置換步驟 2 中之(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺來製備。C₁₉ H₂₇ FN₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 464.2；實測值464.1。實例 130. 5-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 125 中所述之程序，使用3,3-二氟吡咯啶置換步驟 1 中之哌啶且使用1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺置換步驟 2 中之(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺來製備。C₁₈ H₂₄ F₂ N₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 468.2；實測值468.3。實例 131. 5-(2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 125 中所述之程序，使用2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽置換步驟 1 中之哌啶且使用1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺置換步驟 2 中之(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺來製備。C₂₀ H₂₈ N₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 458.2；實測值458.1。實例 132. (S )-5-(2- 甲基哌啶 -1- 基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 125 中所述之程序，使用(S )-2-甲基哌啶置換步驟 1 中之哌啶且使用1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺置換步驟 2 中之(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺來製備。C₂₀ H₃₀ N₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 460.2；實測值460.2。實例 133. (S )-5-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 125 中所述之程序，使用(S )-2-甲基吡咯啶置換步驟 1 中之哌啶且使用1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺置換步驟 2 中之(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺來製備。C₁₉ H₂₈ N₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 446.2；實測值446.1。實例 134. (S )-5-(3-( 二氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 125 中所述之程序，使用(S )-3-(二氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽置換步驟 1 中之哌啶且使用1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺置換步驟 2 中之(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺來製備。C₁₉ H₂₆ F₂ N₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 482.2；實測值482.3。實例 135. 5-(7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 )-N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 125 中所述之程序，使用7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽置換步驟 1 中之哌啶且使用1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺置換步驟 2 中之(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺來製備。C₂₀ H₂₈ N₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 458.2；實測值458.3。實例 136.N -(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-5-(3-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 125 中所述之程序，使用3-(三氟甲基)哌啶置換步驟 1 中之哌啶且使用1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺置換步驟 2 中之(3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺來製備。C₂₀ H₂₇ F₃ N₉ O₂ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 514.2；實測值514.2。實例 137.N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-5-(( 丙 -2- 基 -2-d ) 氧基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 100 中所述之程序，使用丙-2-d -2-醇置換步驟 1 中之環丁醇來製備。C₁₈ H₂₆ DN₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 436.2；實測值436.3。實例 138.N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-5-(( 丙 -2- 基 -1,1,1,3,3,3-d ₆ ) 氧基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 100 中所述之程序，使用丙-1,1,1,3,3,3-d ₆ -2-醇置換步驟 1 中之環丁醇來製備。C₁₈ H₂₁ D₆ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 441.2；實測值441.4。實例 139.N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-5-(( 丙 -2- 基 -d ₇ ) 氧基 )-6-(1H - 吡唑 -4- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪 -2- 胺

此化合物根據實例 100 中所述之程序，使用丙-d ₇ -2-醇置換步驟 1 中之環丁醇來製備。C₁₈ H₂₀ D₇ N₈ O₃ S (M+H)⁺ 之LC-MS計算值：m/z = 442.2；實測值442.3。表 7. 表 7 中之化合物根據實例 100 中陳述之合成方案使用適當起始材料來製備。

實例	名稱	結構	分析資料
140	5-(環戊基氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值461.1
141	5-異丙氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值421.2
142	N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-((丙-2-基-2-d)氧基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺		LC-MS實測值422.3

實例 A. CDK2/ 週期蛋白 E1 HTRF 酶活性檢定

CDK2/週期蛋白E1酶活性檢定利用在桿狀病毒表現系統中與FLAG-週期蛋白E1共表現為N-末端GST-標記蛋白之全長人類CDK2 (Carna產品編號04-165)。在白色384孔聚苯乙烯板之8 µL最終反應體積中進行檢定。將CDK2/週期蛋白E1 (0.25 nM)與實例之化合物(以DMSO連續稀釋之40 nL)在ATP (50 µM或1 mM)及經50 nM ULight ™-標記之eIF4E-結合蛋白1 (THR37/46)肽(PerkinElmer)存在下在檢定緩衝液(含有50 mM HEPES pH 7.5、1 mM EGTA、10 mM MgCl₂ 、2 mM DTT、0.05 mg/mL BSA、及0.01% Tween 20)中在室溫下溫育60分鐘。藉由添加最終濃度分別為15 mM及1.5 nM之EDTA及經銪之抗磷酸-4E-BP1抗體(PerkinElmer)來終止反應。在室溫下1小時後在PHERAstar FS板讀取器(BMG Labtech)上讀取HTRF信號。使用IDBS XLFit及GraphPad Prism 5.0軟體使用三或四參數劑量反應曲線來分析資料，以確定各化合物之IC₅₀ 。在實例A之檢定中在1 mM ATP下對實例之化合物量測之IC₅₀ 資料展示於表8中。表 8

實例	IC₅₀ (nM)
1	+
2	+
3	+
4	+
5	+
6	+
7	+
8	+
9	+
10	+
11	+
12	+
13	+
14	+
15	+
16	+
17	+
18	+
19	+
20	+
21	+
22	+
23	+
24	+
25	+
26	+
27	+
28	+
29	+
30	+
31	+
32	+
33	+
34	+
35	+
36	+
37	+
38	+
39	+
40	+
41	+
42	+
43	+
44	+
45	+
46	+
47	+
48	+
49	+
50	+
51	+
52	+
53	+
54	+
55	+
56	+
57	+
58	+
59	+
60	+
61	+
62	+
63	+
64	+
65	+
66	+
67	+
68	+
69	+
70	+
71	+
72	+
73	+
74	+
75	+
76	+
77	+
78	+
79	+
80	+
81	+
82	+
83	+
84	+
85	+
86	+
87	+
88	+
89	+
90	+
91	+
92	+
93	+
94	+
95	+
96	+
97	+
98	+
99	+
100	+
101	+
102	+
103	+
104	+
105	+
106	+
107	+
108	+
109	+
110	+
111	+
112	+
113	+
114	+
115	+
116	+
117	+
118	+
119	+
120	+
121	+
122	+
123	+
124	+
125	+
126	+
127	+
128	+
129	+
130	+
131	+
132	+
133	+
134	+
135	+
136	+
137	+
138	+
139	+
140	+
141	+
142	+

+係指≤ 20 nM

除本文所述之彼等修改之外，本發明之各種修改亦將為熟習此項技術者根據以上描述顯而易知。該等修改亦意欲落入所附申請專利範圍的範圍內。本申請案中引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案皆以全文引用的方式併入本文中。

Claims

一種式(I)化合物：
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； ----為單鍵或雙鍵； X為N，Y為C，且環
為
；或者 X為C，Y為N，且環
為
； Z為CR² 或N；環部分A 選自C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、及5-10員雜芳基；環部分B 為4-10員雜環烷基，其中環部分B 連接至該4-10員雜環烷基之飽和或部分飽和環之環成員處式(I)之-NH-基團； R¹ 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a1 、SR^a1 、NHOR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)NR^c1 (OR^a1 )、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )R^b1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )R^b1 、NR^c1 S(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)(=NR^e1 )R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 、S(O)₂ NR^c1 R^d1 、OS(O)(=NR^e1 )R^b1 、OS(O)₂ R^b1 、S(O)(=NR^e1 )R^b1 、SF₅ 、P(O)R^f1 R^g1 、OP(O)(OR^h1 )(ORⁱ¹ )、P(O)(OR^h1 )(ORⁱ¹ )、及BR^j1 R^k1 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c1 及R^d1 連同其所連接之該N原子形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^b1 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^e1 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f1 及R^g1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h1 及Rⁱ¹ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j1 及R^k1 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j1 及R^k1 連同其所連接之該B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^1A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a11 、SR^a11 、NHOR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)NR^c11 (OR^a11 )、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 C(O)NR^c11 R^d11 、C(=NR^e11 )R^b11 、C(=NR^e11 )NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(=NR^e11 )NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(=NR^e11 )R^b11 、NR^c11 S(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 S(O)R^b11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)(=NR^e11 )R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)R^b11 、S(O)NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、S(O)₂ NR^c11 R^d11 、OS(O)(=NR^e11 )R^b11 、OS(O)₂ R^b11 、S(O)(=NR^e11 )R^b11 、SF₅ 、P(O)R^f11 R^g11 、OP(O)(OR^h11 )(ORⁱ¹¹ )、P(O)(OR^h11 )(ORⁱ¹¹ )、及BR^j11 R^k11 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^a11 、R^c11 、及R^d11 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c11 及R^d11 連同其所連接之該N原子形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^b11 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^e11 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f11 及R^g11 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h11 及Rⁱ¹¹ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j11 及R^k11 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j11 及R^k11 連同其所連接之該B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^1B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a12 、SR^a12 、NHOR^a12 、C(O)R^b12 、C(O)NR^c12 R^d12 、C(O)NR^c12 (OR^a12 )、C(O)OR^a12 、OC(O)R^b12 、OC(O)NR^c12 R^d12 、NR^c12 R^d12 、NR^c12 NR^c12 R^d12 、NR^c12 C(O)R^b12 、NR^c12 C(O)OR^a12 、NR^c12 C(O)NR^c12 R^d12 、C(=NR^e12 )R^b12 、C(=NR^e12 )NR^c12 R^d12 、NR^c12 C(=NR^e12 )NR^c12 R^d12 、NR^c12 C(=NR^e12 )R^b12 、NR^c12 S(O)NR^c12 R^d12 、NR^c12 S(O)R^b12 、NR^c12 S(O)₂ R^b12 、NR^c12 S(O)(=NR^e12 )R^b12 、NR^c12 S(O)₂ NR^c12 R^d12 、S(O)R^b12 、S(O)NR^c12 R^d12 、S(O)₂ R^b12 、S(O)₂ NR^c12 R^d12 、OS(O)(=NR^e12 )R^b12 、OS(O)₂ R^b12 、S(O)(=NR^e12 )R^b12 、SF₅ 、P(O)R^f12 R^g12 、OP(O)(OR^h12 )(ORⁱ¹² )、P(O)(OR^h12 )(ORⁱ¹² )、及BR^j12 R^k12 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^a12 、R^c12 、及R^d12 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c12 及R^d12 連同其所連接之該N原子形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^b12 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^e12 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f12 及R^g12 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h12 及Rⁱ¹² 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j12 及R^k12 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j12 及R^k12 連同其所連接之該B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代； R² 獨立地選自H、D、鹵基、CN、OH、NO₂ 、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷氧基、胺基、C_1-4 烷基胺基、二(C_1-4 烷基)胺基、氰基-C_1-4 烷基、HO-C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基-C_1-4 烷基、C_3-4 環烷基、硫基、C_1-4 烷基硫基、C_1-4 烷基亞磺醯基、C_1-4 烷基磺醯基、胺甲醯基、C_1-4 烷基胺甲醯基、二(C_1-4 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-4 烷基羰基、C_1-4 烷氧基羰基、C_1-4 烷基羰基氧基、C_1-4 烷基羰基胺基、C_1-4 烷氧基羰基胺基、C_1-4 烷基胺基羰基氧基、C_1-4 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C_1-4 烷基胺基磺醯基、二(C_1-4 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C_1-4 烷基胺基磺醯基胺基、二(C_1-4 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C_1-4 烷基胺基羰基胺基、及二(C_1-4 烷基)胺基羰基胺基；各R³ 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、OH、C_1-3 烷氧基、C_1-3 鹵烷氧基、胺基、C_1-3 烷基胺基、二(C_1-3 烷基)胺基、氰基-C_1-4 烷基、HO-C_1-4 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-4 烷基、及C_3-4 環烷基； R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代；各R^4A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a41 、SR^a41 、NHOR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)NR^c41 (OR^a41 )、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、C(=NR^e41 )R^b41 、C(=NR^e41 )NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(=NR^e41 )NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(=NR^e41 )R^b41 、NR^c41 S(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)R^b41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)(=NR^e41 )R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)R^b41 、S(O)NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、S(O)₂ NR^c41 R^d41 、OS(O)(=NR^e41 )R^b41 、OS(O)₂ R^b41 、S(O)(=NR^e41 )R^b41 、SF₅ 、P(O)R^f41 R^g41 、OP(O)(OR^h41 )(ORⁱ⁴¹ )、P(O)(OR^h41 )(ORⁱ⁴¹ )、及BR^j41 R^k41 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c41 及R^d41 連同其所連接之該N原子形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^b41 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^e41 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f41 及R^g41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h41 及Rⁱ⁴¹ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j41 及R^k41 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j41 及R^k41 連同其所連接之該B原子形成5員或10員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^4B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a42 、SR^a42 、NHOR^a42 、C(O)R^b42 、C(O)NR^c42 R^d42 、C(O)NR^c42 (OR^a42 )、C(O)OR^a42 、OC(O)R^b42 、OC(O)NR^c42 R^d42 、NR^c42 R^d42 、NR^c42 NR^c42 R^d42 、NR^c42 C(O)R^b42 、NR^c42 C(O)OR^a42 、NR^c42 C(O)NR^c42 R^d42 、C(=NR^e42 )R^b42 、C(=NR^e42 )NR^c42 R^d42 、NR^c42 C(=NR^e42 )NR^c42 R^d42 、NR^c42 C(=NR^e42 )R^b42 、NR^c42 S(O)NR^c42 R^d42 、NR^c42 S(O)R^b42 、NR^c42 S(O)₂ R^b42 、NR^c42 S(O)(=NR^e42 )R^b42 、NR^c42 S(O)₂ NR^c42 R^d42 、S(O)R^b42 、S(O)NR^c42 R^d42 、S(O)₂ R^b42 、S(O)₂ NR^c42 R^d42 、OS(O)(=NR^e42 )R^b42 、OS(O)₂ R^b42 、S(O)(=NR^e42 )R^b42 、SF₅ 、P(O)R^f42 R^g42 、OP(O)(OR^h42 )(ORⁱ⁴² )、P(O)(OR^h42 )(ORⁱ⁴² )、及BR^j42 R^k42 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4C 取代基取代；各R^a42 、R^c42 、及R^d42 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4C 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c42 及R^d42 連同其所連接之該N原子形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4C 取代基取代；各R^b42 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4C 取代基取代；各R^e42 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f42 及R^g42 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h42 及Rⁱ⁴² 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j42 及R^k42 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j42 及R^k42 連同其所連接之該B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^4C 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a43 、SR^a43 、NHOR^a43 、C(O)R^b43 、C(O)NR^c43 R^d43 、C(O)NR^c43 (OR^a43 )、C(O)OR^a43 、OC(O)R^b43 、OC(O)NR^c43 R^d43 、NR^c43 R^d43 、NR^c43 NR^c43 R^d43 、NR^c43 C(O)R^b43 、NR^c43 C(O)OR^a43 、NR^c43 C(O)NR^c43 R^d43 、C(=NR^e43 )R^b43 、C(=NR^e43 )NR^c43 R^d43 、NR^c43 C(=NR^e43 )NR^c43 R^d43 、NR^c43 C(=NR^e43 )R^b43 、NR^c43 S(O)NR^c43 R^d43 、NR^c43 S(O)R^b43 、NR^c43 S(O)₂ R^b43 、NR^c43 S(O)(=NR^e43 )R^b43 、NR^c43 S(O)₂ NR^c43 R^d43 、S(O)R^b43 、S(O)NR^c43 R^d43 、S(O)₂ R^b43 、S(O)₂ NR^c43 R^d43 、OS(O)(=NR^e43 )R^b43 、OS(O)₂ R^b43 、S(O)(=NR^e43 )R^b43 、SF₅ 、P(O)R^f43 R^g43 、OP(O)(OR^h43 )(ORⁱ⁴³ )、P(O)(OR^h43 )(ORⁱ⁴³ )、及BR^j43 R^k43 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^a43 、R^c43 、及R^d43 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1- 4烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c43 及R^d43 連同其所連接之該N原子形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^b43 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^e43 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f43 及R^g43 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h43 及Rⁱ⁴³ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j43 及R^k43 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j43 及R^k43 連同其所連接之該B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R⁵ 獨立地選自H、D、鹵基、NO₂ 、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a5 、SR^a5 、NHOR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)NR^c5 (OR^a5 )、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )R^b5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )R^b5 、NR^c5 S(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)(=NR^e5 )R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 、S(O)₂ NR^c5 R^d5 、OS(O)(=NR^e5 )R^b5 、OS(O)₂ R^b5 、S(O)(=NR^e5 )R^b5 、SF₅ 、P(O)R^f5 R^g5 、OP(O)(OR^h5 )(ORⁱ⁵ )、P(O)(OR^h5 )(ORⁱ⁵ )、及BR^j5 R^k5 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c5 及R^d5 連同其所連接之該N原子形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^b5 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^e5 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f5 及R^g5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h5 及Rⁱ⁵ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j5 及R^k5 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j5 及R^k5 連同其所連接之該B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^5A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a51 、SR^a51 、NHOR^a51 、C(O)R^b51 、C(O)NR^c51 R^d51 、C(O)NR^c51 (OR^a51 )、C(O)OR^a51 、OC(O)R^b51 、OC(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 R^d51 、NR^c51 NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(O)R^b51 、NR^c51 C(O)OR^a51 、NR^c51 C(O)NR^c51 R^d51 、C(=NR^e51 )R^b51 、C(=NR^e51 )NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(=NR^e51 )NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(=NR^e51 )R^b51 、NR^c51 S(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 S(O)R^b51 、NR^c51 S(O)₂ R^b51 、NR^c51 S(O)(=NR^e51 )R^b51 、NR^c51 S(O)₂ NR^c51 R^d51 、S(O)R^b51 、S(O)NR^c51 R^d51 、S(O)₂ R^b51 、S(O)₂ NR^c51 R^d51 、OS(O)(=NR^e51 )R^b51 、OS(O)₂ R^b51 、S(O)(=NR^e51 )R^b51 、SF₅ 、P(O)R^f51 R^g51 、OP(O)(OR^h51 )(ORⁱ⁵¹ )、P(O)(OR^h51 )(ORⁱ⁵¹ )、及BR^j51 R^k51 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；各R^a51 、R^c51 、及R^d51 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基,其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c51 及R^d51 連同其所連接之該N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；各R^b51 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5B 取代基取代；各R^e51 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f51 及R^g51 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h51 及Rⁱ⁵¹ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-4 烷基、6-10員芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-10員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j51 及R^k51 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j51 及R^k51 連同其所連接之該B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^5B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a52 、SR^a52 、NHOR^a52 、C(O)R^b52 、C(O)NR^c52 R^d52 、C(O)NR^c52 (OR^a52 )、C(O)OR^a52 、OC(O)R^b52 、OC(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 R^d52 、NR^c52 NR^c52 R^d52 、NR^c52 C(O)R^b52 、NR^c52 C(O)OR^a52 、NR^c52 C(O)NR^c52 R^d52 、C(=NR^e52 )R^b52 、C(=NR^e52 )NR^c52 R^d52 、NR^c52 C(=NR^e52 )NR^c52 R^d52 、NR^c52 C(=NR^e52 )R^b52 、NR^c52 S(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 S(O)R^b52 、NR^c52 S(O)₂ R^b52 、NR^c52 S(O)(=NR^e52 )R^b52 、NR^c52 S(O)₂ NR^c52 R^d52 、S(O)R^b52 、S(O)NR^c52 R^d52 、S(O)₂ R^b52 、S(O)₂ NR^c52 R^d52 、OS(O)(=NR^e52 )R^b52 、OS(O)₂ R^b52 、S(O)(=NR^e52 )R^b52 、SF₅ 、P(O)R^f52 R^g52 、OP(O)(OR^h52 )(ORⁱ⁵² )、P(O)(OR^h52 )(ORⁱ⁵² )、及BR^j52 R^k52 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5C 取代基取代；各R^a52 、R^c52 、及R^d52 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5C 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c52 及R^d52 連同其所連接之該N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5C 取代基取代；各R^b52 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5C 取代基取代；各R^e52 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f52 及R^g52 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h52 及Rⁱ⁵² 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j52 及R^k52 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j52 及R^k52 連同其所連接之該B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^5C 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a53 、SR^a53 、NHOR^a53 、C(O)R^b53 、C(O)NR^c53 R^d53 、C(O)NR^c53 (OR^a53 )、C(O)OR^a53 、OC(O)R^b53 、OC(O)NR^c53 R^d53 、NR^c53 R^d53 、NR^c53 NR^c53 R^d53 、NR^c53 C(O)R^b53 、NR^c53 C(O)OR^a53 、NR^c53 C(O)NR^c53 R^d53 、C(=NR^e53 )R^b53 、C(=NR^e53 )NR^c53 R^d53 、NR^c53 C(=NR^e53 )NR^c53 R^d53 、NR^c53 C(=NR^e53 )R^b53 、NR^c53 S(O)NR^c53 R^d53 、NR^c53 S(O)R^b53 、NR^c53 S(O)₂ R^b53 、NR^c53 S(O)(=NR^e53 )R^b53 、NR^c53 S(O)₂ NR^c53 R^d53 、S(O)R^b53 、S(O)NR^c53 R^d53 、S(O)₂ R^b53 、S(O)₂ NR^c53 R^d53 、OS(O)(=NR^e53 )R^b53 、OS(O)₂ R^b53 、S(O)(=NR^e53 )R^b53 、SF₅ 、P(O)R^f53 R^g53 、OP(O)(OR^h53 )(ORⁱ⁵³ )、P(O)(OR^h53 )(ORⁱ⁵³ )、及BR^j53 R^k53 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^a53 、R^c53 、及R^d53 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何R^c53 及R^d53 連同其所連接之該N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^b53 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^G 取代基取代；各R^e53 獨立地選自H、OH、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^f53 及R^g53 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 鹵烷氧基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^h53 及Rⁱ⁵³ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；各R^j53 及R^k53 獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基、及C_1-6 鹵烷氧基；或者，連接至同一B原子之任何R^j53 及R^k53 連同其所連接之該B原子形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3、或4個經獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；且各R^G 獨立地選自OH、NO₂ 、CN、鹵基、C_1-3 烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_1-3 鹵烷基、氰基-C_1-3 烷基、HO-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_3-7 環烷基、C_1-3 烷氧基、C_1-3 鹵烷氧基、胺基、C_1-3 烷基胺基、二(C_1-3 烷基)胺基、硫基、C_1-3 烷基硫基、C_1-3 烷基亞磺醯基、C_1-3 烷基磺醯基、胺甲醯基、C_1-3 烷基胺甲醯基、二(C_1-3 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-3 烷基羰基、C_1-3 烷氧基羰基、C_1-3 烷基羰基氧基、C_1-3 烷基羰基胺基、C_1-3 烷氧基羰基胺基、C_1-3 烷基胺基羰基氧基、C_1-3 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C_1-3 烷基胺基磺醯基、二(C_1-3 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C_1-3 烷基胺基磺醯基胺基、二(C_1-3 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C_1-3 烷基胺基羰基胺基、及二(C_1-3 烷基)胺基羰基胺基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 獨立地選自H、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 、及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-3 烷基、苯基-C_1-3 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-3 烷基、5-6員雜芳基-C_1-3 烷基、OR^a1 、SR^a1 、及NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-3 烷基、苯基-C_1-3 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-3 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-3 烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、苯基、5-7員雜環烷基、OR^a1 、SR^a1 、及NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、苯基、及5-7員雜環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 獨立地選自H及OR^a1 。
如請求項1-5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^b1 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^1A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 C(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^a11 、R^c11 、及R^d11 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；各R^b11 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^1B 獨立地選自H、D、及OR^a12 ；且各R^a12 獨立地選自H及C_1-6 烷基。
如請求項1-5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^b1 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-2 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-2 烷基，其各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；且各R^1A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、OR^a11 、及C(O)OR^a11 ，其中該C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^a11 獨立地選自H及C_1-4 烷基，其中該C_1-4 烷基視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；且各R^1B 獨立地選自H、D、及O-C_1-4 烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為OR^a1 且R^a1 為C_1-3 烷基。
如請求項1-8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 選自H、鹵基、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、OH、C_1-3 烷氧基、C_1-3 鹵烷氧基、胺基、C_1-3 烷基胺基、二(C_1-3 烷基)胺基、氰基-C_1-4 烷基、HO-C_1-4 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-4 烷基、及C_3-4 環烷基。
如請求項1-8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為H或鹵基。
如請求項1-8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為H或F。
如請求項1-11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環部分B 為單環4-7員雜環烷基。
如請求項1-11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環部分B 為哌啶基。
如請求項1-13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0或1。
如請求項1-14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R³ 獨立地選自H、F、及甲基。
如請求項1-14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R³ 獨立地選自H及甲基。
如請求項1-16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代。
如請求項1-16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基；其中該C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代。
如請求項1-16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基；其中該C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代。
如請求項1-16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 為C_1-6 烷基及C_3-6 環烷基。
如請求項1-20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、及S(O)₂ NR^c41 R^d41 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^b41 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^4B 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、OR^a42 、及NR^c42 R^d42 ；各R^a42 、R^c42 、及R^d42 獨立地選自H、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；且各R^b42 獨立地選自C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基。
如請求項1-20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、及S(O)₂ NR^c41 R^d41 ；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；且各R^b41 獨立地選自C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基。
如請求項1-20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、OR^a41 、及NR^c41 R^d41 ；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H及C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；且各R^b41 獨立地為C_1-3 烷基。
如請求項1-23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環部分A 為5-10員雜芳基。
如請求項1-23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環部分A 為5-6員雜芳基。
如請求項1-23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環部分A 為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡啶基、或吡唑基。
如請求項1-23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環部分A 為吡唑基。
如請求項1-27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0或1。
如請求項1-28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a5 、及NR^c5 R^d5 ；且各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基。
如請求項1-28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R⁵ 獨立地選自CH₃ 或NH₂ 。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1、或2； p為0、1、或2；環部分A 選自C_3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、及5-10員雜芳基；環部分B 為吖呾基、吡咯啶基或哌啶基； R¹ 為H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、苯基-C_1-3 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-3 烷基、5-6員雜芳基-C_1-3 烷基、OR^a1 、SR^a1 、及NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、苯基-C_1-3 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-3 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-3 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、及C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^1A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 C(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^a11 、R^c11 、及R^d11 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；各R^b11 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^1B 獨立地選自H、D、及OR^a12 ；各R^a12 獨立地選自H及C_1-6 烷基； R² 選自H、鹵基、CN、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；各R³ 獨立地選自H、鹵基、C_1-3 烷基、及環丙基； R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代；各R^4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a41 、C(O)R^b41 、C(O)NR^c41 R^d41 、C(O)OR^a41 、OC(O)R^b41 、OC(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 R^d41 、NR^c41 C(O)R^b41 、NR^c41 C(O)OR^a41 、NR^c41 C(O)NR^c41 R^d41 、NR^c41 S(O)₂ R^b41 、NR^c41 S(O)₂ NR^c41 R^d41 、S(O)₂ R^b41 、及S(O)₂ NR^c41 R^d41 ，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^a41 、R^c41 、及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^b41 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、及C_3-4 環烷基，其各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^4B 取代基取代；各R^4B 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、OR^a42 、及NR^c42 R^d42 ；各R^a42 、R^c42 、及R^d42 獨立地選自H、C_1-3 烷基、及C_1-3 鹵烷基；各R^b42 獨立地選自C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、NO₂ 、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、5-6員雜芳基-C_1-4 烷基、OR^a5 、SR^a5 、NHOR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 、及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；且各R^b5 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、苯基-C_1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基、及5-6員雜芳基-C_1-4 烷基，其各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^5A 取代基取代；各R^5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a51 、SR^a51 、NHOR^a51 、C(O)R^b51 、C(O)NR^c51 R^d51 、C(O)OR^a51 、OC(O)R^b51 、OC(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(O)R^b51 、NR^c51 C(O)OR^a51 、NR^c51 C(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 S(O)₂ R^b51 、NR^c51 S(O)₂ NR^c51 R^d51 、S(O)₂ R^b51 、及S(O)₂ NR^c51 R^d51 ；各R^a51 、R^c51 、及R^d51 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；且各R^b51 獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0或1； p為0或1；環部分A 為具有1或2個N成環原子之5-10員雜芳基；環部分B 為哌啶基； R¹ 獨立地選自H、C_1-6 烷基、苯基、5-7員雜環烷基、OR^a1 、SR^a1 、及NR^c1 R^d1 ，其中該C_1-6 烷基、苯基、及5-7員雜環烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^a1 、R^c1 、及R^d1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^1A 獨立地選自D、鹵基、CN、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a11 、及C(O)OR^a11 ，其中該C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^a11 獨立地選自H及C_1-4 烷基，其中該C_1-4 烷基視情況經1、2、或3個經獨立地選擇之R^1B 取代基取代；各R^1B 獨立地選自H、D、及O-C_1-4 烷基； R² 為H或F；各R³ 獨立地選自H或甲基； R⁴ 選自C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基；其中該C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、5-6員雜芳基、及4-7員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代；各R^4A 獨立地選自H、C_1-6 烷基、OH、及NR^c41 R^d41 ；各R^c41 及R^d41 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基；各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a5 、及NR^c5 R^d5 ；且各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0或1； p為0或1；環部分A 為具有1或2個N成環原子之5-10員雜芳基；環部分B 為哌啶基； R¹ 獨立地選自H及OR^a1 ；各R^a1 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-3 烷基、及4-6員雜環烷基-C_1-3 烷基各自視情況經1或2個經獨立地選擇之R^1A 取代基取代；各R^1A 獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OH、C_1-3 烷氧基、及C_1-3 鹵烷氧基； R² 為H或F；各R³ 獨立地選自H或甲基； R⁴ 選自C_1-6 烷基及C_3-6 環烷基；其中該C_1-6 烷基及C_3-6 環烷基各自視情況經1、2、3、或4個經獨立地選擇之R^4A 取代基取代；各R^4A 獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R⁵ 獨立地選自H、鹵基、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-4 環烷基、OR^a5 、及NR^c5 R^d5 ；且各R^a5 、R^c5 、及R^d5 獨立地選自H、C_1-6 烷基、及C_1-6 鹵烷基。
如請求項1-33中任一項之化合物，其具有式(Va)、或(Vb)、或(Vc)、或(Vd)：
(Va)，或
(Vb)，或
(Vc)，或
(Vd)，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1-33中任一項之化合物，其具有式(VIa)、或(VIIa)、或(VIIIa)、或(IXa)：
(VIa)，或
(VIIa)，或
(VIIIa)，或
(IXa)，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1-33中任一項之化合物，其具有式(VIb)、或(VIIIb)、或(IXb)：
(VIb)，或
(VIIIb)，或
(IXb)，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1-33中任一項之化合物，其具有式(VIc)、或(VIIIc)、或(IXc)：
(VIc)，或
(VIIIc)，或
(IXc)，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其選自：N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； 8-乙氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； 8-異丁氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； 8-(環丙基甲氧基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-8-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； 8-(2-甲氧基乙氧基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； 6-氟-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺； 8-(2,2-二氟乙氧基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-8-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； 8-乙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N -((3R ,4S )-1-(環丙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-乙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； 8-異丙氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺； 8-異丁氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；及 7-(2-胺基吡啶-4-基)-8-異丁氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其選自： 8-乙氧基-7-(3-甲基-1H -吡唑-4-基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 4-((2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-8-基)氧基)哌啶-1-羧酸甲酯； (R )-1-(2-(((3R ,4S )-4-((8-乙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)磺醯基)乙基)吡咯啶-3-醇； 8-乙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 8-乙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((2-甲基-2H -1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-苯基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 8-(4-氟哌啶-1-基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N ² -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-N ⁸ -苯基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2,8-二胺； 8-(4-氟苯基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 8-乙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((3-(哌啶-1-基)丙基)磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -((3R ,4S )-1-((3-(二甲基胺基)丙基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-乙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 8-乙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((3-(吡咯啶-1-基)丙基)磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-8-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 8-(3-氟哌啶-1-基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 8-乙氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺； 8-異丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺； 8-(4-甲基哌啶-1-基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺； 2-氟-4-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-8-基)苯甲腈；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-丙基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 8-異丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺； 8-((4,4-二氟環己基)氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-8-((四氫呋喃-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 8-(乙氧基-d₅ )-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-8-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 8-異丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 8-異丁氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺； 8-(2,2-二氟乙氧基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-8-(3,3,3-三氟丙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺； 8-丁氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(哌啶-1-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -(3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(哌啶-1-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺； 8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-8-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -((3R ,4S )-1-(環丙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -((3R ,4S )-1-(乙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -((3R ,4S )-1-((3-(乙基(甲基)胺基)丙基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -((3R ,4S )-1-((3-(二甲基胺基)丙基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺； 8-異丙氧基-N -((3R ,4S )-1-((3-(異丙基(甲基)胺基)丙基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺； 8-異丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((3-(哌啶-1-基)丙基)磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺； 8-異丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((3-(吡咯啶-1-基)丙基)磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -((3R ,4S )-1-((3-(二乙基胺基)丙基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺； 8-異丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -((3R ,4S )-1-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺； 8-異丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((4-口末啉基丁基)磺醯基)哌啶-4-基)-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -((3R ,4S )-1-((4-((2,2-二氟乙基)胺基)丁基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -((3R ,4S )-1-((4-(乙基(甲基)胺基)丁基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -((3R ,4S )-1-((4-(二甲基胺基)丁基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺；N -((3R ,4S )-1-((4-((R )-3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基)丁基)磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-8-異丙氧基-7-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c ]嘧啶-2-胺； 5-異丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 5-環丁氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 5-異丁氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -((3R ,4S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-丙氧基-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 5-(2,2-二氟乙氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 5-環丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 5-((3,3-二氟環戊基)氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 5-(環丁基甲氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 5-(環戊基甲氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-丙氧基-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 5-異丁氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 5-(2,2-二氟乙氧基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 5-(環丙基甲氧基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -((3R ,4S )-1-(乙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -((3R ,4S )-1-(環丙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 5-異丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-1-(乙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-5-異丙氧基-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-1-(環丙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-5-異丙氧基-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-1-(乙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-1-(環丙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-環丁氧基-N -((3R ,4S )-1-(乙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-環丁氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-環丁氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-1-(乙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-5-異丙氧基-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -((3R ,4S )-1-(環丙基磺醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-5-異丙氧基-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺； 5-環丁氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-異丁氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-丙氧基-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-丁氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-異丁氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-丙氧基-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-丁氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-(3-甲基環丁氧基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-(3-(二氟甲基)環丁氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-環丙氧基-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-((4,4-二氟環己基)氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-((3-甲基四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-((2-甲基四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((2-(三氟甲基)四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((1-(三氟甲基)環丁基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-(環丙基甲氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-(異戊基氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-環丁氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-(3,3-二氟環丁氧基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((2-(三氟甲基)四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-((1-(三氟甲基)環丁基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-(異戊基氧基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-乙氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-(乙基硫基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-(異丙基硫基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-(哌啶-1-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； (R )-5-(3-氟哌啶-1-基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； (S )-5-(3-氟哌啶-1-基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； (S )-5-(2-甲基哌啶-1-基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； (S )-5-(2-甲基吡咯啶-1-基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； (S )-5-(3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-5-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-((丙-2-基-2-d )氧基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-((丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d ₆ )氧基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-((丙-2-基-d ₇ )氧基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-(環戊基氧基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺； 5-異丙氧基-N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；及N -(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-((丙-2-基-2-d)氧基)-6-(1H -吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-2-胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1-39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
一種抑制CDK2之方法，其包含使該CDK2與如請求項1-39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
一種抑制患者中之CDK2之方法，其包含向該患者投與如請求項1-39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種治療患者中與CDK2相關聯之疾病或病症之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1-39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項43之方法，其中該疾病或病症與週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或CCNE1之過表現相關聯。
一種治療患有與週期蛋白依賴型激酶2 (CDK2)相關聯之疾病或病症之人類受試者的方法，其包含向該人類受試者投與如請求項1-39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類受試者先前已確定： (i) (a) 具有編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之核苷酸序列；及/或 (b) 具有缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之週期蛋白依賴型激酶抑制劑2A (CDKN2A)基因； (ii) (a) 具有週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增；及/或 (b) 在自該人類受試者獲得之生物樣品中具有高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準。
一種治療患有與週期蛋白依賴型激酶2 (CDK2)相關聯之疾病或病症之人類受試者的方法，其包含： (i) 在自該人類受試者獲得之生物樣品中鑑別： (a) 編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之核苷酸序列；及/或 (b) 缺乏一或多個失活核酸取代之週期蛋白依賴型激酶抑制劑2A (CDKN2A)基因； (ii) 在自該人類受試者獲得之生物樣品中鑑別： (a) 週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增；及/或 (b) 高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準；及 (iii) 向該人類受試者投與如請求項1-39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項46之方法，其包含： (i) 在自該人類受試者獲得之生物樣品中鑑別： (a) 編碼包含胺基酸序列SEQ ID NO:1之p16蛋白之核苷酸序列；及/或 (b) 缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因； (ii) 在自該人類受試者獲得之生物樣品中鑑別： (a) CCNE1基因之擴增；及 (iii) 向該人類受試者投與該化合物或該鹽。
一種評估患有與週期蛋白依賴型激酶2 (CDK2)相關聯之疾病或病症之人類受試者對如請求項1-39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的反應的方法，其包含： (a) 向該人類受試者投與該化合物或該鹽，其中該人類受試者先前已確定具有週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準； (b) 在投與步驟(a)之後自該受試者獲得之生物樣品中，量測在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的視網膜胚細胞瘤(Rb)蛋白磷酸化水準，其中在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的Rb磷酸化水準與在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的對照Rb磷酸化水準相比有所降低，指示該人類受試者回應於該化合物或該鹽。
如請求項43-48中任一項之方法，其中該疾病或病症為癌症。